JP4275742B2 - チアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ａ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な下記式（II）
（上記式中、Ｒは、非置換または置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換または置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロ環基、または−ＳＲ6であり；
Ｒ6は、非置換または置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換または置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換または置換のアリール、または非置換または置換のヘテロ環基であり；
Ｘ1は、脱離基である）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物、を塩基の存在下でハロゲン化試薬と反応させて、下記式（III）
（上記式中、Ｒは式（II）で定義される通りであり；
ｍは０または１であり；
Ｘはハロゲンである）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を形成するか、あるいは、
ｂ）式（II）の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、下記式（IV）
（上記式中、Ｒ、ＸおよびＸ1は式（II）および（III）で定義される通りである）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物とし；所望により、
ｃ）式（IV）の化合物を、塩基の不存在下または存在下、好ましくは塩基の存在下で、式（III）の化合物に変換し；
ｄ）前記式（III）の化合物を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な下記式（Ｖ）
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、ＺおよびＱは、式（Ｉ）の化合物で定義される通りである）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物により、個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な下記式（VI）
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、ＺおよびＱは、式（Ｉ）の化合物で定義される通りであり、Ｒは式（II）の化合物で定義される通りである）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物に変換し；または
ｅ）式（IV）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（VI）の化合物に変換し；および
ｆ）式（VI）の化合物を、塩素化試薬により、式（Ｉ）の化合物に変換し；
そして、個々の場合において、所望により、遊離の形または塩の形の、前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（Ｉ）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に変換し；前記方法に従って得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して所望の異性体を単離し、および／又は、前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を塩に変換するか、または前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体の塩を、式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体、または異なる塩に変換する；
ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ）
（上記式中、ＱはＣＨまたはＮであり、
ＹはＮＯ2またはＣＮであり、
ＺはＣＨＲ3、Ｏ、ＮＲ3またはＳであり、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に水素または非置換またはＲ4−置換のＣ1〜Ｃ8のアルキルであるか、または一緒になって２〜３個の炭素原子を含み、且つＮＲ5、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよいアルキレンブリッジを形成しており；
Ｒ3は、Ｈまたは非置換またはＲ4−置換のＣ1〜Ｃ12アルキルであり、
Ｒ4は、非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり、および、
Ｒ5はＨまたはＣ1〜Ｃ12アルキルである）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の合成方法は、文献中に記述されている。しかしながら、その文献中で公知の合成方法において用いなければならない中間体が、高いレベルの毒性のために製造の間にかなりの問題を引き起こし、更にはその活性物質から定量的に除去するためにはかなりの経費がかかることが判明した。それゆえに、この公知方法はその点において満足すべきものではなく、したがって、それらの化合物の改善された製造方法を利用できるようにするニーズが生ずる。
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）のいくつかの化合物は不斉炭素原子を含み、その結果、その化合物が光学活性な型で生ずる可能性がある。式（Ｉ）〜（IV）は、それらの可能な異性体の形およびそれらの混合物、例えばラセミ体またはＥ／Ｚ異性体の混合物の全てを包含することを意図している。
上記および以下に用いられる一般的な用語は、それらの意味を特に定義しない限り、下記の意味を有する：
特に定義しない限り、炭素を含有する基および化合物は、それぞれ１から８個（それ自体を含む）まで、好ましくは１から６個（それ自体を含む）まで、特に１から４個（それ自体を含む）まで、更に特に１または２個の炭素原子を含む。
アルキルは、基それ自体として、およびハロアルキル、アラルキルまたはヒドロキシアルキル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、直鎖、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル等、または、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはイソヘキシル等の分枝のいずれでもある。
アルケニルは、基それ自体として、およびハロアルケニルまたはアリールアルケニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、例えばビニル、１−メチルビニル、アリル（allyl）、１−ブテニルまたは２−ヘキセニル等の直鎖、または、例えばイソプロペニル等の分枝のいずれでもある。
アルキニルは、基それ自体として、およびハロアルキニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、例えば、プロパルギル、２−ブチニルまたは５−ヘキシニル等の直鎖、または、例えば２−エチニルプロピルまたは５−プロパルギルイソプロピル等の分枝のいずれでもある。
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである。
アリールは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
ヘテロ環基は、Ｎ、ＯおよびＳ（特にＮおよびＳ）からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の飽和または不飽和環、または例えば、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニルにおけるようにただ一つの環に、または例えばプテリジニル、またはプリニルにおけるように互いに独立に両方の環に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１以上のヘテロ原子を含むことができる二環式の環であると理解される。優先は、チアゾリル、チアゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルに、特にチアゾリルに与えられる。ヘテロアリールは、上記で定義したタイプの芳香族の単環または二環のものである。
上記のヘテロ環基は、その環系の置換可能性にしたがって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、およびＸ1（Ｘ1は以下で定義される通り）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。好ましいものは、塩素および−ＣＨ2Ｃｌである。
ハロゲンは、それ自体基として、および、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニル等の、他の基および化合物の構造的な要素の両方として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素であり、より特に塩素または臭素、非常に特に塩素である。
ハロアルキルまたはハロアルケニル等の、ハロ置換の炭素を含有する基および化合物は、部分的にハロゲン化またはパーハロゲン化されていてもよく、多ハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同じでも異なっていてもよい。ハロアルキルの例は、基それ自体として、および、ハロアルケニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、例えば、ＣＨＦ2またはＣＦ3等の１〜３個（times）のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたメチル；例えば、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＣｌ3、ＣＦ2ＣＨＣｌ2、ＣＦ2ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＦＣｌ2、ＣＦ2ＣＨＢｒ2、ＣＦ2ＣＨＣｌＦ、ＣＦ2ＣＨＢｒＦ、またはＣＣｌＦＣＨＣｌＦ等の１〜５個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたエチル；例えば、ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2Ｂｒ、ＣＦ2ＣＨＦＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3またはＣＨ（ＣＦ3）2等の１〜７個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたプロピルまたはイソプロピル；および例えば、ＣＦ（ＣＦ3）ＣＨＦＣＦ3またはＣＨ2（ＣＦ2）2ＣＦ3等の１〜９個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたブチルまたはその異性体である。ハロアルケニルは、例えばＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＣｌ2、ＣＨ2ＣＦ＝ＣＦ2またはＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｂｒである。
上記および以下において脱離基Ｘ1は、当業者に知られているような、化学反応に関連して慣習的に適当な、脱離基として作用することが可能な任意の原子または基であると理解される。好ましいものは、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ａ）2、−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）3、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2Ａ、−Ｓ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ａ）2、−Ｓ−Ｐ（＝Ｓ）（−Ａ）2、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、−Ｓ−Ｓ−アリール、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、−Ｓ−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）Ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）2Ａ、
（式中、Ａは非置換または置換のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、アリールまたはベンジル；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシまたはアルキル基が互いに独立しているジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アミン；ＮＯ3、ＮＯ2、サルフェート、サルファィト、ホスフェート、ホスファイト、カルボキシレート、イミノエステル、Ｎ2またはカルバメートである）
である。好ましい脱離基は、塩素および臭素、特に塩素である。他の好ましい脱離基は、例において与えられる。
式（Ｉ）、（IV）、および（VI）のいくつかの化合物は、互変異性体の形であってもよい。したがって、上記および以下の式（Ｉ）、（IV）、および（VI）の化合物は、特にあらゆる場合に言及されないとしても、対応する互変異性体をも包含していると理解すべきである。
