ES2252762T3 - Procedimiento para preparar compuestos de 2-clorotiazol. - Google Patents
Procedimiento para preparar compuestos de 2-clorotiazol.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR UN COMPUESTO DE FORMULA (I), DONDE X ES CH O N, Y ES NO 2 O CN; Z ES CHR 3 , O, NR 3 O S; R 1 Y R 2 SON CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE DEL RESTO, HIDROGENO O ALQUILO SIN SUSTITUIR O SUSTITUIDO POR R 4 O BIEN FORMAN CONJUNTAMENTE UN PUENTE ALQUILENO DE DOS O TRES MIEMBROS, O BIEN UN PUENTE ALQUILENO DE DOS O TRES MIEMBROS EN EL QUE UN MIEMBRO ES REEMPLAZADO POR UN HETEROMIEMBRO, SELECCIONADO A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR NR 5 , O Y S; R 3 ES H O ALQUILO SIN SUSTITUIR O SUSTITUIDO POR R 4 ; R 4 ES UN GRUPO ARILO O HETEROARILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR; Y R 5 ES H O ALQUILO. DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN A) HACER REACCIONAR UN COMPUESTO DE FORMULA (II) CON UN AGENTE CLORANTE O B1) HACER REACCIONAR INICIALMENTE UN COMPUESTO DE FORMULA (IV) CON UN COMPUESTO DE FORMULA (V) Y B2) HACER REACCIONAR NUEVAMENTE EL COMPUESTO DE FORMULA (II) QUE SE OBTIENE MEDIANTE DICHA REACCION, CON O SIN AISLAMIENTO INTERMEDIO, CON UN AGENTE CLORANTE. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A LOS INTERMEDIARIOS EMPLEADOS EN DICHO PROCEDIMIENTO, A LA UTILIZACION DE LOS MISMOS Y A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DICHOS INTERMEDIARIOS.
Description
Procedimiento para preparar compuestos de
2-clorotiazol.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de compuestos de 2-clorotiazol, a los
productos intermedios usados en el procedimiento, al uso de los
productos intermedios y a un procedimiento para la preparación de
los productos intermedios.
La síntesis de los insecticidas neonicotinoides
que tienen entre otros un grupo de 2-clorotiazol se
describe en los Documentos
EP-A-192060,
EP-A-376279,
EP-A-471372 y
EP-A-285985.
Los procedimientos existentes para la preparación
de los compuestos de la fórmula I (definida más adelante) requieren
como material de partida entre otros el
2-cloro-5-clorometiltiazol.
El último, sin embargo, es nocivo por contacto directo, y existe
por lo tanto una necesidad de reemplazar este compuesto por
compuestos inocuos. Este objeto se consigue mediante el
procedimiento de preparación de acuerdo con la invención.
Se proporciona por lo tanto un procedimiento para
la preparación de un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- Y
- es NO2 ó CN,
- R3
- es H ó alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido con R4, y
- R4
- es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo sin sustituir o mono a tri-sustituido los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno,
el cual procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que Y, y R3 son según se definen como en la fórmula I,
- n
- es 0, 1 ó 2,
- R6
- es alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido con R8, alquenilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R8, alquinilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R8, cicloalquilo C3-C6, un grupo fenilo o naftilo sin sustituir o mono a tri-sustituido los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno, y heteroarilo, (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S), SR7, (alquileno C1-C8)SH o (alquileno C1-C8)SR7.
- R7
- es alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido con R4, alquenilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R4, alquinilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R4, cicloalquilo C3-C6, un grupo fenilo o naftilo sin sustituir o mono a tri-sustituido los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno, y heteroarilo, (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S) o un grupo de la fórmula:
- \quad
- en la que Y y R3 son según se definen para la fórmula II, y
- R8
- es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo sin sustituir o mono a tri-sustituido (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S) los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno, o un grupo heteroarilo, (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S), -COOH, y -COOM, en la que M es un metal alcalino, o -COO-alquilo C1-C8, con un agente de cloración o
b1) hacer reaccionar inicialmente un compuesto de
la fórmula:
en forma libre o en forma de
sal,
en la que R6 y n son como se definieron para la
fórmula II y X1 es un grupo lábil, en la presencia o la ausencia de
una base, con un compuesto de la fórmula:
en la que Y y R3 son como se
definieron en la fórmula I,
y
b2) hacer reaccionar después el compuesto de la
fórmula II que se obtiene de este modo, con o sin aislamiento
intermedio, con un agente de cloración.
