JPH0899966A - ３位に置換基を有する２−アシルイミノチアゾリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 チアゾリン誘導体の合成中間体を簡便にしか
も高収率に製造する。 【構成】 式 Ｒ¹ＮＨＣＳＮＨＲ²（式中、Ｒ¹は４−
シアノベンゾイル基を示し、Ｒ²はアルキル基、置換ア
ルキル基、シクロアルキル基、フェニル基または置換フ
ェニル基を示す。）で示される化合物と式 Ｒ⁴ＣＯＣＨ（Ｘ）Ｒ³ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ³はアルコキシカ
ルボニル基、アルカノイル基、カルバモイル基または窒
素原子上に置換基を有するカルバモイル基を示し、Ｒ⁴
はアルキル基を示す。）で表わされる化合物とを反応さ
せることによって、式 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同意義である。）
で表わされる３位に置換基を有する２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−３Ｈ−チアゾリン類を製造する方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＷＯ９４／０２４７２号
に記載されているフィブリノーゲン受容体拮抗剤、細胞
接着因子拮抗剤として有用なチアゾリン誘導体の合成中
間体である３位に置換基を有する２−（４−シアノベン
ゾイルイミノ）−３Ｈ−チアゾリン類の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】３位に置換基を有する２−（４−シアノ
ベンゾイルイミノ）−３Ｈ−チアゾリン類は、ＷＯ９４
／０２４７２号に記載されているように、チアゾール環
を合成した後に３位の置換基を導入することにより製造
していた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら前記の製
造方法では高純度の化合物を大量にかつ高収率に製造す
ることができなかった。本発明の目的はＷＯ９４／０２
４７２号に記載されているフィブリノーゲン受容体拮抗
剤、細胞接着因子拮抗剤として有用なチアゾリン誘導体
の合成中間体を簡便にしかも高収率に製造することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題解決を目的に鋭意検討した結果、式 Ｒ¹ＮＨＣＳＮＨＲ² （II） （式中、Ｒ¹は４−シアノベンゾイル基を示し、Ｒ²は炭
素原子数１〜１０個のアルキル基、「フェニル基もしく
はナフチル基」で置換された炭素原子数１〜１０個のア
ルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フ
ェニル基または「ハロゲン原子、低級アルキル基および
低級アルコキシ基」からなる群から選ばれる基の１つな
いし３つで置換されたフェニル基を示す。）で示される
化合物と式 Ｒ⁴ＣＯＣＨ（Ｘ）Ｒ³ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ³は炭素原子数２
〜５個のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２〜５個
のアルカノイル基、カルバモイル基または窒素原子上に
置換基を有するカルバモイル基を示し、Ｒ⁴は低級アル
キル基を示す。）で表わされる化合物とを反応させるこ
とによって、式

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同意
義である。）で表わされる３位に置換基を有する２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−３Ｈ−チアゾリン類
が簡便にかつ高収率に得られることを見いだし、本発明
を完成した。

【０００７】本発明において、それ自体またはある基の
一部分として用いられる「アルキル基」とは直鎖あるい
は分枝鎖状のものをいい、炭素原子数１〜１０個のアル
キル基としてはたとえばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第３ブ
チル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基などを挙げ
ることができる。炭素原子数２〜５個のアルコキシカル
ボニル基としてはたとえばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、第３ブトキシカルボニル基などを
挙げることができる。炭素原子数２〜５個のアルカノイ
ル基としてはたとえばアセチル基、プロパノイル基など
を挙げることができる。炭素原子数３〜８個のシクロア
ルキル基としては例えばシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
プチル基などを挙げることができる。フェニル基もしく
はナフチル基で置換された炭素原子数１〜１０個のアル
キル基としてはたとえばベンジル基、フェネチル基、フ
ェニルプロピル基、ナフチルメチル基などを挙げること
ができる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子もしくはヨウ素原子である。なお、本発明におい
て用いられる「低級」なる語は炭素原子数が１〜４個で
あることをいう。

【０００８】本発明においては反応時に各種の反応に不
活性な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、２−
プロパノール、第３ブチルアルコール等のアルコール
類、エチレングリコール、プロピレングリコール等のグ
リコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘプタン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、酢酸、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水もし
くはこれらの混合溶媒を用いることができる。

【０００９】本発明においては反応時に塩基の共存下に
反応を行なうこともでき、この場合に用いる塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等の無機塩類、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等の有機酸のアルカリ金属塩等
を挙げることができる。