少くとも１つの塩基性の中心を有する式（Ｉ）、（II）、（III）、（Ｖ）および（VI）の化合物は、例えば酸付加塩を形成することができる。これらは、鉱酸等の強い無機酸、例えば過塩素酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸またはヒドロハリック（hydrohalic）酸で；置換または非置換等の強い有機カルボン酸、例えばハロ−置換の、Ｃ1〜Ｃ4アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸またはフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、または安息香酸で；置換または非置換等の有機スルホン酸、例えばハロ−置換のＣ1〜Ｃ4アルカン−またはアリールスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸で形成される。さらに、少なくとも１つの酸基を有する式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物は、塩基で塩を形成することができる。塩基との塩の適当な例は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩等の金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン；モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ジエチル−、トリエチル−またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジ−またはトリエタノールアミンである。更に、対応する内部塩（internal salt）が形成されていてもよい。上記および以下において、式（Ｉ）〜（VI）の化合物は、遊離の形の式（Ｉ）〜（VI）の化合物および対応する塩の形の両方として理解される。同様のことは、式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）の化合物の互変異性体、およびそれらの塩に適用される。式（Ｉ）〜（III）、（Ｖ）および（VI）の化合物の場合、優先は、個々の場合においてその遊離形の製造方法に一般に与えられる。
本発明の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の製造方法に対して、優先は以下のように与えられる：
（１）式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）の化合物におけるＲ1およびＲ2は、互いに独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、または一緒になって２〜３の炭素原子を含むアルキレンブリッジを形成し、およびそのアルキレンブリッジは、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいるか、または基ＮＲ5（Ｒ5はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）を含んでいてもよい。
特に、Ｒ1およびＲ2は、個々に水素または一緒になって２〜３員のアルキレンブリッジを形成し、およびそのアルキレンブリッジは、ＮＲ5（Ｒ5はＣ1〜Ｃ4アルキルである）またはＯをさらに含んでいてもよい。
より特に、Ｒ1およびＲ2は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
（２）式（II）（III）、（IV）および（VI）の化合物におけるＲは、非置換または置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換または置換のアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、非置換またはハロ置換のヘテロ環基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、またはヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル；非置換またはハロ置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、またはＣ4〜Ｃ6シクロアルキル；非置換またはハロ−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、ＨＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、またはＨＳ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−置換のアリール、非置換またはハロ−またはＣ1〜Ｃ4アルキル−置換のヘテロ環基；−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＲ6、−（ＣＨ2）n−ＳＲ6、または−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｍ（Ｍは水素またはカチオン）であり、ｎは１〜８である。
特に、非置換またはハロ−、ＯＨ−、またはＳＨ−置換のＣ1−Ｃ12アルキル；非置換またはハロ−置換のアリールＣ1−Ｃ4アルキル；非置換またはハロ−置換のヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、アリールＣ1〜Ｃ4アルケニルまたはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルケニル；非置換またはハロ−置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、またはＣ4〜Ｃ6シクロアルキル；非置換またはハロ−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、ＨＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−またはＨＳ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換のアリール；非置換またはハロ−またはＣ1〜Ｃ4アルキル置換のヘテロアリール；−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＲ6、−（ＣＨ2）n−ＳＲ6または−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｍ（式中Ｍは、水素、アルカリ金属カチオンまたは（アルキル）4Ｎ+である）であり、およびｎは１〜８である。
より特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ4アルキニル、クロロ−Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、非置換または塩素置換のフェニル、非置換または塩素置換のベンジル、ヘテロ環基、シクロヘキシル、−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
非常に特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、または−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｎａ；特に好ましくはフェニルまたはベンジル、最も特にフェニルである。
（３）式（II）、（III）（IV）、および（VI）の化合物におけるＲは、ＳＲ6または−（ＣＨ2）n−ＳＲ6であり、
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロ環基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロ環基−チオ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シクロヘキシル、アリールまたはヘテロ環基であり；
特にＣ1〜Ｃ4アルキル、
であり；および、
ｎは１または２、好ましくは２；および、ＸおよびＸ1は式（II）〜（III）の化合物において定義された通りであり、および；
（４）式（III）および（IV）の化合物におけるＸは塩素または臭素である。
上記および以下に記述される方法の工程ａ）〜ｆ）の反応は、それ自体では知られている方法で、例えば、適当な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の不存在において、または慣習的にはそれらの存在下で行われる。反応は、必要に応じて、冷却しつつ、室温でまたは加熱下で、例えば約−８０℃〜反応媒体の沸点温度まで、好ましくは約−２０℃〜約＋１２０℃、特に２０℃〜８０℃の温度範囲で、必要に応じて、閉じた容器において、圧力下で、不活性ガスの雰囲気下で、および／又は無水条件下で行われる。特に有利な反応条件は、例から取り出すことができる。
個々の場合における反応剤は、互いにそのままで、すなわち溶媒または希釈剤の添加なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、不活性溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の添加は、大部分の場合において有利である。このような溶媒および希釈剤の例を、以下に言及することができる：
ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリククロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式の炭化水素およびハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エトキシエチル、酢酸メトキシエチル、ギ酸エチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの溶媒の混合物。もし問題の反応が塩基の存在下で行われるならば、過剰のトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の塩基は溶媒または希釈剤として作用することもできる。問題の反応のための適当な溶媒は、後述する例から取り出すことができる。
方法の工程ａ）
反応は、好ましくは−４０〜１６０℃、特に−２０〜１００℃、慣習的に−２０〜２５℃の範囲で行われる。
主な反応の下で不活性な溶媒が使用される。例えば、脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、低級カルボン酸、エステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの混合物；慣習的には、クロロベンゼン、塩化メチレン、ブロモクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ニトロベンゼン、ニトロメタン；またはこれらの溶媒の混合物である。
所望により、水または塩基を反応混合物に加えてもよい。反応を容易にするための塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミド、アルカノレート、アセテート、カーボネート、ジアルキルアミドまたはアルキルシラミド；アルキルアミン、アルキレンジアミン、遊離のまたはＮ−アルキル化された、飽和または不飽和のシクロアルキルアミン、塩基性のヘテロ環化合物、水酸化アンモニウム、および炭素環式アミンがある。その例は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメタノレート、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キヌクリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）がある。好ましい添加物は、炭酸水素ナトリウムおよび水である。操作は、一般に式（III）（ｍ＝０）の遊離の化合物を与える。しかしながら、式（III）の化合物は、例えば、単離をより単純にする目的で、多くの場合ヒドロハロゲン化物の形で得ることもできる。式（III）のヒドロハロゲン化物は、次いで、塩基を添加するか、または塩基なしで高い温度、好ましくは４０〜１４０℃で、式（III）の遊離の化合物に変換することができる。
適当なハロゲン化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯ2Ｃｌ2、ＳＯ2Ｂｒ2、好ましくは塩素、臭素またはＳＯ2Ｃｌ2である。
方法の工程ｂ）
方法ａ）と同じ条件が溶媒および温度に関して適用される。しかしながらその反応は、塩基の添加なしで行われる。
その反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜２４時間、特に０．５〜６時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィー、またはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
方法の工程ｃ）
用いられる溶媒および塩基は、方法の工程ａ）に関して与えられた詳細から取り出すことができる。
反応は、好ましくは約０℃〜約＋１８０℃、特に約＋１０℃〜約＋８０℃の温度で、多くの場合、室温からその溶媒の還流温度までで行われる。特に好ましい変形工程ｃ）の形では、式（IV）の化合物が、０℃〜１２０℃、特に２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃から６０℃で、エステル、特に炭酸ジメチル中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で反応される。
反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜４８時間、特に０．５〜１２時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーまたはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
方法の工程ｄ）およびｅ）
反応を容易にするために、塩基が慣習的に用いられる。それらは、方法の工程ａ）で言及されたものと同じタイプのものである。
反応剤は互いにそのまま、すなわち、溶媒または希釈剤の添加なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、溶媒または希釈剤の添加は、大部分の場合において有利である。このような溶媒および希釈剤の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素ン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式の炭化水素およびハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エトキシエチル、酢酸メトキシエチル、等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの溶媒の混合物である。もし問題の反応が塩基の存在下で行われるならば、過剰のトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の塩基は溶媒または希釈剤として作用することもできる。