Los términos generales usados en lo que antecede
y en lo sucesivo tienen, a menos que se definan de otro modo, los
significados que se listan a continuación:
Los grupos y compuestos que contienen carbono
contienen cada uno, a menos que se definan de otro modo, 1 hasta e
incluyendo 8, preferiblemente 1 hasta e incluyendo 6, en particular
1 hasta e incluyendo 4, y especialmente 1 ó 2 átomos de
carbono.
El halógeno es preferiblemente cloro o bromo.
Alquilo - como un grupo per se y también
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, por
ejemplo alcoxi y alquiltio - es, en cada caso con la debida
consideración al número de átomos de carbono contenidos en el
respectivo grupo o compuesto, bien de cadena lineal, es decir
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, o ramificada, por
ejemplo isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, isopentilo, neopentilo o
isohexilo.
Alquenilo y alquinilo son de cadena lineal o
ramificada y contienen cada uno dos o preferiblemente un
enlace(s) carbono-carbono insaturado. Los
dobles o triples enlaces de estos sustituyentes están separados del
resto del compuesto II preferiblemente por al menos un átomo de
carbono saturado. Los ejemplos incluyen alilo, metalilo, butenilo
2, butenilo-3, propargilo, butinilo 2, y butinilo
3.
El cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo, y preferiblemente ciclopropilo.
Alquileno - como un grupo per se y también
como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales
como (alquileno)SR7 - es, en cada caso con la debida
consideración al número de átomos de carbono contenidos en el
respectivo grupo o compuesto, bien de cadena lineal, por ejemplo
-CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ó -CH2CH2CH2CH2-, o ramificada, por ejemplo
-CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-,
CH(CH3)CH2-, ó -CH(CH3)CH(CH3)-,
y puede ser también metileno.
Arilo es fenilo o naftilo, y en particular
fenilo.
Heteroarilo es un anillo aromático de 5 a 7
elementos con uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste en N, O y S. Se da preferencia a los anillos aromáticos
de 5 y 6 elementos que tienen un átomo de nitrógeno como el
heteroátomo y que pueden, si se desea, contener también un
heteroátomo adicional, preferiblemente nitrógeno o azufre, y en
particular nitrógeno.
Los arilos y los heteroarilos sustituidos están
sustituidos preferiblemente con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo
C1-C4, alquilo
C1-C4-halógeno y alcoxi
C1-C4-halógeno. Se prefieren los
arilos y heteroarilos sin sustituir o los
mono-sustituidos, y especialmente los sin
sustituir.
Los materiales de partida preferidos para la
preparación de los compuestos correspondientes de la fórmula I de
acuerdo con la invención son:
(1) un compuesto de la fórmula II en la que:
- X es NO2;
(2) un compuesto de la fórmula II en la que:
- Y es NO2;
(3) un compuesto de la fórmula II en la que:
- Z es CHR3 o NR3, y preferiblemente NR3;
(4) un compuesto de la fórmula II en la que:
- R1 y R2 son juntos un puente de alquileno de dos o tres elementos con o sin un heteroelemento seleccionado del grupo que consiste en NR5, O y S;
(5) un compuesto de la fórmula II en la que:
- R3 es alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido con R4, y preferiblemente alquilo C1-C2 sin sustituir;
(6) un compuesto de la fórmula II en la que:
- R4 es arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido, seleccionándose los sustituyentes del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4-tio, y preferiblemente arilo sin sustituir;
(7) un compuesto de la fórmula II en la que:
- R6 es alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido con R8, arilo, heteroarilo, SR7, (alquilen)SH o (alquilen)SR7, y preferiblemente arilo, alquilo C1-C4 sustituido con R8 o SR7, y en particular alquilo C1-C2 sustituido con R8 o especialmente arilo;
(8) un compuesto de la fórmula II en la que:
- R7 es alquilo sin sustituir o sustituido con R4, arilo, heteroarilo o un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, Z, R1 y R2 son
según se definen para la fórmula II, y en particular un grupo de la
fórmula
III;
(9) un compuesto de la fórmula II en la que:
- R8 es arilo o heteroarilo, los cuales están bien sustituidos o sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4-tio, y en particular arilo sin sustituir.
