CN1390197A - 制备酮亚胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(1)化合物的方法,其中,R1,R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1－C4烷氧基,其中使式(2)化合物(其中R1,R2和R3如式(1)中的定义)在非醇溶剂的存在下同甲胺反应和,如果需要的话,在磺酸催化剂的存在下同甲胺反应获得式(2)化合物和,如果需要的话,通过重结晶进行提纯。
Description
本发明涉及一种酮亚胺的制备方法，所述酮亚胺适于作为制备具有抗抑郁药性质的药物活性化合物，例如舍曲林的起始原料。
制备酮亚胺的方法描述于，例如USA-4536518或USA-4855500中。
公开在USA-4536518(第9/10栏实施例1(F))中的酮亚胺的制备方法的特征在于：冷却条件下，在非质子溶剂，例如四氢呋喃中，使酮与甲胺在四氯化钛存在下反应。该方法的缺陷在于方法中必须使用四氯化钛，其从生态学角度来说是有害的。另外，因为反应在冷却条件下进行，所以该方法是昂贵的。该方法的另一缺陷在于后处理。产品必须用额外的己烷进行沉淀。
公开在USA-4855500(第5/6栏，权利要求1)中酮亚胺的制备方法包括：冷却条件下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，使酮与无水甲胺在分子筛存在下反应。
该方法的缺陷是所使用的分子筛昂贵并不得不在另外的步骤中回收利用。该方法的另一个缺陷在于必须分离出分子筛并且用额外的己烷将产品沉淀出来。
因此需要发现一种有效的制备酮亚胺的方法，该方法不存在上述缺陷。
因此本发明涉及一种制备下式(1)化合物的方法：其中，R1，R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基，其中使式(2)化合物(其中R1，R2和R3如式(1)中的定义)
在作为溶剂的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物，或者在磺酸催化剂和非醇溶剂的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物。卤素是例如氯、溴或碘。优选氯。C1-C4烷氧基是支链或直链的烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基。
优选用于本发明方法的非醇溶剂优选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，
(h)酰胺，
(i)亚砜，
(k)卤代溶剂，和
(l)超临界二氧化碳。
特别优选的溶剂(a)选自脂肪单胺，特别是甲胺，氮杂环，脂族二-和三胺，未取代或取代的芳族单胺或芳族二胺。
另外优选的溶剂(a)是下式(3)中的化合物：其中：R3为氢；C1-C5烷基；羟基-C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自独立地为C1-C5烷基；羟基-C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5与氮原子一起形成3-6元的杂环基。
此外优选使用的溶剂(a)是下式(4)中的化合物：其中：R6和R8各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，R7和R9各自独立地为C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R6和R7、R8和R9、或R7和R9形成3-6元的杂环基；A2为C1-C5亚烷基。
可以提到的用于本发明溶剂(a)的代表性实例是：
作为脂肪单胺，如甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺、二异丙胺、三正丙胺或三异丙胺；
作为氮杂环，如乙烯亚胺、吡咯烷、哌啶或吗啉，
作为脂族二胺，如N，N-二甲基乙二胺或1，6-己二胺；
作为芳族单胺，如N-甲基苯胺或N，N-二甲基苯胺；
作为取代的芳族单胺，如邻、间或对甲苯胺、2-、3-或4-氯苯胺、2-、3-或4-硝基苯胺；
作为芳族二胺，如邻、间或对苯二胺。
优选所用溶剂(b)是下式(5)中的化合物：
(5) R10-C≡N，其中：R10为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基，未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