反応は、代わりに、不均一な二相の混合物、例えば、有機溶媒の混合物または有機溶媒および水性の相の混合物、必要に応じて、相間移動触媒、例えば、クラウンエーテルまたはテトラアルキルアンモニウム塩の存在下で行われてもよい。
変形例ｄ）の好ましい態様において、反応は、好ましくは約０℃〜約＋１８０℃の間、特に約＋１０℃〜約＋８０℃の間の温度で、多くの場合、室温からその溶媒の還流温度までの間で行われる。特に好ましい変形例ｄ）の態様では、式（III）の化合物が、０℃〜１２０℃の間で、特に２０℃〜８０℃の間で、好ましくは６０℃から８０℃の間で、アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で、式（Ｖ）の化合物と反応される。
反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜４８時間、特に０．５〜１２時間、より特に３〜１２時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーまたはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
達成される収率は、通常は良好である。理論的な値の８０％の収率を、しばしば得ることができる。
反応が行われる好ましい条件は、例から取り出すことができる。
方法の工程ｅ）では、変形例ｄ）と同じ方法の条件が適用される。しかしながら方法の工程ａ）で示されたタイプの塩基の追加的な１当量、好ましくは、塩基の少なくとも３モル当量が反応混合物に加えられる。
変形例ｅ）の好ましい態様において、反応は、好ましくは０℃〜１２０℃の間、特に２０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは３０℃〜６０℃の間の温度で、ケトン、好ましくはメチルエチルケトン中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で、好ましくは相間移動触媒、特に１−（クロロメチル）4−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリドの存在下で、式（IV）の化合物が式（Ｖ）の化合物と反応される。特に好ましい変形例ｅ）の態様では、０℃〜１２０℃の間で、特に２０℃〜８０℃の間で、好ましくは３０℃から６０℃の間で、エステル、好ましくは炭酸ジメチル中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で、式（IV）の化合物が式（Ｖ）の化合物と反応される。
方法の工程ｆ）
適当なハロゲン化剤の例は、例えば、元素的な塩素、ジャベル（Javelle）水、ポリサルファークロリド、サルファージクロリド、三塩化リン、五塩化リン、またはこれらの化合物の２以上の混合物；特に元素的な塩素、ジャベル水、サルファージクロリド、またはこれらの試薬の２以上の混合物；より特にジャベル水である。
反応剤は、互いにそのままで、すなわち溶媒または希釈剤なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、不活性溶媒または希釈剤の添加は、大部分の場合において有利である。このような溶媒および希釈剤の例は、水；塩酸、硫酸、ギ酸、または酢酸等の酸；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリククロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式の炭化水素およびハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの溶媒の混合物である。好ましい形において、反応はハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタン中で行われる。特に好ましい形において、反応は水性の酸、例えば塩酸中で行われる。
反応は、約０℃〜約＋１８０℃、特に約＋１０℃〜約＋８０℃、多くの場合、室温からその溶媒の還流温度までで行われる。好ましい変形例ｆ）の形では、反応は０℃〜１２０℃、特に１０℃〜５０℃で、好ましくは塩酸水溶液中で行われる。
反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜４８時間、特に２〜１２時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーまたはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
達成される収率は、通常は良好である。理論的な値の５０％以上の収率を、しばしば得ることができる。
反応が行われる好ましい条件は、例から取り出すことができる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物の塩は、それ自体は公知の方法で製造することができる。例えば、酸付加塩は、適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理によって得られ、および塩基との塩は適当な塩基または適当なイオン交換試薬での処理によって得られる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物の塩は、式（Ｉ）〜（VI）の遊離の化合物に慣習的な方法で変換可能である；酸付加塩は、例えば適当な塩基性の試薬または適当なイオン交換試薬による処理で、塩基との塩は、例えば適当な酸または適当なイオン交換試薬による処理で変換可能である。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物の塩は、それ自体は公知の方法で式（Ｉ）〜（VI）の化合物の異なる塩に変換することができる。例えば酸付加塩は、異なる酸付加塩、例えば塩酸等の無機酸の塩を、酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩（例えば酢酸銀）で、それが形成する無機塩（例えば塩化銀）が溶解しない適当な溶媒中で処理することにより変換し、したがって反応混合物から分離することができる。
その操作および反応の条件に依存して、塩形成性を有する式（Ｉ）〜（VI）の化合物は、遊離形または塩の形で得ることができる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物、および個々の場合で適用可能な場合には、それらの互変異性体は、個々の場合に遊離の形または塩の形で、可能な異性体のうちの一つの形で、またはその混合物の形で、例えばその分子内に生ずる不斉炭素原子の数、およびそれらの絶対的または相対的コンフィグレーションに依存して、および／又はその分子内に生ずる非芳香性の二重結合のコンフィグレーションに依存して、純粋な異性体の形、例えば鏡像異性体および／又はジアステレオアイソマーの形で、または異性体の混合物の形で、例えば鏡像異性体の混合物の形で、ラセミ体の混合物の形で、ジアステレオアイソマーの混合物またはラセミ体の混合物の形であってもよい。本発明は純粋な異性体および可能な全ての異性体の混合物に関し、および上記および以下において、たとえ立体化学的な詳細が特にあらゆる場合において言及されないとしても、このように解釈されるべきである。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物のジアステレオアイソマーの混合物およびラセミ体の混合物は、選ばれた出発材料および操作に従う方法によって得ることができ、または他の方法によって得ることが可能であり、それらの塩は、構成成分の物理−化学的な差異に基づき、例えば分別結晶化、蒸留および／又はクロマトグラフィーにより、公知の方法で純粋なジアステレオアイソマーまたはラセミ体に分離できる。
対応する方法によって得ることが可能な鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体は、公知の方法、例えば光学上活性溶媒からの再結晶、キラルな吸着剤上のクロマトグラフィー、例えばアセチルセルロース上の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、適当な微生物の助けで、特異的な固定化された酵素を有する開裂によって、包接化合物の形成を通して、例えばキラルなクラウンエーテルを用いて分割でき、ただ一つの鏡像異性体がコンプレックスを形成し、または例えばカンファー酸、酒石酸またはリンゴ酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸等のカルボン酸等の光学上活性な酸との塩基性の最終生成物ラセミ体の反応によって、このようにして得られたジアステレオアイソマーの塩の混合物の、例えば異なるそれらの溶解性に基づく分別結晶化によって、ジアステレオアイソマーに分離し、それから、所望の鏡像体を適当な、例えば塩基性の試薬の作用によって遊離とする。
対応する異性体の混合物の分離と離れて、例えば、適当な立体化学を有する出発材料を用いる本発明に従う方法を実行することにより、一般に既知のジアステレオ選択的および鏡像選択的な合成の方法によって、純粋なジアステレオアイソマーおよび鏡像異性体を本発明に従って得ることができる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物およびそれらの塩は、水和物の形および／又は他の溶媒、例えば固形物の形で生ずる化合物の結晶化のために用いることができる溶媒を含んで、得ることができる。
本発明は、出発材料として得ることが可能な化合物、その方法の任意のステージで出発材料として使用される中間体、および残りのいくつかまたは全ての工程が実行される、方法のそれらの形または出発材料が用いられる全てに、誘導体または塩および／又はラセミ体または鏡像体の形または特に反応条件の下で形成される全ての形に関する。
本方法または他の方法によって得ることが可能な式（Ｉ）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物は、それ自体は公知の方法で、対応する式の異なる化合物に変換することができる。
本発明の方法において、式（Ｉ）〜（VI）の化合物に導く出発材料および中間体は、個々の場合において遊離の形または塩の形で、その始めで特に価値ありと記述されているもの、またはそれらの塩が好ましく使用できる。
本発明は、特に、製造方法Ｐ１〜Ｐ４に記述された製造方法に関する。
また、本発明は、個々の場合において遊離の形または塩の形の式（IV）（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関する。
また、本発明は、以下の方法に関する。
ａ）式（II）の化合物から式（III）の化合物の製造方法；
ｂ）式（II）の化合物から式（IV）の化合物の製造方法；
ｃ）式（IV）の化合物からの式（III）の化合物の製造方法；および、
ｅ）式（IV）の化合物からの式（VI）の化合物の製造方法；および、
ｆ）式（III）の化合物および式（Ｖ）の化合物からの式（VI）の化合物の製造方法。
式（II）、（III）、（IV）、および式（VI）の化合物の中の置換基Ｒについては、式（Ｉ）の化合物の製造方法において上記したものと同じ「好ましい意味」が適用される。
式（Ｉ）、（II）、（III）、（Ｖ）、および（VI）の化合物は、例えば、農薬（pesticide）の製造における中間体として公知であり、またはそれ自体は公知の方法にしたがって、それらを製造することができる。
製造例
例Ｐ−Ａ：（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸のベンジルエステル
４７ｇの２−クロロ−アリルイソチオシアネートおよび４０ｇのベンジルメルカプタンを、１５０ｍｌのアセトニトリルおよび１５０ｍｌのトルエン中に溶解する。次いで、１ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加え、混合物を７５℃まで加熱して、１時間攪拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化する。このようにして、４６〜４８℃の融点を有するタイトルの生成物（化合物Ａ）を得る。
例Ｐ−Ｂ：表１にリストされた他の化合物も、例Ｐ−Ａにおいて記述した方法と同様の方法によって製造することができる。
例Ｐ１ａ：２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾール
少量の窒素を流しつつ、３５．８ｇの（２−クロロアリル）−ジチオカルバミン酸ベンジルエステルおよび３１．８ｇの炭酸水素ナトリウムを、２５０ｍｌのクロロベンゼン中に入れる。次いで、その混合物を５〜６℃に冷却する。装置を、完全に窒素で洗い流す。次いで、温度を５〜１０℃で維持することができるように、１２０分間で２８．２ｇの塩化スルフリルを加える。添加が完了した後、約２０分間攪拌する。反応混合物を吸引でろ過し、濾過の残渣を２０ｍｌのクロロベンゼンで洗浄し、濾液を真空中２０〜２５℃で完全に脱気する。次いで、溶媒を減圧下の蒸留により３０℃で除去する。９０ｍｌのヘキサンを、その残渣に加える。シーディング（seeding）を行い、次いでその溶液が如何なるガスをも取り込まなくなるまで、その混合物を約０℃で攪拌し、約０．８ｇの塩化水素ガスを導入する。その混合物を更に１５分間攪拌し、粗生成物を０〜５℃で濾別し、および、濾過の残渣を１０ｍｌのヘキサンで洗浄して真空中で乾燥させる。その方法により、２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを塩酸塩の形で得る。
例Ｐ１ｂ：２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾール
５．０ｇの（２−クロロアリル）−ジチオカルバミン酸ベンジルエステルおよび４．１ｇの炭酸水素ナトリウムを１００ｍｌのジクロロメタン中に入れ、氷浴中で冷却する。３分間で、１０ｍｌのジクロロメタン中の３．２ｇのスルフリルクロリドの溶液を添加し、添加が完了した時に氷浴を除く。その混合物を室温で２時間攪拌し、吸引で濾別し、および、その濾液を蒸発により濃縮する。残渣は、ジエチルエーテルの添加の後に結晶化する。濾過により、１２９〜１３１℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチルチアゾールを塩酸塩の形で得る。母液を半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、およびエーテルを蒸留で除去することにより、５７〜６１℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを得る。
例Ｐ１ｃ：表１ｂにリストした他の化合物も、例Ｐ１ａおよびＰ１ｂで記述された方法と同様の方法により製造することができる。