【００１０】なお、式（II）の化合物の一部は新規な化
合物であり、これらはＮ−（４−シアノベンゾイル）イ
ソチオシアネートもしくは４−シアノベンゾイルクロリ
ドとチオシアン酸アンモニウムを反応させることによっ
て得たＮ−（４−シアノベンゾイル）イソチオシアネー
トを単離することなく式 Ｒ²ＮＨ₂ （式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で示されるアミ
ンもしくはその塩類と反応させるか、または式 Ｈ₂ＮＣＳＮＨＲ² （式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で示される化合
物と式 Ｒ¹Ｙ （式中、Ｒ¹は前記と同意義であり、Ｙはハロゲン原子
を示す。）で表される化合物を反応させることによって
製造することができる。

【００１１】

【発明の効果】本発明によりフィブリノーゲン受容体拮
抗剤、細胞接着因子拮抗剤として有用なチアゾリン誘導
体の合成中間体である３位に置換基を有する２−（４−
シアノベンゾイルイミノ）−３Ｈ−チアゾリン類を簡便
にしかも高収率に製造することが可能となった。

【００１２】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。 実施例１

【００１３】

【化３】

【００１４】（１）チオシアン酸アンモニウム（４．６
ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に室温下４−シアノ
ベンゾイルクロリド（１０ｇ）を少量づつ加えた後１０
分間加熱還流した。反応混合物にアニリン（５．５ｍ
ｌ）を加えさらに１５分間加熱還流を行なった後減圧留
去した。残渣を水、ヘキサンで順次洗浄して淡黄色プリ
ズム晶の１−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−フ
ェニルチオ尿素（１５．８２ｇ、収率９３％）を得た。 融点 １６１〜１６３．５℃。 （２）上記で得た１−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−３−フェニルチオ尿素（２．８ｇ）、２−クロロアセ
ト酢酸エチル（２．８ｍｌ）、酢酸（５０ｍｌ）の混合
物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ析
出した結晶を濾過し、塩化メチレン／酢酸エチル混合溶
媒で再結晶して淡黄色プリズム晶の２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−３−フェニル−４−メチル−５−エ
トキシカルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合物１）
（１．７ｇ、収率４３％）を得た。 融点 ２１０〜２１２℃。

【００１５】実施例２

【００１６】

【化４】

【００１７】（１）１−メチルチオ尿素（２．７２
ｇ）、ピリジン（１５ｍｌ），トリエチルアミン（４．
２ｍｌ）の混合物中に氷冷下４−シアノベンゾイルクロ
リド（５ｇ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液を滴下した後
１時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷して析出した
結晶を濾過し、濾液を減圧留去後残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル：塩化メチ
レン＝１：１０）精製を行い無色粉末状の１−（４−シ
アノベンゾイル）−３−メチルチオ尿素（５ｇ，収率７
５．５％）を得た。 融点 ２１１．５〜２１２．５℃。 （２）上記で得た１−（４−シアノベンゾイル）−３−
メチルチオ尿素を用い実施例１の（２）と同様の反応操
作を行い２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，４
−ジメチル−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−チアゾリ
ン（化合物２）を得た。 融点 ２３３．５〜２３５℃。

【００１８】実施例３

【００１９】

【化５】

【００２０】（１）チオシアン酸アンモニウム（４．６
ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に室温下４−シアノ
ベンゾイルクロリド（１０ｇ）を少量づつ加えた後１０
分間加熱還流した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によ
って除き濾液を減圧留去してＮ−（４−シアノベンゾイ
ル）イソシアネート（１１．２ｇ、収率９８．５％）を
得た。 融点 ８７．５〜８８．５℃。 （２）上記で得たＮ−（４−シアノベンゾイル）イソシ
アネート（１１ｇ）とトルエン（１００ｍｌ）の混合物
中に６０℃でイソプロピルアミン（５．６ｍｌ）を滴下
した。反応混合物中の不溶物を濾過した後放冷し、析出
した結晶をトルエンで再結晶して淡黄色プリズム晶の１
−（４−シアノベンゾイル）−３−イソプロピルチオ尿
素（１２．３５ｇ，収率８５．４％）を得た。 融点 １５６〜１５７℃。

【００２１】（３）上記で得た１−（４−シアノベンゾ
イル）−３−イソプロピルチオ尿素（３７ｇ）、２−ク
ロロアセト酢酸エチル（５９ｇ）、トルエン（５００ｍ
ｌ）の混合物を反応で生じる水を除きながら３時間加熱
還流した。反応混合物を放冷した後析出した結晶を濾取
し、トルエンで再結晶して淡黄色粉末状の２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−３−イソプロピル−４−メチ
ル−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合
物３）（４５ｇ，収率８４％）を得た。 融点 ２０７．５〜２０９℃。

