CN1086388C - 制备噻唑衍生物的方法 - Google Patents

制备噻唑衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1086388C
CN1086388C CN97180777A CN97180777A CN1086388C CN 1086388 C CN1086388 C CN 1086388C CN 97180777 A CN97180777 A CN 97180777A CN 97180777 A CN97180777 A CN 97180777A CN 1086388 C CN1086388 C CN 1086388C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
aryl
isomers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN97180777A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1241182A (zh
Inventor
T·皮特尔纳
H·思泽潘斯基
P·迈恩非施
O·F·胡特尔
T·拉泼德
M·瑟恩
T·高比尔
A·C·奥素里万
G·塞弗特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Participations AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1241182A publication Critical patent/CN1241182A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1086388C publication Critical patent/CN1086388C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中Q、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如说明书所定义，该方法包括a)使式(II)化合物与卤化试剂反应形成式(III)化合物，或b)利用卤化试剂将式(II)化合物转化为式(IV)化合物；任选地，c)将式(IV)化合物转化为式(III)化合物；d)用式(V)化合物将式(III)化合物转化为式(VI)化合物；或e)用化合物(V)将化合物(IV)转化为化合物(VI)；和f)用氯化试剂将化合物转(VI)化为化合物(I)；化合物(IV)；涉及一种制备化合物(III)的方法和一种制备化合物(IV)的方法。

