ES2251747T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazol.Info
- Publication number
- ES2251747T3 ES2251747T3 ES97953841T ES97953841T ES2251747T3 ES 2251747 T3 ES2251747 T3 ES 2251747T3 ES 97953841 T ES97953841 T ES 97953841T ES 97953841 T ES97953841 T ES 97953841T ES 2251747 T3 ES2251747 T3 ES 2251747T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- isomers
- compound
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/16—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DESTINADO A LA PREPARACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) DONDE Q, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 Y R 5 SON COMO SE DEFINEN EN LA ESPECIFICACION, QUE CONSISTEN EN: A) HACER REACCIONAR UN COMPUESTO DE FORMULA (II) CON UN AGENTE HALOGENANTE PARA FORMAR UN COMPUESTO DE FORMULA (III), O BIEN B) TRANSFORMAR UN COMPUESTO DE FORMULA (II) EN UN COMPUESTO DE FORMULA (IV) MEDIANTE UN AGENTE HALOGENANTE, Y EVENTUALMENTE C) TRANSFORMAR EL COMPUESTO DE FORMULA (IV) EN UN COMPUESTO DE FORMULA (III); D) TRANSFORMAR EL COMPUESTO DE LA FORMULA (III) MEDIANTE UN COMPUESTO DE FORMULA (V) EN UN COMPUESTO DE FORMULA (VI); E) TRANSFORMAR UN COMPUESTO DE FORMULA (IV) EN UN COMPUESTO DE FORMULA (VI) MEDIANTE UN COMPUESTO DE FORMULA (V), Y F) TRANSFORMAR UN COMPUESTO DE FORMULA (VI) EN UN COMPUESTO DE FORMULA (I) MEDIANTE UN AGENTE DE CLORACION. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (III) Y A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (IV).
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
tiazol.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de un compuesto de la fórmula:
en la
que:
Q es CH ó N;
Y es NO_{2} ó CN;
Z es CHCR_{3}, O, NR_{3} ó S;
R_{1} y R_{2} son uno u otro, cada uno
independientemente del otro, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} sin sustituir o sustituido con
R_{4} o juntos forman un puente de alquileno que tiene dos o tres
átomos de carbono, el cual puente de alquileno puede contener
adicionalmente un grupo NR_{5} o un heteroátomo seleccionado del
grupo que consiste en O y S;
R_{3} es H ó alquilo
C_{1}-C_{12} sin sustituir o sustituido con
R_{4};
R_{4} es un grupo de arilo o de heteroarilo sin
sustituir o sustituido; y
R_{5} es H ó alquilo
C_{1}-C_{12}, o cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o en forma de sal el cual procedimiento
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la
que:
R es alquilo C_{1}-C_{12} sin
sustituir o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{4}
sin sustituir o sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{4} sin sustituir o sustituido,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heterociclilo sin
sustituir o sustituido ó -SR_{6};
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{12} sin sustituir o sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{4} sin sustituir o
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{4} sin sustituir
o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o
heterociclilo sin sustituir o sustituido; y
X_{1} es un grupo lábil, o cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal,
con un agente de halogenación, en la presencia de
una base, para formar un compuesto de la fórmula:
en la
que:
R es según se definió anteriormente para la
fórmula (II);
m es 0 ó 1; y
X es halógeno ó, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o de sal, o
b) convertir un compuesto de la fórmula (II),
según se definió anteriormente, o cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o en forma de sal por medio de un agente de
halogenación en un compuesto de la fórmula:
en la que R y X_{1} son según se
definieron anteriormente para la fórmula (II) y X es halógeno o,
cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o
un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma
de
sal,
c) opcionalmente convertir un compuesto de la
fórmula (IV), según se definió anteriormente, o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal en la ausencia o en la presencia de una base, y preferiblemente
en la presencia de una base, en un compuesto de la fórmula (III)
según se definió anteriormente, o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o en forma de sal y
d) convertir un compuesto de la fórmula III según
se definió anteriormente, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z,
una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada
caso en forma libre o en forma de sal mediante reacción con un
compuesto de la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, Y, Z y
Q son según se definieron anteriormente para la fórmula (I), o,
cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o
un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma
de sal en un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, Y, Z y
Q son según se definieron anteriormente para la fórmula I y R es
según se definió anteriormente para la fórmula (II), o cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal,
o
e) convertir un compuesto de la fórmula IV, según
se definió anteriormente, o cuando sea aplicable, un isómero E/Z,
una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada
caso en forma libre o en forma de sal mediante reacción con un
compuesto de fórmula V según se definió anteriormente, o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal en un compuesto de fórmula (VI) según se definió anteriormente,
o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en
forma de sal; y
f) convertir un compuesto de la fórmula VI, según
se definió anteriormente, o cuando sea aplicable, un isómero E/Z,
una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada
caso en forma libre o en forma de sal por medio de un agente de
cloración en un compuesto de la fórmula I, según se definió
anteriormente, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla
de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada caso en
forma libre o en forma de sal; y
si se desea, convertir un compuesto de la fórmula
I o cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en
forma de sal obtenible de acuerdo con el procedimiento o mediante
otro método en un compuesto diferente de la fórmula I ó, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal, separar una mezcla de isómeros E/Z, obtenibles de acuerdo con
el procedimiento, y aislar el isómero deseado y/o convertir un
compuesto libre de la fórmula I ó, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos
obtenibles de acuerdo con el procedimiento o mediante otro método,
en una sal o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de
isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos o convertir una sal de
un compuesto de la fórmula I ó, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos
obtenibles de acuerdo con el procedimiento o mediante otro método,
en el compuesto libre de la fórmula I ó, cuando sea aplicable, un
isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los
mismos o en una sal diferente, o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los
mismos.
mismos.
Los métodos de síntesis para los compuestos de
fórmula (I) se describen en la bibliografía. Se ha encontrado, sin
embargo, que los productos intermedios que se han usado en esos
procedimientos de síntesis conocidos en la bibliografía dan lugar a
considerables problemas durante la producción debido a su elevado
nivel de toxicidad y, además, se pueden separar cuantitativamente de
la sustancia activa sólo con un desembolso significativo. De acuerdo
con esto, los procedimientos conocidos no son satisfactorios a este
respecto, dando lugar a la necesidad de tener disponibles
procedimientos de preparación mejorados para esos compuestos.
Algunos compuestos de las fórmulas (I), (II),
(III), (IV), (V) y (VI) contienen átomos de carbono asimétricos,
como consecuencia de lo cual los compuestos se pueden presentar en
la forma ópticamente activa. Las fórmulas (I) a (VI) pretenden
incluir todas esas formas isoméricas posibles así como también las
mezclas de las mismas, por ejemplo los racematos o las mezclas de
isómeros E/Z.
Los términos generales usados en lo que antecede
y en lo sucesivo tienen los significados que se indican a
continuación, a menos que se definan de otro modo:
Los grupos y compuestos que contienen carbono, a
menos que se definan de otro modo, contienen cada uno desde 1 hasta
e incluyendo 8, preferiblemente desde 1 hasta e incluyendo 6,
especialmente desde 1 hasta e incluyendo 4, y más especialmente 1 ó
2 átomos de carbono.
Alquilo - tanto como un grupo per se como
también como un elemento estructural de otros grupos y compuestos,
tales como haloalquilo, arilalquilo o hidroxialquilo - es, dando en
cada caso la debida consideración al número de átomos de carbono
contenidos en el grupo o compuesto en cuestión, bien de cadena
lineal, es decir metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, o
ramificada, por ejemplo isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, isopentilo,
neopentilo o isohexilo.
Alquenilo - tanto como un grupo per se
como también como un elemento estructural de otros grupos y
compuestos, tales como haloalquenilo, o arilalquenilo - es, dando en
cada caso la debida consideración al número de átomos de carbono
contenidos en el grupo o compuesto en cuestión, bien de cadena
lineal, bien de cadena lineal, por ejemplo vinilo,
1-metil-vinilo, alilo,
1-butenilo ó 2-hexenilo, o
ramificada, por ejemplo isopropenilo.
Alquinilo - tanto como un grupo per se
como también como un elemento estructural de otros grupos y
compuestos, tales como haloalquinilo - es, dando en cada caso la
debida consideración al número de átomos de carbono contenidos en el
grupo o compuesto en cuestión, bien de cadena lineal, bien de cadena
lineal, por ejemplo propargilo, 2-butinilo ó
5-hexinilo, o ramificada, por ejemplo
2-etinil-propilo ó
2-propargil-isopropilo.
