KR20040089750A - 2-클로로티아졸 화합물 제조용 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 화학식 6의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 QX1의 화합물(여기서, Q는 산성 그룹이고, X1은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 n이 0인 화학식 4의 화합물을 수득하고, 화학식 4의 화합물을, 경우에 따라, 산화제를 사용하여 n이 1 또는 2인 화학식 4의 화합물로 추가 전환시키거나, 화학식 7의 화합물을 화학식 QX1의 화합물(여기서, Q 및 X1은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 n이 0인 화학식 4의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, n이 0인 화학식 4의 화합물을 산화제와 추가로 반응시켜 n이 1 또는 2인 화학식 4의 화합물을 수득함을 포함하여, 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 4
화학식 6
화학식 7
화학식 8
R6X2
위의 화학식 4, 6, 7 및 8에서,
X1, X2, n 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 a) 화학식 2의 화합물을 염소화제와 반응시키거나, b1) 먼저 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 4의 화합물을 염기의 존재 또는 부재하에 공지되어 있거나 본래 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 5의 화합물과 먼저 반응시키고, b2) 이로써 수득될 수 있는 화학식 2의 화합물을, 중간체를 분리하거나 분리하지 않으면서, 추가로 염소화제와 반응시킴을 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법, 당해 방법에서 사용된 중간체, 이러한 중간체의 용도 및 이러한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
위의 화학식 1, 2, 4 및 5에서,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 NO2또는 CN이고,
Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
R1과 R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 R4로 치환된 알킬이거나, 또는 R1과 R2는 함께 2원 또는 3원 알킬렌 가교 또는 한 원(member)이 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원으로 대체된 2원 또는 3원 알킬렌 가교를 형성하고,
R3은 H 또는 치환되지 않거나 R4로 치환된 알킬이고,
R4는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R5는 H 또는 알킬이고,
R6은 치환되지 않거나 R8로 치환된 알킬, 치환되지 않거나 R8로 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 R8로 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환되지 않거나 R8로 치환된 아릴, 헤테로아릴, SR7, (알킬렌)SH 또는 (알킬렌)SR7이고,
R7은 치환되지 않거나 R4로 치환된 알킬, 치환되지 않거나 R4로 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 R4로 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 하기 화학식 3의 그룹이고,
R8은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, -COOH, COOM이고, 여기서, M은 알칼리 금속이거나 -COO-C1-C8-알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
X1은 이탈 그룹이다.
위의 화학식 3에서,
X, Y, Z, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 기존의 방법은 출발 물질, 특히 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 필요로 한다. 그러나, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸은 직접 접촉시 유해하므로, 이 화합물을 무해한 화합물로 대치할 필요가 있다. 이러한 목적은 본 발명에 따르는 제조방법에 의해 달성된다.
본원에서 사용되는 일반적 용어는 달리 언급이 없는 한 하기와 같은 의미이다.
탄소 함유 그룹은 달리 언급이 없는 한 탄소원자를 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개 함유한다.
할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
그 자체로서, 그리고 기타 그룹 및 화합물(예: 알콕시 및 알킬티오 라디칼) 구성원으로서 알킬 라디칼은, 각 그룹 및 화합물에 함유된 탄소수에 따라 직쇄(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)이거나 측쇄(예: 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실)이다.
알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 측쇄이고, 각각 2개 또는 바람직하게는 하나의 치환되지 않은 탄소-탄소 결합을 함유한다. 이러한 치환체의 이중결합 또는 삼중 결합은 바람직하게 하나 이상의 포화 탄소원자에 의해 화학식 2의 화합물의 잔사로부터 분리된다. 이의 예로는 알릴, 메트알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 프로파르길, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐을 포함한다.
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
그 자체로서, 그리고 기타 그룹 및 화합물(예: (알킬렌)SR7-)의 구성원으로서 알킬렌 라디칼은 각각 그룹 또는 화합물에 함유된 탄소수에 따라 직쇄(예: -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-)이거나 측쇄(예: -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2- 또는 -CH(CH3)CH(CH3)-)이고, 또한 메틸렌일 수 있다.
아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 방향족 환이다. 바람직하게는 헤테로원자로서 질소원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환이고, 또한 경우에 따라 추가의 질소원자를 함유할 수 있고, 바람직하게는 질소원자 또는 황원자, 특히 질소원자를 함유할 수 있다.