该类溶剂中代表性的实例是苄腈或者尤其是乙腈。
作为溶剂(c)，优选使用具有式(6)的化合物：
其中：R12和R13各自独立地为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；或未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
这类溶剂的代表性的实例包括乙酸酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯。
本发明优选使用的溶剂(d)是式(7)化合物：其中：R14为氢；直链或支链的C1-C5烷基；或C5-C7环烷基；和R15为C1-C5烷基。
这类溶剂的代表性的实例包括原甲酸C1-C3烷基酯，特别是原甲酸甲酯或乙酯，或原乙酸C1-C3烷基酯，特别是原乙酸乙酯。
本发明优选使用的溶剂(e)是式(8)化合物，
(8) R16-O-R17，其中：R16和R17各自独立地为氢；直链或支链的C1-C12烷基；或C5-C7环烷基；或R16和R17与氧原子一起形成5-6元环基团。
这种溶剂的代表性的实例包括二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、甲基正丙基醚、甲基异丙基醚、二异丙醚，二丁醚或叔丁基甲基醚。此外，也可以使用聚醚。
本发明优选使用的溶剂(f)为饱和的C1-C22烃，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、新己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷和二十二烷。
本发明优选使用的溶剂(g)为苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的异构体混合物。
本发明优选使用的溶剂(h)特别是下式(9)的脂族和芳族酰胺：其中：R18和R19各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，和R20是C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶剂(i)的例子是式(10)化合物：
(10) R21-(S＝O)-R22，其中：R21和R22各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶剂(k)的例子符合通式(11a)：ClCR23R24R25，(11b)：Cl2CR26R27或(11c)：Cl3CR28，其中：R23、R24、R25、R26、R27和R28各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
此类溶剂的代表性的例子包括二氯乙烷、二氯丙烷、三氯乙烷、以及卤代芳烃化合物，如氯苯或二氯苯。
当使用超临界CO2时，以CO2作为溶剂的反应在T＞＝T临界和P＞＝P临界下进行。反应后，CO2被蒸发掉，亚胺以固体形式排出。
本发明中使用的溶剂可以是溶剂组(a)-(l)中的单独化合物或两个或多个溶剂组(a)-(l)中相同或不同组内的单独化合物的混合物。
此外，可以加入另一种溶解或抑制溶解的添加剂(如甲苯或环己烷)。
如果式(1)化合物的制备是在作为溶剂的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下(有或没有催化剂)与甲胺反应进行的，那么上述溶剂(a)所表明的条件和优选适用于C1-C24胺，上述溶剂(b)所表明的条件和优选适用于C1-C12腈。本发明优选使用溶剂(b)。
一般情况下，优选使用溶剂(a)或(b)，特别是溶剂(b)。
适合的磺酸催化剂是例如甲磺酸、对甲苯磺酸或樟脑-10-磺酸。
对于制备式(1)化合物的方法特别优选使用磺酸催化剂，特别是对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑-10-磺酸。
使用的催化剂与所用甲胺的摩尔质量比率为0.001∶1-1∶1，特别是0.01∶1-0.5∶1，如0.05∶1-0.1∶1。
而且催化剂与甲胺的摩尔质量比率为1∶1意味着指甲胺也可以以盐，如盐酸甲胺的形式用于本发明的方法中。
本发明的方法优选在20-120℃，特别是30-100℃的温度下进行，如果在低压(Slight pressure)下进行反应是合适的，则分离温度为-20-40℃、特别是0-30℃。
