KR100525942B1 - 티아졸의 제조 - Google Patents

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KR100525942B1
KR100525942B1 KR10-2005-7012936A KR20057012936A KR100525942B1 KR 100525942 B1 KR100525942 B1 KR 100525942B1 KR 20057012936 A KR20057012936 A KR 20057012936A KR 100525942 B1 KR100525942 B1 KR 100525942B1
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헨리 즙제판스키
페테르 마이엔피쉬
오트마르 프란츠 휘테르
토마스 라폴트
마르셀 센
토마스 고벨
안토니 코넬리우스 오술리반
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신젠타 파티서페이션즈 아게
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

a) 하기 화학식 II의 화합물을 수분 제거제와 반응시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 하기 화학식 III의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐화제와 반응시키는 단계; 또는
c) 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 할로겐-C(=O)-O-C1-C8알킬, 할로겐-C(=O)-O-아릴 또는 할로겐-C(=O)-O-벤질과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 II 내지 IV의 화합물의 제조를 위한 중간생성물 및 이의 제조방법이 기술되어 있다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기식에서,
R은 비치환되거나 치환된 C1-C12알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 -SR1이고,
R1은 비치환되거나 치환된 C1-C12알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 이탈기이고[단, 단계 b)에서는 할로겐 또는 술포네이트이고, 단계 c)에서는 할로겐이다];
R2 및 R3은 예를들어 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이다.

Description

티아졸의 제조{Preparation of thiazoles}
하기 화학식 I의 화합물의 합성 방법은 문헌에 기술되어 있으나 이는 완전히 만족스럽지는 못하다. 그러므로 상기 화합물의 향상된 제조 방법을 이용가능케할 필요가 있다.
하기 화학식 I의 화합물은 살충 활성이 있는 화합물, 특히 그 자체로서 공지된 하기 화학식 A의 화합물 및 적용가능한 경우, 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체의 혼합물 및/또는 토토머 (각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 염 형태이다)의 제조에 사용될 수 있는 중요한 중간체이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 공정에 관한 것으로,
a) 하기 화학식 II의 화합물 또는, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)를 수분 제거제와 반응시키는 단계; 또는
b) X가 할로겐 또는 술포네이트인 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 하기 화학식 III의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산 부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 할로겐화제 또는 술포닐화제와 반응시키는 단계; 또는
c) X가 할로겐인 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 하기 화학식 IV의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산 부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 화학식 할로겐-C(=O)-O-C1-C8알킬, 할로겐-C(=O)-O-아릴 또는 할로겐-C(=O)-O-벤질의 화합물, 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트와 반응시키는 단계;
및, 각각의 경우에, 경우에 따라, 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 화학식 I의 상이한 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)로 전환시키는 단계, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 E/Z-이성체 혼합물을 분리하고 목적하는 이성체를 단리하는 단계, 및/또는 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머를 염으로 전환시키거나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머의 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 염을 화학식 I의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머로 전환시키거나 상이한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기식에서,
R은 비치환 또는 치환된 C1-C12알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C4알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C4알키닐, 비치환 또는 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 -SR1이고;
R1은 비치환 또는 치환된 C1-C12알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C4알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C4알키닐, 비치환 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이며;
*X는 이탈기[단계 b)에서는 할로겐 또는 술포네이트이고, 단계 c)에서는 할로겐이다]이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 -CH2-그룹이 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 또는 NR9에 의해 임의로 대체된 5- 내지 7-원 환을 형성하는데, 5- 내지 7-원 환의 탄소-쇄는 비치환되거나 C1-C4알킬에 의해 일- 또는 이-치환되며;
R9는 유기 라디칼이다.
화학식 I의 화합물의 합성방법은 문헌에 기술되어 있다. 그러나, 상기 방법들은 완전히 만족스럽지는 않고 따라서 상기 화합물의 개선된 제조 공정이 요구된다. 화학식 I의 화합물은 살충 활성을 갖는 화합물- 특히 하기 화학식 A의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 다른 화합물들의 제조에 있어서 중요한 중간생성물이다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 A의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 공정에 관한 것으로, 위에 기술된 공정에 의해 제조한 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물 또는, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)와 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물 또는, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 형성시키는 단계 및 하기 화학식 C의 화합물을 할로겐화제에 의해 화학식 A의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 A
화학식 B
화학식 C
상기식에서,
Q는 CH 또는 N이고,
Y는 NO2 또는 CN이며,
*Z은 CHR6, O, NR6 또는 S이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R7-치환된 알킬이거나, 또는 이들이 함께 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브리지를 형성하며, 상기 알킬렌 브리지는 NR8, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며,
R6은 H 또는 비치환되거나 R7-치환된 알킬이고,
R7은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며,
R8은 H 또는 C1-C12알킬이고,
R은 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 C의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 공정에 관한 것이고, 화학식 C의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 A의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 공정에 관한 것이다.