El cicloalquilo C_{3}-C_{6},
es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y
especialmente ciclohexilo.
Arilo es fenilo o naftilo, y especialmente
fenilo.
Heterociclilo se entiende que es un anillo
saturado o insaturado monocíclico de cinco a siete elementos que
contiene desde uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en N, O y S, y especialmente N y S, o un anillo bicíclico
que puede contener bien en sólo un anillo - tal como, por ejemplo,
tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolinilo,
benzotiofenilo o benzofuranilo - o en ambos anillos - tal como, por
ejemplo, en pteridinilo o purinilo - independientemente uno de otro,
uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Se da preferencia
a tiazolilo, tiazolinilo, piridilo, pirimidinilo, y benzotiazolilo.
El heteroarilo es un anillo aromático mono o bicíclico del tipo
definido anteriormente.
Los anillos de heterociclilo citados están
opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes - de acuerdo
con las posibilidades de sustitución sobre el sistema de anillo -
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno-alquilo
C_{1}-C_{4} y X_{1}, en la que X_{1}, es
según se define en lo sucesivo. Se prefieren el cloro y
-CH_{2}Cl.
El halógeno, - tanto como un grupo per se
como también como un elemento estructural de otros grupos y
compuestos, tales como haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo -
es flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo,
más especialmente cloro o bromo, y muy especialmente cloro.
Los grupos y compuestos que contienen carbono
sustituido con halógeno, tales como el haloalquilo o haloalquenilo,
pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, siendo los
sustituyentes de halógeno en el caso de la halogenación múltiple el
mismo o diferente. Ejemplos de haloalquilo - tanto como un grupo
per se como también un elemento estructural de otros grupos y
compuestos, tales como haloalquenilo - son metilo sustituido desde
una a tres veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF_{2} ó
CF_{3}; etilo sustituido desde una a cinco veces con flúor, cloro
y/o por bromo, tal como CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
CF_{2}CCl_{3}, CF_{2}CHCl_{2}, CF_{2}CHCF_{2},
CF_{2}CHFCF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3} ó
CH(CF_{3})_{2}; y butilo o un isómero del mismo
sustituido desde una a nueve veces con flúor, cloro y/o bromo, tal
como CF(CF_{3})CHFCF_{3} ó
CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}. El haloalquenilo es,
por ejemplo, CH_{2}CH=CHCl, CH_{2}CH=CCl_{2},
CH_{2}CF=CF_{2} ó CH_{2}CH=CHCH_{2}Br.
Un grupo lábil X, se entiende en lo precedente y
en lo sucesivo como que está todo en conexión con los átomos o
grupos de las reacciones químicas que pueden actuar como grupos
lábiles y que son conocidos por las personas especializadas. Se
prefieren los halógenos, tales como flúor, cloro, bromo y yodo;
-O-C(=O)-A,
-O-P(=O)(-A)_{2},
-O-Si(alquilo
C_{1}-C_{8})_{3}, -O-(alquilo
C_{1}-C_{8}), -O-arilo,
-O-S(=O)_{2}A,
-S-P(=O)(-A)_{2},
-S-P(=S)(-A)_{2},
-S-S-(alquilo C_{1}-C_{8}),
-S-S-arilo, -S-(alquilo
C_{1}-C_{8}), -S-arilo, -S(=)A,
ó -S(=O)_{2}A, en las que A es alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{1}-C_{8}, alquinilo
C_{1}-C_{8}, arilo o bencilo, que están
sustituidos o sin sustituir; alcoxi C_{1}-C_{8}
ó di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, en
las que los grupos alquilo son independientes unos de otros;
NO_{3}, NO_{2}, sulfato, sulfito, fosfato, fosfito, carboxilato,
iminoéster, N_{2} ó carbamato. Los grupos lábiles preferidos son
cloro y bromo, y especialmente cloro. Otros grupos lábiles
preferidos se indican en los ejemplos.
Algunos compuestos de las fórmulas (I), (V) y
(VI) pueden estar en la forma de tautómeros. Por lo tanto en lo que
precede y en lo sucesivo los compuestos de las fórmulas (I), (V) y
(VI) se tienen que entender como que incluyen también los tautómeros
correspondientes, incluso si los últimos no se mencionan
específicamente en cada caso.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III),
(V) y (VI) que tienen al menos un centro básico son capaces de
formar, por ejemplo, sales de adición con ácidos. Estas se forman,
por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como los ácidos
minerales, por ejemplo el ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido nitroso, un ácido fosfórico o un ácido hidrohálico,
con los ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como los ácidos
alcano C_{1}-C_{4}-carboxílicos
sin sustituir o sustituidos, por ejemplo sustituidos con halógeno,
por ejemplo ácido acético, ácidos dicarboxílicos saturados o
insaturados, por ejemplo ácidos oxálico, malónico, succínico,
maleico, fumárico o ftálico, ácidos
hidroxi-carboxílicos, por ejemplo, ácidos ascórbico,
láctico, málico, tartárico o cítrico, o benzoico, o con los ácidos
sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos aril- o alcano
C_{1}-C_{4}-sulfónicos sin
sustituir o sustituidos, por ejemplo sustituidos con halógeno, por
ejemplo los ácidos metano- o
p-toluen-sulfónico. Además, los
compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) y (VI) que
tienen al menos un grupo ácido son capaces de formar sales con las
bases. Las sales adecuadas son, por ejemplo, las sales de metal,
tales como las sales de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo, por ejemplo las sales de sodio,
potasio o de magnesio, o las sales con amoniaco o una amina
orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-,
di- ó tri-alquilo inferior-amina,
por ejemplo etil-, dietil-, trietil- ó
dimetil-propil-amina, o una mono-,
di- ó tri-hidroxi-alquilo
inferior-amina, por ejemplo mono-, di- ó
tri-etanol-amina. Además, se pueden
formar las correspondientes sales internas. En lo que precede y en
lo sucesivo, los compuestos de las fórmulas (I) a (VI) se deben
entender como que son tanto los compuestos de las fórmulas (I) a
(VI) en la forma libre como las sales correspondientes. Lo mismo se
aplica a los tautómeros de los compuestos de las fórmulas (I), (V)
y (VI) y sus sales. En el caso de los compuestos de las fórmulas (I)
a (III), (V) y (VI), se da preferencia en cada caso generalmente a
un procedimiento para la preparación de la forma libre.
Dentro del alcance de la invención, se da
preferencia a un procedimiento para la preparación de un compuesto
de fórmula (I) en el que:
(1) R_{1} y R_{2} en los compuestos de las
fórmulas (I), (V) y (VI) son cada uno independientemente del otro
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o juntos forman
un puente de alquileno que contiene 2 ó 3 átomos de carbono, que
pueden contener adicionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo
que consiste en O y S, o pueden contener el grupo NR_{5}, y
R_{5} es H ó alquilo C_{1}-C_{4};
especialmente, R_{1} y R_{2} son cada uno
hidrógeno o juntos forman un puente de alquileno de dos o tres
elementos que puede contener adicionalmente O ó NR_{5}, y R_{5}
es alquilo C_{1}-C_{4};
más especialmente, R_{1} y R_{2} juntos son
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- ó
-CH_{2}-CH_{2}-;
(2) R en los compuestos de las fórmulas (II),
(III), (IV) y (VI) es alquilo C_{1}-C_{12}
sustituido o sin sustituir; alquilo
C_{1}-C_{4}-arilo sustituido o
sin sustituir; alquilo
C_{1}-C_{4}-heterociclilo sin
sustituir o sustituido con halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{4}-arilo ó alquenilo
C_{2}-C_{4}-heterociclilo;
alquenilo C_{2}-C_{4} sin sustituir o sustituido
con halógeno, alquinilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}-arilo, alquinilo
C_{2}-C_{4}-heterociclilo ó
cicloalquilo C_{4}-C_{6}; alquilo
C_{1}-C_{4} sin sustituir o sustituido con
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}-OH ó arilo
sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}-HS; heterociclilo
sustituido con halógeno o con alquilo
C_{1}-C_{4} o sin sustituir;
-CH_{2}-COO-alquilo
C_{1}-C_{8},
-CH_{2}-CO-alquilo
C_{1}-C_{8}, SR_{6},
-(CH_{2})_{n}-SR_{6} ó
-CH_{2}-COO-M, en la que M es
hidrógeno o un catión y n es desde 1 a 8;
especialmente alquilo
C_{1}-C_{12} sin sustituir o sustituido con
halógeno, OH ó SH; alquilo
C_{1}-C_{4}-arilo sin sustituir
o sustituido con halógeno; alquilo
C_{1}-C_{4}-heteroarilo sin
sustituir o sustituido con halógeno, alquenilo
C_{1}-C_{4}-arilo o alquenilo
C_{1}-C_{4}-heteroarilo;
alquenilo C_{2}-C_{4} sin sustituir o sustituido
con halógeno, alquinilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}-arilo, alquinilo
C_{2}-C_{4}-heteroarilo o
cicloalquilo C_{4}-C_{6}; arilo sin sustituir o
sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}-OH ó alquilo
C_{1}-C_{4}-SH; heteroarilo sin
sustituir o sustituido con halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
-CH_{2}-COO-alquilo
C_{1}-C_{8},
-CH_{2}-CO-alquilo
C_{1}-C_{8}, SR_{6},
-(CH_{2})_{n}-SR_{6} ó
-CH_{2}-COO-M, en la que M es
hidrógeno, un catión de metal alcalino ó
(alquilo)_{4}N^{+} y n es desde 1 a 8;
más especialmente alquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}-hidroxi, alquenilo
C_{3}-C_{4}, alquinilo
C_{3}-C_{4}, alquenilo
C_{3}-C_{4}-cloro, fenilo sin
sustituir o sustituido con cloro, bencilo sin sustituir o sustituido
con cloro, heterociclilo, ciclo-hexilo,
-CH_{2}-COO-alquilo
C_{1}-C_{4}.
