KR20000069615A - 티아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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토마스 핏터나
헨리 스츠크체판스키
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 a) 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하거나, b) 화학식 II의 화합물을 할로겐화제를 사용하여 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 임의로, c) 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키고, d) 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물을 사용하여 화학식 VI의 화합물로 전환시키거나, e) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물을 사용하여 화학식 VI의 화합물로 전환시키고, f) 화학식 VI의 화합물을 염소화제를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 화학식 IV의 화합물, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법 및 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
상기식에서,
Q, Y, Z, R1, R2, R3, R4및 R5은 본 명세서에서 정의하는 바와 같다.

Description

티아졸 유도체의 제조방법{Process for the preparation of thiazole derivatives}
본 발명은
a) 공지되어 있거나 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있는 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 염기의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 수득하거나,
b) 화학식 II의 화합물을 할로겐화제를 사용하여 화학식 IV의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머로 전환시키고, 임의로,
c) 화학식 IV의 화합물을 염기의 부재 또는 존재하에, 바람직하게는 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물로 전환시키고,
d) 화학식 III의 화합물을 공지되어 있거나 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있는 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 V의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 사용하여 공지되어 있거나 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있는 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 VI의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머로 전환시키거나,
e) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물로 전환시키고,
f) 화학식 VI의 화합물을 염소화제를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 각각의 경우에 있어서, 필요한 경우, 상기한 방법 또는 또 다른 방법에 따라 수득 가능한 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머를 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 상이한 화합물, 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머로 전환시키고, 상기한 방법에 따라 수득 가능한 E/Z-이성체의 혼합물을 분리하고, 목적하는 이성체를 분리하고/분리하거나, 상기한 방법 또는 또 다른 방법에 따라 수득 가능한 유리된 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머를 염으로 전환시키거나, 상기한 방법 또는 또 다른 방법에 따라 수득 가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머를 유리된 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머, 또는 상이한 염으로 전환시킴을 포함하여, 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
Q는 CH 또는 N이고,
Y는 NO2또는 CN이고,
Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R4-치환된 C1-8알킬이거나 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 브릿지(여기서, 알킬렌 브릿지는 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있다)를 형성하고,
R3은 H 또는 비치환되거나 R4-치환된 C1-12알킬이고,
R4는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5은 H 또는 C1-12알킬이고,
R은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 또는 -SR6이고,
R6은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴이고,
X1은 이탈 그룹이고,
m은 0 또는 1이고,
X는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 방법은 문헌에 기술되어 있다. 그러나, 문헌에 공지된 합성 방법에 사용된 중간체는 높은 수준의 독성으로 제조 동안 심각한 문제점을 야기시키며, 또한 활성 물질로부터 고비용으로만 정량적으로 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 공지된 방법은 상기와 같은 측면에서 바람직하지 않으며, 이들 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이 요구된다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 몇몇 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유하므로, 이들 화합물은 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 VI는 가능한 모든 이성체성 형태 뿐만 아니라 이의 혼합물, 예를 들면, E/Z-이성체의 혼합물 또는 라세메이트를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 일반적인 용어는 달리 언급하지 않는 한 하기에 주어진 의미를 갖는다.
달리 언급하지 않는 한, 탄소-함유 그룹 및 화합물은 각각 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개, 보다 특히 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다.
그 자체가 그룹으로서 및 또 다른 그룹 및 화합물의 구성 요소로서(예: 할로알킬, 아릴알킬 또는 하이드록시알킬) 알킬은 각각 해당 그룹 또는 화합물에 함유된 탄소원자의 수를 고려하여, 직쇄, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이거나 측쇄, 즉 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실이다.
그 자체가 그룹으로서 및 또 다른 그룹 및 화합물의 구성 요소로서(예: 할로알케닐 또는 아릴알케닐) 알케닐은 각각 해당 그룹 또는 화합물에 함유된 탄소원자의 수를 고려하여, 직쇄, 즉 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 1-부테닐 또는 2-헥세닐이거나 측쇄, 즉 이소프로페닐이다.