상기 또는 하기에 정의되는 화학식 I 내지 VIII 및 A 내지 C의 몇몇 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함하는데, 이결과 상기 화합물이 광학 활성 형태가 될 수 있다. 상응하는 화학식은 모든 가능한 이성체 형태 뿐만 아니라 이의 혼합물(예: 라세미체 또는 E/Z-이성체의 혼합물)을 포함하도록 의도된다.
상기 또는 하기에서 사용되는 일반적인 용어는 달리 정의되지 않는한 다음에 나타낸 의미를 갖는다:
달리 정의되지 않는한, 탄소-함유 그룹 및 화합물은 각각 탄소수가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4, 좀더 특히 1 내지 2이다.
그룹 그 자체로서 및 다른 그룹 및 화합물의 구조적 요소(예: 할로알킬, 아릴알킬 또는 하이드록시알킬)로서의 알킬은 바람직하게는, 각각의 경우에 당해 그룹 또는 화합물에 포함된 탄소원자 수를 적당히 고려하면, 직쇄 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이거나 측쇄, 예를들어 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실이다.
그룹 그 자체로서 및 다른 그룹 및 화합물의 구조적 요소(예: 할로알케닐, 아릴알케닐)로서의 알케닐은, 각각의 경우에 당해 그룹 또는 화합물에 포함된 탄소원자 수를 적당히 고려하면, 직쇄, 예를들어 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 1-부테닐 또는 2-헥세닐이거나, 측쇄, 예를들어 이소프로페닐이다.
그룹 그 자체로서 및 다른 그룹 또는 화합물의 구조적 요소(예: 할로알키닐)로서의 알키닐은, 각각의 경우에 당해 그룹 또는 화합물에 포함된 탄소원자 수를 적당히 고려하면, 직쇄, 예를들어 프로파르길, 2-부티닐 또는 5-헥시닐이거나, 측쇄, 예를들어 2-에티닐프로필 또는 2-프로파르길이소프로필이다.
C3-C6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 사이클로헥실이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
헤테로아릴은 N, O 및 S, 특히 N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한개 내지 세개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 방향족 환 또는 오직 한개의 환에(예: 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐) 또는 두개의 환 모두에(예: 프테리디닐 또는 푸리닐) 서로 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 비사이클릭 헤테로아릴로서 이해된다. 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴, 특히 티아졸릴이 바람직하다.
그룹 그 자체로서 및 다른 그룹 또는 화합물의 구조적 요소(예: 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐)로서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 좀더 특히 염소 또는 브롬, 매우 특히 염소이다.
할로-치환된 탄소-함유 그룹 및 화합물(예: 할로알킬 또는 할로알케닐)은 부분적으로 할로겐화되거나 퍼할로겐화될 수 있는데, 다중-할로겐화의 경우의 할로겐 치환체는 동일하거나 상이하다. 그룹 그 자체로서 및 다른 그룹 또는 화합물의 구조적 요소(예: 할로알케닐)로서의 할로알킬의 예는 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 한번 내지 세번 치환된 메틸(예: CHF2 또는 CF3); 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 한번 내지 다섯번 치환된 에틸(예: CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF); 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 한번 내지 일곱번 치환된 프로필 또는 이소프로필[예: CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 또는 CH(CF3)2]; 및 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 한번 내지 아홉번 치환된 부틸 또는 이의 이성체 [예: CF(CF3)CHFCF3 또는 CH2(CF2)2CF3]이다. 할로알케닐은 예를들어, CH2CH=CHCl, CH2CH=CCl2, CH2CF=CF2 또는 CH2CH=CHCH2Br이다.
화학식 I 내지 VIII 및 A 내지 C의 몇몇 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 상기 또는 하기 화합물은 토토머가 매 경우에 특별히 언급되지 않더라도 상응하는 토토머도 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하나 이상의 염기성 중심을 가지는 화학식 I 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물은 예를들어 산부가염을 형성할 수 있다. 이들은 예를들어 강한 무기산(예: 퍼클로르산, 황산, 질산, 아질산, 인산 또는 하이드로할산과 같은 무기산)과 함께, 비치환되거나 치환된 강한 유기 카르복시산, 예를들어, 할로-치환된, C1-C4알칸-카르복시산(예: 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복시산, 예를들어, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 또는 프탈산, 하이드록시카르복시산, 예를들어 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 또는 벤조산과 함께, 또는 비치환되거나 치환된 유기 술폰산, 예를들어 할로-치환된, C1-C4알칸- 또는 아릴-술폰산(예: 메탄- 또는 p-톨루엔-술폰산)과 함께 형성된다. 더욱이, 하나 이상의 산 그룹을 가지는 화학식 I 내지 IV 및 A 내지 C의 화합물(예: R이 -CH2-COO-M이다)은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은 예를들어 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염 같은 금속염, 예를들어 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예를 들면, 몰폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예를들어, 에틸-, 디에틸-, 트리에틸- 또는 디메틸-프로필-아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리-하이드록시-저급 알킬아민(예를들어, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민)과의 염이다. 또한, 상응하는 내부염이 형성될 수 있다. 상기 또는 하기에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물의 유리 형태 및 상응하는 염 둘다인 것으로 이해되어야한다. 화학식 I 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물의 토토머 또는 이의 염에도 동일하게 적용된다. 각각의 경우에 유리 형태의 제조를 위한 공정이 일반적으로 바람직하다.