muy especialmente alquilo
C_{1}-c_{4}, fenilo, bencilo, ciclohexilo,
tiazolilo, benzotiazol-2-ilo,
-CH_{2}-COO-etilo ó
-CH_{2}-COO-Na; especialmente
preferiblemente fenilo o bencilo, y lo más especialmente fenilo;
(3) R en los compuestos de las fórmulas (II),
(III), (IV) y (VI) es SR_{6} ó
-(CH_{2})_{n}-SR_{6} y R_{6} es
alquilo C_{1}-C_{8},
arilo-alquilo C_{1}-C_{4},
ariltio-alquilo C_{1}-C_{4},
heterociclilo-alquilo
C_{1}-C_{4},
heterociclil-tio-alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, arilo-alquenilo
C_{2}-C_{4},
heterociclilo-alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, arilo-alquinilo
C_{2}-C_{4},
heterociclilo-alquinilo
C_{2}-C_{4}, ciclohexilo, arilo o
heterociclilo;
especialmente alquilo
C_{1}-C_{4}, 7
\hskip0.2cmo
\hskip0.2cm
\vskip1.000000\baselineskip
n es 1 ó 2, y preferiblemente 2; y X y X_{1}
son según se definen en los compuestos (II) y (III);
(4) X en los compuestos de las fórmulas (II) y
(IV) es cloro o bromo.
Las reacciones de las etapas del procedimiento a)
a f) descritas en lo que precede y en lo sucesivo se realizan de una
manera conocida per se, por ejemplo en la ausencia o,
usualmente, en la presencia de un disolvente o diluyente adecuado o
una mezcla de los mismos, realizándose las reacciones, según se
requiera, con enfriamiento, a temperatura ambiente o con
calentamiento, por ejemplo a una temperatura en el intervalo desde
aproximadamente -80ºC al punto de ebullición del medio de reacción,
y preferiblemente desde aproximadamente -20ºC a aproximadamente
+120ºC, y especialmente desde 20ºC a 80ºC, y, si es necesario, en un
recipiente cerrado, bajo presión, bajo una atmósfera de gas inerte
y/o bajo condiciones anhidras. Las condiciones de reacción
especialmente ventajosas se pueden deducir a partir de los
Ejemplos.
Las sustancias reaccionantes se pueden hacer
reaccionar en cada caso unas con otras como tales, es decir sin la
adición de un disolvente o diluyente, por ejemplo en el estado
fundido. Sin embargo, la adición de un disolvente o diluyente inerte
o de una mezcla de los mismos es en la mayor parte de los casos
ventajosa. Se pueden mencionar como ejemplos de dichos disolventes y
diluyentes:
hidrocarburos aromáticos, alifáticos y
alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno,
tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno,
diclorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, nitrometano, éter de
petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o tetracloroetileno;
ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, carbonato de
dimetilo, carbonato de dietilo, acetato de etoxietilo, acetato de
metoxietilo, y formiato de etilo; éteres, tales como el éter
dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
terc-butil metil éter, éter monometílico del etilen
glicol, éter monoetílico del etilen glicol, éter dimetílico del
etilen glicol, éter dimetoxidietílico, tetrahidrofurano o dioxano;
cetonas, tales como la acetona, metil etil cetona o metil isobutil
cetona; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, etilen glicol o glicerol; amidas, tales como la
N,N-dimetil-formamida,
N,N-dietil-formamida, N,
N-dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona, ó la triamida
del ácido hexametilfosfórico; nitrilos, tales como el acetonitrilo o
el propionitrilo; y sulfóxidos, tales como el dimetil sulfóxido; o
mezclas de dichos disolventes. Si la reacción en cuestión se realiza
en la presencia de una base, las bases tales como
trietil-amina, piridina,
N-metil-morfolina ó la
N,N-dietil-anilina en exceso pueden
servir también como disolvente o diluyente. Los disolventes
adecuados para la reacción en cuestión se pueden deducir de los
Ejemplos.
Etapa a) del
procedimiento
La reacción se realiza preferiblemente a una
temperatura en el intervalo desde -40 a 160ºC, especialmente desde
-20 a 100ºC, y usualmente desde -20 a 25ºC.
Se usan los disolventes que son inertes bajo las
condiciones de reacción imperantes, tales como hidrocarburos
alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados, ácidos
carboxílicos inferiores, ésteres, nitrilos, amidas, y éteres; por
ejemplo: éter de petróleo, pentano, hexano, heptano, clorobenceno,
cloruro de metileno, cloruro de etileno, bromoclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, tetracloroetileno, ácido
acético, acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, y dioxano; o una mezcla de los mismos; usualmente:
clorobenceno, cloruro de metileno, bromoclorometano, acetato de
etilo, acetonitrilo, nitrobenceno, nitrometano; o mezclas de dichos
disolventes.
Se puede añadir a la mezcla de reacción, si se
desea, agua o una base. Las bases para facilitar la reacción son,
por ejemplo, los hidróxidos, hidruros, amidas, alcanolatos,
acetatos, carbonatos, las dialquil-amidas o las
alquilsililamidas de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo; alquil-aminas,
alquilen-diaminas,
cicloalquil-aminas saturadas o insaturadas, libres o
sustituidas con alquilo en N, heterociclos básicos, hidróxidos de
amonio, y también aminas carbocíclicas. Los ejemplos son hidróxido
de sodio, hidruro de sodio, amida de sodio, metanolato de sodio,
acetato de sodio, carbonato de sodio,
terc-butanolato de potasio, hidróxido de potasio,
carbonato de potasio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetil-silil)amida de potasio,
hidruro de calcio, trietil-amina,
diisopropil-etil-amina,
trietilen-diamina, ciclohexil-amina,
N-ciclohexil-N,N-dimetil-amina,
N,N-dietil-anilina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina,
N-metil-morfolina, hidróxido de
bencil-trimetil-amonio y también 1,
5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno 5 (DBU).
Los aditivos preferidos son el hidrógeno carbonato de sodio y el
agua. El procedimiento produce generalmente un compuesto libre de la
fórmula (III) (m = 0). Sin embargo, los compuestos de fórmula (III)
se pueden recuperar también en muchos casos en la forma de los
hidrohaluros, por ejemplo para el propósito del aislamiento más
sencillo. Los hidrohaluros de la fórmula (III), en los que m es 1,
se pueden convertir a continuación en un compuesto libre de fórmula
(III) mediante la adición de una base o, alternativamente, sin una
base a temperatura elevada, y preferiblemente entre 40ºC y
140ºC.
Los agentes de halogenación adecuados son
especialmente cloro, bromo, yodo, POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5},
SO_{2}Cl_{2} ó SO_{2}Br_{2}, y preferiblemente cloro, bromo
ó SO_{2}Cl_{2}.
Etapa b) del
procedimiento
Las mismas condiciones que bajo la etapa a) del
procedimiento se aplican con respecto a los disolventes y las
temperaturas; sin embargo, la reacción se realiza sin la adición de
una base.