对于在催化剂存在下式(1)化合物的制备来说，温度范围优选为30-80℃，特别是30-70℃和优选30-60℃。
对于在没有催化剂存在下式(1)化合物的制备来说，温度范围优选为50-120℃，特别是70-120℃和优选80-120℃。本发明温度的上限值优选为110℃，特别是100℃。
舍曲酮(sertralone)在反应混合物中的比例为例如5-70wt％，优选30-60wt％。
特别优选反应在甲胺的摩尔用量过量很多下进行。
因此特别优选式(1)化合物的制备方法中，式(2)化合物与甲胺的摩尔比率为1∶1-1∶1000，特别是1∶1.05-1∶50，如1∶1.5-1∶15。
甲胺可以以甲胺气体的形式使用，也可以以甲胺于一种非醇溶剂中的溶液形式使用。
特别令人感兴趣的是制备方法中反应特别在压力下，在纯的甲胺中进行，所使用的化合物同时用作溶剂和试剂。在此种情况下，一般未使用显著量的另一种溶剂。
还特别令人感兴趣的是在式(1)化合物的制备方法中，式1的化合物在制备过程中连续地从反应介质中结晶出来，并随后滤掉。
还特别令人感兴趣的是在式(1)化合物的制备方法中，滤液在制备式(1)化合物的另外的反应中使用。在此种情况下，应补充式(2)化合物和甲胺的量。优选使用2到10个滤液回收操作。
因此，本发明方法也适合以连续法用于制备式(1)的化合物。
过程中形成的水，如果需要的话，可以使用另外的化学吸水剂吸附，例如原酸酯，如原甲酸三甲酯。
在反应完成之后，如果需要的话，可以将获得的式(1)化合物通过重结晶进行提纯。
优选的是，该提纯过程中使用的溶剂选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，
(h)酰胺，
(i)亚砜，
(k)卤代溶剂，
(l)超临界二氧化碳。
(m)质子溶剂，和
(n)C2-C24酮。所述溶剂(a)-(l)是还可以用于该反应的溶剂。
质子溶剂(m)优选为醇，其特别是符合式(12)的醇：
(12) X(OH)b，其中：b为1，2、3或4，和如果b为1，X为C1-C8烷基，C5-C8环烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)cR21，c为0、1或2，和R21为C1-C4烷氧基，或如果b为2，X为C2-C8亚烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)c-，c含义同上，或如果b为3，X为C3-C8烷三基或N(CH2CH2)3，或如果b为4，X为C4-C8烷四基。
上述R1-R21的定义中：
C1-C12烷基为支链或直链的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、异戊基、1-甲基戊基、1，3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、异庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
C5-C8环烷基为，例如，环戊基，环庚基、环辛基或优选环己基。
C1-C4烷氧基为支链或直链的烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基。
C2-C12链烯基为，例如，烯丙基、甲代烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基，3-丁烯基、异丁烯基、正戊-2，4-二烯基、3-甲基丁-2-烯基，正辛-2-烯基，正十二-2-烯基，异十二烯基、正十二-2-烯基或正十八-4-烯基；
C3-C12炔基为单-或多二不饱和的C3-C12烷基或C3-C12烯基，其中三键，如果需要的话，可以彼此或与双键分离或共轭，如1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、1，4-戊二炔-3-基，1，3-戊二炔-5-基、1-己炔-6-基、顺-3-甲基-2-戊-4-炔(pentenyn)-1-基、反-3-甲基-2-戊-4-炔-1-基、1，3-己二炔-5-基、1-辛炔-8-基、1-壬炔-9-基或1-癸炔-10-基。
C2-C8亚烷基为支链或直链的基团，例如亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基或1，8-亚辛基。
含有3-8个碳原子的烷三基源自于，例如含有3-8个碳原子的链烷，其中去掉3个氢原子，可以是例如或
优选甘油基。
含有4-8个碳原子的烷四基源自于，例如含有4-8个碳原子的链烷，其中去掉4个氢原子，可以是例如或