산부가 생성물은 이중결합, 특히 헤테로사이클의 이중결합에 산(바람직하게는 무기산)이 부가됨으로써 수득될 수 있는 생성물로서 이해된다. 예를들어, 산 HX1(여기서, 음이온 X1은 상기 화학식 I에서 X에 대해 주어진 의미를 갖는다)의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에의 부가는 하기 화학식 IX의 화합물을 초래할 수 있다.
화학식 IX
숙련자는 산 HX1이 전술한 산부가 생성물로부터 쉽게 떨어져 나올수 있다는 것을 잘 안다; 예를들어 상기 화학식 IX의 화합물은 상기 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 그러므로, 비록 모든 형태가 매 경우에 특별히 언급되지 않더라도, 화학식 I, III, IV, VI 내지 VIII, A 및 C의 화합물은 상기 또는 하기에서 화학식 I, III, IV, VI 내지 VIII, A 및 C의 화합물 및 상응하는 산부가 생성물(유리 형태 및 이의 염) 모두인 것으로 이해되어야 한다.
상기 또는 하기에서 이탈기는 당업자에게 공지된 바와 같은, 화학 반응에서 통상 적합한 임의의 제거가능한 그룹으로서 이해된다; 예를들어 할로겐화물, 특히 염화물 또는 브롬화물, H2O, SH, CN, 술포네이트, 술피네이트이고, NO3, NO2 + 또는 SO3이고, 염화물 또는 브롬화물 및 술포네이트가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 이탈기가 각 공정에서 언급된다.
본 발명의 범위 내에서, 다음과 같은 화학식 I 내지 IV 및 VI의 화합물의 제조를 위하여 상기 또는 하기에 언급된 공정이 바람직하다:
(1) R은 비치환되거나 할로- 또는 하이드록시-치환된 C1-C12알킬, 비치환되거나 할로-치환된 아릴-C1-C4알킬, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로아릴-C1-C4알킬, 아릴-C2-C4알케닐, 헤테로아릴-C2-C4알케닐, 비치환되거나 할로-치환된 C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴-C2-C4알키닐, 헤테로아릴-C2-C4알키닐, C4-C6사이클로알킬, 비치환되거나 할로-치환된 아릴, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로아릴, -CH2-COO-C1-C8알킬, -CH2-CO-C1-C8알킬, SR1 또는 -CH2-COO-M(여기서,M은 수소 또는 양이온이다); 특히 C1-C4알킬, 하이드록시-C1-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, 클로로-C3-C4알케닐, 비치환되거나 염소-치환된 페닐, 비치환되거나 염소-치환된 벤질, 헤테로아릴, 사이클로헥실, -CH2-COO-C1-C4알킬; 좀더 특히 C1-C4알킬, 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 벤조티아졸-2-일 또는 -CH2-COO-에틸; 매우 특히 페닐 또는 벤질이고;
(2) X는 메틸술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬이며;
(3) R은 -(CH2)n-SR1이고 R1은 C1-C8알킬, 아릴-C1-C4알킬, 헤테로아릴-C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 아릴-C2-C4알케닐, 헤테로아릴-C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴-C2-C4알키닐, 헤테로아릴-C2-C4알키닐, 사이클로헥실, 아릴, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴티오; 또는 모두 -CH2-X1 또는 포르밀에 의해 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴티오이고;
X1은 X에 대해서 청구항 1에 정의된 것과 같으며;
n은 1내지 8이고;
특히 R1은 C1-C4알킬, 사이클로헥실, 아릴 또는 이고;
X1은 할로겐 또는 하이드록시이고; n은 1 또는 2이다.
또한 화학식 IV의 화합물이 바람직한데,
여기서, (4) R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 환(여기서, 한개의 CH2-그룹이 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 또는 NR9에 의해 대체될 수 있고, 5- 내지 7-원 환의 탄소 쇄는 한개 또는 두개의 C1-C4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다)를 형성하고;
R9는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
특히, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이거나, 또는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 환(여기서, 한개의 CH2-그룹이 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 또는 NR9에 의해 대체될 수 있다)를 형성하고,
R9는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
특히, R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬이거나, 또는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 환(여기서, 한개의 CH2-그룹이 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 또는 NR9에 의해 대체될 수 있다)을 형성하고,
R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
매우 특히, R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이거나, 이들이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-O-CH2-CH2- 또는 CH2-CH2-N(R9)-CH2-CH2-를 형성하고, R9는 C1-C6-알킬, 페닐 또는 벤질이다.
