ES2245652T3 - Procedimiento para la preparacion de cetiminas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de cetiminas.

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ES2245652T3
ES2245652T3 ES00983112T ES00983112T ES2245652T3 ES 2245652 T3 ES2245652 T3 ES 2245652T3 ES 00983112 T ES00983112 T ES 00983112T ES 00983112 T ES00983112 T ES 00983112T ES 2245652 T3 ES2245652 T3 ES 2245652T3
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ES00983112T
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English (en)
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Marc Thommen
Andreas Hafner
Frederic Brunner
Hans-Jorg Kirner
Roman Kolly
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BASF Schweiz AG
Ciba SC Holding AG
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Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Ciba SC Holding AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de compuestos de la **fórmula**, en donde R1, R2 y R3 independientemente son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo C1-C4, en donde un compuesto de la **fórmula**, en donde R1, R2 y R3 son como se ha definido en la fórmula (1) se hace reaccionar con metilamina en presencia de un catalizador de ácido sulfónico y de un disolvente no alcohólico para dar el compuesto de la fórmula (1).

Description

Procedimiento para la preparación de cetiminas.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de cetiminas, que son apropiadas como materiales de partida para la preparación de compuestos farmacéuticos activos que tienen propiedades antidepresivas, por ejemplo sertralina.
Houben-Weyl, Vol. E14b(I), págs. 239-242 describe ciertas conversiones catalíticas de cetonas en iminas correspondientes utilizando un ácido sulfónico para la conversión de cetonas acíclicas simples o tetracloruro de titanio o un tamiz molecular para la conversión de ciertas cetonas cíclicas. En US-A-4.536.518 o US-A-4.855.500 se describen también procedimientos para la preparación de cetiminas.
El procedimiento para la preparación de cetiminas descrito en US-A-4.536.518 (columnas 9/10, ejemplo 1(F) se caracteriza porque la cetona se hace reaccionar con metilamina con enfriamiento en presencia de tetracloruro de titanio en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano. Este procedimiento tiene la desventaja de que ha de llevarse a cabo utilizando tetracloruro de titanio, que es ecológicamente peligroso. El llevar a cabo el procedimiento es adicionalmente costoso, debido a que la reacción se realiza con enfriamiento. Otra desventaja de este procedimiento se refiere a la elaboración final. El producto debe precipitarse utilizando hexano adicional.
El procedimiento para la preparación de cetiminas descrito en US-A-4.855.500 (columnas 5/6, reivindicación 1) comprende hacer reaccionar la cetona con metilamina anhidra con enfriamiento en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, tolueno o tetrahidrofurano en presencia de un tamiz molecular.
Este procedimiento tiene la desventaja de que el tamiz molecular utilizado es costoso y ha de reciclarse de nuevo en una etapa adicional. Otra desventaja de este procedimiento es que el tamiz molecular ha de separarse y el producto precipitarse utilizando hexano adicional. Un procedimiento similar de aminometilación se describe en WO 99/36394.
Existe por consiguiente además la necesidad de hallar un procedimiento eficiente para la preparación de cetiminas, que no tenga las desventajas antes citadas.
Por consiguiente el presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
1
en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} independientemente son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo C_{1}-C_{4}, en donde un compuesto de la fórmula
2
en donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido en la fórmula (1)
se hace reaccionar con metilamina en presencia de un catalizador de ácido sulfónico y de un disolvente no alcohólico para dar el compuesto de la fórmula (1).
Halógeno es, por ejemplo, cloro, bromo o yodo. Se prefiere cloro.
Alcoxilo C_{1}-C_{4} es un radical hdirocarbúrico ramificado o sin ramificar, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo o ter-butoxilo. Se prefiere metoxilo.
El disolvente no alcohólico preferido para el procedimiento de conformidad con el invento se elige, de preferencia entre
(a)
aminas C_{1}-C_{24},
(b)
nitrilos C_{1}-C1_{2},
(c)
ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
(d)
ortoésteres C_{3}-C_{24},
(e)
éteres C_{2}-C_{24},
(f)
alcanos C_{6}-C_{24},
(g)
disolventes aromáticos,
(h)
amidas,
(i)
sulfóxidos,
(k)
disolventes halogenados, y
(l)
CO_{2} supercrítico.
Disolventes particularmente preferidos (a) se eligen entre amonoaminas alifáticas en particular metilamina, heterociclos de nitrógeno, di- y triaminas alifáticas, monoaminas aromáticas no sustituidas o sustituidas o diaminas aromáticas.
Otros disolventes preferidos (a) son los de la fórmula
3
en donde
R_{3} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro;
R_{4} y R_{5} son, independientemente, alquilo C_{1}-C_{5}; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro;
R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un radical heterocíclico de tres a seis miembros.