치환된 아릴 및 헤테로아릴은 바람직하게는 할로겐, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 C1-C4알킬 및 할로겐 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는 치환되지 않거나 일치환된 아릴 및 헤테로아릴, 특히 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 개시 물질은:
(1) X가 N인 화학식 2의 화합물;
(2) Y가 NO2인 화학식 2의 화합물;
(3) Z가 CHR3또는 NR3, 바람직하게는 NR3인 화학식 2의 화합물;
(4) R1과 R2가 함께 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원을 갖거나 갖지 않는 2원 또는 3원 알킬렌 가교를 형성하는 화학식 2의 화합물;
(5) R3이 치환되지 않거나 R4로 치환된 C1-C4알킬인 화학식 2의 화합물;
(6) R4가 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 할로겐, NO2, CN, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체, 바람직하게는 치환되지 않은 아릴인 화학식 2의 화합물;
(7) R6이 치환되지 않거나 R8로 치환된 C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, SR7, (알킬렌)SH 또는 (알킬렌)SR7, 바람직하게는 아릴, R8로 치환된 C1-C4알킬 또는 SR7, 특히 바람직하게는 R8로 치환된 C1-C2알킬 또는 특히, 아릴인 화학식 2의 화합물;
(8) R7이 치환되지 않거나 R4로 치환된 C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 3의 그룹, 특히 화학식 3의 그룹인 화학식 2의 화합물;
화학식 3
위의 화학식 3에서,
X, Y, Z, R1및 R2는 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
(9) R8이 치환되지 않거나 할로겐, NO2, CN, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 치환되지 않은 아릴인 화학식 2의 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 실시예에서 언급되는 화학식 2의 화합물이다.
상기 및 하기에 기술되는 반응은, 예를 들면 적합한 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물의 부재 또는 통상 이의 존재하에, 경우에 따라 저온, 실온 또는 승온에서, 예를 들면 약 -80℃ 내지 반응 매질의 비점, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 +150℃의 온도 범위에서 수행되고, 경우에 따라, 폐쇄 용기에서, 불활성 기체 대기 및/또는 무수 조건하의 승압에서, 통상적인 방법으로 수행된다. 특히 유용한 반응 조건은 실시예에서 알 수 있다.
각 경우에 유리된 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있는 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용되는 상기 및 하기에 기술한 출발 물질은 공지되어 있거나 이들이 신규한 경우, 예를 들면 하기 내용에 상응하는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
변형태 a)
적합한 할로겐화제는, 예를 들면, 원소상 염소, 자벨수(Javelle water), 이염화다중황, 이염화황, 삼염화인, 오염화인 또는 2종 이상의 이러한 화합물의 혼합물, 특히 바람직하게는 자벨수의 원소상 염소이다.
반응 파트너는 용매 또는 희석제를 가하지 않고 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 용매 또는 희석제, 또는 이의 혼합물을 가하는 것이 유용할 수 있고, 이의 양은 중요하지 않다. 이러한 용매 또는 희석제의 예는 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤), 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드), 니트릴(예: 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴) 및 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드)이다. 반응은 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 특히 디클로로메탄 또는 클로로벤젠의 존재하에 수행된다.
반응은 약 -20℃ 내지 약 +180℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 +80℃의 온도 범위, 예를 들면 실온과 반응 혼합물의 환류 온도 사이에서 유리하게 수행된다.
변형태 a)의 바람직한 양태에서, 화학식 2의 화합물은 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃에서 염소화제, 바람직하게는 자벨수와 반응시킨다.
반응은 바람직하게는 대기압에서 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으나, 바람직하게는 0.1 내지 48시간, 특히 0.5 내지 24시간이다.
생성물은 통상적인 방법, 예를 들면 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피, 또는 이러한 방법의 특정 적합한 조합에 의해서 분리된다.
수득한 수율은 대체로 우수하다.
변형태 b1)
화학식 4의 화합물에서 적합한 이탈 그룹 X1는, 예를 들면, 하이드록시, C1-C8알콕시, 할로-C1-C8알콕시, C1-C8알카노일옥시, 머캅토, C1-C8알킬티오, 할로-C1-C8알킬티오, C1-C8알칸설포닐옥시, 할로-C1-C8알칸설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시 및 할로겐, 바람직하게는 톨루엔설포닐옥시, 트리-플루오로메탄설포닐옥시 및 할로겐, 특히 할로겐이다.