Description

制备噻唑衍生物的方法
本发明涉及一种制备下式化合物以及合适的话还有其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体的方法，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，其中Q为CH或N，Y为NO2或CN，Z为CHR3、O、NR3或S，R1和R2各自独立地为氢或未取代的或R4取代的C1-C8烷基，或一起形成具有2或3个碳原子的亚烷基桥，且所述亚烷基桥可以额外含有选自NR5、O和S的杂原子，R3为H或未取代的或R4取代的C1-C12烷基，R4为未取代的或取代的芳基或杂芳基，和R5为H或C1-C12烷基；该方法包括a)使式(II)化合物
Figure C9718077700062
以及合适的话还有其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，它们是已知的或可由本身已知的方法制备，其中R为未取代或取代的C1-C12烷基，未取代或取代的C2-C4链烯基，未取代或取代的C2-C4炔基，未取代或取代的C3-C6环烷基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂环基，或-SR6；和R6为未取代或取代的C1-C12烷基，未取代或取代的C2-C4链烯基，未取代或取代的C2-C4炔基，未取代或取代的C3-C6环烷基，未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂环基，X1为离去基团，在碱存在下与卤化试剂反应，形成式(III)化合物或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中R如式(II)所定义；m为0或1；和X为卤素；或b)利用卤化试剂将式(II)化合物转化为式(IV)化合物或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中R、X和X1如式(II)和(III)所定义；任选地c)在有或无碱存在下，优选在碱存在下将式(IV)化合物转化为式(III)化合物；d)利用式(V)化合物
Figure C9718077700073
或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，它们是已知的或可由本身已知的方法制备且其中R1、R2、Y、Z和Q如上面对式(I)化合物所定义，将式(III)化合物转化为式(VI)化合物
Figure C9718077700081
或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，它们是已知的或可通过本身已知的方法制备且其中R1、R2、Y、Z和Q如上面对式(I)化合物所定义和R如上面对式(II)化合物所定义；或e)通过与式(V)化合物反应将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物；和f)利用氯化试剂将式(VI)化合物转化为式(I)化合物；以及在每种情况下如果需要的话，将可按该方法或由另一方法得到的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，转化为不同的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，分离可按该方法得到的E/Z异构体混合物并分离出所需异构体，和/或将可按该方法或由另一方法得到的式(I)游离化合物或其E/Z异构体或互变异构体转化为盐，或将可按该方法或由另一方法得到的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体的盐转化为游离的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体或转化为不同的盐。
合成式(I)化合物的方法已在文献中有描述。然而已经发现在文献中已知的那些合成方法中必须使用的中间体由于其毒性高而在生产过程中造成显著的问题，且只有通过花费大量成本才能从活性物质中定量除去。因此，已知方法在这一方面不能令人满意，从而需要得到用于那些化合物的改进的制备方法。
某些式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物含有不对称碳原子，因而这些化合物可以存在旋光活性形式。式(I)至(VI)用于包括所有那些可能的异构体形式以及其混合物，例如外消旋体或E/Z异构体混合物。
上下文中使用的通用术语具有下述含义，除非另有定义：
除非另有定义，含碳基团和化合物各自含1至8(包括8)个碳原子，优选1至6(包括6)个碳原子，尤其是1至4(包括4)个碳原子，更优选1或2个碳原子。
烷基-不论是自身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代烷基、芳烷基或羟烷基的结构单元-在每种情况下适当考虑所述基团或化合物中所含碳原子数目，为直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或支化烷基如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基。
链烯基-不论是自身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代链烯基或芳基链烯基的结构单元-在每种情况下适当考虑所述基团或化合物中所含碳原子数目，为直链链烯基如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，或支化链烯基如异丙烯基。
炔基-不论是自身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代炔基的结构单元-在每种情况下适当考虑所述基团或化合物中所含碳原子数目，为直链炔基如炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基，或支化炔基如2-乙炔基丙基或2-炔丙基异丙基。
C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环己基。
芳基为苯基或萘基，尤其是苯基。
杂环基应理解为含1-3个选自N、S和O，尤其是N和S的杂原子的5-7元单环饱和或不饱和的环，或仅在一个环中可含有一个或多个相互独立地选自N、O和S的杂原子的双环，如噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，或可在两个环中含有一个或多个相互独立地选自N、O和S的杂原子的双环，如蝶啶基或嘌呤基。优选噻唑基、噻唑啉基、吡啶基、嘧啶基和苯并噻唑基。杂芳基为以上定义类型的芳族单环或双环。
根据环系上的取代可能性，所述杂环可任选用1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、卤素-C1-C4烷基和X1，其中X1如下文所定义。优选氯和-CH2Cl。
卤素-不论是本身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代烷基、卤代链烯基和卤代炔基的结构单元-为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴，更优选氯或溴，尤其优选氯。
含卤代碳的基团和化合物，如卤代烷基或卤代链烯基，可以部分卤化或全卤化，在多重卤化情形下卤素取代基相同或不同。卤代烷基的例子-不论是本身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代链烯基的结构单元-为用氟、氯和/或溴取代1-3次的甲基，如CHF2或CF3；用氟、氯和/或溴取代1-5次的乙基，如CH2CF3，CF2CF3，CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CF2CHBr2，CF2CHClF，CF2CHBrF或CFClCHClF；用氟、氯和/或溴取代1-7次的丙基或异丙基，如CH2CHBrCH2Br，CF2CHFCF3，CH2CF2CF3或CH(CF3)2；用氟、氯和/或溴取代1-9次的丁基或其异构体，如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。卤代链烯基例如为CH2CH＝CHCl，CH2CH＝CCl2，CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。
离去基团X1在上下文中应理解为均与化学反应有关、可用作离去基团且对本领域技术人员而言是已知的原子或基团。优选卤素如氟、氯、溴和碘；-O-C(＝O)-A，-O-P(＝O)(-A)2，-O-Si(C1-C8烷基)3，-O-(C1-C8烷基)，-O-芳基，-O-S(＝O)2A，-S-P(＝O)(-A)2，-S-P(＝S)(-A)2，-S-S-(C1-C8烷基)，-S-S-芳基，-S-(C1-C8烷基)，-S-芳基，-S(＝O)A或-S(＝O)2A，其中A为C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基或苄基，它们未被取代或被取代；C1-C8烷氧基或二(C1-C8烷基)胺，其中烷基相互独立；NO3，NO2，硫酸酯，亚硫酸酯，磷酸酯，亚磷酸酯，羧酸酯，亚氨酸酯，N2或氨基甲酸酯。优选的离去基团为氯和溴，尤其是氯。其他优选的离去基团在实施例中给出。
某些式(I)、(V)和(VI)化合物可以为互变异构体形式。因此，上下文中式(I)、(V)和(VI)化合物应理解为也包括相应的互变异构体，即使后者并未在每种情形下具体提及。
具有至少一个碱性中心的式(I)、(II)、(III)、(V)和(VI)化合物例如可以形成酸加成盐。形成该盐的酸如强无机酸，如无机酸，例如高氯酸、硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸或氢卤酸，强有机羧酸，如未取代或取代的，例如卤代的C1-C4链烷羧酸，例如乙酸，饱和或不饱和二元羧酸，例如草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸或苯二甲酸，羟基羧酸如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，或苯甲酸；或有机磺酸，如未取代或取代的，例如卤代的C1-C4链烷或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。此外，具有至少一个酸基的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物可与碱形成盐。与碱形成的合适盐例如为金属盐，如碱金属盐或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐，或与氨或有机胺形成的盐，有机胺如吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺，如乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙基胺，或单-、二-或三-羟基低级烷基胺，如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外，可以形成相应的内盐。上下文中，式(I)-(VI)化合物应理解为游离形式的式(I)-(VI)化合物及其相应的盐。这也同样应用于式(I)、(V)和(VI)化合物的互变异构体及其盐。在式(I)-(III)、(V)和(VI)化合物情况下，通常在每一情形中优选游离形式的制备方法。
在本发明范围内，优选如下式(I)化合物的制备方法，其中(1)在式(I)、(V)和(VI)化合物中的R1和R2各自独立地为氢或C1-C4烷基或一起形成含2或3个碳原子的亚烷基桥，该桥还可含有选自O和S的杂原子，或可含有基团NR5，且R5为氢或C1-C4烷基；尤其是R1和R2各自为氢或一起形成二或三元亚烷基桥，该桥还可含有O或NR5，且R5为C1-C4烷基；
更优选R1和R2一起为-CH2-O-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-；(2)式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物中的R为未取代或取代的C1-C12烷基；未取代或取代的芳基-C1-C4烷基；未取代或卤代的杂环基-C1-C4烷基，芳基-C2-C4链烯基或杂环基-C2-C4链烯基；未取代或卤代的C2-C4链烯基，C2-C4炔基，芳基-C2-C4炔基，杂环基-C2-C4炔基或C4-C6环烷基；未取代或被卤素、C1-C4烷基、HO-C1-C4烷基或HS-C1-C4烷基取代的芳基；未取代或被卤素或C1-C4烷基取代的杂环基；-CH2-COO-C1-C8烷基，-CH2-CO-C1-C8烷基，SR6，-(CH2)n-SR6或-CH2-COO-M，M为氢或阳离子且n为1-8；
尤其是未取代或被卤素、OH-或SH取代的C1-C12烷基；未取代或卤代的芳基-C1-C4烷基；未取代或卤代的杂芳基-C1-C4烷基，芳基-C1-C4链烯基或杂芳基-C1-C4链烯基；未取代或卤代的C2-C4链烯基，C4-C4炔基，芳基-C2-C4炔基，杂芳基-C2-C4炔基或C4-C6环烷基；未取代或被卤素、C1-C4烷基、HO-C1-C4烷基或HS-C1-C4烷基取代的芳基；未取代或被卤素或C1-C4烷基取代的杂芳基；-CH2-COO-C1-C8烷基，-CH2-CO-C1-C8烷基，SR6，-(CH2)n-SR6，或-CH2-COO-M，其中M为氢、碱金属阳离子或(烷基)4N且n为1-8；更优选C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C3-C4链烯基，C3-C4炔基，氯代C3-C4链烯基，未取代或氯代苯基，未取代或氯代苄基，杂环基，环己基，-CH2-COO-C1-C4烷基；非常优选C1-C4烷基，苯基，苄基，环己基，噻唑基，苯并噻唑-2-基，-CH2-COO-乙基或-CH2-COO-Na；尤其优选苯基或苄基；最优选苯基；(3)式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物中的R为SR6或-(CH2)n-SR6且R6为C1-C8烷基，芳基-C1-C4烷基，芳硫基-C1-C4烷基，杂环基-C1-C4烷基，杂环硫基-C1-C4烷基，C2-C4链烯基，芳基-C2-C4链烯基，杂环基-C2-C4链烯基，C2-C4炔基，芳基-C2-C4炔基，杂环基-C2-C4炔基，环己基，芳基或杂环基；尤其是C1-C4烷基，
Figure C9718077700121
n为1或2，优选2；X和X1如化合物(II)和(III)中所定义；(4)式(III)和(IV)化合物中的X为氯或溴。
上下文中所述工艺步骤a)-f)的反应按本身已知的方式进行，例如在没有或通常有合适的溶剂或稀释剂或其混合物存在下，这些反应根据需要在冷却、室温或加热下，例如在约-80℃至反应介质的沸腾温度、优选约-20℃至约+120℃、尤其是20-80℃的温度下且若需要在密闭容器中、在加压下、在惰性气氛中和/或在无水条件下进行。尤为有利的反应条件可从实施例得到。
在每一情形下反应物可以直接相互反应，即不加入溶剂或稀释剂，如以熔融态进行反应。然而，在大多数情况下加入惰性溶剂或稀释剂或其混合物是有利的。可提到的此类溶剂和稀释剂的例子是：芳族、脂族和脂环族烃以及卤代烃，如苯、甲苯、二甲苯、、1，2，3，4-四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、硝基甲烷、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，乙酸乙氧基乙酯，乙酸甲氧基乙酯，甲酸乙酯；醚类，如二乙醚，二丙醚，二异丙醚，二丁醚，叔丁基甲基醚，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，乙二醇二甲醚，二甲氧基二乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酮类，如丙酮，甲乙酮或甲基异丁酮；醚类，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇或甘油；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈类，如乙腈或丙腈；以及亚砜类，如二甲亚砜；或此类溶剂的混合物。若所述反应在碱存在下进行，则过量的碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或N，N-二乙基苯胺也可用作溶剂或稀释剂。用于所述反应的合适溶剂可从实施例得到。工艺步骤a)：
该反应优选在-40℃-160℃、尤其是-20℃-100℃、通常为-20℃-25℃的温度下进行。