Además los disolventes (a) que se utilizan, de preferencia, son los de la fórmula
4
en donde
R_{6} y R_{8} independientemente son hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo C_{5}-C_{7},
R_{7} y R_{9} independientemente son alquilo C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenilo que está no sustituido o está sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; o
R_{6} y R_{7}, R_{8} y R_{9} o R_{7} y R_{9} forman un radical heterocíclico de tres a 6 miembros; y
A_{2} es alquileno C_{1}-C_{5}.
Ejemplos representativos de disolventes (a) utilizados de conformidad con el invento que pueden citarse son:
como monoaminas alifáticas, por ejemplo metilamina, dimetilamina, trietilamina, dietilamina, trietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina, tri-n-propilamina, o triisopropilamina;
como heterociclos de nitrógeno etilenimina, pirrolidina, piperidina o morfolina,
como diaminas alifáticas, por ejemplo, N,N-dimetiletilendiamina o hexametilendiamina;
como monoaminas aromáticas, por ejemplo, N-metilanilina o N,N-dimetilanilina;
como monoaminas aromáticas sustituidas, por ejemplo o-, m- o p-toluidina, 2-, 3- o 4-cloroanilina, 2-, 3- o 4-nitroanilina;
como diaminas aromáticas, por ejemplo, o-, m- o p-fenilendiamina.
Los disolventes (b) utilizados de preferencia son los de la fórmula
(5)R_{10}-C\equivN,
en donde
R_{10} es alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que está sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro.
Ejemplos representativos de este grupo son benzonitrilo o en particular acetonitrilo.
Los disolventes (c) que se utilizan de preferencia son compuestos de la fórmula
5
en donde
R_{12} y R_{13} independientemente son alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; o fenilo que está sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro.
Ejemplos representativos de estos disolventes son acetatos, tal como, por ejemplo metilo acetato y etilo acetato.
Los disolventes (d) utilizados de preferencia de conformidad con el invento son los de la fórmula
6 
\newpage
en donde
R_{14} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{5}-C_{7} y
R_{15} es alquilo C_{1}-C_{5}.
Ejemplos representativos de estos disolventes son alquila mortoformatos C_{1}-C_{3}, en particular metilo o etilo ortoformato o alquila ortoacetatos C_{1}-C_{3}, en particular etilo ortoacetato.
Los disolventes (e) utilizados de preferencia de conformidad con el invento son los de la fórmula
(8)R_{16}-O-R_{17},
en donde
R_{16} y R_{17} independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}; o R_{16} y R_{17} junto con el átomo de oxígeno forman un radical de 5 o 6 miembros.
Ejemplos representativos de estos disolventes son dimetil éter, dietil éter, metilo etilo éter,metilo n-propil éter, metil i-propil éter, diisopropil éter, dibutil éter o ter-butil metil éter. En adición pueden utilizarse también poliétres.
Los disolventes (f) preferidos utilizados de conformidad con el invento son hdirocarburos C_{1}-C_{22} saturados tal como, por ejemplo, metano, etanol, propano, butano, pentano, hexano, neohexano, heptano, octano, i-octano, nonano, decano,undecano, dodecano, tridecano, tetradecano, pentadecano, hexadecano, heptadecano, octadecano, nona-decano, eicosano, heneicosano o docosano.
Los disolventes (g) de preferencia utilizados de conformidad con el invento son en particular benceno, tolueno, xileno y mezclas de xileno isómero.
Los disolventes (h) utilizados de preferencia de conformidad con el invento son en particular amidas alifáticas y aromáticas de la fórmula
7
en donde
R_{18} y R_{19} independientemente son hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}, y
R_{20} es alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro.
Ejemplos de disolventes (i) son los de la fórmula
(10)R_{21}-(S=O)-R_{22},
en donde
R_{21} y R_{22} independientemente son alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que no está sustituido o que está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que está sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro.
Ejemplos de disolventes (k) son los de la fórmula
(11a) 
\hskip0.5cm
ClCR_{23}R_{24}R_{25}, 
\hskip1cm
(11b) 
\hskip0.5cm
Cl_{2}CR_{26}R_{27} 
\hskip0.5cm
o 
\hskip0.5cm
(11c) 
\hskip0.5cm
Cl_{3}CR_{28}
en donde
R_{23},R_{24},R_{25},R_{26},R_{27}, y R_{28}, independientemente uno de otro son alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que no está sustituido o que está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; o fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o que está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro.
Ejemplos representativos de esta clase de disolventes don dicloroetano, dicloropropano, tricloroetano, además haloaromáticos, por ejemplo clorobenceno o diclorobenceno.
En caso de utilizarse CO_{2} supercrítico la reacción se lleva a cabo a temperaturas T \geq T_{crit} y p \geq p_{crit} en CO_{2} como disolvente. Después de la reacción se evapora CO_{2} y la imina se descarga como sólido.