본 발명의 범위 내에서, 다음과 같은 화학식 A 내지 C의 화합물의 제조를 위한 공정이 바람직하다:
(5) R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환 또는 R7-치환된 알킬이거나, 함께 탄소수가 2 또는 3인 알킬렌 브리지를 형성하며, 상기 알킬렌 브리지는 그룹 NR8 또는 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있고; R8은 C1-C4-알킬이며;
특히, R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께 NR8 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있는 2- 또는 3-원 알킬렌 브리지를 형성하며, R8은 메틸 또는 에틸이며;
좀더 특히, R4 및 R5는 함께 -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 CH2-CH2-이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 공정에 관한 것으로,
d) 하기 화학식 V의 화합물 또는, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며 공지되어 있거나 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다)를 화학식 의 글리시딜 알데히드와 반응시키는 단계 및 각각의 경우에, 경우에 따라, 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 II의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)를 화학식 II의 상이한 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)로 전환시키는 단계, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 E/Z-이성체 혼합물을 분리하고 목적하는 이성체를 단리하는 단계, 및/또는 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 II의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머를 염으로 전환시키거나 화학식 II의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머의 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 염을 화학식 II의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머로 전환시키거나 상이한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 V
상기식에서, R은 상기 화학식 I에 정의된 것과 같다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 공정에 관한 것으로,
e) 화학식 II의 화합물 또는, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)를 산과 반응시키는 단계 또는
f) 하기 화학식 VI의 화합물 또는, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토토머 및 산부가 생성물을(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)를 수소화 촉매의 존재하에 수소와 반응시키는 단계 및 각각의 경우에, 경우에 따라, 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 III의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)를 화학식 III의 상이한 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)로 전환시키는 단계, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 E/Z-이성체 혼합물을 분리하고 목적하는 이성체를 단리하는 단계, 및/또는 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 III의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머를 염으로 전환시키거나 화학식 III의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머의 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 염을 화학식 III의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머로 전환시키거나 상이한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 VI
상기식에서, R은 상기 화학식 I에 정의된 것과 같다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며, R, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I 및 IV의 화합물에 대해 정의된 것과 같다)의 제조 공정에 관한 것으로,
g) 하기 화학식 VII의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며, 공지되어 있거나 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다)을 공지되거나 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 R-X2(여기서, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며 X2는 알킬-, 할로알킬- 또는 아릴-술포네이트 또는 할로겐, 특히 브롬 또는 염소 같은 이탈기이다)의 화합물과 반응시키는 단계; 및 각각의 경우에, 경우에 따라, 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)를 화학식 IV의 상이한 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)로 전환시키는 단계, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 E/Z-이성체 혼합물을 분리하고 목적하는 이성체를 단리하는 단계, 및/또는 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 IV의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머를 염으로 전환시키거나 화학식 IV의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머의 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 염을 화학식 IV의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머로 전환시키거나 상이한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 VII
상기식에서, R2 및 R3은 상기 화학식 IV에 정의된 것과 같다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 공정에 관한 것으로,
h) 하기 화학식 VIII의 화합물 또는, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며 공지되어 있거나 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다)를 포르밀화시키는 단계; 및 각각의 경우에, 경우에 따라, 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)를 화학식 VI의 상이한 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)로 전환시키는 단계, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 E/Z-이성체 혼합물을 분리하고 목적하는 이성체를 단리하는 단계, 및/또는 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 VI의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머를 염으로 전환시키거나 화학식 VI의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머의 본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 염을 화학식 VI의 유리 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토토머로 전환시키거나 상이한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 VIII
상기식에서, R은 상기 화학식 I에 정의된 것과 같다.
상기 또는 하기에서 언급한 화학식 II 내지 VIII의 출발물질의 E/Z-이성체 또는 토토머(유리 형태 또는 염 형태)에 관하여, 화학식 I의 화합물의 E/Z-이성체 또는 토토머(유리 형태 또는 염 형태)에 관하여 상기에서 언급한 것이 유사하게 적용된다.
상기 또는 하기에서 기술한 a) 내지 h)의 변형 반응은 그 자체로서 공지된 방법으로, 예를들어 적합한 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물의 부존재 또는 통상적으로 존재하에 수행되며, 상기 반응은 필요한 경우 실온으로 냉각시키거나, 예를들어 약 -80℃ 내지 반응 매질의 비등 온도까지, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 +120℃, 특히 20℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 가열하면서, 경우에 따라 밀폐 용기 내에서, 가압하에, 불활성 기체하에서 및/또는 무수 조건 하에서 수행된다. 특히 유리한 반응조건은 실시예에서 취해질 수 있다.
반응물은 각각의 경우에 서로와 즉, 용매나 희석제의 첨가 없이, 예를들어 용융 상태에서, 반응할 수 있다. 그러나, 불활성 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물의 첨가가 가장 유리한 경우이다. 용매 및 희석제의 예로는 다음을 언급할 수 있다: 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐); 에스테르(예: 에틸 아세테이트); 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3차-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산); 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤); 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤); 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드); 니트릴(예: 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴); 및 술폭사이드(예: 디메틸술폭사이드). 당해 반응이 염기의 존재하에 수행되는 경우에, 과량의 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰폴린 또는 N,N-디에틸아닐린 같은 염기는 또한 용매나 희석제로서 작용할 수 있다. 반응이 산촉매 존재하에 수행되는 경우에도 과량의 산, 예를들어, 비치환 또는 치환된 강한 유기 카르복시산(예: 할로-치환된 C1-C4알칸카르복시산, 예를들어, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산)은 또한 용매나 희석제로서 작용할 수 있다. 당해 반응을 위한 적합한 용매는 하기 실시예로부터 알 수 있다.