使用在主要反应条件下呈惰性的溶剂，如脂族和芳族烃，卤代烃，低级羧酸，酯类，腈类，酰胺，醚类；例如石油醚，戊烷，己烷，庚烷，氯苯，二氯甲烷，氯乙烯，一溴一氯甲烷，氯仿，四氯化碳，四氯乙烯，乙酸，乙酸乙酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷；或其混合物；常用的是氯苯，二氯甲烷，一溴一氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈，硝基苯，硝基甲烷；或此类溶剂的混合物。
若需要，可以向反应混合物中加入水或碱。用于促进该反应的碱例如是碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨化物、醇盐、乙酸盐、碳酸盐、二烷基氨化物或烷基甲硅烷基氨化物；烷基胺，亚烷基二胺，游离的或N-烷基化的饱和或不饱和的环烷基胺，碱性杂环化合物，氢氧化铵和碳环胺。实例为氢氧化钠，氢化钠，氨化钠，甲醇钠，乙酸钠，碳酸钠，叔丁醇钾，氢氧化钾，碳酸钾，氢化钾，二异丙基氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾，氢化钙，三乙胺，二异丙基乙基胺，三亚乙基二胺，环己胺，N-环己基-N，N-二甲基胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)吡啶，奎宁环，N-甲基吗啉，苄基三甲基氢氧化铵和1，5-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-5-烯(DBU)。优选的添加剂是碳酸氢钠和水。该方法通常产生式(III)的游离化合物(m＝0)。然而，在许多情况下也可以以氢卤酸盐的形式捕获式(III)化合物，例如为了更简单地分离。其中m为1的式(III)氢卤酸盐然后可以通过加入碱或者在不使用碱的情况下于高温，优选40-140℃下转化为式(III)的游离化合物。
合适的卤化试剂尤其是氯、溴、碘，POCl3、PCl3、PCl5、SO2Cl2或SO2Br2，优选氯、溴或SO2Cl2。工艺步骤b)：
就溶剂和温度而言使用与工艺步骤a)相同的条件；但该反应在不加碱下进行。
该反应优选在常压下进行。
反应时间不重要，优选0.1-24小时，尤其是0.5-6小时。
产物通过常规方法如过滤、结晶、蒸馏或层析，或此类方法的任意适当组合而分离。工艺步骤c)：
所用溶剂和碱的详情见工艺步骤a)。
该反应优选在约0℃-约180℃，尤其是约10℃-约80℃的温度下，大多数情况下是在室温至溶剂的回流温度下进行。在变型c)的一个尤为优选的形式中，使式(IV)化合物在0℃-120℃，尤其是20℃-80℃，优选30℃-60℃下在一种酯，尤其是碳酸二甲酯中且优选在碱，尤其是K2CO3存在下进行反应。
该反应优选在常压下进行。
反应时间并不重要，优选0.1-48小时，尤其是0.5-12小时。
由常规方法如过滤、结晶、蒸馏或层析，或此类方法的任意适当组合分离产物。工艺步骤d)和e)：
通常使用碱来促进该反应；其类型与工艺步骤a)中提到的相同。
反应物可以直接相互反应，即不使用溶剂或稀释剂，例如以熔融态反应。但在大多数情况下加入溶剂或稀释剂是有利的。此类溶剂和稀释剂的例子是：水、脂族、芳族和脂环族烃以及卤代烃，如苯、甲苯、二甲苯、、1，2，3，4-四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸乙氧基乙酯、乙酸甲氧基乙酯；醚类，如二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃或二噁烷；酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈类，如乙腈或丙腈；以及亚砜类，如二甲亚砜；或此类溶剂的混合物。若该反应在碱存在下进行，则过量的碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或N，N-二乙基苯胺可用作溶剂或稀释剂。
该反应也可以非均相两相混合物进行，例如有机溶剂混合物或有机溶剂与水相的混合物，若需要的话在相转移催化剂如冠醚或四烷基铵盐存在下进行。
在变型d)的一个优选方案中，该反应在0℃-约180℃、尤其是10℃-80℃、在许多情况下是在室温至溶剂的回流温度下进行。在变型d)的一个尤为优选的方案中，式(III)化合物与式(V)化合物在0℃-120℃、尤其是20℃-80℃、优选60℃-80℃的温度下在酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺中，优选在碱，尤其是K2CO3存在下进行反应。
该反应优选在常压下进行。
反应时间并不重要，优选0.1-48小时，尤其是0.5-12小时，更优选3-12小时。
由常规方法如过滤、结晶、蒸馏或层析，或此类方法的任意组合分离产物。
所得产率通常良好。通常可得到理论值的80％的产率。
该反应进行的优选条件可由实施例得到。
对工艺步骤e)，使用与变型d)相同的工艺条件；但向反应混合物中加入额外当量的工艺步骤a)所示类型的碱；优选加入至少3摩尔当量的碱。
在变型e)的一种优选方案中，式(IV)化合物与式(V)化合物在0℃-120℃、尤其是20℃-80℃、优选30℃-60℃温度下在酮，优选甲乙酮中，优选在碱，尤其是K2CO3存在下且优选在相转移催化剂，尤其是1-(氯甲基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物存在下反应。在变型e)的另一优选方案中，式(IV)化合物与式(V)化合物在0℃-120℃、优选20℃-80℃，尤其优选30℃-60℃的温度下在酯，尤其是碳酸二甲酯中，优选在碱，尤其是K2CO3存在下反应。工艺步骤f)：
合适的卤化试剂例如为元素氯、次氯酸钠消毒液、聚二氯化硫(polysulfur dichloride)、二氯化硫、三氯化磷、五氯化磷或这些试剂的两种或多种的混合物；尤其是元素氯、次氯酸钠消毒液、二氯化硫或这些化合物的混合物，更优选次氯酸钠消毒液。
反应物可以直接相互反应，即不使用溶剂或稀释剂，例如以熔融态进行反应。然而在大多数情况下加入溶剂或稀释剂是有利的。此类溶剂和稀释剂的例子是水；酸如盐酸，硫酸，甲酸或乙酸；芳族、脂族和脂环族烃以及卤代烃，如苯，甲苯，二甲苯，，1，2，3，4-四氢化萘，氯苯，二氯苯，溴苯，石油醚，己烷，环己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烯或四氯乙烯；酯类，如乙酸乙酯；醚类，如二乙醚，二丙醚，二异丙醚，二丁醚，叔丁基甲基醚，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，乙二醇二甲醚，二甲氧基二乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酮类，如丙酮，甲乙酮或甲基异丁基酮；醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇或甘油；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈类如乙腈或丙腈；以及亚砜类，如二甲亚砜；或此类溶剂的混合物。在一个优选的形式中，该反应在卤代烃中，尤其是在二氯甲烷中进行。在一个尤为优选的形式中，该反应在一种含水酸如盐酸中进行。
该反应优选在约0℃-约180℃，尤其是约10℃-约80℃的温度下，在许多情况下是在室温至溶剂的回流温度下进行。在变型f)的一个优选形式中，该反应在0℃-120℃，尤其是10℃-50℃下优选在盐酸水溶液中进行。
该反应优选在常压下进行。
反应时间并不重要；优选0.1-48小时，尤其是2-12小时。
由常规方法如过滤、结晶、蒸馏或层析，或此类方法的任意适当组合分离产物。
所得到的产率通常良好。通常可得到理论值的50％或更高的产率。
进行该反应的优选条件可从实施例中得出。
式(I)-(VI)化合物的盐可以本身已知的方式制备。例如，可通过用适当的酸或适当的离子交换试剂处理得到酸加成盐，而与碱形成的盐可通过用适当的碱或适当的离子交换试剂处理得到。
式(I)-(VI)化合物的盐可以以常规方式转化为游离的式(I)-(VI)化合物；例如对于酸加成盐，用适当的碱性试剂或适当的离子交换试剂进行处理，而对于与碱形成的盐，例如用适当的酸或适当的离子交换试剂进行处理。
式(I)-(VI)化合物的盐可以本身已知的方式转化为式(I)-(VI)化合物的不同盐；例如对于酸加成盐，用一种酸的适当金属盐如钠盐、钡盐或银盐，如乙酸银在适当的溶剂(形成的无机盐如氯化银不溶而与反应混合物分离)中处理无机酸盐如盐酸盐可以将其转化为不同的酸加成盐。
取决于方法和反应条件，具有成盐性质的式(I)-(VI)化合物可以游离形式或盐形式得到。
式(I)-(VI)化合物以及在每种情况下若合适的话还有其互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，可以为可能的异构体之一的形式或为其混合物形式，例如这取决于分子中存在的不对称碳原子数目及其绝对和相对构型，和/或取决于分子中存在的非芳族双键的构型，或为纯异构体形式，如对映体和/或非对映异构体，或为异构体混合物形式，如对映体混合物，如外消旋体，非对映异构体混合物或外消旋体混合物；本发明涉及纯的异构体以及异构体的所有可能混合物，且应在上下文中作这样的解释，即使在每一情形中没有具体提及立体化学细节。
可根据所选择的原料和程序由该方法得到的或可由另一方法得到的式(I)-(VI)化合物或其盐的非对映异构体混合物和外消旋体混合物可以基于各组分之间的物理化学差异由已知方式分离成纯非对映异构体或外消旋体，例如借助分级结晶、蒸馏和/或层析。
可以相应方式得到的对映体混合物，如外消旋体可以由已知方法拆分为旋光对映体，这些方法如从旋光活性溶剂中再结晶、在手性吸附剂上层析，例如在乙酰基纤维素上的高压液相色谱(HPLC)、借助合适的微生物、用特定的固定酶断开、经过形成包合物(例如使用手性冠醚，仅一个对映体被配合)、或通过转化为非对映异构体盐，例如使碱性终产物外消旋体与旋光活性酸如羧酸，例如樟脑酸、酒石酸或苹果酸，或磺酸如樟脑磺酸反应，并基于其不同的溶解度通过分级结晶将如此得到的非对映异构体混合物分离为非对映异构体，通过合适的试剂如碱性试剂的作用由其得到所需的对映体。
除了通过分离相应的异构体混合物外，纯的非对映异构体和对映体也可以根据本发明由通常已知的非对映体选择性和对映体选择性合成方法得到，例如通过使用具有相应合适的立体化学的原料进行本发明方法。
式(I)-(VI)化合物及其盐也可以其水合物形式得到和/或包含其它溶剂，例如用于结晶以固体形式存在的化合物的溶剂。
本发明涉及所有如下形式的该方法，根据该方法，将在该方法的任一阶段可以原料或中间体得到的化合物用作原料并进行所有的或部分的剩余步骤，或者以衍生物或盐的形式和/或以其外消旋体或对映体形式使用原料，或者尤其是在反应条件下形成原料。
可按该方法或由另一方法得到的式(I)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物可以本身已知的方式转化为不同的相应化合物。
在本发明方法中，优选使用这样一些在每种情况下为游离形式或盐形式的原料和中间体，它们导致得到在开始描述为尤为有价值的式(I)-(VI)化合物或其盐。
本发明尤其涉及在实施例P1-P4中所述的制备方法。
本发明还涉及式(IV)化合物以及若合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下为游离形式或盐形式，其中R如式(I)所定义。
本发明还涉及如下方法：
a)由式(II)化合物制备式(III)化合物的方法；
b)由式(II)化合物制备式(IV)化合物的方法；
c)由式(IV)化合物制备式(III)化合物的方法；和
e)由式(IV)化合物和式(V)化合物制备式(VI)化合物的方法；和
f)由式(III)化合物和式(V)化合物制备式(VI)化合物的方法。
对于式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物中的取代基R，应用上面在制备式(I)化合物的方法中提到的相同的优选含义。
式(I)、(II)、(III)、(V)和(VI)化合物是已知的，例如作为制备杀虫剂的中间体，或者它们可以按本身已知的方法制备。
制备实施例实施例P-A：(2-氯烯丙基)二硫代氨基甲酸苄基酯
将47g异硫氰酸2-氯烯丙基酯和40g苄基硫醇溶于150m1乙腈和150ml甲苯中。然后加入1g 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷并将混合物加热至75℃，搅拌1小时。冷却至室温后，蒸发除去溶剂并用乙醚/己烷结晶残余物，以此方式得到熔点为46-48℃的标题产物(化合物A)。实施例P-B：也可以与实施例P-A所述类似的方式制备表1a所列其他化合物。表la：式(II)化合物
Figure C9718077700211
化合物号   R                                 X1   物理数据A          苄基                              Cl     m.p.：46-48℃B          苯基                              Cl     m.p.：40℃C          环己基                            Cl     m.p.：37℃D          
Figure C9718077700212
        Cl     m.p.：97-98℃E          CH2=CH-CH2-                     ClF          ClCH=CH-CH2-                     ClG          CH2=C(CH3)-CH2-               ClH          CH2=CH-CH2-CH2-               ClI          2-氯苄基                          ClJ          4-氯苄基                          ClK          CH＝C-CH2-                       ClL          异丙基                            ClM          C2H5-OC(=O)-CH2-              ClN                               ClO          n-C3H7-                         ClP          HO-CH2-CH2-                     ClQ          叔丁基                            ClR          n-C12H25-                       ClS          2-乙基戊基                        ClT          苄基                              BrU          苯基                              BrV          环己基                            BrW                 BrX          CH2＝CH-CH2-                    Br化合物号   R                             X1    物理数据Y          ClCH=CH-CH2-                 BrZ          CH2=C(CH3)-CH2-           BrAA         CH2=CH-CH2-CH2-           BrBB         2-氯苄基                      BrCC         4-氯苄基                      BrDD         CH≡C-CH2-                   BrEE         异丙基                        BrFF         C2H5-OC(=O)-CH2-          BrGG         
Figure C9718077700221
               BrHH         n-C3H7-                    BrII         HO-CH2-CH2-                BrJJ         叔丁基                        BrKK         n-C12H25-                   BrLL         2-乙基戊基                    BrMM         苄基                          INN         苯基                          IOO         环己基                        IPP         
Figure C9718077700222
    IQQ         苄基                          FRR         苯基                          FSS         环己基                        FTT         