Especialmente preferidos de acuerdo con la
invención son los compuestos de la fórmula II mencionados en los
Ejemplos.
Las reacciones descritas en lo que antecede y en
lo sucesivo se realizan de una manera habitual, por ejemplo en la
ausencia o usualmente en la presencia de un disolvente o diluyente
adecuado o una mezcla de los mismos, que operan como demande la
ocasión con enfriamiento, a temperatura ambiente o con
calentamiento, por ejemplo a una temperatura en el intervalo desde
aproximadamente -80ºC al punto de ebullición del medio de reacción,
y preferiblemente a aproximadamente -20ºC a aproximadamente +150ºC,
y, si es necesario, en un recipiente cerrado, a presión elevada, en
una atmósfera de gas inerte y/o bajo condiciones anhidras. Las
condiciones de reacción especialmente ventajosas son discernibles a
partir de los Ejemplos.
Los materiales de partida listados en lo que
antecede y en lo sucesivo para la preparación de los compuestos I,
como puede ser el caso en su forma libre o como sales, son conocidos
o, si ellos son nuevos, se pueden preparar mediante métodos
conocidos, por ejemplo de acuerdo con las especificaciones
siguientes.
Variante
a)
Los agentes de halogenación adecuados son por
ejemplo cloro elemental, agua de Javelle, poli(dicloruro de
azufre), dicloruro de azufre, tricloruro de fósforo, pentacloruro de
fósforo o mezclas de dos o más de dos de esos compuestos, y
preferiblemente cloro elemental, agua de Javelle, dicloruro de
azufre o una mezcla de estos compuestos, en particular y
preferiblemente cloro elemental o agua de Javelle.
Los componentes de la reacción se pueden hacer
reaccionar unos con otros sin la adición de un disolvente o
diluyente. Puede ser, sin embargo, ventajoso añadir un disolvente o
un diluyente o una mezcla de los mismos, en cuyo caso la cantidad
de los mismos no es crítica. Los ejemplos de dichos disolvente o
diluyentes son: agua; alcoholes tales como metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, etilen glicol, o glicerol;
hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos
halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno,
tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de
petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno o
tetracloroetileno; éteres, tales como el éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
terc-butil metil éter, éter monometílico del etilen
glicol, éter monoetílico del etilen glicol, éter dimetílico del
etilen glicol, éter dimetoxidietílico, tetrahidrofurano o dioxano;
amidas, tales como la
N,N-dimetil-formamida,
N,N-dietil-formamida,
N,N-dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona, o la triamida
del ácido hexametilfosfórico; nitrilos, tales como el acetonitrilo
o el propionitrilo; y sulfóxidos, tales como el dimetil sulfóxido.
La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un
hidrocarburo halogenado, en particular diclorometano o
clorobenceno.
La reacción se realiza ventajosamente a una
temperatura en el intervalo desde aproximadamente -20ºC a
aproximadamente +180ºC, y preferiblemente desde aproximadamente 0ºC
a aproximadamente +80ºC, y en muchos casos en el intervalo entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción.
En una realización preferida de la variante a),
un compuesto II se hace reaccionar a entre -10ºC y 40ºC, y
preferiblemente 0ºC, con un agente de cloración, y preferiblemente
agua de Javelle.
La reacción se realiza preferiblemente a la
presión atmosférica.