La reacción se realiza preferiblemente bajo la
presión normal.
El tiempo de reacción no es crítico; se prefiere
un tiempo de reacción de 0,1 a 24 horas, y especialmente desde 0,5 a
6 horas.
El producto se aisla mediante los métodos
usuales, por ejemplo por medio de la filtración, cristalización,
destilación o cromatografía, o cualquier combinación adecuada de
dichos métodos.
Etapa c) del
procedimiento
Los disolventes y las bases usados se pueden
deducir de los detalles proporcionados con respecto a la etapa a)
del procedimiento.
La reacción se realiza preferiblemente a una
temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente +180ºC, y
especialmente desde aproximadamente +10ºC a aproximadamente +80ºC, y
en muchos casos entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente. En una forma especialmente preferida de la
variante c), un compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar entre
0ºC y 120ºC, y especialmente entre 20ºC y 80ºC, y preferiblemente
entre 30ºC y 60ºC, en un éster, especialmente en carbonato de
dimetilo, y preferiblemente en la presencia de una base, y
especialmente K_{2}CO_{3}.
La reacción se realiza preferiblemente bajo la
presión normal.
El tiempo de reacción no es crítico; se prefiere
un tiempo de reacción de 0,1 a 48 horas, y especialmente desde 0,5 a
12 horas.
El producto se aisla mediante los métodos
usuales, por ejemplo por medio de la filtración, cristalización,
destilación o cromatografía, o cualquier combinación adecuada de
dichos métodos.
Etapas d) y e) del
procedimiento
Se usan usualmente bases para facilitar la
reacción; ellas son del mismo tipo que las mencionadas bajo la etapa
a) del procedimiento.
Las sustancias reaccionantes se pueden hacer
reaccionar unas con otras como tales, es decir sin un disolvente o
diluyente, por ejemplo en el estado fundido. Sin embargo, la adición
de un disolvente o diluyente es en la mayor parte de los casos
ventajosa. Ejemplos de dichos disolventes y diluyentes son: agua,
hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos
halogenados, por ejemplo benceno, tolueno, xileno, mesitileno,
tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de
petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno o
tetracloroetileno; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de
metilo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, formiato de
metilo, formiato de etilo, acetato de etoxietilo, y acetato de
metoxietilo; éteres, tales como el éter dietílico, éter dipropílico,
éter diisopropílico, éter dibutílico, terc-butil
metil éter, éter monometílico del etilen glicol, éter monoetílico
del etilen glicol, éter dimetílico del etilen glicol, éter
dimetoxidietílico, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como
la acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; alcoholes
tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilen
glicol o glicerol; amidas, tales como la
N,N-dimetil-formamida,
N,N-dietil-formamida,
N,N-dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona, ó la triamida
del ácido hexametil-fosfórico; nitrilos, tales como
el acetonitrilo o el propionitrilo; y sulfóxidos, tales como el
dimetil sulfóxido; o mezclas de dichos disolventes. Si la reacción
se realiza en la presencia de una base, las bases tales como la
trietil-amina, piridina,
N-metil-morfolina ó la
N,N-dietil-anilina en exceso pueden
servir como disolvente o diluyente.
La reacción se realiza alternativamente en una
mezcla heterogénea de dos fases, por ejemplo en una mezcla de
disolventes orgánicos o de un disolvente orgánico y una fase acuosa,
si es necesario en la presencia de un catalizador de transferencia
de fases, por ejemplo de un éter corona o de una sal de
tetra-alquil-amonio.
En una realización preferida de la variante d),
la reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC y aproximadamente
+180ºC, y especialmente entre +10ºC y +80ºC, y en muchos casos entre
la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
En una realización especialmente preferida de la variante d), el
compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de
la fórmula (V) entre 0ºC y 120ºC, y especialmente entre 20ºC y 80ºC,
y preferiblemente entre 60ºC y 80ºC, en una amida, preferiblemente
N,N-dimetilformamida, y preferiblemente en la
presencia de una base, y especialmente K_{2}CO_{3}.
La reacción se realiza preferiblemente bajo la
presión normal.
El tiempo de reacción no es crítico; se prefiere
un tiempo de reacción de 0,1 a 48 horas, especialmente desde 0,5 a
12 horas, y más especialmente desde 3 a 12 horas.
El producto se aisla mediante los métodos
usuales, por ejemplo por medio de la filtración, cristalización,
destilación o cromatografía, o cualquier combinación adecuada de
dichos métodos.
Los rendimientos conseguidos son usualmente
buenos. Se puede obtener a menudo un rendimiento del 80% del valor
teórico.
Las condiciones preferidas bajo las cuales se
realiza la reacción se pueden deducir de los Ejemplos.
Para la etapa e) del procedimiento se aplican las
mismas condiciones del procedimiento que bajo la variante d); sin
embargo, se añade un equivalente adicional de una base del tipo
indicado bajo la etapa a) del procedimiento a la mezcla de reacción;
preferiblemente, se añaden al menos tres equivalentes molares.
En una realización preferida de la variante e),
un compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto
de la fórmula (V) a una temperatura entre 0ºC y 120ºC, especialmente
entre 20ºC y 80ºC, y preferiblemente entre 30ºC y 60ºC, en una
cetona, preferiblemente metil etil cetona, preferiblemente en la
presencia de una base, especialmente K_{2}CO_{3}, y
preferiblemente en la presencia de un catalizador de transferencia
de fase, especialmente cloruro de
1-(clorometil)-4-aza-1-azoniabiciclo
[2.2.2.]-octano. En otra realización preferida de la
variante e) un compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con
un compuesto de la fórmula (V) entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente
entre 20ºC y 80ºC, y especialmente preferido entre 30ºC y 60ºC, en
un éster, especialmente carbonato de dimetilo, preferiblemente en la
presencia de una base, y especialmente K_{2}CO_{3}.
Etapa f) del
procedimiento
Los agentes de halogenación adecuados son por
ejemplo cloro elemental, agua de Javelle, poli(dicloruro de
azufre), dicloruro de azufre, tricloruro de fósforo, pentacloruro de
fósforo, o mezclas de dos o más de dos de esos reactivos;
especialmente cloro elemental, agua de Javelle, dicloruro de azufre
o una mezcla de esos compuestos, y más especialmente agua de
Javelle.
Las sustancias reaccionantes se pueden hacer
reaccionar unas con otras como tales, es decir sin un disolvente o
diluyente, por ejemplo en el estado fundido. Sin embargo, la adición
de un disolvente o de un diluyente es ventajosa en la mayor parte de
los casos. Los ejemplos de dichos disolvente y diluyentes son: agua;
ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fórmico, o ácido acético; hidrocarburos aromáticos, alifáticos
y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, por ejemplo benceno,
tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno,
diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano,
diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono,
dicloroetano, tricloroetileno o tetracloroetileno; ésteres, tales
como el acetato de etilo; éteres, tales como el éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
terc-butil metil éter, éter monometílico del etilen
glicol, éter monoetílico del etilen glicol, éter dimetílico del
etilen glicol, éter dimetoxidietílico, tetrahidrofurano o dioxano;
cetonas, tales como la acetona, metil etil cetona o la metil
isobutil cetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, etilen glicol, o glicerol; amidas, tales como
la N,N-dimetil-formamida,
N,N-dietil-formamida,
N,N-dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona, o la triamida
del ácido hexametilfosfórico; nitrilos, tales como el acetonitrilo
o el propionitrilo; y sulfóxidos, tales como el dimetil sulfóxido; o
mezclas de dichos disolventes. En una realización preferida, la
reacción se realiza en un hidrocarburo halogenado, especialmente en
diclorometano. En una forma especialmente preferida, la reacción se
realiza en un ácido acuoso, por ejemplo ácido clorhídrico.
La reacción se realiza preferiblemente a una
temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente +180ºC,
especialmente desde aproximadamente +10ºC a aproximadamente +80ºC,
en muchos casos desde la temperatura ambiente a la temperatura de
reflujo del disolvente. En una forma preferida de la variante f), la
reacción se realiza desde 0ºC a 120ºC, especialmente desde 10ºC a
50ºC, y preferiblemente en un ácido clorhídrico acuoso.
La reacción se realiza preferiblemente bajo la
presión atmosférica.
El tiempo de reacción no es crítico; se prefiere
un tiempo de reacción de 0,1 a 48 horas, y especialmente de 2 a 12
horas.