Figure C9718077700223
    FUU         苄基                          O-SO2-CF3W          苯基                          O-SO2-CF3I化合物号   R                            X1         物理数据WW         环己基                        S(=O)2C6H5XX         
Figure C9718077700231
    S(=O)2C6H5实施例P1a：2-苄硫基-5-氯甲基噻唑
在轻微的氮气流下，将35.8g(2-氯烯丙基)二硫代氨基甲酸苄基酯和31.8g碳酸氢钠置于250ml氯苯中。然后将混合物冷却至5-6℃。将该装置用氮气彻底冲洗。然后在120分钟内加入28.2g磺酰氯，加入的方式应使温度保持为5-10℃。加入完成后，搅拌约20分钟。吸滤反应混合物，用20ml氯苯洗涤过滤残渣，并于20-25℃下对滤液进行彻底的真空脱气。然后于30℃下减压蒸馏除去溶剂。将90ml己烷加入残余物中。进行种子结晶，然后在约0℃下搅拌混合物并引入约0.8g氯化氢气体，直至溶液不再吸收气体。再搅拌混合物15分钟，于0-5℃下过滤粗产物，用10ml己烷洗涤过滤残渣并真空干燥。以此方式得到盐酸盐形式的2-苄硫基-5-氯甲基噻唑。实施例P1b：2-苄硫基-5-氯甲基噻唑
将5.0g(2-氯烯丙基)二硫代氨基甲酸苄基酯和4.1g碳酸氢钠置入l00ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却。在3分钟内，加入3.2g磺酰氯在l0ml二氯甲烷中的溶液，并且在加入完成后移走冰浴。室温搅拌混合物2小时并吸滤，然后通过蒸发浓缩滤液。加入二乙醚后残余物结晶出来。过滤得到盐酸盐形式的2-苄硫基-5-氯甲基噻唑，熔点为129-131℃。用半饱和碳酸氢钠水溶液萃取母液并通过蒸馏除去乙醚得到熔点为57-61℃的2-苄硫基-5-氯甲基噻唑。实施例P1c：也可以与实施例P1a和P1b中所述相同的方式制备表1b所列的其他化合物。表1b：下式化合物化合物号   R                          X              (HX)m     物理数据1.1        苄基                       Cl             -          m.p.：57-59℃1.2        苄基                       Cl             HCl        m.p.：131℃
                                                            (分解)1.3        苄基                       Br             -1.4        苄基                       Br             HBr1.5        苯基                       Cl             -1.6        苯基                       Cl             HCl1.7        苯基                       Br             -1.8        苯基                       Br             HBr1.9        环己基                     Br             -1.10       环己基                     Br             HBr1.11           Cl             -1.12       CH2=-CH-CH2-             Cl             -1.13       ClCH=CH-CH2-              Cl             -1.14       CH2=C(CH3)-CH2-        Cl             -1.15       CH2=CH-CH2-CH2-        Cl             -1.16       2-氯苄基                   Cl             -1.17       4-氯苄基                   Cl             -1.18       CH≡C-CH2-                Cl             -1.19       异丙基                     Cl             -1.20       C2H5-OC(=O)-CH2-       Cl             -化合物号   R                    X              (HX)m     物理数据1.21       
Figure C9718077700251
       Cl             -1.22       n-C3H7-            Cl             -1.23       HO-CH2-CH2-        Cl             -1.24       叔丁基               Cl             -1.25       n-C12H25-          Cl             -1.26       2-乙基戊基           Cl             -1.27       异丙基               Br             -1.28       C2H5-OC(=O)-CH2- Br             -1.29               Br             -1.30       n-C3H7-           Br             -1.31       HO-CH2-CH2-       Br             -1.32       叔丁基               Br             -1.33       n-C12H25-          Br             -1.34       2-乙基戊基           Br             -实施例P2a：1，2-双(5’-溴甲基-5’-氯-4，5-二氢噻唑-2’-基巯基)乙烷二氢溴酸盐
将100g乙腈置于反应器中。于10-20℃和搅拌下在30分钟内同时计量加入36g(2-氯烯丙基)二硫代氨基甲酸2-(2-氯烯丙基硫代氨基甲酰基硫基)乙基酯在100g乙腈中的溶液和34g溴。当计量加入完成后，再在20℃下继续搅拌30分钟。在玻璃料(grit)上通过过滤分离产物，用50g乙腈洗涤并在30℃下真空干燥．以二氢溴酸盐形式得到标题产物(化合物2.4)。实施例P2b：2-苄硫基-5-溴甲基-5-氯-4，5-二氢噻唑氢溴酸盐。
在轻微氮气流下，将19.9g(2-氯烯丙基)二硫代氨基甲酸苄基酯置于100ml乙酸乙酯中并冷却至0-1℃。在加溴期间，用氮气彻底冲洗装置。在40℃分钟内加入14.0g溴，加入方式应使温度保持为0-10℃。加入完成后，搅拌约20分钟。在20-25℃下真空浓缩反应混合物。加入50ml己烷，于20-25℃下过滤混合物，用40ml己烷洗涤过滤残渣并在室温下真空干燥。以氢溴酸盐形式得到标题产物(化合物2.1)。实施例P2c：5-溴甲基-5-氯-2-苯硫基-4，5-二氢噻唑氢溴酸盐。
在轻微氮气流下，将18.4g(2-氯烯丙基)二硫代氨基甲酸苯基酯置于100ml一溴一氯甲烷中并冷却至0-1℃。在加溴之前和加溴过程中，用氮气彻底冲洗装置。在120分钟内加入13.8g溴，加入方式应使温度保持在0-10℃。加入完成后，搅拌约20分钟。于20-25℃下真空浓缩反应混合物。加入50ml己烷到残余物中，在20-25℃下吸滤产物，用30ml己烷洗涤并在室温下真空干燥。以氢溴酸盐形式得到标题产物(化合物2.2)。
分析值：C 29.9％，N 3.6％，Cl 8.9％，S 15.8％，Br 39.1％(计算值：C 28.7％，N 3.5％，S 15.8％，Cl 8.8％，Br 38.5％)实施例P2d：5-溴甲基-5-氯-2-环己基硫基-4，5-二氢噻唑氢溴酸盐。
在轻微氮气流下，将19.0g(2-氯烯丙基)二硫代氨基甲酸环己基酯置于100ml乙腈中并冷却至0-1℃。在加入溴之前和加入溴过程中，用氮气彻底冲洗装置。然后在70分钟内加入14.0g溴，加入方式应使温度保持为0-10℃。加入完成后，搅拌约20分钟。于20-25℃下真空浓缩反应混合物．将50ml己烷加入粗产物中，于20-25℃下吸滤产物，用45ml己烷洗涤两次并在室温下真空干燥。以氢溴酸盐形式得到标题产物(化合物2.3)。实施例P2e：也可以与实施例P2a-P2d类似的方式制备表2所列其他化合物。表2：式(IV)化合物
Figure C9718077700271
化合物号   R                                X   X1  物理数据2.1        苄基                             Br  Cl   m.p.：95-96℃2.2        苯基                             Br  Cl   m.p.：122℃(分解)2.3        环己基                           Br  Cl   m.p.：93-115℃
                                                 (分解)2.4        
Figure C9718077700272
    Br  Cl   m.p.：175℃(分解)2.5        苄基                             Br  Br2.6        苯基                             Br  Br2.7        环己基                           Br  Br2.8        
Figure C9718077700273
    Br  Br2.9        苄基                             Br  I2.10       苯基                             Br  I2.11       苄基                             Br  F2.12       苯基                             Br  F2.13       CH2＝CH-CH2-                  Br  Cl2.14       ClCH＝CH-CH2-                  Br  Cl2.15       CH2＝C(CH3)-CH2-             Br  Cl2.16       CH2＝CH-CH2-CH2-             Br  Cl2.17       2-氯苄基                         Br  Cl2.18       4-氯苄基                         Br  Cl化合物号  R                               X    X1   物理数据2.19      CH≡C-CH2-                     Br   Cl2.20      异丙基                          Br   Cl2.21      C2H5-OC(＝O)-CH2-           Br   Cl2.22                         Br   Cl2.23      n-C3H7-                       Br   Cl2.24      HO-CH2-CH2-                   Br   Cl2.25      叔丁基                          Br   Cl2.26      n-C12H25-                     Br   Cl2.27      2-乙基戊基                      Cl   Cl2.28      苄基                            Cl   Cl2.29      苯基                            Cl   Cl2.30      环己基                          Cl   Cl2.31      
Figure C9718077700282
   Cl   Cl2.32      苄基                            Cl   Br2.33      苯基                            Cl   Br2.34      环己基                          Cl   Br2.35          Cl   Br2.36      苄基                            Cl   I2.37      苯基                            Cl   I2.38      苄基                            Cl   F2.39      苯基                            Cl   F2.40      CH2＝CH-CH2-                 Cl   Cl2.41      ClCH＝CH-CH2-                 Cl   Cl2.42      CH2＝C(CH3)-CH2-            Cl   Cl2.43      CH2＝CH-CH2-CH2-            Cl   Cl化合物号   R                        X  X1   物理数据2.44      2-氯苄基                  Cl Cl2.45      4-氯苄基                  Cl Cl2.46      CH≡C-CH2-               Cl Cl2.47      异丙基                    Cl Cl2.48      C2H5-OC(＝O)-CH2-     Cl Cl2.49                  Cl Cl2.50      n-C3H7-                Cl Cl2.51      HO-CH2-CH2-            Cl Cl2.52      叔丁基                    Cl Cl2.53      n-C12H25-               Cl Cl2.54      2-乙基戊基                Cl Cl实施例P3a：3-(2-苯硫基噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪
将17.6g 3-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪、0.1g1-(氯甲基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物和48.3g粉末状碳酸钾置于100g甲乙酮中。在35-40℃下以粉末形式在2小时内引入40.4g 5-溴甲基-5-氯-2-苯硫基-4，5-二氢噻唑氢溴酸盐。4小时后将120ml水加入反应混合物中，用浓盐酸调节pH至6，加热混合物至70℃并分离水相。浓缩有机相至体积减半并冷却至0℃，滤出固体产物，用10ml冷甲乙酮洗涤并在50℃下真空干燥。得到熔点为147℃的标题产物(化合物3-2.3)。实施例P3b：3-(2-苯硫基噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪
将17.6g 3-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪，0.1g1-(氯甲基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物和48.3g粉末状碳酸钾置于100g碳酸二甲酯中。在35-40℃下，以粉末形式在2小时内引入40.4g 5-溴甲基-5-氯-2-苯硫基-4，5-二氢噻唑氢溴酸盐。4小时后将120ml水加入反应混合物中，用浓盐酸调节pH至6，加热混合物至70℃。产物溶于有机相中并与水相分离。将有机相浓缩至体积减半并冷却至0℃，滤出固体产物，用10ml冷甲乙酮洗涤并在50℃下真空干燥。得到熔点为147℃的标题产物(化合物3-2.3)。实施例P3c：3-(2-环己基硫基噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪
将17.6g 3-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪和41.5g粉末状碳酸钾置于100g甲乙酮中。在30-35℃下在2小时内以粉末形式引入36.7g 5-溴甲基-5-氯-2-环己基硫基-4，5-二氢噻唑氢溴酸盐。4小时后，将120ml水加入反应混合物中，用浓盐酸将pH调至6并加热混合物至70℃。产物溶于有机相并与水相分离。将有机相冷却至0℃并滤出固体产物，用10ml冷甲乙酮洗涤并在50℃下真空干燥。得到熔点为109-110℃的标题产物(化合物3-2.10)。实施例P3d：也可以与实施例P3a-P3c所述类似的方式制备表3-1和3-2所列其他化合物。
表3-1：下式化合物化合物号R                  R1      Z-R2         Q-Y     M.p.(℃)3-1.1   苄基               H        NH2          CHNO23-1.2   苄基               CH3     NH2          CHNO2化合物号   R                  R1      Z-R2         Q-Y     M.p.(℃)3-1.3     苄基               C2H5   NH2          CHNO23-1.4     苄基               C2H5   NHCH3        CHNO23-1.5     苄基               H        NHCH3         N-NO23-1.6     苄基               H        NHC2H5      N-NO23-1.7     苄基               CH3     NHCH3        N-NO23-1.8     苄基               H        NHCH3        N-NO23-1.9     苄基               CH3     NH2          N-NO23-1.10    苄基               H        NH2          N-NO23-1.11    苄基               CH3     NH-n-C3H7  N-NO23-1.12    苯基               H        NHCH3        N-NO23-1.13    苯基               H        NHC2H5      N-NO23-1.14    苯基               CH3     NHCH3        N-NO23-1.15    苯基               H        NHCH3        N-NO23-1.16    苯基               CH3     NH2          N-NO23-1.17    苯基               H        NH2          N-NO23-1.18    苯基               CH3     NH-n-C3H7  N-NO23-1.19    苯基               CH3     NH-叔丁基     N-NO23-1.20    苯基               CH3     NH-正丁基     N-NO23-1.21    苯基               H        N(CH3)2     N-NO23-1.22    苯基               CH3     N(CH3)2     N-NO23-1.23    苄基               H        NH2          N-CN3-1.24    苯基               H        NHC2H5      N-NO23-1.25    苯基               CH3     NHCH3        N-CN3-1.26    苯基               CH3     N(CH3)2     CHNO23-1.27    苯基               CH3     NHC2H5      CHNO23-1.28    环己基             CH3     NH2          CHNO23-1.29    环己基             C2H5   NH2          CHNO23-1.30    环己基             H        NHCH3        N-NO23-1.31    环己基             H        NHC2H5      N-NO23-1.32    环己基             CH3     NHCH3        N-NO2化合物号  R                     R1      Z-R2         Q-Y     M.p.(℃)3-1.33    环已基                CH3     N(CH3)       N-NO23-1.34    环己基                CH3     NHC2H5      N-CN3-1.35    环己基                C2H5   NHCH3        N-CN3-1.36    CH2＝CH-CH2-       CH3     N(CH3)2     CHNO23-1.37    CH2＝CH-CH2-       CH3     NHCH3        CHNO23-1.38    CH2＝CH-CH2-       H        N(CH3)2     CHNO23-1.39    ClCH＝CH-CH2-       H        NHC2H5      CHNO23-1.40    ClCH＝CH-CH2-       H        NHCH3        N-NO23-1.41    ClCH＝CH-CH2-       H        H             N-NO23-1.42    CH2＝C(CH3)-CH2-  CH3    NH2          N-NO23-1.43    CH2＝CH-(CH2)2-   CH3    NHC2H5      N-NO23-1.44    2-氯苄基              CH3    NHCH3        N-NO23-1.45    4-氯苄基              C2H5  NHCH3        N-NO23-1.46    CH≡C-CH2-           CH3    N(CH3)2     N-NO23-1.47    异丙基                CH3    NHCH3        N-CN3-1.48    C2H5-OC(＝O)-CH2- H       N(CH3)2     N-CN3-1.49    
Figure C9718077700321
       H        NHC2H5      CHNO23-1.5O    n-C3H7-            H        NHCH3         CHNO23-1.51    HO-CH2-CH2-        H        H              CHNO23-1.52    叔丁基                CH3    NH2           CHNO23-1.53    n-C12H25-           CH3    NHC2H5       N-NO23-1.54    叔丁基                CH3    NHCH3         N-NO23-1.55    n-C12H25-           H       NH2           N-CN3-1.56    叔丁基                CH3    NH2           N-CN3-1.57    n-C12H25-           C2H5  NH2          CHNO23-1.58    2-乙基戊基            C2H5  NHCH3        CHNO23-1.59    2-乙基戊基            H        NHCH3        CHNO23-1.60    苄基                  H        NHC2H5      CHNO23-1.61    苯基                  CH3     NHCH3        N-NO23-1.62    环己基                CH3     N(CH3)2     N-CN化合物号  R                     R1    Z-R2      Q-Y     M.p.(℃)3-1.63    CH2＝CH-CH2-       H      NH2       N-CN3-1.64    CH2＝CH-CH2-       CH3   NH2       CHNO23-1.65    ClCH＝CH-CH2-        H      NH2       CHNO23-1.66    CH2＝C(CH3)-CH2-  CH3   NH2       CHNO23-1.67    CH2＝CH-CH2-CH2-  C2H5 NH2       CHNO23-1.68    2-氯苄基              C2H5 NHCH3     N-NO23-1.69    4-氯苄基              H       NHCH3     N-NO23-1.7O    CH≡C-CH2-           H       NHC2H5  N-CN3-1.71    异丙基                CH3    NHCH3    CHNO23-1.72    C2H5-OC(＝O)-CH2- CH3    N(CH3)2 CHNO23-1.73    
Figure C9718077700331
       H       NH2      CHNO23-1.74    n-C3H7-            CH3    NH2      CHNO23-1.75    HO-CH2-CH2-        CH3    NH2      N-NO23-1.76    叔丁基                C2H5 NH2      N-CN3-1.77    n-C12H25-           C2H5 NHCH3    CHNO23-1.78    2-乙基戊基            H       NHCH3    N-NO2表3-2：下式化合物化合物号  R                R1 R2              Z         Q-Y     M.p.3-2.1     苄基             -CH2-O-CH2-        NH        N-NO2  无定形3-2.2     苯基             -CH2-O-CH2-        NH        N-NO23-2.3     苯基             -CH2-O-CH2-        N-CH3    N-NO2  147℃3-2.4     4-CH3-苯基      -CH2-O-CH2-        N-CH3    N-NO2  160-162℃3-2.5     CH3             -CH2-O-CH2-        N-CH3    N-NO2  135-137℃化合物号  R                R1  R2               Z            Q-Y      M.p.3-2.6     苯基             -CH2-O-CH2-        N-C2H5     N-NO23-2.7     苯基             -CH2-O-CH2-        N-C3H7     N-NO23-2.8     苄基             -CH2-O-CH2-        N-CH3       N-NO2   140-145℃3-2.9     环己基           -CH2-O-CH2-        NH           N-NO23-2.10    环己基           -CH2-O-CH2-        N-CH3       N-NO2   109-110℃3-2.11    环己基           -CH2-O-CH2-        N-C2H5     N-NO23-2.12    环己基           -CH2-O-CH2-        N-C3H7     N-NO23-2.13    苄基             -CH2-O-CH2-        N-n-C4H9   N-NO2   无定形3-2.14    苯基             -CH2-O-CH2-        N-n-C4H9   N-NO23-2.15    苄基             -CH2-O-CH2-        N-CH2-      N-NO2
                       CH＝CH23-2.16    苄基             -CH2-O-CH2-        N-CH2-C≡CH N-NO2   固体3-2.17    苄基             -CH2-N(CH3)-CH2-  NH           N-NO23-2.18    苄基             -CH2-N(CH3)-CH2-  N-CH3       N-NO23-2.19    苄基             -CH2-N(CH2-CH3)-  NH           N-NO2
                       CH2-3-2.20    苯基             -CH2-N(CH2-CH3)-  NH           N-NO2
                       CH2-3-2.21    苄基             -CH2-N(CH2-CH3)-  N-CH3       N-NO2
                       CH2-3-2.22    苯基             -CH2-N(n-C3H7)-   NH           N-NO2
                       CH2-3-2.23    苯基             -CH2-N(n-C3H7)-   N-CH3       N-NO2
                       CH2-3-2.24    苯基             -CH2-N(CH2-        NH           N-NO2
                       CH(CH3)2)-CH2-3-2.25    苄基             -CH2-N(CH2-        N-CH3       N-NO2
                       CH(CH3)2)-CH2-3-2.26    苄基             -CH2-CH2-CH2-     NH           N-NO2   无定形3-2.27    苄基             -CH2-CH2-CH2-     N-CH3       N-NO23-2.28    苄基             -CH2-CH2-          NH            N-NO2   固体化合物号   R                R1 R2                Z           Q-Y       M.p.3-2.29    苄基             -CH2-CH2-          N-CH3        N-NO2   无定形3-2.30    苯基             -CH2-CH2-CH2-     S             N-NO23-2.31    苯基             -CH2-CH2-          S             N-NO23-2.32    苯基             -CH2-O-CH2-        NH            N-CN3-2.33    苯基             -CH2-O-CH2-        NH            N-CN3-2.34    苄基             -CH2-O-CH2-        N-CH3        N-CN3-2.35    苄基             -CH2-O-CH2-        N-CH2-CH3   N-CN3-2.36    苄基             -CH2-O-CH2-        N-n-C3H7    N-CN3-2.37    苄基             -CH2-O-CH2-        N-n-C4H9    N-CN3-2.38    苄基             -CH2-O-CH2-        NCH2CH＝CH2 N-CN3-2.39    苄基             -CH2-O-CH2-        N-CH2＝CH    N-CN3-2.40    苯基             -CH2-N(CH3)-CH2-  NH            N-CN3-2.41    苯基             -CH2-N(CH3)-CH2-  N-CH3        N-CN3-2.42    苯基             -CH2-N(CH2-CH3)-  NH            N-CN