Los disolventes utilizados de conformidad con el invento pueden utilizarse como compuestos individuales o como mezclas de dos o mas compuestos individuales de grupos a)-(l) idénticos o diferentes.
En adición existe la posibilidad de adicionar otros aditivos solubilizantes o inhibidores de solubilidad (por ejemplo tolueno o ciclohexano).
En caso que la preparación del compuesto de la fórmula (1) se lleve a cabo con metilamina en presencia de una amina C_{1}-C_{24} o nitrilo C_{1}-C_{12} como disolvente (con o sin catalizador), las condiciones y preferencias antes indicadas para el disolvente (a) son aplicables para las aminas C_{1}-C_{24} y las indicadas antes para el disolvente (b) son aplicables para los nitrilos C_{1}-C_{12}. Aquí se prefiere el empleo de disolventes (b).
En general se prefiere el empleo de disolventes (a) o (b), en particular (b).
Los catalizadores de ácido sulfónico apropiados son, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido canfor-10-sulfónico.
Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (1) es especialmente preferido cuando se utiliza un catalizador de ácido sulfónico, en particular ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido canfor-10-sulfónico.
La relación cuantitativa molar del catalizador utilizado frente a la metilamina utilizada es convenientemente de 0,001:1 a 1:1, en particular 0,01:1 y 0,5:1, por ejemplo de 0,05 a 0,1:1.
La relación cuantitativa molar 1:1 del catalizador frente a metilamina significa también que la metilamina puede utilizarse asimismo en el procedimiento de conformidad con el invento en forma de una sal, por ejemplo de clorhidrato de metilamina.
El procedimiento de conformidad del invento se lleva a cabo, de preferencia, a una temperatura entre 20 y 120, en particular de 30 a 100ºC, de ser apropiado bajo ligera presión, y el aislamiento a una temperatura entre -20 a 40, en particular de 0 a 30ºC.
Para la preparación del compuesto de la fórmula (1) en presencia de un catalizador, una gama de temperatura preferida es de 30 a 80ºC, en particular de 30 a 70ºC y de preferencia de 30 a 60ºC.
Para la preparación del compuesto de la formula (1) sin la presencia de un catalizador, una gama de temperatura preferida es de 50 a 120ºC, en particular 70 a 120ºC y de preferencia de 80 a 120ºC. El valor superior de la gama de temperatura preferida es de 110ºC, en particular 100ºC.
La proporción de sertalona en la mezcla reaccional es, por ejemplo, de 5 a 70, de preferencia 30 a 60% en peso.
La reacción se lleva a cabo particularmente de preferencia utilizando un gran exceso molar de metilamina.
Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (1) es por tanto particularmente preferido en donde la relación cuantitativa molar del compuesto de fórmula (2) frente a metilamina es de 1:1 a 1:1000, en particular 1:1,05 a 1:50, por ejemplo de 1:1,5 a 1:15.
La metilamina puede utilizarse en forma de gas de metilamina o como una solución en un disolvente no alcohólico.
Una variante del procedimiento es de muy particular interés en donde la reacción puede llevarse a cabo en metilamina pura, en particular bajo presión, utilizándose este compuesto de forma simultánea como disolvente y reactivo. En este caso, usualmente no se utilizan cantidades significantes de otro disolvente.
También es de particular interés un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (1) en donde el compuesto de la fórmula (1) cristaliza de modo continuo del medio reaccional durante la preparación y luego se separa por filtración.
Asimismo es de especial interés un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (1), en donde el filtrado se utiliza durante una reacción ulterior para la preparación de compuestos de la fórmula (1). En este caso se reponen las cantidades del compuesto de la fórmula (2) y se utiliza metilamina, prefiriéndose 2 a 10 reciclados del filtrado.
El presente procedimiento de conformidad con el invento es también apropiado, por consiguiente, como un proceso continuo para la preparación de los compuestos de la fórmula (1).
El agua formada durante el procedimiento puede ligarse, si se desea, utilizando un agente de ligado de agua químico adicional por ejemplo un orto éster, por ejemplo trimetil ortoformato.
Si se desea, después de completada la reacción el compuesto de fórmula (1) obtenido puede someterse a purificación mediante recristalización.
De preferencia, para este proceso de purificación se utiliza un disolvente que se elige entre
(a)
aminas C_{1}-C_{24},
(b)
nitrilos C_{1}-C1_{2},
(c)
ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
(d)
ortoésteres C_{3}-C_{24},
(e)
éteres C_{2}-C_{24},
(f)
alcanos C_{6}-C_{24},
(g)
disolventes aromáticos,
(h)
amidas,
(i)
sulfóxidos,
(k)
disolventes halogenados, y
(l)
CO_{2} supercrítico.
(m)
disolventes próticos, y
(n)
cetonas C_{2}-C_{24}.