优选季戊四醇基。
优选的X(当b＝1时)是，例如C1-C6烷基，特别是C1-C4烷基，例如乙基或异丙基。
优选的X(当b＝2时)是，例如C2-C6亚烷基，特别是C2-C4亚烷基，例如亚乙基。
特别令人感兴趣的是在式(1)化合物的制备方法中，质子溶剂是式(12)化合物，其中b为1或2，和如果b为1，X为C1-C4烷基或C5-C6环烷基，或如果b为2，X为C2-C4亚烷基。
提纯步骤特别相关的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纤剂、环己醇、二甘醇或三乙醇胺。
此外提纯过程使用的溶剂是C2-C24酮(组分(n))，其尤其是式(13)中的化合物：其中：R22和R23各自独立地为支链或直链的C1-C12烷基；C5-C7环烷基；C2-C12链烯基；C3-C12炔基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；A1为直键；或C1-C5亚烷基；和n为0或1。
该种酮的代表性的例子包括，如，脂肪族饱和酮，如丙酮(丙酮)，丁酮(甲基乙基酮)或2-戊酮(甲基丙基酮)；脂环族饱和酮，如环戊酮、环己酮或环庚酮(软木酮)；脂肪族不饱和的酮，如3-丁烯-2-酮、1，4-戊二烯-3-酮、3-戊炔-2-酮；芳香酮，如苯甲酮；芳族/脂族酮，如甲基苯基酮(苯乙酮)或苯基·乙基甲酮；二酮，如2，3-丁二酮，2，4-戊二酮或2，5-己二酮；或芳族二酮，如二苯基乙二酮(苯偶酰)。
在特别优选的实施方案中，提纯使用与反应相同的溶剂。
在优选的方法中，提纯是通过在回流下重结晶舍曲林(式(1)化合物)来进行的。为此，在一种适合的溶剂中将异构纯的舍曲林引入到装有搅拌器和回流冷凝器的适合的反应容器中。在惰性气体气氛中，搅拌条件下使反应物质加热到回流温度，直到澄清溶液存在。然后将溶液冷却到合适的分离温度，产物慢慢地结晶出来。过滤悬浮液，滤饼用溶剂洗涤并干燥。亚胺的收率是80-99％，其中含有舍曲酮的量为0.1％到5.0％(HPLC)，催化剂杂质量为≤0.01％，水含量至多达到0.3％。
在另一种方法中，舍曲林的重结晶是在压力下进行。为此，将粗的舍曲林和溶剂引入到装有搅拌器的适合的加压反应器中。反应器在氮气气氛中密封。开动搅拌器并将反应物质加热至所需反应温度，直到得到澄清溶液。然后将溶液冷却到合适的分离温度，产品慢慢地沉淀出来。过滤悬浮液，滤饼用溶剂洗涤并干燥。
在所选溶剂中的溶液温度为30-150℃，优选70-120℃。
根据所用溶剂的沸点，提纯过程可以在正常压力、回流下进行，或在升高的压力，通常为0-10巴，优选0-3巴下进行。
冷却梯度(gradient)为0.05-10℃/min.，优选0.1-1℃/min.。
分离温度为-20-40℃，优选0-25℃。
澄清溶液中粗的舍曲林的浓度为5-40wt％，优选15-20wt％。
为了除去有颜色的杂质，可以在方法中加入吸附剂，如活性炭或吸附剂树脂。将这些吸附剂加入澄清溶液中，加入量为1-10％，并趁热过滤将其在结晶过程之前除去。
通过提纯步骤，有可能既提高产品纯度，又除去妨碍进一步反应的杂质，如水或催化剂残留物。
在特别优选的实施方案中，权利要求1的反应是在磺酸催化剂的存在下进行的，而且将获得的式(1)化合物经过提纯步骤。
本发明也涉及制备旋光纯的顺和/或反舍曲林或富顺和反舍曲林对映异构的混合物。该方法的特征在于下列反应步骤(I)-(III)：
(I)使纯的式(2)舍曲酮反应获得式(1)的舍曲林，相当于权利要求1的方法，
(II)随后使用贵金属催化剂或其它基于铜或镍的催化剂顺式选择性加氢获得富顺-舍曲林的外消旋的顺-和反-舍曲林的混合物，
(III)随后以扁桃酸为基准进行拆分以选择性地制备所需的对映异构纯的顺-异构体。
从纯的舍曲酮开始，按照权利要求1中描述的方法制备舍曲林。在随后的顺-选择性加氢中，使用贵金属催化剂或其它基于铜或镍的催化剂将亚胺转化为富顺-舍曲林的外消旋顺-和反-舍曲林的混合物，所述铜或镍催化剂负载于各式各样的载体上，如碳、氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡等。
所需的对映异构纯的顺-异构体可以在随后的以扁桃酸为基准的拆分中结晶出来。
使用氢氧化钠溶液将旋光纯的胺释放出来，然后在适合的溶剂中将其转换成所需要的多晶型的形式、如盐酸盐。
下列实施例更进一步地说明本发明。份数或百分数为重量份数或百分数。实施例1：酸催化下在乙腈中制备舍曲林