El tiempo de reacción no es crítico; se da
preferencia a un tiempo de reacción de 0,1 a 48 horas, y en
particular de 0,5 a 24 horas.
El producto se aísla mediante los métodos
habituales, por ejemplo, filtración, cristalización, destilación o
cromatografía o cualquier combinación adecuada de estos
procedimientos.
Los rendimientos obtenidos son generalmente
buenos.
Variante
b1
Los grupos lábiles X1 adecuados en los compuestos
IV son por ejemplo hidroxi, alcoxi C1-C8, alcoxi
C1-C8-halógeno, alcanoil
C1-C8-oxi, mercapto, alquilo
C1-C8-tio, alquilo
C1-C8-tio-halógeno,
alcanosulfoniloxi C1-C8, alcanosulfoniloxi
C1-C8-halógeno, bencenosulfoniloxi,
toluenosulfoniloxi y halógeno, y preferiblemente toluenosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi y halógeno, y en particular
halógeno.
Las bases adecuadas para la reacción son por
ejemplo los hidróxidos, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos, y
carbonatos de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo, las
dialquil-amidas, o las alquilsililamidas,
alquil-aminas, alquilen-diaminas,
cycloalkyl-aminas saturadas o insaturadas, libres o
sustituidas con alquilo en N, heterociclos básicos, hidróxidos de
amonio y también aminas carbocíclicas. Los ejemplos son hidróxido de
sodio, hidruro de sodio, amida de sodio, metanolato de sodio,
acetato de sodio, carbonato de sodio,
terc-butanolato de potasio, hidróxido de potasio,
carbonato de potasio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio, hidruro de
calcio, trietil-amina,
diisopropil-etil-amina,
trietilen-diamina, ciclohexil-amina,
N-ciclo-hexil-N,N-dimetil-amina,
N,N-dietil-anilina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina,
N-metil-morfolina, hidróxido de
bencil-trimetil-amonio y también
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno 5
(DBU).
Los componentes de la reacción se pueden hacer
reaccionar unos con otros como tales, es decir, sin la adición de
un disolvente o diluyente, por ejemplo en la masa fundida. En la
mayor parte de los casos, sin embargo, la adición de un disolvente
o de un diluyente o de una mezcla de los mismos es ventajosa. Los
ejemplos de dichos disolventes o diluyentes son: agua;
hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos
halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno,
tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de
petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno o
tetracloroetileno; ésteres, tales como el acetato de etilo; éteres,
tales como el éter dietílico, éter dipropílico, éter
diisopropílico, éter dibutílico, terc-butil metil
éter, éter monometílico del etilen glicol, éter monoetílico del
etilen glicol, éter dimetílico del etilen glicol, éter
dimetoxidietílico, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como
la acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; alcoholes,
tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilen
glicol o glicerol; amidas, tales como la
N,N-dimetil-formamida,
N,N-dietil-formamida,
N,N-dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona, o la triamida
del ácido hexametilfosfórico; nitrilos, tales como acetonitrilo o
propionitrilo; y sulfóxidos, tales como el dimetil sulfóxido. Si la
reacción se realiza en la presencia de una base entonces las bases
tales como la trietil-amina, piridina,
N-metil-morfolina o la
N,N-dietil-anilina empleadas en
exceso pueden servir también como disolventes o diluyentes.
La reacción se puede realizar también en una
mezcla heterogénea de dos fases, por ejemplo en una mezcla de un
disolvente orgánico y una disolución acuosa de una base, si es
necesario en la presencia de un catalizador de transferencia de
fases, tales como un éter corona o una sal de
tetra-alquil-amonio.
La reacción se realiza ventajosamente a una
temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC a
aproximadamente +180ºC, y preferiblemente desde aproximadamente
+10ºC a aproximadamente +80ºC, y en muchos casos en el intervalo
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción.