Los disolventes (a) a (l) son los disolventes que se utilizan también para la reacción.
El disolvente prótico (m) es de preferencia un alcohol, que en particular tiene la fórmula
(12)X(OH)_{b}
en donde
b es 1, 2, 3 o 4, y
si b es 1,
X es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{5}-C_{8} o -CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{c}R_{21},
c 0, 1 o 2, y
R_{21} es alcoxilo C_{1}-C_{4} o
si b es 2,
X es alquileno C_{2}-C_{8} o -CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{c}, o
si b es 4,
X es alcantetrailo C_{4}-C_{8}.
En las definiciones antes citadas de los radicales R_{1} a R_{21}:
Alquilo C_{1}-C_{12} es un radical hidrocarbúrico ramificado no ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, 2-etilbutilo, n-pentilo, isopentilo, 1-metilpentilo, 1,3-dimetilbutilo, n-hexilo, 1-metilhexilo, n-heptilo, isoheptilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, 1-metilheptilo, 3-metilheptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo.
Cicloalquilo C_{5}-C_{8} es, por ejemplo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo o de preferencia ciclohexilo.
Alcoxilo C_{1}-C_{4} es un radical hdirocarbúrico ramificado o no ramificado, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo o ter-butoxilo. Se prefeire metoxilo.
Alquenilo C_{2}-C_{12} es, por ejemplo, alilo, metalilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, n-penta-2,4-dienilo, 3-metilbut-2-enilo, n-oct-2-enilo, n-dodec-2-enilo, isododecenilo,n-dodec-2-enilo o n-octadec-4-enilo.
Alquinilo C_{3}-C_{12} es alquilo C_{3}-C_{12} o alquenilo C_{3}-C_{12}, que está mono-o polidiunsaturado, en donde los triples enlaces pueden aislarse o conjugarse, si se desea, entre sí o con dobles enlaces, por ejemplo 1-propin-3-ilo, 1-butin-4-ilo, 1-pentil-5-ilo, 2-metil-3-butin-2-ilo, 1,4-pentadiin-3-ilo, 1,3-pentadiin-5-ilo, 1-hexin-6-ilo, cis-3-metil-2-penten-4-in-1-ilo, trans-3-metil-2-pentin-4-in-1-ilo, 1,3-hexadiin-5-ilo, 1-octin-8-ilo, 1-nonin-9-ilo o 1-decin-10-ilo.
Alquileno C_{2}-C_{8} es un radical ramificado o no ramificado, por ejemplo etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno u octametileno.
Alcantriilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono se deriva, por ejemplo, de un alcano que tiene 3 a 8 átomos de carbono, en donde 3 átomos de hidrógeno están ausentes y es, por ejemplo
--- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} ---, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} ---, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} --- CH_{2} ---, 
\hskip0.5cm
ó 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- CH_{2} --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} --- CH_{2} --- CH_{2} ---.
Se prefiere glicerilo.
Alcantetrailo que tiene 4 a 8 átomos de carbono se deriva, por ejemplo, de un alcano que tiene 4 a 8 átomos de carbono, en donde están ausentes 4 átomos de hidrógeno y es, por ejemplo
--- CH_{2} --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{2} ---}}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} --}}
--- CH_{2}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} ---, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} --- 
\hskip0.5cm
ó
--- CH_{2} --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\para}
H --- CH_{2} --- CH_{2} --- .
Se prefiere pentaeritritilo.
Un significado preferido de X (para b=1) es, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, en particular alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo etilo o isopropilo.
Un significado preferido de X (para b =2) es, por ejemplo, alquileno C_{2}-C_{6}, en particular alquileno C_{2}-C_{4}, por ejemplo etileno.
De particular interés es un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (1), en donde el disolvente prótico es un compuesto de la fórmula (12), en donde
b es 1 o 2, y
si b es 1,
X es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{5}-C_{6}, o
si b es 2, X es alquileno C_{2}-C_{4}.
Alcoholes prácticamente relevantes para la etapa de purificación son metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, metilcellosolve, ciclohexano, dietilenglicol o trietanolamina.
Disolventes utilizados para el proceso de purificación son además cetonas C_{2}-C_{24} (=componente (n)), que en particular son los de la fórmula
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{22} y R_{23} son, independientemente, alquilo C_{1}-C_{12} ramificado o no ramificado; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; alquenilo C_{2}-C_{12}; alquinilo C_{3}-C_{12}; fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupo alquilo C_{1}-C_{5}; y
A_{1} es un enlace directo; o alquileno C_{1}-C_{5}; y
n es 0 o 1.