변형 a):
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 통상적으로 25℃ 내지 50℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
적합한 용매는 특히 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 니트릴, 에테르, 예를들어, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 이의 혼합물, 특히 염화메틸렌이다.
시약으로는 특히 탈수성 할로겐화물-포함 시약[예: 염화티오닐(SOCl2), 브롬화티오닐(SOBr2), 옥시염화인(POCl3), 옥시브롬화인(POBr3), 오염화인 또는 염화 술폰산 또는 브롬화 술폰산]이 적합하고, 염화 티오닐이 바람직하다.
물 및 염기는 경우에 따라 반응 혼합물에 첨가될 수 있고; 특히 적합한 염기는 예를들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 3차 아민이며; 염기의 첨가 없이 반응이 수행되는 것이 바람직하다.
변형 b):
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 통상적으로 0℃ 내지 25℃의 온도 범위 내에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 니트릴, 에테르, 예를들어, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 이의 혼합물이고, 염화메틸렌이 바람직하다.
시약: 할로겐화물을 포함하는 탈수제 또는 술포닐화제; 예: 염화티오닐, 옥시염화인, 오염화인, 옥시삼브롬화인, 트리페닐포스핀 + 브롬; 또는 염화 술폰산 또는 무수술폰산; 통상적으로 염화티오닐, 트리페닐포스핀 + 브롬, 염화 톨루엔술포닐, 염화 메탄술포닐, 염화 트리플루오로메탄술포닐 또는 무수 메탄술포닐이 사용된다.
물 또는 염기는 경우에 따라, 반응 혼합물에 첨가될 수 있고; 특히 적합한 염기는 예를들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 3차 아민이며; 부가제 없이 반응이 수행되는 것이 바람직하다.
변형 c):
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃의 온도 범위 내에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 니트릴, 에테르, 예를들어, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 이의 혼합물이며, 테트라하이드로푸란이 특히 바람직하다.
변형 d):
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도 범위 내에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 아미드, 니트릴, 에테르, 알코올, 물, 예를들어, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 물, 또는 이의 혼합물이고; 물 및 에탄올의 혼합물이 바람직하다.
산, 염기 또는 완충제가 경우에 따라 반응 혼합물에 첨가될 수 있고; pH 6 내지 8의 완충액, 특히 pH 값이 7인 인산염 완충액이 특히 바람직하다.
변형 e):
*반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 50℃의 온도 범위 내에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 아미드, 니트릴, 에테르, 알코올, 물, 예를들어, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 물, 또는 이의 혼합물이고; 물 및 에탄올의 혼합물이 바람직하다.
반응을 수행하기 위한 바람직한 산은 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 인산, 퍼클로르산, 테트라플루오로붕산), 카르복시산(예: 트리플루오로아세트산) 또는 술폰산(예: 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캄파술폰산)이고, 염산이 바람직하다.
변형 f)
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도 범위 내에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 탄화수소, 에스테르, 아미드, 니트릴, 에테르, 물, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물, 또는 이의 혼합물이고; 에틸아세테이트가 바람직하다.
적합한 수소화 촉매는 예를들어, 금속 또는 산화 금속, 특히 전이 금속의 산화물, 또한 특히 불활성 지지체 상의 산화물이고; 산화 백금 및 니켈, 특히 산화 백금이 바람직하다. 루이스산이 통상적으로 반응 혼합물에 첨가되고; 특히 전이 금속의 할로겐화물, 특히 염화철(II)이 적합하다.
변형 g):
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 온도 범위 내에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 아미드, 니트릴, 에테르, 알코올, 물, 예를들어, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 물, 또는 이의 혼합물이고; 아세토니트릴이 바람직하다.
적합한 알킬화제는 특히 비치환되거나 치환된 알킬 할라이드 또는 술포네이트; 비치환되거나 치환된 벤질 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트; 비치환되거나 치환된 알릴 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트; 치환되거나 비치환된 프로파길 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트; 브로모아세트산 또는 클로로아세트산의 에스테르 또는 아미드; 특히 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 에틸 클로로아세테이트, 에틸 브로모아세테이트, 알릴 클로라이드, 프로파길 클로라이드이고; 벤질 브로마이드가 특히 바람직하다.
염기가 경우에 따라 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카보네이트, 탄산수소화물 또는 수산화물, 또는 3차 아민이 특히 적합하고, 탄산칼륨이 특히 바람직하다.
변형 h):
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃, 특히 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 50℃의 온도 범위 내에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 예를들어, 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 이의 혼합물이고; 용매 없이 공정을 수행하는 것이 특히 바람직하다.
옥시염화인 및 디메틸포름아미드의 혼합물을 시약으로서 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I 내지 IV, VI 및 A 내지 C의 화합물의 염은 그 자체로서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, 산부가염은 적합한 산 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득되고, 염기와의 염은 적합한 염기 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다.