【００２２】実施例４

【００２３】

【化６】

【００２４】実施例３の（２）で得た１−（４−シアノ
ベンゾイル）−３−イソプロピルチオ尿素（７．７
ｇ）、２−クロロアセチルアセトン（７．４ｍｌ）、ト
ルエン（１００ｍｌ）の混合物を反応で生じる水を除き
ながら３時間加熱還流した。反応混合物を放冷した後析
出した結晶を濾取して淡黄色プリズム晶の２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−３−イソプロピル−４−メチ
ル−５−アセチル−３Ｈ−チアゾリン（化合物４）
（９．５５ｇ，収率９４％）を得た。 融点 ２０１．５〜２０４℃。

【００２５】実施例５

【００２６】

【化７】

【００２７】（１）チオシアン酸アンモニウム（９．２
ｇ）のアセトン（２００ｍｌ）溶液に室温下４−シアノ
ベンゾイルクロリド（２０ｇ）を少量づつ加えた後２０
分間加熱還流した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によ
って除き濾液を減圧留去して得た残渣にトルエン（１０
０ｍｌ），シクロプロピルアミン（７．６ｇ）を順次加
え３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取後酢酸エチル
で再結晶して無色粉末状の１−（４−シアノベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルチオ尿素（２０ｇ，収率６７
％）を得た。 融点 １５１〜１５２℃。 （２）上記で得た１−（４−シアノベンゾイル）−３−
シクロプロピルチオ尿素を用いて実施例３の（３）と同
様の反応操作を行い２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロプロピル−４−メチル−５−エトキシ
カルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合物５）を得た。 融点 ２２４．５〜２２５．５℃。

【００２８】実施例６

【００２９】

【化８】

【００３０】（１）シクロプロピルアミンのかわりにシ
クロヘキシルアミンを用いて実施例５の（１）と同様の
反応操作を行い１−（４−シアノベンゾイル）−３−シ
クロヘキシルチオ尿素を得た。 融点 １３６．５〜１３７．５℃。 （２）上記で得た１−（４−シアノベンゾイル）−３−
シクロヘキシルチオ尿素を用いて実施例３の（３）と同
様の反応操作を行い２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−５−エトキシ
カルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合物６）を得た。 融点 ２３２〜２３３℃。

【００３１】実施例７

【００３２】

【化９】

【００３３】実施例６の（１）で得た１−（４−シアノ
ベンゾイル）−３−シクロヘキシルチオ尿素を用いて実
施例４と同様の反応操作を行い２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−５−
アセチル−３Ｈ−チアゾリン（化合物７）を得た。 融点 ２２４〜２２４．５℃。

【００３４】実施例８

【００３５】

【化１０】

【００３６】チオシアン酸アンモニウム（２．７ｇ）の
アセトン（５０ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイ
ルクロリド（５．８ｇ）を少量づつ加えた後１０分間加
熱還流した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除
き濾液を減圧留去して得た残渣にトルエン（３０ｍ
ｌ），シクロブチルアミン（３ｍｌ）を順次加え２０分
間撹拌した。反応混合物に２−クロロアセト酢酸エチル
（１１．６ｍｌ）を加え、反応によって生じる水を除き
つつ１００分間加熱還流した。反応混合物を放冷後析出
した結晶を濾取して２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロブチル−４−メチル−５−エトキシカ
ルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合物８）を得た。 融点 ２２１．５〜２２３℃（分解）。

【００３７】実施例９

【００３８】

【化１１】

【００３９】シクロブチルアミンのかわりにシクロペン
チルアミンを用いて実施例８と同様の反応操作を行い２
−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−シクロペンチ
ル−４−メチル−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−チア
ゾリン（化合物９）を得た。 融点 １９１．５〜１９２℃（分解）。

【００４０】実施例１０

【００４１】

【化１２】

【００４２】シクロブチルアミンのかわりにエチルアミ
ンを用いて実施例８と同様の反応操作を行い２−（４−
シアノベンゾイルイミノ）−３−エチル−４−メチル−
５−エトキシカルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合物１
０）を得た。 融点 １９４〜１９６℃。

【００４３】実施例１１

【００４４】

【化１３】

【００４５】シクロブチルアミンのかわりにブチルアミ
ンを用いて実施例８と同様の反応操作を行い２−（４−
シアノベンゾイルイミノ）−３−ブチル−４−メチル−
５−エトキシカルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合物１
１）を得た。 融点 １８３〜１８６．５℃。

【００４６】実施例１２

【００４７】

【化１４】

【００４８】シクロブチルアミンのかわりにヘキシルア
ミンを用いて実施例８と同様の反応操作を行い２−（４
−シアノベンゾイルイミノ）−３−ヘキシル−４−メチ
ル−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合
物１２）を得た。 融点 １２５〜１２６℃。