En una realización preferida de la variante b1),
un compuesto IV se hace reaccionar a entre 0ºC y 120ºC, y
preferiblemente entre 20ºC y 80ºC, en particular entre 60ºC y 80ºC,
en una amida, preferiblemente la
N,N-dimetil-formamida con un
compuesto V.
La reacción se realiza preferiblemente a la
presión atmosférica.
El tiempo de reacción no es crítico; se da
preferencia a un tiempo de reacción de 0,1 a 48 horas, y en
particular de 0,5 a 24 horas.
El producto se aísla mediante los métodos
habituales, por ejemplo, filtración, cristalización, destilación o
cromatografía o cualquier combinación adecuada de estos
procedimientos.
Los rendimientos obtenidos son generalmente
buenos.
Variante
b2)
Los agentes de halogenación adecuados son por
ejemplo de la clase establecida bajo la variante a).
Los componentes de la reacción se pueden hacer
reaccionar unos con otros como tales, es decir sin la adición de un
disolvente o un diluyente, por ejemplo en la masa fundida. En la
mayor parte de los casos, sin embargo, la adición de un disolvente
o de un diluyente o de una mezcla de los mismos es ventajosa. Los
disolventes o diluyentes adecuados son por ejemplo de la clase
establecida bajo la variante a).
La reacción se realiza ventajosamente a una
temperatura en el intervalo en el intervalo desde aproximadamente
-20ºC a aproximadamente +180ºC, y preferiblemente desde
aproximadamente 0ºC a aproximadamente +80ºC, y en muchos casos
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción.
En una realización preferida de la variante b2),
un compuesto II se hace reaccionar con un agente de cloración,
preferiblemente cloro elemental o agua de Javelle, a entre -10ºC y
40ºC, y preferiblemente 0ºC.
La reacción se realiza preferiblemente a la
presión atmosférica.
El tiempo de reacción no es crítico; se da
preferencia a un tiempo de reacción de 0,1 a 48 horas, y en
particular de 0,5 a 24 horas.
El producto se aísla mediante los métodos
habituales, por ejemplo, filtración, cristalización, destilación o
cromatografía o cualquier combinación adecuada de estos
procedimientos.
Los rendimientos obtenidos son generalmente
buenos.
Los materiales de partida o los productos
intermedios nuevos, en cada caso bien en su forma libre o como
sales, que se usan de acuerdo con la invención para la preparación
de los compuestos de las fórmulas I, II, IV ó VII o de sus sales,
respectivamente, un procedimiento para su preparación y su uso como
materiales de partida o como productos intermedios para la
preparación de los compuestos I, II, IV ó VII forman también parte
de la materia objeto de la invención.
Los compuestos II se pueden preparar también
según se describe bajo la variante b1).
Los compuestos de la fórmula IV se pueden
preparar por ejemplo mediante hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
que es conocido, con un compuesto
de la fórmula R6X2 en la que R6 tiene el significado establecido
para la fórmula II y X2 es un grupo lábil, y posteriormente hacer
reaccionar con un compuesto de la fórmula QX1 en la que Q es un
grupo ácido, por ejemplo una función preferiblemente de ácido
inorgánico tal como en particular SO2X1, y X1 tiene los
significados establecidos para la fórmula IV, para dar compuestos de
la fórmula IV en los que n es 0 el cual se puede, si se desea,
convertir posteriormente en compuestos de la fórmula IV en los que
n es 1 ó 2 mediante el uso de un agente de oxidación tal como en
particular peróxido de
hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula IV, se pueden
obtener también, por ejemplo, mediante hacer reaccionar un compuesto
de la fórmula:
en la que R6 tiene el significado
dado para la fórmula II, con un compuesto de la fórmula QX1, en la
que Q es un grupo ácido, y preferiblemente un grupo de ácido
inorgánico, tal como SO2X1 y X1 tiene los significados dados para
la fórmula II, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula IV,
en la que n es 0, y si se desea, hacer reaccionar posteriormente el
compuesto de la fórmula IV, en el que n es 0, con un agente
oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, con el fin de obtener un
compuesto de la fórmula IV, en el que n es 1 ó
2.