화학식 I 내지 IV, VI 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물의 염은 통상의 방법으로 상응하는 유리 화합물로 전환될 수 있는데; 산부가염은, 예를들어, 적합한 염기성 제제 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리함으로써, 그리고 염기와의 염은, 예를들어, 적합한 산 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I 내지 IV, VI 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물의 염은 그 자체로서 공지된 방법으로 상응하는 화학식의 화합물의 상이한 염으로 전환될 수 있다; 산부가염은, 예를들어, 무기산의 염(예: 염산염)을 형성되는 무기염(예; 염화은)이 용해되지 않고 따라서 반응 혼합물로부터 분리되는 적합한 용매 내에서 적합한 금속염[예: 산의 나트륨, 바륨 또는 은 염(예: 아세트산은)]으로 처리함으로써 상이한 산부가염으로 전환될 수 있다.
방법 및 반응 조건에 따라서, 염을 형성하는 특성을 갖는 화학식 I 내지 IV, VI 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 수득될 수 있다.
화학식 I 내지 IV, VI 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이들의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)는 예를들어 분자 내의 비대칭 탄소 원자수 및 이들의 절대적 및 상대적 배위에 따라 가능한 이성체 중의 하나의 형태 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있고/있거나 분자 내의 비-방향족 이중결합의 배위에 따라서 순수한 이성체(예: 안티포드 및/또는 부분입체 이성체)의 형태로, 또는 이성체의 혼합물(예: 에난티오머의 혼합물, 예를들어 라세미체, 부분입체 이성체의 혼합물 또는 라세미체의 혼합물)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 이성체 및 이성체의 모든 가능한 혼합물에 관한 것이고 입체화학적 세부사항이 매 경우에 특히 언급되지 않더라도 상기 또는 하기와 같이 해석되어야 한다.
출발 물질 및 선택된 방법에 따른 공정에 의해서 수득될 수 있거나 또다른 방법에 의해 수득되는 화학식 I 내지 IV, VI 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물의 부분입체 이성체의 혼합물 및 라세미체의 혼합물 또는 이들의 염은 구성요소 사이의 물리화학적 차이에 근거한 공지된 방법으로, 예를들어 분별 결정, 증류 및/또는 크로마토그래피에 의해 순수한 부분입체 이성체 또는 라세미체로 분리될 수 있다.
상응하는 방법으로 수득될 수 있는 에난티오머의 혼합물(예: 라세미체)은 공지된 방법에 의해 광학적 안티포드로 분할될 수 있는데, 예를들어, 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 키랄 흡착제상에서의 크로마토그래피[예: 아세틸셀룰로스 상에서의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)]에 의해, 적합한 미생물의 도움으로, 특이적, 고정된 효소에 의한 절단에 의해, 내포(inclusion) 화합물의 형성을 통해(예를들어, 키랄 크라운 에테르를 사용하여 오직 하나의 에난티오머만이 복합체를 형성하도록 하는), 또는 부분입체 이성체염으로의 전환에 의해, 예를들어, 염기성 최종 생성물인 라세미체를 카르복시산 같은 광학 활성 산, 예를들어 캄포르산, 타르타르산 또는 말산, 또는 술폰산, 예를들어 캄포르술폰산과의 반응에 의해 부분입체 이성체염으로 전환시키고, 수득된 부분입체 이성체 혼합물을 예를들어 상이한 용해도에 기초하여 분별 결정에 의해 각 부분입체 이성체로 분리하고 이로부터 목적하는 에난티오머를 적합한, 예를들어 염기성 제제의 작용에 의해 유리시키는 방법에 의해 분할될 수 있다.
이성체의 상응하는 혼합물의 분리에 의한 것은 별문제로 하고, 순수한 부분입체 이성체 및 에난티오머는 부분입체 이성체 선택적 및 에난티오머 선택적인 합성의 일반적으로 공지된 방법, 예를들어, 상응하게 적합한 입체화학을 갖는 출발 물질을 사용하여 본 발명에 따른 공정을 수행함으로써 또한 본 발명에 따라 수득될 수 있다.
화학식 I 내지 IV, VI 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물 및 이의 염은 또한 이들의 수화물의 형태로 수득될 수 있고/있거나 다른 용매, 예를들어, 고체형인 화합물의 결정화를 위해 사용될 수 있는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 출발 물질 및 본 공정의 임의의 단계에서의 중간생성물로서 수득할 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되고 모든 또는 일부의 나머지 단계가 수행되거나, 출발 물질이 유도체 또는 염의 형태로 및/또는 이의 라세미체 또는 안티포드의 형태로 사용되거나, 특히 반응 조건하에서 형성되는 공정의 모든 형태에 관한 것이다.