【００４９】実施例１３

【００５０】

【化１５】

【００５１】シクロブチルアミンのかわりにベンジルア
ミンを用いて実施例８と同様の反応操作を行い２−（４
−シアノベンゾイルイミノ）−３−ベンジル−４−メチ
ル−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−チアゾリン（化合
物１３）を得た。 融点 １８９〜１９５．５℃。

【００５２】実施例１４

【００５３】

【化１６】

【００５４】シクロブチルアミンのかわりに２−アミノ
メチルナフタレンを用いて実施例８と同様の反応操作を
行い２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−（２−
ナフチルメチル）−４−メチル−５−エトキシカルボニ
ル−３Ｈ−チアゾリン（化合物１４）を得た。 融点 ２２９〜２２９．５℃。

【００５５】実施例１５

【００５６】

【化１７】

【００５７】（１）３−（２−シアノエチルアミノ）プ
ロピオン酸（５６ｇ）、６Ｎ塩酸（５００ｍｌ）の混合
物を室温で２時間撹拌した後減圧留去した。残渣に３％
塩酸−メタノール（２００ｍｌ）を加え室温で１１時間
撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾過により除いた後
濾液にトリエチルアミン（１００ｍｌ）及び水を加え、
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を５％炭酸水
素ナトリウム液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後不溶物を濾過し、濾液にジケテン（４
ｍｌ）を加え室温で１０分間撹拌した後減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
酢酸エチル）精製を行い淡赤色油状のＮ，Ｎ−ビス（２
−メトキシカルボニルエチル）アセトアセタミド（１
６．８５ｇ、収率１５．６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：１．９６
（０．９Ｈ，ｓ），２．２７（２．１Ｈ，ｓ），２．６
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（１．４Ｈ，
ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
５．０９（０．７Ｈ，ｓ），１４．６１（０．７Ｈ，
ｓ）。

【００５８】（２）上記で得たＮ，Ｎ−ビス（２−メト
キシカルボニルエチル）アセトアセタミド（２ｇ），ヘ
キサン（２０ｍｌ）、塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合
物に塩化スルフリル（０．６５ｍｌ）を加え９０分間加
熱還流した。反応混合物を減圧留去した後残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル：
塩化メチレン＝１：７）精製を行い黄色油状のＮ，Ｎ−
ビス（２−メトキシカルボニルエチル）−２−クロロア
セトアセタミド（１．４ｇ、６２．２％）を得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６−２．８（４Ｈ，
ｍ），３．５−４．０（４Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，
ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ）。

【００６０】（３）上記で得たＮ，Ｎ−ビス（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−クロロアセトアセタミド
（１．４ｇ），実施例６の（１）で得た１−（４−シア
ノベンゾイル）−３−シクロヘキシルチオ尿素（１．３
１ｇ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を反応で生じ
る水を除きつつ９０分間加熱還流した。反応混合物を水
洗後減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液 酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）
で精製した後トルエン／ヘキサン混合溶媒で再結晶して
無色粉末状の２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３
−シクロヘキシル−４−メチル−５−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−メトキシカルボニルエチル）アミノカルボニル］
−３Ｈ−チアゾリン（化合物１５）（１．６４ｇ、６
６．７％）を得た。 融点 １２６〜１２７℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平6−184846 (32)優先日 平６(1994)８月５日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ¹は４−シアノベンゾイル基を示し、Ｒ²は炭
   素原子数１〜１０個のアルキル基、「フェニル基もしく
   はナフチル基」で置換された炭素原子数１〜１０個のア
   ルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フ
   ェニル基または「ハロゲン原子、低級アルキル基および
   低級アルコキシ基」からなる群から選ばれる基の１つな
   いし３つで置換されたフェニル基を示し、Ｒ³は炭素原
   子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、炭素原子数２
   〜５個のアルカノイル基、カルバモイル基または窒素原
   子上に置換基を有するカルバモイル基を示し、Ｒ⁴は低
   級アルキル基を示す。）で表わされる、３位に置換基を
   有する２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３Ｈ−チ
   アゾリン類を製造するにあたり、式 Ｒ¹ＮＨＣＳＮＨＲ² （式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義である）で表される
   化合物と、式 Ｒ⁴ＣＯＣＨ（Ｘ）Ｒ³ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同
   意義である。）で表わされる化合物とを反応させること
   を特徴とする３位に置換基を有する２−（４−シアノベ
   ンゾイルイミノ）−３Ｈ−チアゾリン類の製造方法。