                       CH2-3-2.43    苯基             -CH2-N(CH2-CH3)-  N-CH3        N-CN
                       CH2-3-2.44    苯基             -CH2-N(n-C3H7)-   NH            N-CN
                       CH2-3-2.45    苯基             -CH2-N(n-C3H7)-   N-CH3        N-CN
                       CH2-3-2.46    苄基             -CH2-N(CH2-        NH            N-CN
                       CH(CH3)2)-CH2-3-2.47    苄基             -CH2-N(CH2-        N-CH3        N-CN
                       CH(CH3)2)-CH2-3-2.48    苄基             -CH2-CH2-CH2-     NH            N-CN    无定形3-2.49    苯基             -CH2-CH2-CH2-     N-CH3        N-CN    固体3-2.50    苯基             -CH2-CH2-          NH            N-CN3-2.51    苄基             -CH2-CH2-          N-CH3        N-CN3-2.52    苄基             -CH2-CH2-CH2-     S             N-CN3-2.53    苄基             -CH2-CH2-          S             N-CN化合物号  R                R1 R2            Z         Q-Y     M.p.3-2.54    苯基             -CH2-CH2-CH2-   CH        N-NO23-2.55    苯基             -CH2-CH2-        C-CH3    N-NO23-2.56    苯基             -CH2-O-CH2-      C-C2H5  N-NO23-2.57    异丙基           -CH2-CH2-        NH        N-NO23-2.58    C2H5-OC(＝O)-  -CH2-O-CH2-      NH        N-NO2
         CH2-3-2.59       -CH2-CH2-         NH        N-NO23-2.60    n-C3H7-        -CH2-O-CH2-      NH        N-NO23-2.61    n-C3H7-        -CH2-O-CH2-      NCH3     N-NO2  67-72℃3-2.62    HO-CH2-CH2-    -CH2-CH2-        NH        N-NO23-2.63    叔丁基           -CH2-O-CH2-      N-CH3    N-NO23-2.64    n-C12H25-      -CH2-CH2-        N-CH3    N-NO23-2.65    叔丁基           -CH2-O-CH2-      NH        N-NO23-2.66    n-C12H25-      -CH2-CH2-        N-CH3    N-NO23-2.67    叔丁基           -CH2-O-CH2-      NH        N-NO23-2.68    n-C12H25-      -CH2-CH2-        N-CH3    N-NO23-2.69    2-乙基戊基       -CH2-O-CH2-      NH        N-NO23-2.7O    2-乙基戊基       -CH2-CH2-        N-CH3    N-NO23-2.71    环己基           -CH2-O-CH2-      N-C2H5  N-NO23-2.72    CH2＝CH-CH2-   -CH2-CH2-        NH        N-NO23-2.73    CH2＝CH-CH2-   -CH2-O-CH2-      N-CH3    N-NO23-2.74    ClCH＝CH-CH2-   -CH2-CH2-        N-C2H5  N-NO23-2.75    CH2＝C(CH3)-   -CH2-O-CH2-      N-CH3    N-NO2
         CH2-3-2.76    CH2＝CH-CH2-   -CH2-CH2-        NH        N-NO2
         CH2-3-2.77    2-氯苄基         -CH2-O-CH2-      N-CH3    N-NO23-2.78    4-氯苄基         -CH2-CH2-        NH        N-NO23-2.79    CH≡C-CH2-      -CH2-O-CH2-      N-CH3    N-NO23-2.80    HS-(CH2)5-    -CH2-O-CH2-      N-C3H7  N-NO2化合物号  R                R1 R2             Z         Q-Y     M.p.3-2.81    HS-(CH2)5-     CH2-CH2-CH2-    N-C3H7  N-NO23-2.82    HS-(CH2)5-     -CH2-CH2-        N-C3H7  N-NO23-2.83    -CH2-C6H4-4-  -CH2-O-CH2-      N-C3H7  N-NO2
         CH2-SH3-2.84    -CH2-C6H4-4-  CH2-CH2-CH2-    N-C3H7  N-NO2
         CH2-SH3-2.85    -CH2-C6H4-4-  -CH2-CH2-        N-C3H7  N-NO2
         CH2-SH3-2.86    HS-(CH2)5-     -CH2-O-CH2-      N-CH3    N-NO2  57-60℃3-2.87    HS-(CH2)5-     -CH2-CH2-CH2-   N-CH3    N-NO23-2.88    HS-(CH2)5-     -CH2-CH2-        N-CH3    N-NO23-2.89    -CH2-C6H4-4-  -CH2-O-CH2-      N-CH3    N-NO2  110-112℃
         CH2-SH3-2.90    -CH2-C6H4-4-  -CH2-CH2-CH2-   N-CH3    N-NO2
         CH2-SH3-2.91    -CH2-C6H4-4-  -CH2-CH2-        N-CH3    N-NO2
         CH2-SH实施例P4：3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪(化合物4-2)a)在5分钟内和搅拌下将183g 3-(2-苯硫基噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪引入300g盐酸(32％)和150g氯苯的混合物中。在20℃下于4小时内将124g氯引入。2小时后通过引入氮除去过量氯并随后分离各相。用氢氧化钠溶液(30％)将水相调至pH5，然后过滤，过滤残渣用水洗涤并在50℃下真空干燥。得到纯度为97％的标题产物。b)在5分钟内和搅拌下将186g 3-(2-环己基硫基噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪引入300g盐酸(32％)和150g氯苯的混合物中。在20℃和4小时内引入124g氯。2小时后通过引入氮除去过量氯，随后分离各相。用氢氧化钠溶液(30％)将水相调至pH5，这滤，用水洗涤过滤残渣并在50℃下真空干燥。以97％的纯度得到标题产物。c)在5分钟内和搅拌下将190g 3-(2-苄硫基噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢化-1，3，5-噁二嗪引入300g盐酸(32％)和150g氯苯的混合物中。在20℃和4小时内引入124g氯。2小时后通过引入氮除去过量氯，随后分离各相。用氢氧化钠溶液(30％)将水相调至pH5，然后过滤，用水洗涤过滤残渣并于50℃下真空干燥。得到纯度为97％的标题产物。实施例P4d：也可以与实施例P4a-P4c类似的方式制备表4-1和4-2所列其他化合物。表4：下式化合物
Figure C9718077700381
化合物号  R1            R2         Z                Q-Y     M.p.(℃)4-1      -CH2-O-CH2-              NH               N-NO2   146℃4-2      -CH2-O-CH2-              N-CH3           N-NO2   138-140℃4-3      -CH2-O-CH2-              N-CH2-CH3      N-NO24-4      -CH2-O-CH2-              N-CH2-CH2-CH3 N-NO24-5      -CH2-O-CH2-              N-n-C4H9       N-NO2   73℃4-6      -CH2-O-CH2-              N-CH2-CH＝CH2  N-NO24-7      -CH2-O-CH2-              N-CH2-C≡CH     N-NO2   176℃4-8      -CH2-N(CH3)-CH2-        NH               N-NO24-9      -CH2-N(CH3)-CH2-        N-CH3           N-NO24-10     -CH2-N(CH2-CH3)-CH2-   NH               N-NO24-11     -CH2-N(CH2-CH3)-CH2-   N-CH3           N-NO24-12     -CH2-N(n-C3H7)-CH2-    NH               N-NO2化合物号   R1                R2       Z               Q-Y     M.p.(℃)4-13       -CH2-N(n-C3H7)-CH2-    N-CH3           N-NO24-14       -CH2-N(CH2-CH(CH3)2)-  NH               N-NO2
       CH2-4-15       -CH2-N(CH2-CH(CH3)2)-  N-CH3           N-NO2
       CH2-4-16       -CH2-CH2-CH2-           NH               N-NO2   125℃4-17       -CH2-CH2-CH2-           N-CH3           N-NO24-18       -CH2-CH2-                NH               N-NO2   150℃4-19       -CH2-CH2-                N-CH3           N-NO2   112℃4-20          H              CH3     NH               N-NO24-21          CH3           H        NH               N-NO24-22          H              H        NH                N-NO24-23          CH3           CH3     NH               N-NO24-24          H              CH3     N-CH3           N-NO24-25          CH3           CH3     N-CH3           N-NO24-26       -CH2-CH2-CH2-           S                N-NO24-27       -CH2-CH2-                S                N-NO24-28       -CH2-O-CH2-              NH               N-CN4-29       -CH2-O-CH2-              N-CH3           N-CN4-30       -CH2-O-CH2-              N-CH2-CH3      N-CN4-31       -CH2-O-CH2-              N-CH2-CH2-CH3 N-CN4-32       -CH2-O-CH2-              N-n-C4H9       N-CN4-33       -CH2-O-CH2-              N-CH2-CH＝CH2  N-CN4-34       -CH2-O-CH2-              N-CH2-C≡CH     N-CN4-35       -CH2-N(CH3)-CH2-        NH               N-CN4-36       -CH2-N(CH3)-CH2-        N-CH3           N-CN4-37       -CH2-N(CH2-CH3)-CH2-   NH               N-CN4-38       -CH2-N(CH2-CH3)-CH2-   N-CH3           N-CN4-39       -CH2-N(n-C3H7)-CH2-    NH               N-CN4-40       -CH2-N(n-C3H7)-CH2-    N-CH3           N-CN4-41       -CH2-N(CH2-CH(CH3)2)-  NH               N-CN化合物号  R1              R2       Z             Q-Y     M.p.(℃)
     CH2-4-42     -CH2-N(CH2-CH(CH3)2)-  N-CH3        N-CN
     CH2-4-43     -CH2-CH2-CH2-           NH            N-CN    176℃4-44     -CH2-CH2-CH2-           N-CH3        N-CN    固体4-45     -CH2-CH2-                NH            N-CN4-46     -CH2-CH2-                N-CH3        N-CN4-47         H             CH3     N-CN           N-CN4-48         CH3          H        NH             N-CN4-49         H             H        NH             N-CN4-50         CH3          CH3     NH            N-CN4-51         H             CH3     N-CH3        N-CN4-52         CH3          CH3     N-CH3        N-CN4-53     -CH2-CH2-CH2-           S             N-CN4-54     -CH2-CH2-                S             N-CN