El producto se aisla mediante los métodos
habituales, por ejemplo, por medio de la filtración, cristalización,
destilación o cromatografía, o cualquier combinación adecuada de
dichos métodos.
Los rendimientos obtenidos son usualmente buenos.
Se puede obtener a menudo un rendimiento del 50% del valor teórico o
superior.
Las condiciones preferidas bajo las cuales se
realiza la reacción se pueden deducir de los Ejemplos.
Las sales de los compuestos de fórmulas (I) a
(VI) se puede preparar de una manera conocida per se. Por
ejemplo, se obtienen sales de adición con ácido mediante tratamiento
con un ácido adecuado o con un reactivo de cambio de ion adecuado, y
se obtienen sales con bases mediante tratamiento con una base
adecuada o con un reactivo de cambio de ion adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmulas (I) a
(VI) se pueden convertir en los compuestos libres de fórmulas (I) a
(VI) de una manera habitual; las sales de adición con ácido, por
ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado o con un
reactivo de cambio de ion adecuado, y las sales con bases, por
ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado o con un
reactivo de cambio de ion adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) a (VI)
se pueden convertir en las diferentes sales de compuestos de
fórmulas (I) a (VI) de una manera conocida per se; las sales
de adición con ácido, por ejemplo, se pueden convertir en sales de
adición con ácido diferentes, por ejemplo mediante tratamiento de
una sal de un ácido inorgánico, tal como hidrocloruro, con una sal
de metal adecuada, tal como una sal de sodio, bario, o plata, de un
ácido, por ejemplo acetato de plata, en un disolvente adecuado en el
cual una sal inorgánica que se forma, por ejemplo cloruro de plata,
es insoluble y por lo tanto se separa de la mezcla de reacción.
Dependiendo del procedimiento y de las
condiciones de reacción, los compuestos de fórmulas (I) a (VI) que
tienen propiedades de formación de sal se pueden obtener en forma
libre o en la forma de sales.
Los compuestos de fórmulas (I) a (VI) y en cada
caso, cuando sea aplicable, sus tautómeros, en cada caso en forma
libre o en forma de sal, pueden estar en la forma de uno de los
isómeros posibles o en la forma de una mezcla de los mismos, por
ejemplo, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos que
existen en la molécula y de su configuración absoluta y relativa,
y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no
aromáticos que existen en la molécula, en la forma de isómeros
puros, tales como los antípodas y/o los diastereoisómeros, o en la
forma de mezclas de isómeros, tales como mezclas de enantiómeros,
por ejemplos racematos, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de
racematos; la invención se refiere tanto a los isómeros puros como
a todas las mezclas posibles de isómeros y se debe interpretar como
tal en lo que precede y en lo sucesivo, incluso si los detalles
estereoquímicos no se mencionan específicamente en cada caso.
Las mezclas de diastereoisómeros y las mezclas de
racematos de los compuestos de fórmula (I) a (VI) que se pueden
obtener mediante el procedimiento de acuerdo con los materiales de
partida y los procedimientos elegidos, o que son obtenibles mediante
otro método, o sus sales, se pueden separar en los diastereoisómeros
o los racematos puros de manera conocida sobre la base de las
diferencias fisicoquímicas entre los constituyentes, por ejemplo por
medio de la cristalización fraccionada, la destilación y/o la
cromatografía.
Las mezclas de enantiómeros, tales como los
racematos, que son obtenibles de una manera correspondiente se
pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos,
por ejemplo mediante recristalización de un disolvente ópticamente
activo, mediante cromatografía sobre adsorbentes quirales, por
ejemplo mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) sobre
acetil-celulosa, con la ayuda de microorganismos
adecuados, mediante escisión con enzimas inmovilizadas específicas,
vía la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo usando
éteres coronas quirales, estando solo un enantiómero complejado, o
mediante su conversión en las sales diastereoisoméricas, por ejemplo
mediante reacción de un racemato producto final básico con un ácido
ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico, por ejemplo ácido
camfórico, tartárico y málico, o un ácido sulfónico, por ejemplo
ácido camforsulfónico, y separar la mezcla de los diastereoisómeros
así obtenidos, por ejemplo sobre la base de sus diferentes
solubilidades mediante cristalización fraccionada, en los
diastereoisómeros, a partir de los cuales el enantiómero deseado se
puede liberar por la acción de agentes adecuados, por ejemplo
compuestos básicos.
Aparte de mediante la separación de las
correspondientes mezclas de isómeros, los diastereoisómeros y los
enantiómeros puros se pueden obtener de acuerdo con la invención
también mediante métodos generalmente conocidos de síntesis
diastéreoselectiva y enantioselectiva, por ejemplo mediante
realización del procedimiento de la invención usando materiales de
partida que tienen correspondientemente la estereoquímica
adecuada.
Los compuestos de fórmulas (I) a (VI) y sus sales
se pueden obtener también en la forma de sus hidratos y/o incluir
otros disolventes, por ejemplo los disolventes que se pueden haber
usado para la cristalización de los compuestos que se producen en
forma sólida.
La invención se refiere a todas aquellas formas
del procedimiento de acuerdo a las cuales un compuesto obtenible
como material de partida o producto intermedio en cualquier etapa
del procedimiento se usa como material de partida y todas o algunas
de las etapas remanentes se realizan, o se usa un material de
partida en la forma de un derivado o sal y/o en la forma de su
racematos o antípodas, o, especialmente, se forma bajo las
condiciones de reacción.
Los compuestos de fórmulas (I), (III), (IV), (V)
y (VI) obtenibles de acuerdo con el procedimiento o mediante otro
método se pueden convertir en los diferentes compuestos
correspondientes de una manera conocida per se.
En el procedimiento de la presente invención se
usan preferiblemente aquellos materiales de partida y productos
intermedios, en cada caso en forma libre o en forma de sal, que dan
lugar a los compuestos de fórmulas (I) a (VI) descritos al principio
como que son especialmente valiosos, o de sus sales.
La invención se refiere especialmente a los
procedimientos de preparación descritos en los Ejemplos P1 a P4.
La presente invención se refiere también a los
compuestos de fórmula (IV) y, cuando sea aplicable, a sus isómeros
E/Z, a las mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros, en cada caso en
forma libre o en forma de sal, en la que R es según se definió
anteriormente para la fórmula (I).
La presente invención se refiere también a los
procedimientos:
- a)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (III) a partir de un compuesto de fórmula (II);
- b)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) a partir de un compuesto de fórmula (II);
- c)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (III) a partir de un compuesto de fórmula (IV); y
- e)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) a partir de un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V), y
- f)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) a partir de un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (V).
Para los sustituyentes R en los compuestos de
fórmulas (II), (III), (IV) y (VI), se aplican los mismos
significados preferidos que se mencionaron anteriormente en los
procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (V)
y (VI), son conocidos, por ejemplo, como productos intermedios en la
preparación de pesticidas, o ellos se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos conocidos per se.
Ejemplo
P-A
Se disuelven 47 g de
2-cloro-alil-iso-tiocianato
y 40 g de bencil-mercaptano en 150 ml de
acetonitrilo y 150 ml de tolueno. A continuación se añade 1 g de
1,4-diazabiciclo-[2.2.2.]octano y la mezcla se
calienta a 75ºC y se agita durante una hora. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, se separa el disolvente por evaporación y el
residuo se cristaliza de éter/hexano. De esta manera se obtiene el
producto del epígrafe que tiene un punto de fusión de
46-48ºC (compuesto A).
Ejemplo
P-B
Los otros compuestos listados en la Tabla 1a se
pueden preparar también de una manera análoga a la descrita en el
Ejemplo P-A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P1a
Bajo una ligera corriente de nitrógeno, 35,8 g de
éster bencílico del ácido
(2-cloro-alil)-ditiocarbámico
y 31,8 g de hidrógeno carbonato de sodio se colocaron en 250 ml de
clorobenceno. A continuación la mezcla se enfrió a
5-6ºC. El aparato se purgó totalmente con nitrógeno.