将240克纯的舍曲酮(＞99％)和650毫升乙腈引入到装有搅拌器和进气口的适合的反应容器中。开动搅拌器，将悬浮液冷却到0℃，通入55克甲胺。加入10毫升甲磺酸(催化剂)后，将反应物质加热并在50℃下搅拌直到反应停止，然后将其冷却到0℃。过滤悬浮液，用冷乙腈洗涤并在真空中干燥。
产量：231.4克(相当于理论产量的92.5％)的粗舍曲林，组成如 下：
96.6％舍曲林；
2.9％舍曲酮；
0.5％水。
该产品另外含有痕量的甲磺酸衍生物及其盐。实施例2：酸催化下在胺中、50℃制备舍曲林
将10克纯的舍曲酮(＞99％)和23克胺引入到装有搅拌器和进气口的适合的反应容器中。开动搅拌器，将悬浮液冷却到0℃，通入3克甲胺。加入0.65克(0.1当量)对甲苯磺酸(催化剂)后，将反应物质加热到50℃并搅拌直到反应停止，然后将其冷却到10℃。过滤悬浮液，用冷乙醇洗涤并在真空中干燥。
各种胺用作溶剂时获得如下的收率：
N-苄基二甲胺：9.3克舍曲林(相当于理论产量的90％)
含量：
96％亚胺，
3.8％舍曲酮，
0.2％水。
该产品另外含有痕量的对甲苯磺酸衍生物。
三乙胺：8.8克舍曲林(相当于理论产量的85％)
含量：
95％亚胺，
4.8％舍曲酮，
0.2％水。
该产品另外含有痕量的对甲苯磺酸衍生物。
二乙胺：8.9克舍曲林(相当于理论产量的86％)
含量：
94％亚胺，
5.9％舍曲酮，
0.1％水。
该产品另外含有痕量的对甲苯磺酸衍生物。
二异丙基胺：7.4克舍曲林(相当于理论产量的71％)
含量：
93％亚胺，
6.9％舍曲酮，
0.1％水。
该产品另外含有痕量的对甲苯磺酸衍生物。
乙基二异丙基胺：8.5克舍曲林(相当于理论产量的82％)
含量：
93％亚胺，
6.9％舍曲酮，
0.1％水。
该产品另外含有痕量的对甲苯磺酸衍生物。实施例3：左没有酸催化下在90℃制备舍曲林
将10克纯的舍曲酮(＞99％)和23克胺引入到装有搅拌器和进气口的适合的反应容器中。开动搅拌器，将悬浮液冷却到0℃，通入3克甲胺。将反应物质加热，在90℃搅拌直到反应停止，然后将其冷却到10℃。过滤悬浮液，用冷乙醇洗涤并在真空中干燥。
各种胺用作溶剂时出现如下的结果：
N-苄基二甲胺：8.5克舍曲林(相当于理论产量的81％)
含量：
95％亚胺，
4.8％舍曲酮，
0.2％水。
三乙胺：9.2克舍曲林(相当于理论产量的88％)
含量：
96％亚胺，
3.8％舍曲酮，
0.2％水。
N-甲基哌嗪：6.4克舍曲林(相当于理论产量的61％)
含量：
97％亚胺，
2.8％舍曲酮，
0.2％水。实施例4：在甲胺中使用催化剂在60℃制备舍曲林
将6克纯的舍曲酮(＞99％)和0.5克对甲苯磺酸引入到装有搅拌器和进气口的适合的加压反应容器(高压釜)中。然后注入24克甲胺。开动搅拌器。将反应物质加热并保持在60℃，然后冷却到室温。以控制的方式释放出甲胺在真空中干燥残余的、固体产品。
产量：6.9克舍曲林(相当于理论产量的99％)
含量：
89％亚胺
1％舍曲酮；
3％水。
7％对甲苯磺酸衍生物。实施例5：在甲胺在没有催化剂下在90℃制备舍曲林
将6克纯的舍曲酮(＞99％)引入到装有搅拌器和进气口的适合的加压反应容器(高压釜)中。然后注入24克甲胺。开动搅拌器。将反应物质加热并保持在90℃，然后冷却到室温。以控制的方式释放出甲胺和残留物，在真空中干燥固体产品。
结果：6.4克舍曲林(相当于理论产量的99％)
含量：
96％亚胺
1％舍曲酮；
3％水。实施例6：在乙腈中纯化舍曲林
将200克粗的舍曲林(参见实施例1)和3.5升乙腈一开始就引入到装有搅拌器、氮气进气口和回流冷凝器的适合的反应容器中。氮气冲洗，开动搅拌器，将反应混合物加热到回流温度，直到得到澄清溶液。将溶液慢慢地冷却到20℃，沉淀出产品。过滤悬浮液，用溶剂洗涤滤饼并干燥。
产量：178克具有以下组成的舍曲林(GC分析)：
99.4％舍曲林(相当于理论产量的88.0％)，
0.6％舍曲酮；
没有检测到甲磺酸衍生物和盐。实施例7：在乙酸乙酯中纯化舍曲林
将200克(0.637摩尔)粗的干燥舍曲林(纯度为96.9％)悬浮于适合的反应容器中的1000毫升乙酸乙酯和8.0克活性炭，该反应容器配有搅拌器和回流冷凝器。将混合物在回流下搅拌1小时。加热滤掉活性炭，将滤液冷却到0℃。
滤掉结晶悬浮液。在真空中干燥滤饼过夜，得到174克(89％)的舍曲林。
纯度：99.5％；0.3％舍曲酮。没有检测到甲磺酸衍生物和盐。实施例8：在其它溶剂中用与前面实施例相似的方法纯化舍曲林
其它的溶剂和混合物也可以用于纯化粗的舍曲林(与上述相同的条件)，产生相似的产品纯度和收率(参见表1)。
通过在回流下加热进行所述反应。
| 表1 | |||