그 자체가 그룹으로서 및 또 다른 그룹 및 화합물의 구성 요소로서(예: 할로알키닐) 알키닐은 각각 해당 그룹 또는 화합물에 함유된 탄소원자의 수를 고려하여, 직쇄, 즉 프로파르길, 2-부티닐 또는 5-헥시닐이거나 측쇄, 즉 2-에티닐프로필 또는 2-프로파르길이소프로필이다.
C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 사이클로헥실이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
헤테로사이클릴은 N, O 및 S, 특히 N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7-원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환 또는 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐과 같이 하나의 환 만이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하거나 프테리디닐 또는 푸리닐과 같이 양쪽 환이 서로 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비사이클릭 환이다. 티아졸릴, 티아졸리닐, 피리딜, 피리미디닐 및 벤조티아졸릴이 바람직하다. 헤테로아릴은 상기 정의한 형태의 방향족 모노- 또는 비-사이클릭 환이다.
헤테로사이클릴 환은 환 시스템의 치환 가능성에 따라 할로겐, C1-4알킬, 할로겐-C1-4알킬 및 X1으로 이루어진 그룹(여기서, X1은 하기 정의하는 바와 같다)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 염소 및 -CH2Cl이 바람직하다.
그 자체가 그룹으로서 및 또 다른 그룹 및 화합물의 구성 요소로서(예: 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐) 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 보다 특히 염소 또는 브롬, 매우 특히 염소이다.
할로-치환된 탄소-함유 그룹 및 화합물, 예를 들면, 할로알킬 또는 할로알케닐은 부분적으로 할로겐화되거나 과할로겐화될 수 있으며, 다-할로겐화된 경우에서 할로겐 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 그 자체가 그룹으로서 및 또 다른 그룹 및 화합물의 구성 요소로서(예: 할로알케닐) 할로알킬의 예는 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 3회 치환된 메틸(예: CHF2또는 CF3), 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 5회 치환된 에틸(예: CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF), 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 7회 치환된 프로필 또는 이소프로필(예: CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3또는 CH(CF3)2) 및 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 9회 치환된 부틸 또는 이의 이성체(예: CF(CF3)CHFCF3또는 CH2(CF2)2CF3)이다. 할로알케닐은 예를 들면, CH2CH=CHCl, CH2CH=CCl2, CH2CF=CF2또는 CH2CH=CHCH2Br이다.
이탈 그룹 X1은 본 명세서에서는 화학적 반응 원자 또는 그룹과 관련하여 이탈 그룹으로서 작용할 수 있고 문헌에 공지된 그룹을 의미한다. 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 및 요오드), -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(-A)2, -O-Si(C1-8알킬)3, -O-(C1-8알킬), -O-아릴, -O-S(=O)2A, -S-P(=O)(-A)2, -S-P(=S)(-A)2, -S-S(C1-8알킬), -S-S-아릴, -S-(C1-8알킬), -S-아릴, -S(=O)A 또는 -S(=O)2A(여기서, A는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 벤질, C1-8알콕시 또는 디-(C1-8알킬)아민(여기서, 알킬 그룹은 서로 독립적이다), NO3, NO2, 설페이트, 설파이트, 포스페이트, 포스파이트, 카복실레이트, 이미노에스테르, N2또는 카바메이트가 바람직하다. 염소 및 브롬, 특히 염소가 바람직한 이탈 그룹이다. 또 다른 바람직한 이탈 그룹은 실시예에 기술되어 있다.
화학식 I, V 및 VI의 몇몇 화합물은 토우토머 형태일 수 있다. 따라서, 화학식 I, V 및 VI의 화합물은 모든 경우에 토우토머가 구체적으로 언급되지 않은 경우에도 본 명세서에서는 상응하는 토우토머 모두를 포함한다.