Ejemplos representativos de este grupo son, por ejemplo, cetonas saturadas alifáticamente, tal como, por ejemplo, propanona (acetona), butanona (metil etil cetona) o 2-pentanona (metil propil cetona); cetonas cicloalifáticamente saturadas, por ejemplo ciclopentanona, ciclohexanona o cicloheptanona (suberona); cetonas alifáticamente insaturadas, por ejemplo 3-buten-2-ona, 1,4-pentadien-3-ona, 3-pentin-2-ona; cetonas aromáticas, por ejemplo benzofenona; cetonas aromático/alifáticas, por ejemplo metil fenil cetona (acetofenona) o propiofenona; dicetonas, por ejemplo 2,3-butandiona, 2,4-pentandiona o 2,5-hexandiona; o dicetonas aromáticas, por ejemplo difeniletandiona(bencilo).
En una modalidad particularmente preferida la purificación se lleva a cabo en el mismo disolvente que la reacción.
En una variante del procedimiento preferida, la purificación se lleva a cabo mediante recristalización de sertralina (compuesto de la fórmula (1)) bajo reflujo. Para esto la sertralina isoméricamente pura se introduce en un disolvente apropiado en un recipiente de reacción apropiado que tiene un agitador y condensador de reflujo. La masa reaccional se calienta a temperatura de reflujo en una atmósfera de gas inerte con agitación hasta que está presente una solución límpida. La solución se enfría hasta la temperatura de aislamiento apropiada, cristalizando el producto lentamente. Se filtra la suspensión y la torta de filtración se lava con el disolvente y se seca. El rendimiento de imina es de 80 a 99%, con un contenido de sertralona de 0,1 a 5,0% (HPLC), una contaminación de catalizador de \leq 0,011 y hasta 0,3% de contenido de agua.
En otra variante del procedimiento la recristalización de sertralina se lleva a cabo bajo presión. Para esto la sertralina cruda y el disolvente se introducen en un reactor de presión apropiada que tiene un agitador. Se sella el reactor bajo atmósfera de nitrógeno. El agitador se pone en marcha y se calienta la mezcla reaccional a la temperatura de reacción deseada hasta que está presente una solución límpida. Se enfría la solución hasta la temperatura de aislamiento apropiada, precipitando el producto lentamente. Se filtra la suspensión y se lava la torta de filtración con el disolvente y se seca.
Las temperaturas de solución en los disolventes elegidos están en la gama de 30 a 150, de preferencia 70 a 120ºC.
De conformidad con los puntos de ebullición de los disolventes indicados, el proceso de purificación puede llevarse a cabo a presión normal bajo reflujo o a presión elevada, normalmente en la gama de entre 0 y 10, de preferencia de 0 a 3, bar.
Los gradientes de enfriamiento están en la gama de 0,05 a 10, de preferencia 0,1 a 1ºC/min.
Las temperaturas de aislamiento están en la gama de -20 a 40, de preferencia 0 a 25ºC.
Las concentraciones de sertralina cruda en la solución límpida están en la gama de 5 a 40, de preferencia 15 a 20% en peso.
Durante el procedimiento puede adicionarse adsorbentes, por ejemplo carbón activo o resinas adsorbedoras, para la separación de impurezas colorantes. Estos adsorbentes se adicionan a la solución límpida en cantidades de 1 a 10% y se separan en caliente mediante filtración antes del proceso de cristalización.
Por medio de la etapa de purificación la pureza del producto puede mejorarse y pueden separarse las impurezas que interfieran en la ulterior reacción, por ejemplo agua o residuos catalíticos.
En una modalidad muy particularmente preferida la reacción de conformidad con la reivindicación 1 se lleva a cabo en presencia de un catalizador de ácido sulfónico y el compuesto de la fórmula (1) obtenido se somete a una etapa de purificación.
El presente invento se refiere también a un procedimiento para la preparación de (cis)- y/o (trans)-sertralina ópticamente pura o mezclas enantioméricamente enriquecidas de (cis)- y (trans)-sertralina. El procedimiento se caracteriza por las etapas (I)-(III) de reacción siguientes:
(I)
reacción de sertralona pura de la fórmula (2) para dar la sertralina de la fórmula (1) correspondiente al proceso de conformidad con la reivindicación 1,
(II)
hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metal noble u otros catalizadores a base de cobre o níquel para dar mezclas enriquecidas de cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica,
(III)
subsiguiente resolución a base de ácido mandélico para la preparación selectiva del cis isómero enantioméricamente puro deseado.
A partir de sertralona pura se prepara sertralina de conformidad con el procedimiento descrito en la reivindicación 1. La imina se convierte en mezclas enriquecidas por cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica en una hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metal noble u otros catalizadores a base de cobre o níquel sobre soportes muy diferentes, tal como, por ejemplo, carbón, alúmina, sílice, carbonato de calcio, carbonato de bario, sulfato de bario, etc.
En una resolución a base de ácido mandélico subsiguiente pueden cristalizarse los cis isómeros enantioméricamente puros deseados.