Los compuestos de la fórmula VII se pueden
obtener por ejemplo mediante reacción de un compuesto de la fórmula
VI con un compuesto de la fórmula R6X2, en la que R6 tiene el
significado dado para la fórmula II y X2 es un grupo lábil,
preferiblemente en la presencia de una base.
La invención se refiere también a todas las
realizaciones del procedimiento que están basadas en los materiales
de partida o en los productos intermedios obtenibles a partir de
cualquier etapa del procedimiento y en las cuales todas o algunas
de las etapas que faltan se realizan o en las que se usa un material
de partida o, en particular, se forman bajo las condiciones de
reacción en la forma de un derivado o de una sal y/o de sus
racematos o enantiómeros.
La invención se refiere en particular a los
procedimientos descritos en los Ejemplos H1 a H8.
Los Ejemplos que siguen describen más
particularmente la invención. Ellos no limitan la invención. Las
temperaturas se establecen en grados centígrados. Los porcentajes
representan "porcentajes en peso", a menos que se indique de
otro modo.
3,2 g de
2-benciltio-5-metilen-4H-tiazolina
se disuelven en 50 ml de diclorometano, y se añaden 0,9 g de
bicarbonato de sodio pulverulento con agitación. La mezcla se
enfría posteriormente en un baño de hielo, se añaden gota a gota
1,92 g de cloruro de sulfurilo en 5 ml de diclorometano, y a
continuación se continúa la agitación durante un período adicional
de 45 minutos. La mezcla de reacción se filtra, se evapora el
filtrado, y el residuo se recristaliza en éter de petróleo,
produciendo 1,4 g del compuesto del epígrafe en la forma de
cristales que funden entre 57 y 58ºC.
0,8 g de
2-benciltio-5-clorometil-tiazol,
0,35 g de
3-metil-4-nitroimino-perhidro-1,3,5-oxadiazina
y 0,8 g de carbonato de potasio pulverulento se mezclan en 40 ml de
N,N-dimetil-formamida, y la mezcla
se agita a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra,
se evapora el filtrado bajo presión reducida, y el residuo se
digiere en éter dietílico/isopropanol (5:1), produciendo 0,6 g del
compuesto del epígrafe en la forma de cristales que funden entre
140 y 145ºC (descomposición).
2 g de
3-(2-benciltiotiazol-5-ilmetil)-5-metil-4-nitroimino-perhidro-1,3,5-oxadiazina
se disuelven en una mezcla de 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 4N,
20 g de hielo y 30 ml de diclorometano, y se añaden gota a gota 30
g de agua de Javelle con agitación a la disolución. Después de
agitar durante un período adicional de 30 minutos, se separa la
fase orgánica, se extrae la fase acuosa repetidamente con un poco de
diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan
posteriormente con sulfato de sodio y se evaporan bajo presión
reducida. El residuo oleoso se disuelve en tetrahidrofurano y se
precipita con hexano, por medio de lo cual el producto se deposita
sobre las paredes del recipiente como un material adherente. El
disolvente se decanta, el residuo se vuelve s disolver en
tetrahidrofurano, y la disolución se concentra lentamente,
produciendo 0,84 g del compuesto del epígrafe en la forma de una
resina semi-cristalina. Una muestra de esta resina
se purifica mediante cromatografía (gel de sílice;
diclorometano/metanol (95:5), produciendo cristales que funden entre
132 y 135ºC.
A una mezcla de 300 g de ácido clorhídrico acuoso
(32%) y 150 g de clorobenceno se añaden con agitación 183 g de
5-metil-4-nitroimino-3-(2-feniltiotiazol-5-ilmetil)-perhidro-1,3,5-oxadiazina
dentro de 5 minutos. A continuación se hacen pasar 124 g de cloro
en la mezcla entre 20 y 25ºC durante un período de 4 horas. Después
de agitar durante un período adicional de 2 horas, se separa el
exceso de cloro mediante la introducción de nitrógeno, y la fase
acuosa (que contiene el compuesto del epígrafe en la forma de
hidrocloruro) se separa y se ajusta a pH 5 con disolución acuosa de
hidróxido de sodio (30%). El precipitado cristalino se separa por
filtración, se lava con agua y se seca a 50ºC bajo vacío,
produciendo 132 g del compuesto del epígrafe (pureza: 97%) que
funde entre 132 y 135ºC.