반응에서 사용하기에 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알칸올레이트, 아세테이트, 카보네이트, 디알킬아미드 또는 알킬실릴아미드, 알킬아민, 알킬렌디아민, 유리 또는 N-알킬화된, 포화 또는 불포화 사이클로알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄이고, 또한 카보사이클릭 아민이다. 예로는 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메탄올레이트, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 칼륨 3급-부탄올레이트, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 사이클로헥실아민, N-사이클로헥실-N,N-디메틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴누클리딘, N-메틸모르폴린, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 및 또한 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-5-엔(DBU)이 있다.
반응 파트너는, 예를 들면, 용융시 용매 또는 희석제를 가하지 않고 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물의 부가는 유리하다. 이러한 용매 또는 희석제의 예는 물, 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드), 니트릴(예: 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴) 및 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드)이다. 반응이 염기의 존재하에 수행될 경우, 과량으로 사용되는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N,N-디에틸아닐린과 같은 염기는 용매 또는 희석제로서 작용할 수 있다.
또한, 반응이 이종의 두 가지 상 혼합물, 예를 들면, 유기 용매 및 염기의 수용액의 혼합물, 경우에 따라, 상-전이 촉매, 예를 들면, 크라운 에테르 또는 테트라알킬암모늄 염의 존재하에 수행될 수 있다.
반응이 약 0℃ 내지 약 +180℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 +10℃ 내지 약 +80℃, 다수의 경우에 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 유리하게 수행된다.
변형태 b1)의 바람직한 양태에서, 화학식 IV의 화합물을 아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 속에서, 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃, 특히 60℃ 내지 80℃에서 화학식 5의 화합물과 반응시킨다.
반응은 바람직하게는 대기압에서 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으나, 바람직하게는 0.1 내지 48시간, 특히 0.5 내지 24시간이다.
생성물은 통상적인 방법, 예를 들면 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피, 또는 이러한 방법의 어떤 적합한 조합에 의해서 분리된다.
수득한 수율은 대체로 우수하다.
변형태 b2)
적합한 할로겐화제는, 예를 들면, 변형태 a)에서 언급한 종류이다.
반응 파트너는, 예를 들면, 용융시, 용매 또는 희석제를 가하지 않고 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 용매 또는 희석제, 또는 이의 혼합물의 부가는 유용하다. 적합한 용매 또는 희석제는, 예를 들면, 변형태 a)에서 언급한 종류이다.
반응은 약 -20℃ 내지 약 +180℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 +80℃의 온도 범위, 다수의 경우에 실온 내지 반응의 환류 온도 사이에서 수행된다.
변형태 b2)의 바람직한 양태에서, 화학식 2의 화합물을 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃에서 염소화제, 바람직하게는 원소상 염소 또는 자벨수와 반응시킨다.
반응은 바람직하게는 대기압에서 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으나, 바람직하게는 0.1 내지 48시간, 특히 0.5 내지 24시간이다.
생성물은 통상적인 방법, 예를 들면 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피, 또는 이러한 방법의 임의의 적합한 조합에 의해서 분리된다.
수득한 수율은 대체로 우수하다.
화학식 1, 화학식 2, 화학식 4 또는 화학식 7의 화합물, 또는 이의 염을 각각 제조하는 본 발명에 따라 사용되는, 각각의 경우에 유리된 형태 또는 염으로서의 신규한 출발 물질 또는 중간체, 이의 제조방법 및 화학식 1, 화학식 2, 화학식 4 또는 화학식 7의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질 또는 중간체로서의 이의 용도는 또한 본 발명의 대상의 일부를 형성한다.
화학식 2의 화합물은, 예를 들면, 변형태 b1)에 기술한 바대로 제조할 수 있다.
화학식 4의 화합물은 공지된 화학식 6의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 QX1의 화합물(여기서, Q는 산성 그룹, 예를 들면, 바람직하게는 무기산 작용기, 예를 들어 특히 SO2X1이고, X1은 화학식 4에 대해 정의한 바와 같다)과 반응시켜 n이 0인 화학식 4의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 특히, 과산화수소와 같은 산화제를 사용하여 n이 1 또는 2인 화학식 4의 화합물로 추가로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 화학식 8에서,
R6은 화학식 2에 대해 정의한 바와 같고,
X2는 이탈 그룹이다.