La amina ópticamente pura se libera utilizando solución de hidróxido sódico y convertida en la forma polimórfica deseada como el clorhidrato en disolventes apropiados.
Los ejemplos que siguen amplían la ilustración el invento. Detalles en partes o porcentajes se refieren en peso.
Ejemplo 1
Preparación de sertralina en acetonitrilo con catálisis ácida
Se introducen 240 g de sertralona pura (>99%) y 650 ml de acetonitrilo en un recipiente de reacción apropiado que tiene un agitador y entrada de gas. Se pone en marcha el agitador, se enfría la suspensión hasta 0ºC y se hacen pasar 55 g de metilamina. Después de la adición de 10 ml de ácido metansulfónico (catalizador), se calienta la masa reaccional, se agita a 50ºC hasta que se detiene la reacción y luego se enfría hasta 0ºC. Se filtra la suspensión, se lava con acetonitrilo frío y se seca en vacío.
Rendimiento: 231,4 g (corresponde a 92,5% de la teoría) de sertralina cruda que tiene la composición siguiente:
96,6% de sertralina;
2,9% de sertralona;
0,5% de agua.
El producto contiene adicionalmente vestigios de derivados de ácido mentansulfónico y sales.
Ejemplo 2
Preparación de sertralina en acetonitrilo enaminas con catálisis ácida a 50ºC
Se introducen 240 g de sertralona pura (>99%) y 23 g de amina en un recipiente de reacción apropiado que tiene un agitador y entrada de gas. Se pone en marcha el agitador, se enfría la suspensión hasta 0ºC y se hacen pasar 3 g de metilamina. Después de la adición de 0,65 g (0,1 eq) de ácido para-toluensulfónico (catalizador), se calienta la masa reaccional, se agita a 50ºC hasta que se detiene la reacción y luego se enfría hasta 10ºC. Se filtra la suspensión, se lava con acetonitrilo frío y se seca en vacío.
Se obtienen los rendimientos siguientes para varias aminas como disolventes:
N-bencildimetilamina: 9,3 g de sertralina (corresponde al 90% de la teoría)
Contenido:
96% imina,
3,8% sertralona,
0,2% agua.
El producto contiene adicionalmente vestigios para derivados de ácido para-toluensulfónico.
Trietilamina: 8,8 g de sertralina (corresponde al 85% de la teoría)
Contenido:
95% imina,
4,8% sertralona,
0,2% agua.
El producto contiene adicionalmente vestigios de derivados de ácido para-toluensulfónico.
Dietilamina: 8,9 g de sertralina (corresponde al 85% de la teoría)
Contenido:
94% imina,
5,9% sertralona,
0,1% agua.
El producto contiene adicionalmente vestigios de derivados de ácido para-toluensulfónico.
Diisopropilamina: 7,4 g de sertralina (corresponde al 71% de la teoría)
Contenido:
93% imina,
6,9% sertralona,
0,1% agua.
El producto contiene, adicionalmente, vestigios de derivados de ácido para-toluensulfónico.
Ejemplo 3
Preparación de sertralina en metilamina utilizando un catalizador a 60ºC
Se introducen 6 g de sertralona pura (>99%) y 0,5 g de ácido para-toluensulfónico en un recipiente de reacción de presión apropiado (autocolave) que tiene un agitador y admisión de gas. Luego se inyectan 24 g de metilamina. Se pone en marcha el agitador. Se calienta la masa reaccional, mantiene a 60ºC y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se libera metilamina en forma controlada y se seca el producto sólido residual en vacío.
Rendimiento: 6,9 g de sertralina (corresponde a 99% de la teoría)
Contenido:
89% imina,
1% sertralona,
3% agua,
7% derivados de ácido para-toluensulfónico
Ejemplo 4
Purificación de sertralina en acetonitrilo
Se introducen inicialmente 200 g de sertralina cruda (véase el ejemplo 1) y 3,5 l de acetonitrilo en un recipiente de reacción apropiado que tiene un agitador, admisión de nitrógeno y condensador de reflujo. Se ponen en marcha el barrido de nitrógeno y el agitador y se calienta la mezcla reaccional hasta temperatura de reflujo hasta que está presente una solución límpida. La solución se enfría lentamente hasta 20ºC, precipitando el producto. Se filtra la suspensión y se lava la torta de filtración con el disolvente y se seca.
Rendimiento: 178 g de sertralina con la composición siguiente (análisis de GC):
99,4% de sertralina (corresponde al 88,0% de la teoría),
0,6% de sertralona.
Derivados de ácido metansulfónico y sales dejan de ser detectables.