A una mezcla de 300 g de ácido clorhídrico acuoso
(32%) y 150 g de clorobenceno se añaden con agitación 186 g de
3-(2-ciclohexiltiotiazol-5-ilmetil)-5-metil-4-nitroimino-perhidro-1,3,5-oxadiazina
dentro de 5 minutos. A continuación se hacen pasar 124 g de cloro
en la mezcla entre 20 y 25ºC durante un período de 4 horas. Después
de agitar durante un período adicional de 2 horas, se separa el
exceso de cloro mediante la introducción de nitrógeno, y la fase
acuosa (que contiene el compuesto del epígrafe en la forma de
hidrocloruro) se separa y se ajusta a pH 5 con disolución acuosa de
hidróxido de sodio (30%). El precipitado cristalino se separa por
filtración, se lava con agua y se seca a 50ºC bajo vacío,
produciendo 135 g del compuesto del epígrafe (pureza: 97%) que
funde entre 132 y 135ºC.
A una mezcla de 300 g de ácido clorhídrico acuoso
(32%) y 150 g de clorobenceno se añaden con agitación 190 g de
3-(2-benciltiotiazol-5-ilmetil)-5-metil-4-nitroimino-perhidro-1,3,5-oxadiazina
dentro de 5 minutos. A continuación se hacen pasar 124 g de cloro
en la mezcla entre 20 y 25ºC durante un período de 4 horas. Después
de agitar durante un período adicional de 2 horas, se separa el
exceso de cloro mediante la introducción de nitrógeno, y la fase
acuosa (que contiene el compuesto del epígrafe en la forma de
hidrocloruro) se separa y se ajusta a pH 5 con disolución acuosa de
hidróxido de sodio (30%). El precipitado cristalino se separa por
filtración, se lava con agua y se seca a 50ºC bajo vacío,
produciendo 120 g del compuesto del epígrafe (pureza: 97%) que
funde entre 132 y 135ºC.
Una mezcla de 6,5 g de
5-metilen-2-tioxo-tiazolidina,
17,3 g de carbonato de potasio pulverulento, 9,4 g de bromuro de
bencilo y 200 ml de acetonitrilo se agitó durante 1 hora a 65ºC. La
mezcla se permitió enfriar a la temperatura ambiente y a
continuación se filtró, y el filtrado se evaporó a sequedad bajo
vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de
sílice; hexano/éter etílico (1:1), produciendo 7,7 g del compuesto
del epígrafe en la forma de un aceite incoloro.
Análogamente a los procedimientos descritos en
los Ejemplos H1 a H7, se pueden preparar también los otros
compuestos listados en las Tablas 1 a 13. Las temperaturas
establecidas en la columna “datos físicos” de estas tablas en cada
caso denotan el punto de fusión del compuesto respectivo;
"decomp" significa descomposición.