화학식 6의 화합물은, 예를 들면 또한, 화학식 QX1의 화합물(여기서, Q는 산성 그룹, 바람직하게는 무기 산성 그룹, 예를 들어, SO2X1이고, X1은 화학식 4에 대해 정의한 바와 같다)과 반응시켜 n이 0인 화학식 4의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 이 n이 0인 화학식 IV의 화합물을 과산화수소와 같은 산화제와 추가로 반응시켜 n이 1 또는 2인 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
위의 화학식 7에서,
R6은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
화학식 7의 화합물은, 예를 들면, 화학식 6의 화합물을 바람직하게는 염기의 존재하에 화학식 8의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명은 방법의 모든 단계로부터 수득할 수 있는 출발 물질 또는 중간체를 기본으로 하는 방법의 모든 양태에 관한 것이고, 여기서 생략된 단계의 모두 또는일부가 수행되거나 출발 물질이 사용되거나, 특히 유도체 또는 염 및/또는 이의 라세미체 또는 에난티오머의 형태로 반응 조건하에서 형성된다.
본 발명은, 특히 실시예 H1 내지 H8에 기술된 방법에 관한 것이다.
실시예는 본 발명을 더욱 상세히 기술한다. 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 온도는 ℃이고, %는 달리 언급이 없는 한 중량%이다.
실시예
실시예 H1:
2-벤질티오-5-클로로메틸-티아졸(표 1a의 화합물 번호 1.9)
2-벤질티오-5-메틸렌-4H-티아졸 3.2g을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 중탄산나트륨 분말 0.9g을 교반하면서 가한다. 혼합물을 빙욕조에서 후속적으로 냉각시키고, 디클로로메탄 5㎖중의 설푸릴 클로라이드 1.92g을 적가한 후 추가로 45분 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 석유 에테르로부터 재결정화시키고, 결정 형태의 표제 화합물 1.4g을 수득한다. 융점 57 내지 58℃.
실시예 H2:
3-(2-벤질티오티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진(표 2b의 화합물 번호 2.9)
2-벤질티오-5-클로로메틸-티아졸 0.8g, 3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 0.35g, 탄산칼륨 분말 0.8g을 N,N-디메틸포름아미드 40㎖중에서 혼합하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르/이소프로판올(5:1)에서 분해시키고, 결정 형태의 표제 화합물 0.6g을 수득한다. 융점 140 내지 145℃(분해).
실시예 H3:
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진(표 11a의 화합물 번호 11.1)
3-(2-벤질티오티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 2g을 4N 수성 염산 10㎖, 얼음 20g 및 디클로로메탄 30㎖의 혼합물에 용해시키고, 자벨수 30g을 교반하면서 용액에 적가한다. 추가로 30분 교반한 후 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 소량의 디클로로메탄을 사용하여 반복 추출하고, 합한 유기상을 후속적으로 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 유성 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 헥산을 사용하여 침전시킴으로써 생성물이 점성 물질로서 반응조 벽면에 침착된다. 용매를 따라내고, 잔사를 테트라하이드로푸란에 재용해시키고, 용액을 천천히 농축시키고, 반결정성 수지 형태의 표제 화합물 0.84g을 수득한다. 이 수지 샘플을 크로마토그래피[실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올(95:5)]로 정제하여 결정을 수득한다. 융점 132 내지 135℃.
실시예 H4:
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진(실시예 11a의 화합물 번호 11.1)
수성 염산(32%) 300g 및 클로로벤젠 150g의 혼합물에 5-메틸-4-니트로이미노-3-(2-페닐티오티아졸-5-일메틸)-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 183g을 교반하면서 5분내에 가한다. 이어서, 염소 124g을 4시간 동안 20 내지 25℃에서 혼합물에 가한다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 과량의 염소를 질소를 유입함으로써 제거하고, 수성상(염산염 형태의 표제 화합물 함유)을 분리 제거하고, 수산화나트륨 수용액(30%)을 사용하여 pH 5로 조정한다. 결정질 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 50℃의 진공에서 건조시키고 표제 화합물(순도: 97%) 132g을 수득한다. 융점 132 내지 135℃.
실시예 H5:
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진(표 11a의 화합물 번호 11.1)
수성 염산(32%) 300g 및 클로로벤젠 150g의 혼합물에 3-(2-사이클로헥실티오티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 186g을 교반하면서 5분내에 가한다. 이어서, 염소 124g을 4시간 동안 20 내지 25℃에서 혼합물에 가한다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 과량의 염소를 질소를 유입함으로써 제거하고, 수성상(염산염 형태의 표제 화합물 함유)을 분리 제거하고, 수산화나트륨 수용액(30%)을 사용하여 pH 5로 조정한다. 결정질 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물(순도: 97%) 135g을 수득한다. 융점 132 내지 135℃.