| 使用的溶剂 | 收率[％] | 纯度[％] | 舍曲酮含量[％] |
| 2-丁酮(MEK) | 88 | 99.4 | 0.4 |
| 乙醇/甲苯混合物(7∶3体积) | 90 | 99.6 | 0.4 |
| 2-丙醇(IP) | 90 | 99.6 | 0.4 |
纯的乙醇或具有2％甲苯的变性乙醇也可用于粗的舍曲林的重结晶。
所使用的比例：30毫升乙醇中使用2克粗的舍曲酮。
收率为86％，99.4％的纯度；0.5％舍曲酮。
通过使用抑制溶解的化合物如链烷烃和/或低分离温度来调节溶解性，也可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和二甲基亚砜(DMSO)，这些物质也可以用于纯的或混合物的形式用于亚胺的形成。
在所有使用的溶剂中，在结晶后没有检测到催化剂残留物。实施例9：在溶剂沸点以上重结晶舍曲林(在压力下)
将5克粗的舍曲林(产品来自实施例2)和15-20毫升乙醇引入到装有搅拌器的适合的加压反应容器中。将反应器在氮气气氛下密封，开动搅拌器。将反应混合物加热到约110℃，直到得到澄清溶液。将溶液冷却到25℃，慢慢地沉淀出产品。过滤悬浮液，用冷的乙醇洗涤滤饼并干燥。
产量：4.55克(91％)具有以下组成的舍曲林：
99.4％舍曲林
0.6％舍曲酮。
没有检测到水和痕量的催化剂。
如果使用乙酸乙酯代替乙醇，获得的产量为4.35克(87％)。
Claims (34)
1.制备下式化合物(1)的方法：其中，R1，R2和R3各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基，其中使式(2)化合物(其中R1，R2和R3如式(1)中的定义)
在作为溶剂的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物，或者在磺酸催化剂和非醇溶剂的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物。
2.权利要求1的方法，其中使式(2)化合物在磺酸催化剂和非醇溶剂的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物。
3.权利要求1的方法，其中使式(2)化合物在作为溶剂的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下与甲胺反应获得式(1)化合物。
4.权利要求1或2的方法，其中非醇溶剂选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，
(h)C1-C24酰胺，
(i)亚砜，
(k)卤代溶剂，和
(l)超临界二氧化碳。
5.权利要求1、3和4任一的方法，其中用作溶剂的C1-C24胺是甲胺，氮杂环，或脂族或芳族未取代的或取代的仲或叔单胺、二胺或三胺。
6.权利要求5的方法，其中所用的C1-C24胺是下式(3)中的化合物：其中：R3为氢；C1-C5烷基；羟基-C1-C5烷基；C5-C7环烷基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自独立地为C1-C5烷基；C5-C7环烷基；羟基-C1-C5烷基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5与氮原子一起形成3-6元的杂环基。
7.权利要求5的方法，其中使用的C1-C24胺是下式(4)中的化合物：其中：R6和R8各自独立地为氢；C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，R7和R9各自独立地为C1-C5烷基；或C5-C7环烷基，未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R6和R7、R8和R9、或R7和R9形成3-6元的杂环基；和A2为C1-C5亚烷基。
8.权利要求1、3和4任一的方法，其中用作溶剂的C1-C12腈是下式(5)中的化合物：
(5)R10-C≡N，其中：R10为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基，未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
9.权利要求4的方法，其中使用的溶剂(c)是式(6)的化合物：其中：R12和R13各自独立地为直链或支链C1-C12烷基；C5-C7环烷基；或未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基、卤素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