例Ｐ２ａ：１，２−ビス（５’−ブロモメチル−５’−クロロ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２’−イル−メルカプト）−エタンジ臭化水素酸塩
１００ｇのアセトニトリルを、反応器中に入れる。１０〜２０℃で攪拌しつつ、１００ｇのアセトニトリル中の３６ｇの（２−クロロアリル）−ジチオカルバミン酸２−（２−クロロ−アリルチオ−カルバモイル−スルファニル）−エチルエステルの溶液、および３４ｇの臭素を、３０分間かけて同時に計量しつつ加える。計量の添加が完了した際に、攪拌を更に３０分間続ける。ガラス製のフリット上での濾過によって生成物を単離し、５０ｇのアセトニトリルで洗浄し、真空中３０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、ジ臭化水素酸塩の形（化合物２．４）で得る。
例Ｐ２ｂ：２−ベンジルスルファニル−５−ブロモメチル−５−クロロ−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩
窒素を少量流しつつ、１９．９ｇの（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸ベンジルエステルを、１００ｍｌの酢酸エチル中に入れ、０〜１℃に冷却する。臭素の添加の間、装置を完全に窒素で洗い流す。温度を０〜１０℃に維持することができるように、４０分間かけて１４．０ｇの臭素を加える。添加が完了した際、約２０分間攪拌を行う。反応混合物を真空中２０〜２５℃で濃縮する。５０ｍｌのヘキサンを加え、混合物を２０〜２５℃で濾過し、濾過の残渣を４０ｍｌのヘキサンで洗浄し、真空中室温で乾燥する。タイトルの生成物を、臭化水素酸塩（化合物２．１）の形で得る。
例Ｐ２ｃ：５−ブロモメチル−５−クロロ−２−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩
窒素を少量流しつつ、１８．４ｇの（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸フェニルエステルを１００ｍｌのブロモクロロメタン中に入れ、０〜１℃に冷却する。臭素を添加する前および最中に、装置を窒素で完全に洗い流す。温度を０〜１０℃で維持することができるように、１３．８ｇの臭素を１２０分間かけて加える。添加が完了した際に、攪拌を約２０分間行う。反応混合物を真空中２０〜２５℃で濃縮する。５０ｍｌのヘキサンを残渣に加え、生成物を２０〜２５℃で吸引でろ過し、３０ｍｌのヘキサンで洗浄し、真空中室温で乾燥する。タイトルの生成物を、その臭化水素酸塩（化合物２．２）の形で得る。
分析：Ｃ2９．９％、Ｎ３．６％、Ｃ1８．９％、Ｓ１５．８％Ｂｒ３９．１％（計算値：Ｃ2８．７％、Ｎ３．５％、Ｓ１５．８％、Ｃｌ８．８％、Ｂｒ3８．５）
例Ｐ２ｄ：５−ブロモメチル−５−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩
窒素を少量流しつつ、１９．０ｇの（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸シクロヘキシルエステルを、１００ｍｌのアセトニトリル中に入れ、０〜１℃に冷却する。臭素を添加する前および最中に、装置を完全に窒素で洗い流す。次いで、温度を０〜１℃に維持することができるように、１４．０ｇの臭素を７０分間かけて加える。添加が完了したとき、攪拌を２０分間行う。反応混合物を真空中２０〜２５℃で濃縮する。粗生成物に５０ｍｌのヘキサンを加え、生成物を２０〜２５℃で吸引で濾別し、４５ｍｌのヘキサンで２回洗浄し、真空中室温で乾燥する。タイトルの生成物を、臭化水素酸塩（化合物２．３）の形で得る。
例Ｐ２ｅ：表２にリストする他の化合物も、例Ｐ２ａ〜Ｐ２ｄに記述した方法と同様の方法により得ることができる。
例Ｐ３ａ：３−（２−フェニルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン
１７．６ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン、０．１ｇの１−（クロロメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、および４８．３ｇの粉末炭酸カリウムを、１００ｇのメチルエチルケトン中に入れる。３５〜４０℃で、４０．４ｇの５−ブロモメチル−５−クロロ−２−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩を粉末の形で２時間かけて導入する。４時間後、１２０ｍｌの水を反応混合物に加え、濃塩酸でｐＨ6に調節し、その混合物を７０℃に加熱し、水性の相を分離する。有機相を、半分の体積に濃縮して０℃に冷却し、固体の生成物を濾別し、１０ｍｌの冷たいメチルエチルケトンで洗浄して、真空中５０℃で乾燥する。融点１４７℃を有するタイトルの生成物を得る（化合物３−２．３）。
例Ｐ３ｂ：３−（２−フェニルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン
１７．６ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン、０．１ｇの１−（クロロメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、および４８．３ｇの粉末炭酸カリウムを、１００ｇの炭酸ジメチル中に入れる。３５〜４０℃で、４０．４ｇの５−ブロモメチル−５−クロロ−２−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩を粉末の形で２時間かけて導入する。４時間後、１２０ｍｌの水を反応混合物に加え、濃塩酸でｐＨ６に調節し、その混合物を７０℃に加熱する。生成物は有機相に溶解し、水性の相から分離する。有機相を、半分の体積に濃縮して０℃に冷却し、固体の生成物を濾別し、１０ｍｌの冷たいメチルエチルケトンで洗浄して、真空中５０℃で乾燥する。融点１４７℃を有するタイトルの生成物を得る（化合物３−２．３）。
例Ｐ３ｃ：３−（２−シクロヘキシルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン
１７．６ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン、および４１．５ｇの粉末炭酸カリウムを、１００ｇのメチルエチルケトン中に入れる。３０〜３５℃で、３６．７ｇの５−ブロモメチル−５−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩を粉末の形で２時間かけて導入する。４時間後、１２０ｍｌの水を反応混合物に加え、濃塩酸でｐＨ６に調節し、その混合物を７０℃に加熱する。生成物は有機相に溶解し、水性の相から分離する。有機相を０℃に冷却し、固体の生成物を濾別し、１０ｍｌの冷たいメチルエチルケトンで洗浄して、真空中５０℃で乾燥する。融点１０９〜１１０℃を有するタイトルの生成物を得る（化合物３−２．１０）。
例Ｐ３ｄ：表３−１および３−２にリストする他の化合物も、例Ｐ３ａ〜Ｐ３ｃに記述した方法と同様の方法により得ることができる。
例Ｐ４：３−（２−クロロ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン（化合物４−２）
ａ）１８３ｇの３−（２−フェニルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを、攪拌しつつ、５分間かけて、３００ｇの塩酸（３２％）および１５０ｇのクロロベンゼンの混合物中に導入する。１２４ｇの塩素を、４時間かけて２０℃で導入する。２時間後、過剰の塩素を、窒素の導入によって除去し、それらの相を分離する。水性の相を水酸化ナトリウム溶液（３０％）でｐＨ５に調節し、次いで濾過し、濾過残渣を水で洗浄し、真空中５０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、９７％の純度で得る。
ｂ）１８６ｇの３−（２−シクロヘキシルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを、攪拌しつつ、５分間かけて、３００ｇの塩酸（３２％）および１５０ｇのクロロベンゼンの混合物中に導入する。１２４ｇの塩素を、４時間かけて２０℃で導入する。２時間後、過剰の塩素を、窒素の導入によって除去し、次いでそれらの相を分離する。水性の相を水酸化ナトリウム溶液（３０％）でｐＨ５に調節し、次いで濾過し、濾過の残渣を水で洗浄し、真空中５０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、９７％の純度で得る。
ｃ）１９０ｇの３−（２−ベンジルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを、攪拌しつつ、５分間かけて、３００ｇの塩酸（３２％）および１５０ｇのクロロベンゼンの混合物中に導入する。１２４ｇの塩素を、４時間かけて２０℃で導入する。２時間後、過剰の塩素を、窒素の導入によって除去し、次いでそれらの相を分離する。水性の相を水酸化ナトリウム溶液（３０％）でｐＨ５に調節し、次いで濾過し、濾過の残渣を水で洗浄し、真空中５０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、９７％の純度で得る。
例Ｐ４ｄ：表４−１および４−２にリストする他の化合物も、例Ｐ４ａ〜Ｐ４ｃに記述した方法と同様の方法により得ることができる。
Ｒ6は、非置換または置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換または置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換または置換のアリール、または非置換または置換のヘテロ環基であり；
Ｘ1は、脱離基である）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物、を塩基の存在下でハロゲン化試薬と反応させて、下記式（III）
ｍは０または１であり；
Ｘはハロゲンである）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を形成するか、あるいは、
ｂ）式（II）の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、下記式（IV）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物とし；所望により、
ｃ）式（IV）の化合物を、塩基の不存在下または存在下、好ましくは塩基の存在下で、式（III）の化合物に変換し；
ｄ）前記式（III）の化合物を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な下記式（Ｖ）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物により、個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な下記式（VI）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物に変換し；または
ｅ）式（IV）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（VI）の化合物に変換し；および
ｆ）式（VI）の化合物を、塩素化試薬により、式（Ｉ）の化合物に変換し；
そして、個々の場合において、所望により、遊離の形または塩の形の、前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（Ｉ）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に変換し；前記方法に従って得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して所望の異性体を単離し、および／又は、前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を塩に変換するか、または前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体の塩を、式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体、または異なる塩に変換する；
ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ）
ＹはＮＯ2またはＣＮであり、
ＺはＣＨＲ3、Ｏ、ＮＲ3またはＳであり、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に水素または非置換またはＲ4−置換のＣ1〜Ｃ8のアルキルであるか、または一緒になって２〜３個の炭素原子を含み、且つＮＲ5、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよいアルキレンブリッジを形成しており；
Ｒ3は、Ｈまたは非置換またはＲ4−置換のＣ1〜Ｃ12アルキルであり、
Ｒ4は、非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり、および、
Ｒ5はＨまたはＣ1〜Ｃ12アルキルである）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の合成方法は、文献中に記述されている。しかしながら、その文献中で公知の合成方法において用いなければならない中間体が、高いレベルの毒性のために製造の間にかなりの問題を引き起こし、更にはその活性物質から定量的に除去するためにはかなりの経費がかかることが判明した。それゆえに、この公知方法はその点において満足すべきものではなく、したがって、それらの化合物の改善された製造方法を利用できるようにするニーズが生ずる。
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）のいくつかの化合物は不斉炭素原子を含み、その結果、その化合物が光学活性な型で生ずる可能性がある。式（Ｉ）〜（IV）は、それらの可能な異性体の形およびそれらの混合物、例えばラセミ体またはＥ／Ｚ異性体の混合物の全てを包含することを意図している。
上記および以下に用いられる一般的な用語は、それらの意味を特に定義しない限り、下記の意味を有する：
特に定義しない限り、炭素を含有する基および化合物は、それぞれ１から８個（それ自体を含む）まで、好ましくは１から６個（それ自体を含む）まで、特に１から４個（それ自体を含む）まで、更に特に１または２個の炭素原子を含む。