실시예 H6:
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진(표 11a의 화합물 번호 11.1)
수성 염산(32%) 300g 및 클로로벤젠 150g의 혼합물에 3-(2-벤질티오티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 190g을 교반하면서 5분내에 가한다. 이어서, 염소 124g을 4시간 동안 20 내지 25℃에서 혼합물에 가한다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 과량의 염소를 질소를 유입함으로써 제거하고, 수성상(염산염 형태의 표제 화합물 함유)을 분리 제거하고, 수산화나트륨 수용액(30%)을 사용하여 pH 5로 조정한다. 결정질 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시키고, 표제 화합물(순도: 97%) 120g을 수득한다. 융점 132 내지 135℃.
실시예 H7:
2-벤질티오-5-메틸렌-4H-티아졸린(표 1aa의 화합물 번호 1.8a)
5-메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘 6.5g, 탄산칼륨 분말 17.3g, 벤질 브로마이드 9.4g 및 아세토니트릴 200㎖의 혼합물에 65℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을실온이 되도록 냉각시킨 후 여과하고, 여액을 증발시키고, 진공에서 건조시킨다. 잔사를 크로마토그래피[실리카겔; 헥산/디에틸 에테르(1:1)]로 정제하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 7.7g을 수득한다.
실시예 H8:
실시예 H1 내지 H7에 기술된 방법과 유사하게 표 1 내지 13의 화합물을 제조할 수 있다. 각각의 경우에 이러한 표의 칼럼 "물리적 데이터"에 나타낸 온도는 각 화합물의 융점이고, "분해"는 분해를 의미한다.
본 발명은 직접 접촉시 유해한 출발물질인 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 사용하지 않으면서 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있는 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.
Claims (4)
- 화학식 6의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 QX1의 화합물(여기서, Q는 산성 그룹이고, X1은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 n이 0인 화학식 4의 화합물을 수득하고, 화학식 4의 화합물을, 경우에 따라, 산화제를 사용하여 n이 1 또는 2인 화학식 4의 화합물로 추가로 전환시키거나, 화학식 7의 화합물을 화학식 QX1의 화합물(여기서, Q 및 X1은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 n이 0인 화학식 4의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, n이 0인 화학식 4의 화합물을 산화제와 추가로 반응시켜 n이 1 또는 2인 화학식 4의 화합물을 수득함을 포함하여, 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법.화학식 4화학식 6화학식 7화학식 8R6X2위의 화학식 4, 6, 7 및 8에서,X1및 X2는 각각 독립적으로 이탈 그룹이고,n은 0, 1 또는 2이며,R6은 치환되지 않거나 R8로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬; 치환되지 않거나 R8로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐; 치환되지 않거나 R8로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-8알키닐; C3-6사이클로알킬; 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴; SR7; (직쇄 또는 측쇄 C2-8알킬렌)SH; 또는 (직쇄 또는 측쇄 C2-8알킬렌)SR7이고,R8은 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴 그룹; -COOH; 또는 -COOM(여기서, M은 알칼리 금속 또는-COO-C1-C8-알킬이다)이고,R7은 치환되지 않거나 R4로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬; 치환되지 않거나 R4로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-8알케닐; 치환되지 않거나 R4로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-8알키닐; C3-6사이클로알킬; 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴; 또는 하기 화학식 3의 그룹이고,R4는 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴 그룹이다.화학식 3위의 화학식 3에서,X는 CH 또는 N이고,Y는 NO2또는 CN이고,Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,R1과 R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 R4로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬이거나, R1과 R2는 함께 2원 또는 3원 직쇄 또는 측쇄 C2-8알킬렌 가교 또는 한 원이 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원으로 대체된 2원 또는 3원 직쇄 또는 측쇄 C2-8알킬렌 가교를 형성하고,R3은 H 또는 치환되지 않거나 R4로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬이고,R4는 위에서 정의한 바와 같고,R5는 H 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬이다.
- 화학식 6의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 7의 화합물의 제조방법.화학식 7화학식 6화학식 8R6X2위의 화학식 7, 6 및 8에서,R6및 X2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 화학식 4의 화합물.화학식 4위의 화학식 4에서,R6, X1및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 화학식 7의 화합물.화학식 7위의 화학식 7에서,R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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Payment date: 20110811 Year of fee payment: 7 |
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| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120927 Year of fee payment: 8 |
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