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Claims (7)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la
que:
- Y
- es NO2 ó CN,
- R3
- es H o alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido con R4, y
- R4
- es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo sin sustituir o mono a tri-sustituido (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S) los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno,
el cual procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la que Y, y R3 son según se
definen para la fórmula
I,
- n
- es 0, 1 ó 2,
- R6
- es alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido con R8, alquenilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R8, alquinilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R8, cicloalquilo C3-C6, un grupo de fenilo o de naftilo sin sustituir o mono a tri-sustituido (los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno, y heteroarilo, (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S), SR7, (alquileno C1-C8)SH o (alquileno C1-C8)SR7,
- R7
- es alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido con R4, alquenilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R4, alquinilo C2-C8 sin sustituir o sustituido con R4, cicloalquilo C3-C6, un grupo de fenilo o de naftilo sin sustituir o mono a tri-sustituido (los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno, y heteroarilo, (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S) o un grupo de la fórmula:
- \quad
- en la que Y y R3 son según se definen para la fórmula II, y
- R8
- es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo sin sustituir o mono a tri-sustituido (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S) (los sustituyentes de los cuales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, NO2, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4-halógeno y alcoxi C1-C4-halógeno, o un grupo heteroarilo, (siendo el heteroarilo un resto aromático de 5 a 7 elementos con uno y hasta e incluyendo tres heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S), -COOH, y -COOM, en el que M es un metal alcalino, o -COO-alquilo C1-C8, con un agente de cloración o
b1) hacer reaccionar inicialmente un compuesto
de la fórmula:
en forma libre o en forma de
sal,
en la que R6 y n son según se definieron para la
fórmula II y X1 es un grupo lábil, en la presencia o la ausencia de
una base, con un compuesto de la fórmula:
en la que Y y R3 son según se
definieron para la fórmula I,
y
b2) hacer reaccionar después el compuesto de la
fórmula II que se obtiene de este modo, con o sin aislamiento
intermedio, con un agente de cloración.
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula II, según se define en la reivindicación 1,
el cual procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula IV, según se define en la reivindicación 1, en forma libre
o en forma de sal, en la presencia o en la ausencia de una base, con
un compuesto de la fórmula V, según se define en la reivindicación
1.
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula IV, según se define en la reivindicación 1,
el cual procedimiento comprende bien hacer reaccionar un compuesto
de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula R6X2
en la que R6 es según se define para la fórmula IV en la
reivindicación 1 y X2 es un grupo lábil, para producir un compuesto
de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R6 es según se define
para la fórmula II en la reivindicación 1, y hacer reaccionar el
compuesto de fórmula VII con un compuesto de la fórmula QX1 en la
que Q es un grupo ácido, por ejemplo una función preferiblemente de
ácido inorgánico tal como en particular SO2X1, en la que X1 es según
se define para la fórmula IV en la reivindicación 1, para dar un
compuesto de la fórmula IV en la que n es 0, el cual, si se desea,
se puede convertir posteriormente en un compuesto de la fórmula IV
en la que n es 1 ó 2 mediante el uso de un agente oxidante tal como
peróxido de hidrógeno, o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VII con un compuesto de la fórmula QX1, en la que Q es un grupo
ácido, preferiblemente un grupo de ácido inorgánico, tal como SO2X1,
y X1 es según se define para la fórmula IV en la reivindicación 1
para obtener un compuesto de la fórmula IV en la que n es 0, y -si
se desea- hacer reaccionar posteriormente el compuesto de la fórmula
IV, en la que n es 0, con un agente oxidante, tal como peróxido de
hidrógeno, para obtener un compuesto de la fórmula IV, en la que n
es 1 ó
2.
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula VII, según se define en la reivindicación
3, el cual procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula VI, según se define en la reivindicación 3, con un
compuesto de la fórmula R6X2, en la que R6 es según se define para
la fórmula IV en la reivindicación 1 y X2 es un grupo lábil.
5. Un compuesto de la fórmula II,
en la que n, Y, R3 y R6 son según
se definen en la reivindicación
1.
6. Un compuesto de la fórmula IV
en la que n es 0, 1 ó 2 y R6 es
fenilo, naftilo, alquilo C1-C4 sustituido con R8 ó
SR7, en la que R7 y R8 son según se definen en la reivindicación 1
y X1 es hidroxi, alcoxi C1-C8, alcoxi
C1-C8-halógeno, alcanoiloxi
C1-C8, mercapto, alquilo
C1-C8-tio, alquilo
C1-C8-tio-halógeno,
alcanosulfoniloxi C1-C8, alcanosulfoniloxi
C1-C8-halógeno, bencenosulfoniloxi,
toluensulfoniloxi o
halógeno.
7. Un compuesto de la fórmula VII
en la que R6 es según se define en
la reivindicación
3.
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