A continuación se añaden 28,2 g de cloruro de sulfurilo en el curso
de 120 minutos de una manera tal que la temperatura se pueda
mantener en 5-10ºC. Cuando se termina la adición, se
realiza la agitación durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla
de reacción se separa por filtración con succión, el residuo de la
filtración se lava con 20 ml de clorobenceno, y el filtrado se
desgasifica totalmente bajo vacío a 20-25ºC. A
continuación se separa el disolvente mediante destilación a 30ºC
bajo presión reducida. Se añaden 90 ml de hexano al residuo. Se
realiza la siembra de cristales, y a continuación la mezcla se agita
a aproximadamente 0ºC y se introduce aproximadamente 0,8 g de gas de
cloruro de hidrógeno hasta que la disolución no admite más gas. La
mezcla se agita durante un período adicional de 15 minutos, el
producto impuro se separa por filtración a 0-5ºC, y
el residuo de filtración se lava con 10 ml de hexano y se seca bajo
vacío. De esa manera se obtiene
2-bencilsulfanil-5-clorometil-tiazol
en la forma del hidrocloruro.
Ejemplo
P1b
5,0 g de éster bencílico del ácido
(2-cloro-alil)-ditiocarbámico
y 4,1 g de hidrógeno carbonato de sodio se colocaron en 100 ml de
diclorometano y se enfriaron en un baño de hielo. En el curso de 3
minutos, se añade una disolución de 3,2 g de cloruro de sulfurilo en
10 ml de diclorometano, y cuando se termina la adición se separa el
baño de hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y se separa por filtración con succión, y el filtrado se
concentra mediante evaporación. El residuo cristaliza después de la
adición de éter etílico. La filtración produce
2-bencilsulfanil-5-clorometil-tiazol
que tiene un punto de fusión de 129-131ºC en la
forma del hidrocloruro. La extracción de las aguas madres con
disolución acuosa semi-saturada de hidrógeno
carbonato de sodio y la separación del éter por destilación produce
2-bencil-sulfanil-5-clorometil-tiazol
que tiene un punto de fusión de 57-61ºC.
Ejemplo
P1c
Los otros compuestos listados en la Tabla 1b se
pueden preparar también de una manera análoga a la descrita en los
Ejemplos P1a y P1b.
Ejemplo
P2a
Se colocan 100 g de acetonitrilo en un reactor. A
10-20ºC, con agitación, una disolución de 36 g de
éster de
2-(2-cloro-aliltio-carbamoil-sulfanil)-etilo
del ácido
(2-cloro-alil)-ditiocarbámico
en 100 g de acetonitrilo y 34 g de bromo se dosifican
simultáneamente dentro de un período de 30 minutos. Cuando se
termina la dosificación, se continúa la agitación durante un período
adicional de 30 minutos a 20ºC. El producto se aisla mediante
filtración sobre una frita de vidrio, se lava con 50 g de
acetonitrilo y se seca bajo vacío a 30ºC. Se obtiene el producto del
epígrafe en la forma del dihidrobromuro (compuesto 2.4).
Ejemplo
P2b
Bajo una ligera corriente de nitrógeno, se
colocan 19,9 g de éster bencílico del ácido
(2-cloro-alil)-ditiocarbámico
en 100 ml de acetato de etilo y se enfría a 0-1ºC.
Durante la adición de bromo, el aparato se purga completamente con
nitrógeno. Se añaden 14,0 g de bromo en el curso de 40 minutos de
una manera tal que se pueda mantener la temperatura a
0-10ºC. Cuando se termina la adición, se realiza la
agitación durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla de reacción
se concentra bajo vacío a 20-25ºC. Se añaden 50 ml
de hexano y la mezcla se filtra a 20-25ºC, y el
residuo de filtración se lava con 40 ml de hexano y se seca bajo
vacío a temperatura ambiente. Se obtiene el producto del epígrafe en
la forma del hidrobromuro (compuesto 2.1).
Ejemplo
P2c
Bajo una ligera corriente de nitrógeno, se
colocan 18,4 g de éster de fenilo del ácido
(2-cloro-alil)-ditiocarbámico
en 100 ml de bromoclorometano y se enfría a 0-1ºC.
Antes y durante la adición de bromo, el aparato se purga
completamente con nitrógeno. Se añaden 13,8 g de bromo en el curso
de 120 minutos de una manera tal que se pueda mantener la
temperatura a 0-10ºC. Cuando se termina la adición,
se realiza la agitación durante aproximadamente 20 minutos. La
mezcla de reacción se concentra bajo vacío a
20-25ºC. Se añaden 50 ml de hexano al residuo y el
producto se separa por filtración con succión a
20-25ºC, se lava con 30 ml de hexano y se seca bajo
vacío a temperatura ambiente. Se obtiene el producto del epígrafe en
la forma del hidrobromuro (compuesto 2.2).
Análisis: C 29,9%, N 3,6%, Cl 8,9%, Br 39,1%
(Calculado: C 28,7, N 3,5%, S 15,8%, Cl 8,8%, Br 38,5%)
Ejemplo
P2d
Bajo una ligera corriente de nitrógeno, se
colocan 19,0 g de éster de ciclohexilo del ácido
(2-cloro-alil)-ditiocarbámico
en 100 ml de acetonitrilo y se enfría a 0-1ºC. Antes
y durante la adición de bromo, el aparato se purga completamente con
nitrógeno. A continuación se añaden 14,0 g de bromo en el curso de
70 minutos de una manera tal que se pueda mantener la temperatura a
0-10ºC. Cuando se termina la adición, se realiza la
agitación durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla de reacción
se concentra bajo vacío a 20-25ºC. Se añaden 50 ml
de hexano al producto impuro, y el producto se separa por filtración
con succión a 20-25ºC, se lava dos veces con 45 ml
de hexano y se seca bajo vacío a temperatura ambiente. Se obtiene el
producto del epígrafe en la forma del hidrobromuro (compuesto
2.3).
Ejemplo
P2e
Los otros compuestos listados en la Tabla 2b se
pueden preparar también de una manera análoga a la descrita en los
Ejemplos P2a a P2d.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
P3a
17,6 g de
3-metil-4-nitroimino-perhidro-1,3,5-oxadiazina,
0,1 g de cloruro de
1-(clorometil)-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2.]octano
y 48,3 g de carbonato de potasio en polvo se colocan en 100 ml de
metil etil cetona. A temperaturas desde 35 a 40ºC, se introducen
40,4 g de hidrobromuro de
5-bromometil-5-cloro-2-fenilsulfanil-4,5-dihidro-tiazol
en la forma de un polvo durante un período de 2 horas. Después de 4
horas, se añaden 120 ml de agua a la mezcla de reacción, se ajusta
el pH a 6 con ácido clorhídrico concentrado, se calienta la mezcla a
70ºC y se separa la fase acuosa. La fase orgánica se concentra a
mitad de volumen y se enfría a 0ºC, y el producto sólido se separa
por filtración, se lava con 10 ml de metil etil cetona fría y se
seca bajo vacío a 50ºC. Se obtiene el producto del epígrafe que
tiene un punto de fusión de 147ºC (compuesto
3-2.3).
Ejemplo
P3b
17,6 g de
3-metil-4-nitroimino-perhidro-1,3,5-oxadiazina,
0,1 g de cloruro de
1-(clorometil)-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2.]octano
y 48,3 g de carbonato de potasio en polvo se colocan en 100 ml de
carbonato de dimetilo. A temperaturas desde 35 a 40ºC, se introducen
40,4 g de hidrobromuro de
5-bromometil-5-cloro-2-fenilsulfanil-4,5-dihidro-tiazol
en la forma de un polvo durante un período de 2 horas. Después de 4
horas, se añaden 120 ml de agua a la mezcla de reacción, se ajusta
el pH a 6 con ácido clorhídrico concentrado, y se calienta la mezcla
a 70ºC. El producto se disuelve en la fase orgánica y se separa de
la fase acuosa. La fase orgánica se enfría a 0ºC, y el producto
sólido se separa por filtración, se lava con 10 ml de metil etil
cetona fría y se seca bajo vacío a 50ºC. Se obtiene el producto del
epígrafe que tiene un punto de fusión de 109-110ºC
(compuesto 3-2.10).
Ejemplo
P3d
Los otros compuestos listados en las Tablas
3-1 y 3-2 se pueden preparar también
de una manera análoga a la descrita en los Ejemplos P3a a P3c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P4
a) 183 g de
3-(2-feniltio-tiazol-5-il-metil)-5-metil-4-nitroimino-perhidro-oxadiazina
se introducen durante un período de 5 minutos, con agitación, en una
mezcla de 300 g de ácido clorhídrico (32%) y 150 g de clorobenceno.
Se introducen 120 g de cloro a 20ºC durante un período de 4 horas.