Ejemplo 5
Purificación de sertralina en acetato de etilo
Se suspenden 200 g (0,637 mol) de sertralina seca cruda (96,9% de pureza) en 1000 ml de acetato de etilo y 0,8 g de carbón activo en un contenedor de reacción apropiado, equipado con agitador y condensador de reflujo. Se agita la mezcla durante 1 hora. Se filtra el carbón activo caliente y se enfría el filtrado claro hasta 0ºC.
Se separa por filtración la suspensión cristalina. Se seca la torta de filtración durante la noche en vacío y da 174 g (89%) de sertralina.
Pureza: 99,5%; 0,3% de sertralona.
Derivados de ácido metansulfónico y sales dejan de ser detectables.
Ejemplo 6
Purificación de sertralina en otros disolventes de modo análogo a los ejemplos precedentes
Pueden utilizarse también otros disolventes y mezclas para la purificación de sertralina cruda (mismas condiciones que antes) y producir una pureza y rendimiento de producto similares (véase la Tabla 1).
La reacción se lleva a cabo mediante calentamiento bajo reflujo.
TABLA 1
Disolvente utilizado Rendimiento [%] Pureza [%] Contenido de sertralona [%]
2-butanona (MEK) 88 99,4 0,4
Mezcla de etanol/tolueno (7:3 vol.) 90 99,6 0,4
2-propanol (IP) 90 99,6 0,4
Para la recristalización de sertralina cruda puede utilizarse también etanol puro o etanol desnaturalizado con 2% de tolueno.
La relación que ha de utilizarse es: 2 g de sertralona cruda en 30 ml de etanol.
Rendimiento con 86% y 99,4% de pureza; 0,5% de sertralona.
Ajustando la solubilidad con el empleo de compuestos inhibidores de solubilidad tal como alcanos y/o bajas temperaturas de aislamiento puede utilizarse también N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y sulfóxido de dimetilo (DMSO), que pueden utilizarse también puras o en mezcla para la formación de iminas.
En todos los disolventes utilizados los residuos catalíticos dejan de ser detectables después de recristalización.
Ejemplo 7
Recristalización de sertralina sobre el punto de ebullición del disolvente (bajo presión)
Se introducen 5 g de sertralina cruda (producto del ejemplo 2) y 15 a 20 ml de etanol en un recipiente de reacción de presión apropiado con un agitador. Se sella el reactor bajo una atmósfera de nitrógeno y se pone en marcha el agitador. Se calienta la mezcla reaccional hasta alrededor de 110ºC hasta que está presente una solución clara. Se enfría la solución hasta 25ºC, precipitando lentamente el producto. Se filtra la suspensión y se lava la torta de filtración con etanol frío y se seca.
Rendimiento: 4,55 g (91%) de sertralina que tiene la composición siguiente:
99,4% de sertralina
0,6% de sertralona
Deja de ser detectable agua y vestigios de catalizador.
En caso de utilizarse acetato de etilo en vez de etanol se obtiene un rendimiento de 4,35 g.

Claims (32)

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} independientemente son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo C_{1}-C_{4},
en donde un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
10
en donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido en la fórmula (1)
se hace reaccionar con metilamina en presencia de un catalizador de ácido sulfónico y de un disolvente no alcohólico para dar el compuesto de la fórmula (1).
2. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el disolvente no alcohólico se elige entre
(a)
aminas C_{1}-C_{24},
(b)
nitrilos C_{1}-C1_{2},
(c)
ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
(d)
ortoésteres C_{3}-C_{24},
(e)
éteres C_{2}-C_{24},
(f)
alcanos C_{6}-C_{24},
(g)
disolventes aromáticos,
(h)
amidas,
(i)
sulfóxidos,
(k)
disolventes halogenados, y
(l)
CO_{2} supercrítico.
3. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con metilamina en presencia de una amina C_{1}-C_{24} o nitrilo C_{1}-C_{12} como disolvente para dar el compuesto de fórmula (1).
4. Un procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 2 y 3, en donde las aminas C_{1}-C_{24} utilizadas como disolventes son metilamina, heterociclos de nitrógeno, o mono-, di- o triaminas secundarias o terciarias no sustituidas o sustituidas, alifáticas o aromáticas.
5. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 4, en donde las aminas C_{1}-C_{24} utilizadas son compuestos de la fórmula
11
en donde
R_{3} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; hidroxialquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5},halógeno o nitro;
R_{4} y R_{5} son, independientemente, alquilo C_{1}-C_{5}; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5}; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5},halógeno o nitro;
R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un radical heterocíclico de tres a seis miembros.
6. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 4, en donde las aminas C_{1}-C_{24} utilizadas son compuestos de la fórmula
12
R_{6} y R_{8} independientemente son hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo C_{5}-C_{7},
R_{7} y R_{9} independientemente son alquilo C_{1}-C_{5}; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenilo que está no sustituido o está sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; o R_{6} y R_{7}, R_{8} y R_{9} o R_{7} y R_{9} forman un radical heterocíclico de tres a 6 miembros; y
A_{2} es alquileno C_{1}-C_{5}.