アルキルは、基それ自体として、およびハロアルキル、アラルキルまたはヒドロキシアルキル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、直鎖、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル等、または、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはイソヘキシル等の分枝のいずれでもある。
アルケニルは、基それ自体として、およびハロアルケニルまたはアリールアルケニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、例えばビニル、１−メチルビニル、アリル（allyl）、１−ブテニルまたは２−ヘキセニル等の直鎖、または、例えばイソプロペニル等の分枝のいずれでもある。
アルキニルは、基それ自体として、およびハロアルキニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、例えば、プロパルギル、２−ブチニルまたは５−ヘキシニル等の直鎖、または、例えば２−エチニルプロピルまたは５−プロパルギルイソプロピル等の分枝のいずれでもある。
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである。
アリールは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
ヘテロ環基は、Ｎ、ＯおよびＳ（特にＮおよびＳ）からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の飽和または不飽和環、または例えば、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニルにおけるようにただ一つの環に、または例えばプテリジニル、またはプリニルにおけるように互いに独立に両方の環に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１以上のヘテロ原子を含むことができる二環式の環であると理解される。優先は、チアゾリル、チアゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルに、特にチアゾリルに与えられる。ヘテロアリールは、上記で定義したタイプの芳香族の単環または二環のものである。
上記のヘテロ環基は、その環系の置換可能性にしたがって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、およびＸ1（Ｘ1は以下で定義される通り）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。好ましいものは、塩素および−ＣＨ2Ｃｌである。
ハロゲンは、それ自体基として、および、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニル等の、他の基および化合物の構造的な要素の両方として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素であり、より特に塩素または臭素、非常に特に塩素である。
ハロアルキルまたはハロアルケニル等の、ハロ置換の炭素を含有する基および化合物は、部分的にハロゲン化またはパーハロゲン化されていてもよく、多ハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同じでも異なっていてもよい。ハロアルキルの例は、基それ自体として、および、ハロアルケニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、例えば、ＣＨＦ2またはＣＦ3等の１〜３個（times）のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたメチル；例えば、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＣｌ3、ＣＦ2ＣＨＣｌ2、ＣＦ2ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＦＣｌ2、ＣＦ2ＣＨＢｒ2、ＣＦ2ＣＨＣｌＦ、ＣＦ2ＣＨＢｒＦ、またはＣＣｌＦＣＨＣｌＦ等の１〜５個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたエチル；例えば、ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2Ｂｒ、ＣＦ2ＣＨＦＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3またはＣＨ（ＣＦ3）2等の１〜７個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたプロピルまたはイソプロピル；および例えば、ＣＦ（ＣＦ3）ＣＨＦＣＦ3またはＣＨ2（ＣＦ2）2ＣＦ3等の１〜９個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたブチルまたはその異性体である。ハロアルケニルは、例えばＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＣｌ2、ＣＨ2ＣＦ＝ＣＦ2またはＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｂｒである。
上記および以下において脱離基Ｘ1は、当業者に知られているような、化学反応に関連して慣習的に適当な、脱離基として作用することが可能な任意の原子または基であると理解される。好ましいものは、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ａ）2、−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）3、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2Ａ、−Ｓ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ａ）2、−Ｓ−Ｐ（＝Ｓ）（−Ａ）2、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、−Ｓ−Ｓ−アリール、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、−Ｓ−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）Ａ、または−Ｓ（＝Ｏ）2Ａ、
（式中、Ａは非置換または置換のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、アリールまたはベンジル；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシまたはアルキル基が互いに独立しているジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アミン；ＮＯ3、ＮＯ2、サルフェート、サルファィト、ホスフェート、ホスファイト、カルボキシレート、イミノエステル、Ｎ2またはカルバメートである）
である。好ましい脱離基は、塩素および臭素、特に塩素である。他の好ましい脱離基は、例において与えられる。
式（Ｉ）、（IV）、および（VI）のいくつかの化合物は、互変異性体の形であってもよい。したがって、上記および以下の式（Ｉ）、（IV）、および（VI）の化合物は、特にあらゆる場合に言及されないとしても、対応する互変異性体をも包含していると理解すべきである。
少くとも１つの塩基性の中心を有する式（Ｉ）、（II）、（III）、（Ｖ）および（VI）の化合物は、例えば酸付加塩を形成することができる。これらは、鉱酸等の強い無機酸、例えば過塩素酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸またはヒドロハリック（hydrohalic）酸で；置換または非置換等の強い有機カルボン酸、例えばハロ−置換の、Ｃ1〜Ｃ4アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸またはフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、または安息香酸で；置換または非置換等の有機スルホン酸、例えばハロ−置換のＣ1〜Ｃ4アルカン−またはアリールスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸で形成される。さらに、少なくとも１つの酸基を有する式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物は、塩基で塩を形成することができる。塩基との塩の適当な例は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩等の金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン；モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ジエチル−、トリエチル−またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジ−またはトリエタノールアミンである。更に、対応する内部塩（internal salt）が形成されていてもよい。上記および以下において、式（Ｉ）〜（VI）の化合物は、遊離の形の式（Ｉ）〜（VI）の化合物および対応する塩の形の両方として理解される。同様のことは、式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）の化合物の互変異性体、およびそれらの塩に適用される。式（Ｉ）〜（III）、（Ｖ）および（VI）の化合物の場合、優先は、個々の場合においてその遊離形の製造方法に一般に与えられる。
本発明の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の製造方法に対して、優先は以下のように与えられる：
（１）式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）の化合物におけるＲ1およびＲ2は、互いに独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、または一緒になって２〜３の炭素原子を含むアルキレンブリッジを形成し、およびそのアルキレンブリッジは、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいるか、または基ＮＲ5（Ｒ5はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）を含んでいてもよい。
特に、Ｒ1およびＲ2は、個々に水素または一緒になって２〜３員のアルキレンブリッジを形成し、およびそのアルキレンブリッジは、ＮＲ5（Ｒ5はＣ1〜Ｃ4アルキルである）またはＯをさらに含んでいてもよい。
より特に、Ｒ1およびＲ2は一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
（２）式（II）（III）、（IV）および（VI）の化合物におけるＲは、非置換または置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換または置換のアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、非置換またはハロ置換のヘテロ環基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、またはヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル；非置換またはハロ置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、またはＣ4〜Ｃ6シクロアルキル；非置換またはハロ−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、ＨＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、またはＨＳ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−置換のアリール、非置換またはハロ−またはＣ1〜Ｃ4アルキル−置換のヘテロ環基；−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＲ6、−（ＣＨ2）n−ＳＲ6、または−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｍ（Ｍは水素またはカチオン）であり、ｎは１〜８である。
特に、非置換またはハロ−、ＯＨ−、またはＳＨ−置換のＣ1−Ｃ12アルキル；非置換またはハロ−置換のアリールＣ1−Ｃ4アルキル；非置換またはハロ−置換のヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、アリールＣ1〜Ｃ4アルケニルまたはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルケニル；非置換またはハロ−置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、またはＣ4〜Ｃ6シクロアルキル；非置換またはハロ−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、ＨＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−またはＨＳ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換のアリール；非置換またはハロ−またはＣ1〜Ｃ4アルキル置換のヘテロアリール；−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＲ6、−（ＣＨ2）n−ＳＲ6または−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｍ（式中Ｍは、水素、アルカリ金属カチオンまたは（アルキル）4Ｎ+である）であり、およびｎは１〜８である。
より特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ4アルキニル、クロロ−Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、非置換または塩素置換のフェニル、非置換または塩素置換のベンジル、ヘテロ環基、シクロヘキシル、−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