Claims (4)

1.一种制备下式化合物以及合适的话还有其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体的方法，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，
Figure C9718077700021
其中Q为CH或N，Y为NO2或CN，Z为CHR3、O、NR3或S，R1和R2各自独立地为氢或未取代的或R4取代的C1-C8烷基，或一起形成具有2或3个碳原子的亚烷基桥，且所述亚烷基桥可以额外含有选自NR5、O和S的杂原子，R3为H或未取代的或R4取代的C1-C12烷基，R4为芳基或杂芳基，和R5为H或C1-C12烷基；该方法包括a)使式(II)化合物
Figure C9718077700022
以及合适的话还有其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，其中R为未取代或被卤素、OH-或SH取代的C1-C12烷基；未取代或卤代的芳基-C1-C4烷基；未取代或卤代的杂环基-C1-C4烷基，芳基-C1-C4链烯基或杂芳基-C1-C4链烯基；未取代或卤代的C2-C4链烯基，C2-C4炔基，芳基-C2-C4炔基，杂芳基-C2-C4炔基或C4-C6环烷基；未取代或被卤素、C1-C4烷基、HO-C1-C4烷基或HS-C1-C4烷基取代的芳基；未取代或被卤素或C1-C4烷基取代的杂芳基；-CH2-COO-C1-C8烷基，-CH2-CO-C1-C8烷基，SR6，-(CH2)n-SR6或-CH2-COO-M，其中M为氢、碱金属阳离子或(烷基)4N且n为1-8；和R6为C1-C8烷基，芳基-C1-C4烷基，烷硫基-C1-C4烷基，杂环基-C1-C4烷基，杂环基硫基-C1-C4烷基，C2-C4链烯基，芳基-C2-C4链烯基，杂环基-C2-C4链烯基，C2-C4炔基，芳基-C2-C4炔基，杂环基-C2-C4炔基，环己基，芳基或杂环基；X1为离去基团，在碱存在下与卤化试剂反应，形成式(III)化合物或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中R如式(II)所定义；m为0或1；和X为卤素；或b)利用卤化试剂将式(II)化合物转化为式(IV)化合物
Figure C9718077700032
或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中R、X和X1如式(II)和(III)所定义；任选地c)在有或无碱存在下，将式(IV)化合物转化为式(III)化合物；d)利用式(V)化合物
Figure C9718077700041
或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，其中R1、R2、Y、Z和Q如上面对式(I)化合物所定义，将式(III)化合物转化为式(VI)化合物
Figure C9718077700042
或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，其中R1、R2、Y、Z和Q如上面对式(I)化合物所定义和R如上面对式(II)化合物所定义；或e)通过与式(V)化合物反应将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物；和f)利用氯化试剂将式(VI)化合物转化为式(I)化合物；以及在每种情况下如果需要的话，将可按该方法或由另一方法得到的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，转化为不同的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，分离可按该方法得到的E/Z异构体混合物并分离出所需异构体，和/或将可按该方法或由另一方法得到的式(I)游离化合物或其E/Z异构体或互变异构体转化为盐，或将可按该方法或由另一方法得到的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体的盐转化为游离的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体或转化为不同的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中在式(I)化合物中式(I)、(V)和(VI)化合物中的R1和R2或者各自独立地为氢或C1-C4烷基，或者一起形成含2或3个碳原子且还可含有选自O和S的杂原子或可含有NR5基团的亚烷基桥，和R5为H或C1-C4烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物中的R为SR6或-(CH2)n-SR6以及R6为C1-C8烷基，芳基-C1-C4烷基，烷硫基-C1-C4烷基，杂环基-C1-C4烷基，杂环基硫基-C1-C4烷基，C2-C4链烯基，芳基-C2-C4链烯基，杂环基-C2-C4链烯基，C2-C4炔基，芳基-C2-C4炔基，杂环基-C2-C4炔基，环己基，芳基或杂环基；和n为1或2。
4.根据权利要求1的方法，其中在式(III)和(IV)化合物中X为氯或溴。
CN97180777A 1996-12-19 1997-12-17 制备噻唑衍生物的方法 Expired - Fee Related CN1086388C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH312496 1996-12-19
CH3124/96 1996-12-19