7. Un procedimiento, de conformidad con una de las reivindicaciones 2 y 3, en donde los nitrilos C_{1}-C_{12} utilizados como disolventes son compuestos de la fórmula
(5)R_{10}-C \equiv N,
en donde
R_{10} es alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que está sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro.
8. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde los disolventes (c) utilizados son compuestos de la fórmula
13
en donde
R_{12} y R_{13} independientemente son alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; o fenilo que está sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro; fenil-alquilo C_{1}-C_{3} que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupos alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno o nitro.
9. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde los disolventes (d) utilizados son compuestos de la fórmula
14
en donde
R_{14} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}; y
R_{15} es alquilo C_{1}-C_{5}.
10. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde los disolventes (e) utilizados son compuestos de la fórmula
(8)R_{16}-O-R_{17},
en donde
R_{16} y R_{17} independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{5}-C_{7}; o R_{16} y R_{17} junto con el átomo de oxígeno forman un radical de 5 o 6 miembros.
11. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde los disolventes (f) utilizados son hidrocarburos C_{1}-C_{22}.
12. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde los disolventes (g) se eligen entre benceno, tolueno, xileno y mezclas de xileno isómero.
13. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el compuesto de la fórmula (1) se recristaliza del medio reaccional de forma continua durante la preparación y luego se separa por filtración.
14. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 13, en donde el filtrado se utiliza para una reacción ulterior para la preparación del compuesto de la fórmula (1).
15. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la relación cuantitativa molar del compuesto de la fórmula (2) frente a metilamina es 1:1 a 1:1000.
16. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20 y 120ºC y el aislamiento se lleva a cabo a una temperatura entre -20ºC y 40ºC.
17. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la reacción se lleva a cabo a presión elevada.
18. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el catalizador de ácido sulfónico es ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido canfor-10-sulfónico.
19. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el compuesto de la fórmula (1) obtenido se somete a purificación mediante recristalización utilizando un disolvente.
20. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 19, en donde el disolvente se elige entre
(a)
aminas C_{1}-C_{24},
(b)
nitrilos C_{1}-C1_{2},
(c)
ésteres de ácido carboxílico C_{2}-C_{24},
(d)
ortoésteres C_{3}-C_{24},
(e)
éteres C_{2}-C_{24},
(f)
alcanos C_{6}-C_{24},
(g)
disolventes aromáticos,
(h)
amidas,
(i)
sulfóxidos,
(k)
disolventes halogenados, y
(l)
CO_{2} supercrítico.
(m)
disolventes próticos, y
(n)
cetonas C_{2}-C_{24}.
21. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 20, en donde el disolvente prótico (m) es un alcohol.
22. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 20 o 21, en donde el disolvente prótico (m) se elige entre metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, metilcellosolve, ciclohexanol, dietilenglicol, trieta-nolamina y polietilenglicol.
23. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 20, en donde el (los) disolvente(s) se eligen entre compuestos de la fórmula
15
R_{22} y R_{23} son, independientemente, alquilo C_{1}-C_{12} ramificado o no ramificado; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; alquenilo C_{2}-C_{12}; alquinilo C_{3}-C_{12}; fenilo o fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, que no está sustituido o está sustituido por uno o mas grupo alquilo C_{1}-C_{5}; y
A_{1} es un enlace directo; o alquileno C_{1}-C_{5}; y
n es 0 o 1.
24. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en donde la purificación se lleva a cabo en el mismo disolvente que la propia reacción.
25. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en donde la purificación se lleva a cabo bajo reflujo.
26. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en donde la purificación se lleva a cabo a presión elevada.
27. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, en donde la purificación se lleva a cabo a una temperatura de < 150ºC.
28. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, en donde el gradiente de refrigeración está en la gama de 0,05 a 10ºC/min.
29. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, en donde la temperatura de aislamiento está en la gama de -20ºC a 40ºC.
30. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 29, en donde la recristalización se lleva a cabo a presión elevada.
31. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el compuesto de partida de la fórmula (2) utilizado para la reacción tiene una pureza de >99%.
32. Un procedimiento para la preparación de (cis)- y/o (trans)-sertralina ópticamente pura o mezclas enantioméricamente enriquecidas de (cis)- y (trans)-sertralina que comprende las etapas (I)-(III) de reacción siguientes:
(I)
reacción de sertralona pura de la fórmula (2) para dar la sertralina de la fórmula (1) correspondiente al proceso de conformidad con la reivindicación 1,
(II)
hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metal noble u otros catalizadores a base de cobre o níquel para dar mezclas enriquecidas de cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica,
(III)
subsiguiente resolución a base de ácido mandélico para la preparación selectiva del cis isómero enantioméricamente puro deseado.
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