非常に特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、−ＣＨ2−ＣＯＯ−エチル、または−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｎａ；特に好ましくはフェニルまたはベンジル、最も特にフェニルである。
（３）式（II）、（III）（IV）、および（VI）の化合物におけるＲは、ＳＲ6または−（ＣＨ2）n−ＳＲ6であり、
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロ環基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロ環基−チオ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シクロヘキシル、アリールまたはヘテロ環基であり；
特にＣ1〜Ｃ4アルキル、
ｎは１または２、好ましくは２；および、ＸおよびＸ1は式（II）〜（III）の化合物において定義された通りであり、および；
（４）式（III）および（IV）の化合物におけるＸは塩素または臭素である。
上記および以下に記述される方法の工程ａ）〜ｆ）の反応は、それ自体では知られている方法で、例えば、適当な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の不存在において、または慣習的にはそれらの存在下で行われる。反応は、必要に応じて、冷却しつつ、室温でまたは加熱下で、例えば約−８０℃〜反応媒体の沸点温度まで、好ましくは約−２０℃〜約＋１２０℃、特に２０℃〜８０℃の温度範囲で、必要に応じて、閉じた容器において、圧力下で、不活性ガスの雰囲気下で、および／又は無水条件下で行われる。特に有利な反応条件は、例から取り出すことができる。
個々の場合における反応剤は、互いにそのままで、すなわち溶媒または希釈剤の添加なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、不活性溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の添加は、大部分の場合において有利である。このような溶媒および希釈剤の例を、以下に言及することができる：
ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリククロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式の炭化水素およびハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エトキシエチル、酢酸メトキシエチル、ギ酸エチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの溶媒の混合物。もし問題の反応が塩基の存在下で行われるならば、過剰のトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の塩基は溶媒または希釈剤として作用することもできる。問題の反応のための適当な溶媒は、後述する例から取り出すことができる。
方法の工程ａ）
反応は、好ましくは−４０〜１６０℃、特に−２０〜１００℃、慣習的に−２０〜２５℃の範囲で行われる。
主な反応の下で不活性な溶媒が使用される。例えば、脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、低級カルボン酸、エステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの混合物；慣習的には、クロロベンゼン、塩化メチレン、ブロモクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ニトロベンゼン、ニトロメタン；またはこれらの溶媒の混合物である。
所望により、水または塩基を反応混合物に加えてもよい。反応を容易にするための塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミド、アルカノレート、アセテート、カーボネート、ジアルキルアミドまたはアルキルシラミド；アルキルアミン、アルキレンジアミン、遊離のまたはＮ−アルキル化された、飽和または不飽和のシクロアルキルアミン、塩基性のヘテロ環化合物、水酸化アンモニウム、および炭素環式アミンがある。その例は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメタノレート、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キヌクリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）がある。好ましい添加物は、炭酸水素ナトリウムおよび水である。操作は、一般に式（III）（ｍ＝０）の遊離の化合物を与える。しかしながら、式（III）の化合物は、例えば、単離をより単純にする目的で、多くの場合ヒドロハロゲン化物の形で得ることもできる。式（III）のヒドロハロゲン化物は、次いで、塩基を添加するか、または塩基なしで高い温度、好ましくは４０〜１４０℃で、式（III）の遊離の化合物に変換することができる。
適当なハロゲン化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯ2Ｃｌ2、ＳＯ2Ｂｒ2、好ましくは塩素、臭素またはＳＯ2Ｃｌ2である。
方法の工程ｂ）
方法ａ）と同じ条件が溶媒および温度に関して適用される。しかしながらその反応は、塩基の添加なしで行われる。
その反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜２４時間、特に０．５〜６時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィー、またはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
方法の工程ｃ）
用いられる溶媒および塩基は、方法の工程ａ）に関して与えられた詳細から取り出すことができる。
反応は、好ましくは約０℃〜約＋１８０℃、特に約＋１０℃〜約＋８０℃の温度で、多くの場合、室温からその溶媒の還流温度までで行われる。特に好ましい変形工程ｃ）の形では、式（IV）の化合物が、０℃〜１２０℃、特に２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃から６０℃で、エステル、特に炭酸ジメチル中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で反応される。
反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜４８時間、特に０．５〜１２時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーまたはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
方法の工程ｄ）およびｅ）
反応を容易にするために、塩基が慣習的に用いられる。それらは、方法の工程ａ）で言及されたものと同じタイプのものである。
反応剤は互いにそのまま、すなわち、溶媒または希釈剤の添加なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、溶媒または希釈剤の添加は、大部分の場合において有利である。このような溶媒および希釈剤の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素ン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式の炭化水素およびハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸メチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エトキシエチル、酢酸メトキシエチル、等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの溶媒の混合物である。もし問題の反応が塩基の存在下で行われるならば、過剰のトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の塩基は溶媒または希釈剤として作用することもできる。
反応は、代わりに、不均一な二相の混合物、例えば、有機溶媒の混合物または有機溶媒および水性の相の混合物、必要に応じて、相間移動触媒、例えば、クラウンエーテルまたはテトラアルキルアンモニウム塩の存在下で行われてもよい。
変形例ｄ）の好ましい態様において、反応は、好ましくは約０℃〜約＋１８０℃の間、特に約＋１０℃〜約＋８０℃の間の温度で、多くの場合、室温からその溶媒の還流温度までの間で行われる。特に好ましい変形例ｄ）の態様では、式（III）の化合物が、０℃〜１２０℃の間で、特に２０℃〜８０℃の間で、好ましくは６０℃から８０℃の間で、アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で、式（Ｖ）の化合物と反応される。
反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜４８時間、特に０．５〜１２時間、より特に３〜１２時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーまたはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
達成される収率は、通常は良好である。理論的な値の８０％の収率を、しばしば得ることができる。
反応が行われる好ましい条件は、例から取り出すことができる。
方法の工程ｅ）では、変形例ｄ）と同じ方法の条件が適用される。しかしながら方法の工程ａ）で示されたタイプの塩基の追加的な１当量、好ましくは、塩基の少なくとも３モル当量が反応混合物に加えられる。
変形例ｅ）の好ましい態様において、反応は、好ましくは０℃〜１２０℃の間、特に２０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは３０℃〜６０℃の間の温度で、ケトン、好ましくはメチルエチルケトン中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で、好ましくは相間移動触媒、特に１−（クロロメチル）4−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリドの存在下で、式（IV）の化合物が式（Ｖ）の化合物と反応される。特に好ましい変形例ｅ）の態様では、０℃〜１２０℃の間で、特に２０℃〜８０℃の間で、好ましくは３０℃から６０℃の間で、エステル、好ましくは炭酸ジメチル中で、好ましくは塩基、特にＫ2ＣＯ3の存在下で、式（IV）の化合物が式（Ｖ）の化合物と反応される。
方法の工程ｆ）
適当なハロゲン化剤の例は、例えば、元素的な塩素、ジャベル（Javelle）水、ポリサルファークロリド、サルファージクロリド、三塩化リン、五塩化リン、またはこれらの化合物の２以上の混合物；特に元素的な塩素、ジャベル水、サルファージクロリド、またはこれらの試薬の２以上の混合物；より特にジャベル水である。
反応剤は、互いにそのままで、すなわち溶媒または希釈剤なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、不活性溶媒または希釈剤の添加は、大部分の場合において有利である。このような溶媒および希釈剤の例は、水；塩酸、硫酸、ギ酸、または酢酸等の酸；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリククロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式の炭化水素およびハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの溶媒の混合物である。好ましい形において、反応はハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタン中で行われる。特に好ましい形において、反応は水性の酸、例えば塩酸中で行われる。
反応は、約０℃〜約＋１８０℃、特に約＋１０℃〜約＋８０℃、多くの場合、室温からその溶媒の還流温度までで行われる。好ましい変形例ｆ）の形では、反応は０℃〜１２０℃、特に１０℃〜５０℃で、好ましくは塩酸水溶液中で行われる。
反応は、好ましくは常圧下で行われる。
反応時間は重要ではない。０．１〜４８時間、特に２〜１２時間が好ましい。
生成物は、慣習的な方法、例えば濾過、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーまたはこのような方法の任意の適当な組合せによって単離される。
達成される収率は、通常は良好である。理論的な値の５０％以上の収率を、しばしば得ることができる。
反応が行われる好ましい条件は、例から取り出すことができる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物の塩は、それ自体は公知の方法で製造することができる。例えば、酸付加塩は、適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理によって得られ、および塩基との塩は適当な塩基または適当なイオン交換試薬での処理によって得られる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物の塩は、式（Ｉ）〜（VI）の遊離の化合物に慣習的な方法で変換可能である；酸付加塩は、例えば適当な塩基性の試薬または適当なイオン交換試薬による処理で、塩基との塩は、例えば適当な酸または適当なイオン交換試薬による処理で変換可能である。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物の塩は、それ自体は公知の方法で式（Ｉ）〜（VI）の化合物の異なる塩に変換することができる。例えば酸付加塩は、異なる酸付加塩、例えば塩酸等の無機酸の塩を、酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩（例えば酢酸銀）で、それが形成する無機塩（例えば塩化銀）が溶解しない適当な溶媒中で処理することにより変換し、したがって反応混合物から分離することができる。