10.权利要求4的方法，其中使用的溶剂(d)是式(7)的化合物：
其中：R14为氢；直链或支链的C1-C5烷基；或C5-C7环烷基；和R15为C1-C5烷基。
11.权利要求4的方法，其中使用的溶剂(e)是式(8)的化合物：
(8) R16-O-R17，其中：R16和R17各自独立地为氢；直链或支链的C1-C12烷基；或C5-C7环烷基；或R16和R17与氧原子一起形成5-6元环基团。
12.权利要求4的方法，其中使用的溶剂(f)是饱和的C1-C22烃。
13.权利要求4的方法，其中溶剂(g)选自苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的异构体混合物。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中式(1)化合物在制备过程中连续不断地从反应介质中重结晶出来，然后滤出。
15.权利要求14的方法，其中滤液用于制备式(1)化合物的另一个反应。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中式(2)化合物与甲胺的摩尔比率为1∶1-1∶1000。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中反应是在20-120℃下进行，分离是在-20-40℃下进行。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中反应是在升高的压力下进行。
19.权利要求1或2的方法，其中磺酸催化剂是对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑-10-磺酸。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中所得的式(1)化合物是使用溶剂进行重结晶而纯化的。
21.权利要求20的方法，其中溶剂选自：
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烃，
(g)芳族溶剂，
(h)酰胺，
(i)亚砜，
(k)卤代溶剂，
(l)超临界二氧化碳
(m)质子溶剂，和
(n)C2-C24酮。
22.权利要求21的方法，其中质子溶剂(m)是醇。
23.权利要求21或22的方法，其中质子溶剂(m)选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纤剂、环己醇、二甘醇、三乙醇胺和聚乙二醇。
24.权利要求21的方法，其中溶剂选自式(13)化合物：
其中：R22和R23各自独立地为支链或直链的C1-C12烷基；C5-C7环烷基；C2-C12链烯基；C3-C12炔基；未取代的或由一个或多个C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；A1为直键；或C1-C5亚烷基；和n为0或1。
25.权利要求20-24任一项的方法，其中纯化使用与反应本身相同的溶剂。
26.权利要求20-25任一项的方法，其中纯化是在回流下进行。
27.权利要求20-25任一项的方法，其中纯化是在升高的压力下进行。
28.权利要求20-27任一项的方法，其中纯化是在温度＜150℃下进行。
29.权利要求20-28任一项的方法，其中冷却梯度为0.05-10℃/min。
30.权利要求20-29任一项的方法，其中分离温度为-20-40℃。
31.权利要求20-30任一项的方法，其中重结晶是在升高的压力下进行。
32.权利要求1的方法，其中反应是在磺酸催化剂的存在下进行的，而且将所得的式(1)化合物经过提纯步骤。
33.权利要求1-32任一项的方法，其中该反应所用的式(2)起始化合物具有的纯度＞99％。
34.制备旋光纯的顺和/或反舍曲林或富顺和反舍曲林对映异构的混合物的方法，该方法包括下列反应步骤(I)-(III)：
(I)使纯的式(2)舍曲酮反应获得式(1)的舍曲林，相当于权利要求1的方法，
(II)随后使用贵金属催化剂或其它基于铜或镍的催化剂顺式选择性加氢获得富顺-舍曲林的外消旋的顺-和反-舍曲林的混合物，和
(III)随后以扁桃酸为基准进行拆分以选择性地制备所需的对映异构纯的顺-异构体。
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