Después de 2 horas, se separa el exceso de cloro mediante la
introducción de nitrógeno, y a continuación se separan las fases. La
fase acuosa se ajusta a pH 5 con disolución de hidróxido de sodio
(30%) y a continuación se filtra, y el residuo de filtración se lava
con agua y se seca bajo vacío a 50ºC. Se obtiene el producto del
epígrafe con una pureza del 97%.
b) 186 g de
3-(2-ciclohexiltio-tiazol-5-il-metil)-5-metil-4-nitroimino-perhidro-oxadiazina
se introducen durante un período de 5 minutos, con agitación, en una
mezcla de 300 g de ácido clorhídrico (3%) y 150 g de clorobenceno.
Se introducen 124 g de cloro a 20ºC durante un período de 4 horas.
Después de 2 horas, se separa el exceso de cloro mediante la
introducción de nitrógeno, y a continuación se separan las fases. La
fase acuosa se ajusta a pH 5 con disolución de hidróxido de sodio
(30%) y a continuación se filtra, y el residuo de filtración se lava
con agua y se seca bajo vacío a 50ºC. Se obtiene el producto del
epígrafe con una pureza del 97%.
c) 190 g de
3-(2-benciltio-tiazol-5-il-metil)-5-metil-4-nitroimino-perhidro-oxadiazina
se introducen durante un período de 5 minutos, con agitación, en una
mezcla de 300 g de ácido clorhídrico (32%) y 150 g de clorobenceno.
Se introducen 124 g de cloro a 20ºC durante un período de 4 horas.
Después de 2 horas, se separa el exceso de cloro mediante la
introducción de nitrógeno, y a continuación se separan las fases. La
fase acuosa se ajusta a pH 5 con disolución de hidróxido de sodio
(30%) y a continuación se filtra, y el residuo de filtración se lava
con agua y se seca bajo vacío a 50ºC. Se obtiene el producto del
epígrafe con una pureza del 97%.
Ejemplo
P4d
Los otros compuestos listados en las Tablas
4-1 y 4-2 se pueden preparar también
de una manera análoga a la descrita en los Ejemplos P4a a P4c.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la
que:
Q es CH ó N;
Y es NO_{2} ó CN;
Z es CHCR_{3}, O, NR_{3} ó S;
R_{1} y R_{2} son uno u otro, cada uno
independientemente del otro, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} sin sustituir o sustituido con
R_{4} o juntos forman un puente de alquileno que tiene dos o tres
átomos de carbono, el cual puente de alquileno puede contener
adicionalmente un grupo NR_{5} o un heteroátomo seleccionado del
grupo que consiste en O y S;
R_{3} es H ó alquilo
C_{1}-C_{12} sin sustituir o sustituido con
R_{4};
R_{4} es un grupo de arilo o de heteroarilo sin
sustituir o sustituido; y
R_{5} es H ó alquilo
C_{1}-C_{12}, o cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o en forma de sal el cual procedimiento
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
en la
que:
R es alquilo C_{1}-C_{12} sin
sustituir o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{4}
sin sustituir o sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{4} sin sustituir o sustituido,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heterociclilo sin
sustituir o sustituido ó -SR_{6};
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{12} sin sustituir o sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{4} sin sustituir o
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{4} sin sustituir
o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o
heterociclilo sin sustituir o sustituido; y
X_{1} es un grupo lábil, o cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal,
con un agente de halogenación, en la presencia de
una base, para formar un compuesto de la fórmula:
en la
que:
R es según se definió anteriormente para la
fórmula (II);
m es 0 ó 1; y
X es halógeno o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o de sal, o
b) convertir un compuesto de la fórmula (II),
según se definió anteriormente, o cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o en forma de sal por medio de un agente de
halogenación en un compuesto de la fórmula:
en la que R y X_{1} son según se
definieron anteriormente para la fórmula (II) y X es halógeno o,
cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o
un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma
de
sal,
c) opcionalmente convertir un compuesto de la
fórmula (IV), según se definió anteriormente, o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal en la ausencia o en la presencia de una base, y preferiblemente
en la presencia de una base, en un compuesto de la fórmula (III)
según se definió anteriormente, o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o en forma de sal y
d) convertir un compuesto de la fórmula III según
se definió anteriormente, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z,
una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada
caso en forma libre o en forma de sal mediante reacción con un
compuesto de la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, Y, Z y
Q son según se definieron anteriormente para la fórmula (I), o,
cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o
un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma
de sal en un compuesto de la
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, Y, Z y
Q son según se definieron anteriormente para la fórmula I y R es
según se definió anteriormente para la fórmula (II), o cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal,
o
e) convertir un compuesto de la fórmula IV, según
se definió anteriormente, o cuando sea aplicable, un isómero E/Z,
una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada
caso en forma libre o en forma de sal mediante reacción con un
compuesto de fórmula V según se definió anteriormente, o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal en un compuesto de fórmula (VI) según se definió anteriormente,
o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en
forma de sal; y
f) convertir un compuesto de la fórmula VI, según
se definió anteriormente, o cuando sea aplicable, un isómero E/Z,
una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada
caso en forma libre o en forma de sal por medio de un agente de
cloración en un compuesto de la fórmula I, según se definió
anteriormente, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla
de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada caso en
forma libre o en forma de sal; y
si se desea, convertir un compuesto de la fórmula
I o cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en
forma de sal obtenible de acuerdo con el procedimiento o mediante
otro método en un compuesto diferente de la fórmula I ó, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de
sal, separar una mezcla de isómeros E/Z, obtenibles de acuerdo con
el procedimiento, y aislar el isómero deseado y/o convertir un
compuesto libre de la fórmula I ó, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos
obtenibles de acuerdo con el procedimiento o mediante otro método,
en una sal o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de
isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos o convertir una sal de
un compuesto de la fórmula I ó, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos
obtenibles de acuerdo con el procedimiento o mediante otro método,
en el compuesto libre de la fórmula I ó, cuando sea aplicable, un
isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los
mismos o en una sal diferente, o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de
fórmulas I, V y VI, R_{1} y R_{2} son uno u otro, cada uno
independientemente del otro, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, o juntos forman un puente de
alquileno que contiene 2 ó 3 átomos de carbono, el cual puente de
alquileno puede contener adicionalmente un grupo NR_{5} o un
heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en O y S, y
R_{5} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de
las fórmulas I, II, III, IV y VI, R es alquilo
C_{1}-C_{12} sin sustituir; alquilo
C_{1}-C_{4}-arilo sin sustituir
o sustituido; alquilo
C_{1}-C_{4}-heterociclilo sin
sustituir o sustituido con halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{4}-arilo ó alquenilo
C_{2}-C_{4}-heterociclilo;
alquenilo C_{2}-C_{4} sin sustituir o sustituido
con halógeno, alquinilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}-arilo, alquinilo
C_{2}-C_{4}-heterociclilo ó
cicloalquilo C_{4}-C_{6}; arilo sin sustituir o
sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}-OH ó,
alquilo C_{1}-C_{4}-SH;
heterociclilo sin sustituir o sustituido con halógeno ó alquilo
C_{1}-C_{4};
-CH2-COO-alquilo
C_{1}-C_{8};
CH_{2}-CO-alquilo
C_{1}-C_{8}; -SR_{6};
-(CH_{2})_{n}-SR_{6}; ó -CH_{2}-COO-M, en la que M es hidrógeno o un catión; y n es desde 1 a 8.
-(CH_{2})_{n}-SR_{6}; ó -CH_{2}-COO-M, en la que M es hidrógeno o un catión; y n es desde 1 a 8.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de
las fórmulas I, III, IV y VI, R es -SR_{6} ó
-(CH_{2})_{n}-SR_{6} y R_{6} es
alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{4}-arilo, alquilo
C_{1}-C_{4}-ariltio, alquilo
C_{1}-C_{4}-heterociclilo,
alquilo
C_{1}-C_{4}-heterocicliltio,
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}-arilo, alquenilo
C_{2}-C_{4}-heterociclilo,
alquinilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}-arilo, alquinilo
C_{2}-C_{4}-heterociclilo,
ciclohexilo, arilo o heterociclilo; y n es 1 ó 2.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de
las fórmulas III, y IV, X es cloro o bromo.