본 공정에 따라 또는 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I 내지 IV 및 A 내지 C의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화학식 I 내지 IV 및 A 내지 C의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 공정에서, 처음에 특히 가치있는 것으로 기술된 화학식 I 내지 IV, VI 내지 VIII 및 A 내지 C의 화합물, 이들의 염 또는 산부가 생성물을 초래하는 출발 물질 및 중간생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 특히 제조 공정 P1 내지 P5에 기술된 제조 공정에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며, R은 상기 화학식 I에 정의한 것과 같다)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며, R은 상기 화학식 I에 정의한 것과 같다)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며, R, R2 및 R3은 상기에 정의한 것과 같다)에 관한 것이다. R2 및 R3가 서로 독립적으로 C1-C4알킬이거나 두개의 라디칼 R2 및 R3가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 환(여기서, CH2-그룹이 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 또는 NH에 의해 임의로 치환되었고 5- 내지 6-원 환은 비치환되거나 C1-C4-알킬에 의해 일- 또는 이-치환된다)을 형성하고, 특히 R2 및 R3가 함께 -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-를 형성하는 화학식 IV의 화합물이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물 및, 적용가능한 경우, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 이의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태이며, R은 상기 화학식 I에 정의한 것과 같으나 단, R은 비치환된 C1-C2알킬이 아니다)에 관한 것이다.
화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물 및 화합물 R-X2에서의 치환체 R에 대하여, 화학식 I의 화합물의 제조공정에서 상기에 언급한 것과 동일한 바람직한 의미가 적용된다.
화학식 A,B 및 C의 화합물은 공지되어 있다.
제조실시예
실시예 P1a: 2-벤질술파닐-티아졸-5-카르브알데히드
디메틸포름아미드 180 mg 및 옥시염화인 130mg을 실온에서 2-벤질머캅토티아졸 200mg에 가하고, 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반한다. 그후 얼음물을 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 2-벤질술파닐-티아졸-5-카르브알데히드를 오일 형태로 수득한다(화합물 1.1).
실시예 P1b: 표1에 열거된 다른 화합물도 또한 실시예 P1a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 P2a: 4-(2-벤질술파닐-티아졸-5-일메틸)-몰폴린
5-몰폴린-4-일메틸-3H-티아졸-2-티온 1.2g 및 탄산 칼륨 2.0g을 아세토니트릴 50ml에 넣는다; 브롬화벤질 1.0g을 가하고 나서 70℃에서 90분간 교반한다. 혼합물을 식히고 여과한 다음 용매를 증발에 의해 제거한다. 디이소프로필 에테르로 잔류물을 결정화시킨다. 상기 방법으로 융점이 103 내지 104℃인 4-(2-벤질술파닐-티아졸-5-일메틸)-몰폴린이 수득된다(화합물 2.1).
실시예 P2b: 표 2a 및 2b에 열거된 다른 화합물도 또한 실시예 P2a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 P3: 2-벤질술파닐-5-하이드록시메틸-티아졸
a) 농축 염산 0.2ml를 에탄올 25ml 중의 2-벤질술파닐-5-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-올 3.0g에 가한다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다(에테르:헥산; 1:1). 표제 화합물을 황색 오일 형태로 수득한다(화합물 3.1).
b) 에틸 아세테이트 35ml중의 2-벤질술파닐-티아졸-5-카르브알데히드 325mg을 수소기체하 실온에서 64시간 동안 정상 압력하에서 FeCl2x4H2O 14 mg 및 산화 백금 175 mg으로 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 물로 추출한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축한다. 표제 화합물을 오일 형태로 수득한다(화합물 3.1).
실시예 P3c: 표3에 열거된 다른 화합물도 또한 실시예 P3a 및 P3b에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 P4a: 2-벤질술파닐-5-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-올
디티오카르밤산 벤질 에스테르 1.1g을 인산염 완충액(pH=7.0) 6ml 및 에탄올 6ml의 혼합액에 현탁시키고 생성된 현탁액을 0℃에서 수중 글리시딜 알데히드 2M 용액 6ml에 적가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 에탄올을 진공하에서 제거한다. 수성상을 디클로로메탄으로 두번 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 융점이 80 내지 82℃인 2-벤질술파닐-5-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-올을 수득한다(화합물 4.1).
실시예 P4b: 표4에 열거된 다른 화합물도 또한 실시예 P4a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 P5: 2-벤질술파닐-5-클로로메틸-티아졸(화합물 5.1)
a) 디클로로메탄 5ml에 현탁된 2-벤질술파닐-5-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-올 1.4g에 디클로로메탄 5ml에 용해시킨 염화 티오닐 0.96ml를 0℃에서 적가한다. 그후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 10ml로 희석하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 두번 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거한 후에, 융점이 57 내지 61℃인 2-벤질술파닐-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다.
b) 디클로로메탄 5ml에 용해시킨 2-벤질술파닐-5-하이드록시메틸-티아졸 1.18g에 디클로로메탄 5ml에 용해시킨 염화티오닐 0.4ml를 0℃에서 적가한다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반한다. 물 5ml를 가한 후에, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 두번 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거한 후에, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에테르:헥산; 1:4)를 하여 융점이 57 내지 61℃인 2-벤질술파닐-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다.
c) 클로로포름산 에틸 에스테르 5.5ml를 테트라하이드로푸란 60ml 중의 4-(2-벤질술파닐-티아졸-5-일메틸)-몰폴린 8.0g에 가하고 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 그후 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에테르:헥산; 1:2)에 의해 정제한다. 융점이 57 내지 59℃인 2-벤질술파닐-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다.