その操作および反応の条件に依存して、塩形成性を有する式（Ｉ）〜（VI）の化合物は、遊離形または塩の形で得ることができる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物、および個々の場合で適用可能な場合には、それらの互変異性体は、個々の場合に遊離の形または塩の形で、可能な異性体のうちの一つの形で、またはその混合物の形で、例えばその分子内に生ずる不斉炭素原子の数、およびそれらの絶対的または相対的コンフィグレーションに依存して、および／又はその分子内に生ずる非芳香性の二重結合のコンフィグレーションに依存して、純粋な異性体の形、例えば鏡像異性体および／又はジアステレオアイソマーの形で、または異性体の混合物の形で、例えば鏡像異性体の混合物の形で、ラセミ体の混合物の形で、ジアステレオアイソマーの混合物またはラセミ体の混合物の形であってもよい。本発明は純粋な異性体および可能な全ての異性体の混合物に関し、および上記および以下において、たとえ立体化学的な詳細が特にあらゆる場合において言及されないとしても、このように解釈されるべきである。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物のジアステレオアイソマーの混合物およびラセミ体の混合物は、選ばれた出発材料および操作に従う方法によって得ることができ、または他の方法によって得ることが可能であり、それらの塩は、構成成分の物理−化学的な差異に基づき、例えば分別結晶化、蒸留および／又はクロマトグラフィーにより、公知の方法で純粋なジアステレオアイソマーまたはラセミ体に分離できる。
対応する方法によって得ることが可能な鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体は、公知の方法、例えば光学上活性溶媒からの再結晶、キラルな吸着剤上のクロマトグラフィー、例えばアセチルセルロース上の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、適当な微生物の助けで、特異的な固定化された酵素を有する開裂によって、包接化合物の形成を通して、例えばキラルなクラウンエーテルを用いて分割でき、ただ一つの鏡像異性体がコンプレックスを形成し、または例えばカンファー酸、酒石酸またはリンゴ酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸等のカルボン酸等の光学上活性な酸との塩基性の最終生成物ラセミ体の反応によって、このようにして得られたジアステレオアイソマーの塩の混合物の、例えば異なるそれらの溶解性に基づく分別結晶化によって、ジアステレオアイソマーに分離し、それから、所望の鏡像体を適当な、例えば塩基性の試薬の作用によって遊離とする。
対応する異性体の混合物の分離と離れて、例えば、適当な立体化学を有する出発材料を用いる本発明に従う方法を実行することにより、一般に既知のジアステレオ選択的および鏡像選択的な合成の方法によって、純粋なジアステレオアイソマーおよび鏡像異性体を本発明に従って得ることができる。
式（Ｉ）〜（VI）の化合物およびそれらの塩は、水和物の形および／又は他の溶媒、例えば固形物の形で生ずる化合物の結晶化のために用いることができる溶媒を含んで、得ることができる。
本発明は、出発材料として得ることが可能な化合物、その方法の任意のステージで出発材料として使用される中間体、および残りのいくつかまたは全ての工程が実行される、方法のそれらの形または出発材料が用いられる全てに、誘導体または塩および／又はラセミ体または鏡像体の形または特に反応条件の下で形成される全ての形に関する。
本方法または他の方法によって得ることが可能な式（Ｉ）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物は、それ自体は公知の方法で、対応する式の異なる化合物に変換することができる。
本発明の方法において、式（Ｉ）〜（VI）の化合物に導く出発材料および中間体は、個々の場合において遊離の形または塩の形で、その始めで特に価値ありと記述されているもの、またはそれらの塩が好ましく使用できる。
本発明は、特に、製造方法Ｐ１〜Ｐ４に記述された製造方法に関する。
また、本発明は、個々の場合において遊離の形または塩の形の式（IV）（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関する。
また、本発明は、以下の方法に関する。
ａ）式（II）の化合物から式（III）の化合物の製造方法；
ｂ）式（II）の化合物から式（IV）の化合物の製造方法；
ｃ）式（IV）の化合物からの式（III）の化合物の製造方法；および、
ｅ）式（IV）の化合物からの式（VI）の化合物の製造方法；および、
ｆ）式（III）の化合物および式（Ｖ）の化合物からの式（VI）の化合物の製造方法。
式（II）、（III）、（IV）、および式（VI）の化合物の中の置換基Ｒについては、式（Ｉ）の化合物の製造方法において上記したものと同じ「好ましい意味」が適用される。
式（Ｉ）、（II）、（III）、（Ｖ）、および（VI）の化合物は、例えば、農薬（pesticide）の製造における中間体として公知であり、またはそれ自体は公知の方法にしたがって、それらを製造することができる。
製造例
例Ｐ−Ａ：（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸のベンジルエステル
４７ｇの２−クロロ−アリルイソチオシアネートおよび４０ｇのベンジルメルカプタンを、１５０ｍｌのアセトニトリルおよび１５０ｍｌのトルエン中に溶解する。次いで、１ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加え、混合物を７５℃まで加熱して、１時間攪拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化する。このようにして、４６〜４８℃の融点を有するタイトルの生成物（化合物Ａ）を得る。
例Ｐ−Ｂ：表１にリストされた他の化合物も、例Ｐ−Ａにおいて記述した方法と同様の方法によって製造することができる。
少量の窒素を流しつつ、３５．８ｇの（２−クロロアリル）−ジチオカルバミン酸ベンジルエステルおよび３１．８ｇの炭酸水素ナトリウムを、２５０ｍｌのクロロベンゼン中に入れる。次いで、その混合物を５〜６℃に冷却する。装置を、完全に窒素で洗い流す。次いで、温度を５〜１０℃で維持することができるように、１２０分間で２８．２ｇの塩化スルフリルを加える。添加が完了した後、約２０分間攪拌する。反応混合物を吸引でろ過し、濾過の残渣を２０ｍｌのクロロベンゼンで洗浄し、濾液を真空中２０〜２５℃で完全に脱気する。次いで、溶媒を減圧下の蒸留により３０℃で除去する。９０ｍｌのヘキサンを、その残渣に加える。シーディング（seeding）を行い、次いでその溶液が如何なるガスをも取り込まなくなるまで、その混合物を約０℃で攪拌し、約０．８ｇの塩化水素ガスを導入する。その混合物を更に１５分間攪拌し、粗生成物を０〜５℃で濾別し、および、濾過の残渣を１０ｍｌのヘキサンで洗浄して真空中で乾燥させる。その方法により、２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを塩酸塩の形で得る。
例Ｐ１ｂ：２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾール
５．０ｇの（２−クロロアリル）−ジチオカルバミン酸ベンジルエステルおよび４．１ｇの炭酸水素ナトリウムを１００ｍｌのジクロロメタン中に入れ、氷浴中で冷却する。３分間で、１０ｍｌのジクロロメタン中の３．２ｇのスルフリルクロリドの溶液を添加し、添加が完了した時に氷浴を除く。その混合物を室温で２時間攪拌し、吸引で濾別し、および、その濾液を蒸発により濃縮する。残渣は、ジエチルエーテルの添加の後に結晶化する。濾過により、１２９〜１３１℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチルチアゾールを塩酸塩の形で得る。母液を半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、およびエーテルを蒸留で除去することにより、５７〜６１℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを得る。
例Ｐ１ｃ：表１ｂにリストした他の化合物も、例Ｐ１ａおよびＰ１ｂで記述された方法と同様の方法により製造することができる。
１００ｇのアセトニトリルを、反応器中に入れる。１０〜２０℃で攪拌しつつ、１００ｇのアセトニトリル中の３６ｇの（２−クロロアリル）−ジチオカルバミン酸２−（２−クロロ−アリルチオ−カルバモイル−スルファニル）−エチルエステルの溶液、および３４ｇの臭素を、３０分間かけて同時に計量しつつ加える。計量の添加が完了した際に、攪拌を更に３０分間続ける。ガラス製のフリット上での濾過によって生成物を単離し、５０ｇのアセトニトリルで洗浄し、真空中３０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、ジ臭化水素酸塩の形（化合物２．４）で得る。
例Ｐ２ｂ：２−ベンジルスルファニル−５−ブロモメチル−５−クロロ−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩
窒素を少量流しつつ、１９．９ｇの（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸ベンジルエステルを、１００ｍｌの酢酸エチル中に入れ、０〜１℃に冷却する。臭素の添加の間、装置を完全に窒素で洗い流す。温度を０〜１０℃に維持することができるように、４０分間かけて１４．０ｇの臭素を加える。添加が完了した際、約２０分間攪拌を行う。反応混合物を真空中２０〜２５℃で濃縮する。５０ｍｌのヘキサンを加え、混合物を２０〜２５℃で濾過し、濾過の残渣を４０ｍｌのヘキサンで洗浄し、真空中室温で乾燥する。タイトルの生成物を、臭化水素酸塩（化合物２．１）の形で得る。
例Ｐ２ｃ：５−ブロモメチル−５−クロロ−２−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩
窒素を少量流しつつ、１８．４ｇの（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸フェニルエステルを１００ｍｌのブロモクロロメタン中に入れ、０〜１℃に冷却する。臭素を添加する前および最中に、装置を窒素で完全に洗い流す。温度を０〜１０℃で維持することができるように、１３．８ｇの臭素を１２０分間かけて加える。添加が完了した際に、攪拌を約２０分間行う。反応混合物を真空中２０〜２５℃で濃縮する。５０ｍｌのヘキサンを残渣に加え、生成物を２０〜２５℃で吸引でろ過し、３０ｍｌのヘキサンで洗浄し、真空中室温で乾燥する。タイトルの生成物を、その臭化水素酸塩（化合物２．２）の形で得る。
分析：Ｃ2９．９％、Ｎ３．６％、Ｃ1８．９％、Ｓ１５．８％Ｂｒ３９．１％（計算値：Ｃ2８．７％、Ｎ３．５％、Ｓ１５．８％、Ｃｌ８．８％、Ｂｒ3８．５）
例Ｐ２ｄ：５−ブロモメチル−５−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩
窒素を少量流しつつ、１９．０ｇの（２−クロロ−アリル）−ジチオカルバミン酸シクロヘキシルエステルを、１００ｍｌのアセトニトリル中に入れ、０〜１℃に冷却する。臭素を添加する前および最中に、装置を完全に窒素で洗い流す。次いで、温度を０〜１℃に維持することができるように、１４．０ｇの臭素を７０分間かけて加える。添加が完了したとき、攪拌を２０分間行う。反応混合物を真空中２０〜２５℃で濃縮する。粗生成物に５０ｍｌのヘキサンを加え、生成物を２０〜２５℃で吸引で濾別し、４５ｍｌのヘキサンで２回洗浄し、真空中室温で乾燥する。タイトルの生成物を、臭化水素酸塩（化合物２．３）の形で得る。
例Ｐ２ｅ：表２にリストする他の化合物も、例Ｐ２ａ〜Ｐ２ｄに記述した方法と同様の方法により得ることができる。
１７．６ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン、０．１ｇの１−（クロロメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、および４８．３ｇの粉末炭酸カリウムを、１００ｇのメチルエチルケトン中に入れる。３５〜４０℃で、４０．４ｇの５−ブロモメチル−５−クロロ−２−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩を粉末の形で２時間かけて導入する。４時間後、１２０ｍｌの水を反応混合物に加え、濃塩酸でｐＨ6に調節し、その混合物を７０℃に加熱し、水性の相を分離する。有機相を、半分の体積に濃縮して０℃に冷却し、固体の生成物を濾別し、１０ｍｌの冷たいメチルエチルケトンで洗浄して、真空中５０℃で乾燥する。融点１４７℃を有するタイトルの生成物を得る（化合物３−２．３）。
例Ｐ３ｂ：３−（２−フェニルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン
１７．６ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン、０．１ｇの１−（クロロメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、および４８．３ｇの粉末炭酸カリウムを、１００ｇの炭酸ジメチル中に入れる。３５〜４０℃で、４０．４ｇの５−ブロモメチル−５−クロロ−２−フェニルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩を粉末の形で２時間かけて導入する。４時間後、１２０ｍｌの水を反応混合物に加え、濃塩酸でｐＨ６に調節し、その混合物を７０℃に加熱する。生成物は有機相に溶解し、水性の相から分離する。有機相を、半分の体積に濃縮して０℃に冷却し、固体の生成物を濾別し、１０ｍｌの冷たいメチルエチルケトンで洗浄して、真空中５０℃で乾燥する。融点１４７℃を有するタイトルの生成物を得る（化合物３−２．３）。
例Ｐ３ｃ：３−（２−シクロヘキシルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン
１７．６ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジン、および４１．５ｇの粉末炭酸カリウムを、１００ｇのメチルエチルケトン中に入れる。３０〜３５℃で、３６．７ｇの５−ブロモメチル−５−クロロ−２−シクロヘキシルスルファニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール臭化水素酸塩を粉末の形で２時間かけて導入する。４時間後、１２０ｍｌの水を反応混合物に加え、濃塩酸でｐＨ６に調節し、その混合物を７０℃に加熱する。生成物は有機相に溶解し、水性の相から分離する。有機相を０℃に冷却し、固体の生成物を濾別し、１０ｍｌの冷たいメチルエチルケトンで洗浄して、真空中５０℃で乾燥する。融点１０９〜１１０℃を有するタイトルの生成物を得る（化合物３−２．１０）。
例Ｐ３ｄ：表３−１および３−２にリストする他の化合物も、例Ｐ３ａ〜Ｐ３ｃに記述した方法と同様の方法により得ることができる。