6. Un compuesto de la fórmula:
en la
que:
R es alquilo C_{1}-C_{4} sin
sustituir o sustituido con hidroxi, alquenilo
C_{3}-C_{4} sin sustituir o sustituido con
cloro; alquinilo C_{3}-C_{4} sin sustituir,
ciclohexilo sin sustituir, un grupo fenilo o bencilo sin sustituir o
sustituido con cloro, heterociclilo sin sustituir,
-CH_{2}-COO-alquilo
C_{1}-C_{4},
-(CH_{2})_{n}-SR_{6}, ó -SR_{6}; n es
1 ó 2.
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{4} sin sustituir,
X es halógeno; y
X_{1} es halógeno;
o, cuando se aplicable, un isómero E/Z, una
mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada caso
en forma libre o en forma de sal.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la que R, m y X son según se
definieron en la reivindicación
1,
o cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una
mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en cada caso
en forma libre o en forma de sal, el cual procedimiento comprende
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, según se define en
la reivindicación 1, o cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una
mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos en cada caso
en forma libre o en forma de sal con un agente de halogenación, en
la presencia de una base.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la que R, X y X_{1} son según
se definen en la reivindicación 1, ó, cuando sea aplicable, un
isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los
mismos en cada caso en forma libre o en forma de sal el cual
procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II, según se define en la reivindicación 1, ó, cuando sea aplicable,
un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los
mismos en cada caso en forma libre o en forma de sal con un agente
de
halogenación.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la que R, m y X son según se
definen en la reivindicación 1, o cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos, en
cada caso en forma libre o en forma de sal el cual procedimiento
comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, según se
define en la reivindicación 1, o cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero de los mismos en
cada caso en forma libre o en forma de sal con una
base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3124/96 | 1996-12-19 | ||
| CH312496 | 1996-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2251747T3 true ES2251747T3 (es) | 2006-05-01 |
Family
ID=4249128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97953841T Expired - Lifetime ES2251747T3 (es) | 1996-12-19 | 1997-12-17 | Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazol. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6121455A (es) |
| EP (1) | EP0946531B1 (es) |
| JP (1) | JP4275742B2 (es) |
| KR (1) | KR100525937B1 (es) |
| CN (2) | CN1086388C (es) |
| AR (1) | AR008539A1 (es) |
| AT (1) | ATE308531T1 (es) |
| AU (1) | AU727669B2 (es) |
| BR (1) | BR9714066B1 (es) |
| CA (1) | CA2274177C (es) |
| CZ (1) | CZ296558B6 (es) |
| DE (1) | DE69734526T2 (es) |
| DK (1) | DK0946531T3 (es) |
| ES (1) | ES2251747T3 (es) |
| HU (1) | HU225458B1 (es) |
| ID (1) | ID22398A (es) |
| IL (1) | IL130298A (es) |
| IN (1) | IN2012DE00109A (es) |
| PL (1) | PL196029B1 (es) |
| RU (1) | RU2191775C2 (es) |
| TW (1) | TW432056B (es) |
| UA (1) | UA54473C2 (es) |
| WO (1) | WO1998027074A1 (es) |
| ZA (1) | ZA9711358B (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ296558B6 (cs) * | 1996-12-19 | 2006-04-12 | Syngenta Participations Ag | Zpusob prípravy derivátu thiazolu a meziprodukt tohoto zpusobu |
| UA76708C2 (uk) * | 1999-12-08 | 2006-09-15 | Сінгента Патисипейшонс Аг | Антитіло, яке застосовується в імунологічному аналізі зразка для визначення неонікотиноїдного інсектициду, білковий кон'югат для одержання антитіла, спосіб визначення концентрації неонікотиноїдного інсектициду в зразку та набір для визначення кількості неонікотиноїдного інсектициду |
| TWI359810B (en) * | 2004-11-04 | 2012-03-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Carboxylic acid derivative containing thiazole rin |
| CN102177999B (zh) * | 2011-04-03 | 2015-08-26 | 普洱市思茅区梆尔茶业有限公司 | 一种保健茶粉及其加工工艺和用途 |
| CN103242258A (zh) * | 2013-05-13 | 2013-08-14 | 南京工业大学 | 一种噻虫胺合成工艺 |
| US9783800B2 (en) | 2014-02-03 | 2017-10-10 | The University Of Tokyo | Method for producing peptides having azole-derived skeleton |
| US10118890B2 (en) | 2014-10-10 | 2018-11-06 | The Research Foundation For The State University Of New York | Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration |
| WO2022200364A1 (en) | 2021-03-25 | 2022-09-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| EP4337015A1 (en) | 2021-05-14 | 2024-03-20 | Syngenta Crop Protection AG | Insect, acarina and nematode pest control |
| BR112023023835A2 (pt) | 2021-05-14 | 2024-01-30 | Syngenta Crop Protection Ag | Composições para tratamento de sementes |
| WO2022268813A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| WO2022268815A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| WO2023105065A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
| WO2023105064A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3712307A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-20 | Bayer Ag | 3-substituierte 1-(2-chlor-thiazol-5-yl-methyl)-2- nitroimino-1,3-diazacycloalkane |
| IE960442L (en) * | 1988-12-27 | 1990-06-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Guanidine derivatives, their production and insecticides |
| IL99161A (en) * | 1990-08-17 | 1996-11-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | History of guanidine A process for their preparation and preparations from pesticides that contain them |
| TW198724B (es) * | 1990-10-24 | 1993-01-21 | Ciba Geigy Ag | |
| JPH11512407A (ja) * | 1995-09-11 | 1999-10-26 | ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト | ２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール化合物を調製するための方法 |
| ZA9610046B (en) * | 1995-12-01 | 1997-07-10 | Ciba Geigy | Process for preparing 2-chlorothiazole compounds |
| ATE271043T1 (de) * | 1995-12-21 | 2004-07-15 | Syngenta Participations Ag | Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5- chloromethyl-thiazol |
| CZ296558B6 (cs) * | 1996-12-19 | 2006-04-12 | Syngenta Participations Ag | Zpusob prípravy derivátu thiazolu a meziprodukt tohoto zpusobu |
-
1997
- 1997-12-17 CZ CZ0219599A patent/CZ296558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 US US09/331,432 patent/US6121455A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 PL PL97333925A patent/PL196029B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 RU RU99115165/04A patent/RU2191775C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 CN CN97180777A patent/CN1086388C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 IL IL13029897A patent/IL130298A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 AT AT97953841T patent/ATE308531T1/de active
- 1997-12-17 ES ES97953841T patent/ES2251747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 CA CA002274177A patent/CA2274177C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 DK DK97953841T patent/DK0946531T3/da active
- 1997-12-17 TW TW086119053A patent/TW432056B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 EP EP97953841A patent/EP0946531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 BR BRPI9714066-0A patent/BR9714066B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 AR ARP970105948A patent/AR008539A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-17 ID IDW990533A patent/ID22398A/id unknown
- 1997-12-17 HU HU0000524A patent/HU225458B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 DE DE69734526T patent/DE69734526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 KR KR10-1999-7005613A patent/KR100525937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 UA UA99063399A patent/UA54473C2/uk unknown
- 1997-12-17 JP JP52732298A patent/JP4275742B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 AU AU57592/98A patent/AU727669B2/en not_active Ceased
- 1997-12-17 WO PCT/EP1997/007087 patent/WO1998027074A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-18 ZA ZA9711358A patent/ZA9711358B/xx unknown
-
2000
- 2000-08-01 US US09/628,392 patent/US6369233B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-15 US US10/047,807 patent/US6677457B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-22 CN CNB021161658A patent/CN1196688C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-11 IN IN109DE2012 patent/IN2012DE00109A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2251747T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazol. | |
| ES2252762T3 (es) | Procedimiento para preparar compuestos de 2-clorotiazol. | |
| ES2238473T3 (es) | Procedimiento continuo para la preparacion de plaguicidas clorotiazoles. | |
| ES2385848T3 (es) | Procedimiento de producción de un compuesto mercapto heterocíclico | |
| KR100520249B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조 방법 | |
| ES2343781T3 (es) | Procedimiento para la fabricacion de derivados de tiazol con actividad plaguicida. | |
| KR100835547B1 (ko) | 티아졸 유도체의 촉매적 제조방법 | |
| AU2001287699A1 (en) | Continuous process for the preparation of pesticidal chlorothiazoles | |
| ES2246985T3 (es) | Preparacion de tiazoles. | |
| US5591859A (en) | Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine | |
| ES2205362T3 (es) | Un metodo para la produccion de derivados de pirrolidinona. | |
| JPS6129944B2 (es) | ||
| AU2005201052A1 (en) | Continuous process for the preparation of pesticidal chlorothiazoles |