실시예 P5d: 표5에 열거된 다른 화합물도 또한 실시예 P5a 내지 P5c에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본원 발명은 살충 활성을 가지는 화학식 A의 화합물을 제조하는데 있어서, 중요한 중간체인 화학식 I의 화합물을 제조시 기존의 공지된 방법에 보다 향상된 방법을 제공한다.

Claims (8)

  1. c) 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머 또는 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 화학식 할로겐-C(=O)-O-C1-C8알킬, 할로겐-C(=O)-O-아릴 또는 할로겐-C(=O)-O-벤질의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 IV
    상기식에서,
    R은 비치환되거나 할로- 또는 하이드록시-치환된 C1-C12알킬, 비치환되거나 할로-치환된 아릴-C1-C4알킬, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로아릴-C1-C4알킬, 아릴-C2-C4알케닐, 헤테로아릴-C2-C4알케닐, 비치환되거나 할로-치환된 C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴-C2-C4알키닐, 헤테로아릴-C2-C4알키닐, C4-C6사이클로알킬, 비치환되거나 할로-치환된 아릴, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로아릴, -CH2-COO-C1-C8알킬, -CH2-CO-C1-C8알킬, SR1 또는 -CH2-COO-M(여기서,M은 수소 또는 양이온이다)이고;
    R1은 C1-C8알킬, 아릴-C1-C4알킬, 헤테로아릴-C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 아릴-C2-C4알케닐, 헤테로아릴-C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴-C2-C4알키닐, 헤테로아릴-C2-C4알키닐, 사이클로헥실, 아릴, 헤테로아릴 또는 -CH2-X1 또는 포르밀에 의해 치환된 헤테로아릴이며;
    상기에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 프테리디닐 및 푸리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 할로겐이며;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, -CH2-그룹이 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 또는 NR9에 의해 임의로 대체된 5- 내지 7-원 환을 형성하는데, 5- 내지 7-원 환의 탄소-쇄는 비치환되거나 C1-C4알킬에 의해 일- 또는 이-치환되며;
    R9는 유기 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I 및 IV의 화합물에서의 R이 -(CH2)n-SR1이고 R1이 C1-C8알킬, 아릴-C1-C4알킬, 헤테로아릴-C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 아릴-C2-C4알케닐, 헤테로아릴-C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴-C2-C4알키닐, 헤테로아릴-C2-C4알키닐, 사이클로헥실, 아릴, 헤테로아릴 또는 -CH2-X1 또는 포르밀에 의해 치환된 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 것과 같다]이고;
    X1이 X에 대해서 제1항에서 정의된 것과 같으며;
    n이 1내지 8인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I 및 IV의 화합물에서의 R이 C1-C4 알킬, 하이드록시-C1-C4 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, 클로로-C3-C4 알케닐, 비치환되거나 염소-치환된 페닐, 비치환되거나 염소-치환된 벤질, 헤테로아릴[여기서, 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 것과 같다], 사이클로헥실 또는 -CH2-COO-C1-C4 알킬인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I 및 IV의 화합물에서의 R이 C1-C4 알킬, 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 벤조티아졸-2-일 또는 -CH2-COO-에틸인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I 및 IV의 화합물에서의 R이 페닐 또는 벤질인 방법.
  6. g) 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 화학식 R-X2(여기서, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며 X2는 이탈기이다)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 방법.
    화학식 IV
    화학식 VII
    상기식에서,
    R은 화학식 I에 대해 제1항에서 정의한 것과 같고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, -CH2-그룹이 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자 또는 NR5에 의해 임의로 대체된 5- 내지 7-원 환을 형성하는데, 5- 내지 7-원 환의 탄소-쇄는 비치환되거나 C1-C4알킬에 의해 일- 또는 이-치환되며;
    R5는 H 또는 알킬이다.
  7. 각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태인, 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머 및 산부가 생성물.
    화학식 IV
    상기식에서, R, R1 및 R3은 화학식 IV에 대해 제6항에서 정의한 것과 같다.
  8. 제1항에 따른 방법에 의해 제조한 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)와 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)을 형성시키는 단계 및 화학식 C의 화합물을 할로겐화제에 의해 화학식 A의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 또는 이의 토토머 및 산부가 생성물(각각의 경우에 유리 형태 또는 염 형태)의 제조 방법.
    화학식 A
    화학식 B
    화학식 C
    상기식에서,
    Q는 CH 또는 N이고,
    Y는 NO2 또는 CN이며,
    Z은 CHR6, O, NR6 또는 S이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R7-치환된 알킬이거나, 또는, 이들이 함께 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브리지를 형성하며 상기 알킬렌 브리지는 NR8, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있으며,
    R6은 H 또는 비치환되거나 R7-치환된 알킬이고,
    R7은 비치환되거나 할로-치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 것과 같다]이며,
    R8은 H 또는 C1-C12알킬이고,
    R은 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
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