ａ）１８３ｇの３−（２−フェニルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを、攪拌しつつ、５分間かけて、３００ｇの塩酸（３２％）および１５０ｇのクロロベンゼンの混合物中に導入する。１２４ｇの塩素を、４時間かけて２０℃で導入する。２時間後、過剰の塩素を、窒素の導入によって除去し、それらの相を分離する。水性の相を水酸化ナトリウム溶液（３０％）でｐＨ５に調節し、次いで濾過し、濾過残渣を水で洗浄し、真空中５０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、９７％の純度で得る。
ｂ）１８６ｇの３−（２−シクロヘキシルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを、攪拌しつつ、５分間かけて、３００ｇの塩酸（３２％）および１５０ｇのクロロベンゼンの混合物中に導入する。１２４ｇの塩素を、４時間かけて２０℃で導入する。２時間後、過剰の塩素を、窒素の導入によって除去し、次いでそれらの相を分離する。水性の相を水酸化ナトリウム溶液（３０％）でｐＨ５に調節し、次いで濾過し、濾過の残渣を水で洗浄し、真空中５０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、９７％の純度で得る。
ｃ）１９０ｇの３−（２−ベンジルチオ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−パーヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを、攪拌しつつ、５分間かけて、３００ｇの塩酸（３２％）および１５０ｇのクロロベンゼンの混合物中に導入する。１２４ｇの塩素を、４時間かけて２０℃で導入する。２時間後、過剰の塩素を、窒素の導入によって除去し、次いでそれらの相を分離する。水性の相を水酸化ナトリウム溶液（３０％）でｐＨ５に調節し、次いで濾過し、濾過の残渣を水で洗浄し、真空中５０℃で乾燥する。タイトルの生成物を、９７％の純度で得る。
例Ｐ４ｄ：表４−１および４−２にリストする他の化合物も、例Ｐ４ａ〜Ｐ４ｃに記述した方法と同様の方法により得ることができる。
Claims (14)
- 式（Ｉ）
（上記式中、
ＱはＣＨまたはＮであり、
ＹはＮＯ 2 またはＣＮであり、
ＺはＣＨＲ 3 、Ｏ、ＮＲ 3 またはＳであり、
Ｒ 1 およびＲ 2 は、互いに独立に、水素または非置換もしくはＲ 4 −置換のＣ 1 〜Ｃ 8 アルキルであるか、あるいは一緒になって２〜３個の炭素原子を含むアルキレンブリッジを形成し、そして該アルキレンブリッジはＮＲ 5 、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；
Ｒ 3 は、Ｈまたは非置換もしくはＲ 4 −置換のＣ 1 〜Ｃ 12 アルキルであり、
Ｒ 4 は、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリールであり、そして
Ｒ 5 はＨまたはＣ 1 〜Ｃ 12 アルキルである）
の個々の場合において遊離形態また塩形態における、化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法であって、
ａ）式（II）
（上記式中、
Ｒは、非置換もしくは置換のＣ 1 〜Ｃ 12 アルキル、非置換もしくは置換のＣ 2 〜Ｃ 4 アルケニル、非置換もしくは置換のＣ 2 〜Ｃ 4 アルキニル、非置換もしくは置換のＣ 3 〜Ｃ 6 シクロアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロ環基、または−ＳＲ 6 であり；
Ｒ 6 は、非置換もしくは置換のＣ 1 〜Ｃ 12 アルキル、非置換もしくは置換のＣ 2 〜Ｃ 4 アルケニル、非置換もしくは置換のＣ 2 〜Ｃ 4 アルキニル、非置換もしくは置換のＣ 3 〜Ｃ 6 シクロアルキル、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロ環基であり；
Ｘ 1 は、脱離基である）
の個々の場合において遊離形態また塩形態における、化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物、を塩基の存在下でハロゲン化試薬と反応させて、式（III）
（上記式中、
Ｒは式（II）で定義される通りであり；
ｍは０または１であり；そして
Ｘはハロゲンである）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を形成する工程、
ｂ）式（III）の化合物を、式（Ｖ）
（上記式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｙ、ＺおよびＱは、式（Ｉ）の化合物で定義される通りである）の個々の場合において遊離形態または塩形態における、化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物と反応させることにより式（VI）
（上記式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｙ、ＺおよびＱは、式（Ｉ）の化合物で定義される通りであり、そしてＲは式（II）の化合物で定義される通りである）の個々の場合において遊離形態または塩形態の、化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物に変換する工程；および
ｃ）式（VI）の化合物を、塩素化試薬により、式（Ｉ）の化合物に変換する工程、を含んで成る方法。 - 式（Ｉ）
（上記式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、およびＲ 5 は式（Ｉ）のために請求項１に定義したとおりである）の個々の場合において遊離形態また塩形態における、化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法であって、
ｄ）請求項１に定義した式（II）の化合物を、ハロゲン化試薬により、式（IV）
（上記式中、Ｒ、ＸおよびＸ 1 は請求項１中の式（II）および（III）で定義される通りである）の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物に変換する工程；
ｅ）式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（VI）の化合物に変換する工程（ここで式（Ｖ）および式（VI）の化合物は請求項１に定義されるとおりである）；および
ｆ）式（VI）の化合物を塩素化試薬により式（Ｉ）の化合物に変換する工程、を含んで成る方法。 - 前記工程ｅ）が、
ｇ）式（IV）の化合物を、塩基の不存在下または存在下で式（III）の化合物に変換する工程（ここで、式（III）の化合物は請求項１に定義されるとおりである）、および
ｈ）式（III）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（VI）の化合物に変換する工程、
を任意に含んで成る、請求項２に記載の方法。 - 前記工程ｇ）が塩基の存在下において行われる、請求項３に記載の方法。
- 個々の場合において、遊離形態または塩形態の、前記方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体もしくは互変異性体を、個々の場合において遊離形態または塩形態の、式（Ｉ）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体もしくは互変異性体に変換する工程；前記方法に従って得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して所望の異性体を単離する工程、および／又は、前記方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体もしくは互変異性体を塩に変換する工程、または前記方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体もしくは互変異性体の塩を、式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体もしくは互変異性体、または異なる塩に変換する工程、が行われる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物において、
式（Ｉ）、（Ｖ）および（VI）の化合物におけるＲ1およびＲ2が、互いに独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、あるいは一緒になって、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子、またはＮＲ5基（Ｒ5がＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）をさらに含んでいてもよい２〜３個の炭素原子を含むアルキレンブリッジを形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 式（II）、（III）、（IV）および（VI）の化合物におけるＲが、非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12アルキル；非置換もしくは置換のアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；非置換もしくはハロ−置換のヘテロ環基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、またはヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル；非置換もしくはハロ−置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルキニルまたはＣ4〜Ｃ6シクロアルキル；非置換もしくはハロ−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、ＨＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−、または−ＨＳ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換のアリール；非置換もしくはハロ−もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル置換のヘテロ環基；−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＲ6、−（ＣＨ2）nＳＲ6、または−ＣＨ2−ＣＯＯＭ（Ｍは水素またはカチオンである）であり、そして
ｎが１〜８である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 式（ＩＩ）、（III）、（IV）、および（VI）の化合物におけるＲが、ＳＲ6、または−（ＣＨ2）nＳＲ6であり、そして
Ｒ6が、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロ環基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロ環基−チオ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロ環基−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シクロヘキシル、アリールまたはヘテロ環基であり；そしてｎが１または２である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 式（ＩＩ）、（III）、（IV）、および（VI）の化合物におけるＲが、フェニル、ベンジル、またはシクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- 式（III）および（IV）の化合物におけるＸが、塩素または臭素である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- 式（IV）
（上記式中、
Ｒは、フェニル、ベンジルまたはシクロヘキシルであり；
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｘ1は、ハロゲンから選択される脱離基である）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物。 - 式（III）
（上記式中、
Ｒは、非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換もしくは置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロ環基または−ＳＲ6であり；
Ｒ6は、非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換もしくは置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロ環基であり；
ｍは０または１であり、そして
Ｘはハロゲンである）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法であって、請求項１で定義される式（II）の化合物を、塩基の存在下でハロゲン化試薬と反応させることを含む方法。 - 式（IV）
（上記式中、
Ｒは、非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換もしくは置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロ環基または−ＳＲ6であり；
Ｒ6は、非置換もしくは置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換もしくは置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換もしくは置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロ環基であり；
Ｘはハロゲンである）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法であって、請求項１で定義される式（II）の化合物を、ハロゲン化試薬と反応させることを含む方法。 - 式（III）
（上記式中、
Ｒ、Ｘおよびｍは、請求項１２の式（III）で定義される通りである）の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法であって、請求項１１で定義される式（IV）の化合物を、塩基で処理することを含む方法。
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