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB021161658A Division CN1196688C (zh) 1996-12-19 2002-04-22 用于合成噻唑衍生物的中间体、及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1241182A CN1241182A (zh) 2000-01-12
CN1086388C true CN1086388C (zh) 2002-06-19

Family

ID=4249128

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97180777A Expired - Fee Related CN1086388C (zh) 1996-12-19 1997-12-17 制备噻唑衍生物的方法
CNB021161658A Expired - Fee Related CN1196688C (zh) 1996-12-19 2002-04-22 用于合成噻唑衍生物的中间体、及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB021161658A Expired - Fee Related CN1196688C (zh) 1996-12-19 2002-04-22 用于合成噻唑衍生物的中间体、及其制备方法

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6121455A (zh)
EP (1) EP0946531B1 (zh)
JP (1) JP4275742B2 (zh)
KR (1) KR100525937B1 (zh)
CN (2) CN1086388C (zh)
AR (1) AR008539A1 (zh)
AT (1) ATE308531T1 (zh)
AU (1) AU727669B2 (zh)
BR (1) BR9714066B1 (zh)
CA (1) CA2274177C (zh)
CZ (1) CZ296558B6 (zh)
DE (1) DE69734526T2 (zh)
DK (1) DK0946531T3 (zh)
ES (1) ES2251747T3 (zh)
HU (1) HU225458B1 (zh)
ID (1) ID22398A (zh)
IL (1) IL130298A (zh)
IN (1) IN2012DE00109A (zh)
PL (1) PL196029B1 (zh)
RU (1) RU2191775C2 (zh)
TW (1) TW432056B (zh)
UA (1) UA54473C2 (zh)
WO (1) WO1998027074A1 (zh)
ZA (1) ZA9711358B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177999B (zh) * 2011-04-03 2015-08-26 普洱市思茅区梆尔茶业有限公司 一种保健茶粉及其加工工艺和用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9714066B1 (pt) * 1996-12-19 2009-01-13 processo para a preparaÇço de derivados de tiazol, bem como intermediÁrios e processos para sua preparaÇço.
UA76708C2 (uk) * 1999-12-08 2006-09-15 Сінгента Патисипейшонс Аг Антитіло, яке застосовується в імунологічному аналізі зразка для визначення неонікотиноїдного інсектициду, білковий кон'югат для одержання антитіла, спосіб визначення концентрації неонікотиноїдного інсектициду в зразку та набір для визначення кількості неонікотиноїдного інсектициду
TWI359810B (en) 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
CN103242258A (zh) * 2013-05-13 2013-08-14 南京工业大学 一种噻虫胺合成工艺
JP6643763B2 (ja) * 2014-02-03 2020-02-12 国立大学法人 東京大学 アゾール誘導体骨格を有するペプチドの製造方法
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
WO2022200364A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
BR112023023835A2 (pt) 2021-05-14 2024-01-30 Syngenta Crop Protection Ag Composições para tratamento de sementes
BR112023023856A2 (pt) 2021-05-14 2024-01-30 Syngenta Crop Protection Ag Controle de pragas de insetos, ácaros e nematódeos
WO2022268813A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2022268815A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023105065A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023105064A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0285985A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-12 Bayer Ag 3-Substituierte 1-(2-Chlorthiazol-5-yl-methyl)-2-nitroimino-1,3-diazacycloalkane

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE960441L (en) * 1988-12-27 1990-06-27 Takeda Chemical Industries Ltd Guanidine derivatives, their production and insecticides
IL99161A (en) * 1990-08-17 1996-11-14 Takeda Chemical Industries Ltd History of guanidine A process for their preparation and preparations from pesticides that contain them
TW198724B (zh) * 1990-10-24 1993-01-21 Ciba Geigy Ag
ATE236139T1 (de) * 1995-09-11 2003-04-15 Syngenta Participations Ag Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5- chlomethyl-thiazol-derivaten
ZA9610046B (en) * 1995-12-01 1997-07-10 Ciba Geigy Process for preparing 2-chlorothiazole compounds
ATE271043T1 (de) * 1995-12-21 2004-07-15 Syngenta Participations Ag Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5- chloromethyl-thiazol
BR9714066B1 (pt) * 1996-12-19 2009-01-13 processo para a preparaÇço de derivados de tiazol, bem como intermediÁrios e processos para sua preparaÇço.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0285985A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-12 Bayer Ag 3-Substituierte 1-(2-Chlorthiazol-5-yl-methyl)-2-nitroimino-1,3-diazacycloalkane

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177999B (zh) * 2011-04-03 2015-08-26 普洱市思茅区梆尔茶业有限公司 一种保健茶粉及其加工工艺和用途

Also Published As

Publication number Publication date
HU225458B1 (en) 2006-12-28
BR9714066A (pt) 2000-05-09
KR20000069615A (ko) 2000-11-25
US6121455A (en) 2000-09-19
JP4275742B2 (ja) 2009-06-10
ZA9711358B (en) 1998-07-08
CA2274177C (en) 2007-09-18
DE69734526T2 (de) 2006-07-13
KR100525937B1 (ko) 2005-11-08
CN1241182A (zh) 2000-01-12
AR008539A1 (es) 2000-01-19
IL130298A (en) 2004-03-28
CZ219599A3 (cs) 1999-09-15
CZ296558B6 (cs) 2006-04-12
US6677457B2 (en) 2004-01-13
JP2001506254A (ja) 2001-05-15
TW432056B (en) 2001-05-01
HUP0000524A3 (en) 2001-02-28
UA54473C2 (uk) 2003-03-17
RU2191775C2 (ru) 2002-10-27
EP0946531A1 (en) 1999-10-06
AU5759298A (en) 1998-07-15
DK0946531T3 (da) 2006-02-13
US20030065191A1 (en) 2003-04-03
ATE308531T1 (de) 2005-11-15
DE69734526D1 (de) 2005-12-08
BR9714066B1 (pt) 2009-01-13
ES2251747T3 (es) 2006-05-01
PL196029B1 (pl) 2007-11-30
US6369233B1 (en) 2002-04-09
CN1397552A (zh) 2003-02-19
WO1998027074A1 (en) 1998-06-25
EP0946531B1 (en) 2005-11-02
CA2274177A1 (en) 1998-06-25
HUP0000524A2 (hu) 2000-06-28
ID22398A (id) 1999-10-07
IL130298A0 (en) 2000-06-01
AU727669B2 (en) 2000-12-21
CN1196688C (zh) 2005-04-13
IN2012DE00109A (zh) 2015-05-08
PL333925A1 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1086388C (zh) 制备噻唑衍生物的方法
JP2024023340A (ja) グルホシネートアンモニウムの調製方法
EP2451786B1 (en) Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof
WO2016055918A1 (en) Novel stable polymorphs of isavuconazole or its salt thereof
JP6068569B2 (ja) シロドシンの製造方法および中間体
JP4838924B2 (ja) ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの製造方法
CN1107679C (zh) 3－(2－取代－乙烯基)头孢菌素的z异构体的选择性制造方法
US20180134660A1 (en) Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates
CN112041298A (zh) 芳香族腈化合物的制造方法
CA2627724A1 (en) Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives
US20090043111A1 (en) Novel process for ropinirole preparation
CN1196689C (zh) 制备杀虫氯噻唑的连续方法
CN1229359C (zh) 制备噻唑衍生物的催化方法
JP4323718B2 (ja) 置換アルキルアミン又はその塩の製造方法
JP2001508452A (ja) チアゾール誘導体の製造方法
JP2002249487A (ja) ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。
CN1198433A (zh) 用氨基甲酸酯类制备氯酮胺类的方法
JPH0247473B2 (zh)
HU229503B1 (en) Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity
JP4183781B2 (ja) Ｓ，ｓ−（６−メチルキノキサリン−２，３−ジイル）ジチオカーボネートの製造方法
JP4925518B2 (ja) 置換アルキルアミン誘導体の製造方法
US10167271B2 (en) Fluoroquinolone carboxylic acid compounds and use thereof for the preparation of besifloxacin hydrochloride
JP2006507289A (ja) 改良されたクロロメチルセフェム誘導体調製方法
JP4541408B2 (ja) Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ｝−ベンズアミジンの改善された製造方法
JP4211484B2 (ja) 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SINGENTA PARTICIPATION AG

Free format text: FORMER OWNER: NOVANNIS COMPANY

Effective date: 20021018

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20021018

Patentee after: Xingenta Shara Co., Ltd.

Patentee before: Novartis AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20020619

Termination date: 20141217

EXPY Termination of patent right or utility model