하나 이상의 염기성 중심을 함유하는 화학식 I, II, III, V 및 VI의 화합물은 예를 들면, 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 강한 무기산(예: 과염소산, 황산, 질산, 아질산, 인산 또는 하이드로할산과 같은 무기산), 강한 유기 카복실산(예: 아세트산과 같은 비치환되거나 치환된, 예를 들면, 할로-치환된 C1-4알칸-카복실산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산 또는 프탈산과 같은 포화 또는 불포화된 디카복실산, 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 하이드록시카복실산 또는 벤조산) 또는 유기 설폰산(예: 메탄- 또는 p-톨루엔-설폰산과 같은 비치환되거나 치환된, 예를 들면, 할로-치환된 C1-4알칸- 또는 아릴-설폰산)을 사용하여 형성된다. 더우기, 하나 이상의 산 그룹을 갖는 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염)과 같은 금속염 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염(예: 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 에틸-, 디에틸-, 트리에틸- 또는 디메틸-프로필-아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-하이드록시-저급 알킬아민이다. 또한, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 화학식 I 내지 VI의 화합물은 본 명세서에서는 유리된 형태 및 상응하는 염 형태의 화학식 I 내지 VI의 화합물 모두를 포함한다. 이는 화학식 I, V 및 VI의 화합물의 토우토머 및 이의 염에도 동일하게 적용된다. 화학식 I 내지 III, V 및 VI의 화합물의 경우, 바람직하게는 각각의 경우 일반적으로 유리된 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서,
(1) 화학식 I, V 및 VI의 화합물에서, R1및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나 함께 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있거나 그룹 NR5(여기서, R5는 H 또는 C1-4알킬이다)을 함유할 수 있는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있는, 특히 R1및 R2가 각각 수소이거나 함께 O 또는 NR5(여기서, R5는 C1-4알킬이다)을 추가로 함유할 수 있는 2 또는 3-원의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있는, 보다 특히 R1및 R2가 함께 -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
(2) 화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물에서, R이 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 아릴-C1-4알킬, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로사이클릴-C1-4알킬, 아릴-C2-4알케닐 또는 헤테로사이클릴-C2-4알케닐, 비치환되거나 할로-치환된 C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴-C2-4알키닐, 헤테로사이클릴-C2-4알키닐 또는 C4-6사이클로알킬, 비치환되거나 할로-, C1-4일킬-, HO-C1-4일킬- 또는 HS-C1-4알킬-치환된 아릴, 비치환되거나 할로- 또는 C1-4알킬-치환된 헤테로사이클릴, -CH2-COO-C1-8알킬, -CH2-CO-C1-8알킬, SR6, -(CH2)n-SR6또는 -CH2-COO-M(여기서, M은 수소 또는 양이온이고, n은 1 내지 8이다), 특히 비치환되거나 할로-, OH- 또는 SH-치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 할로-치환된 아릴-C1-4알킬, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로아릴-C1-4알킬, 아릴-C1-4알케닐 또는 헤테로아릴-C1-4알케닐, 비치환되거나 할로-치환된 C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴-C2-4알키닐, 헤테로아릴-C2-4알키닐 또는 C4-6사이클로알킬, 비치환되거나 할로-, C1-4알킬-, HO-C1-4알킬- 또는 HS-C1-4알킬-치환된 아릴, 비치환되거나 할로- 또는 C1-4알킬-치환된 헤테로아릴, -CH2-COO-C1-8알킬, -CH2-CO-C1-8알킬, SR6, -(CH2)n-SR6또는 -CH2-COO-M(여기서, M은 수소, 알칼리 금속 양이온 또는 (알킬)4N+이고, n은 1 내지 8이다), 보다 특히 C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 클로로-C3-4알케닐, 비치환되거나 염소-치환된 페닐, 비치환되거나 염소-치환된 벤질, 헤테로사이클릴, 사이클로헥실, -CH2-COO-C1-4알킬, 매우 특히 C1-4알킬, 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 티아졸릴, 벤조티아졸-2-일, -CH2-COO-에틸 또는 -CH2-COO-Na, 특히 바람직하게는 페닐 또는 벤질, 가장 특히 페닐이고,
(3) 화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물에서, R이 SR6또는 -(CH2)n-SR6이고, R6이 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬, 아릴티오-C1-4알킬, 헤테로사이클릴-C1-4알킬, 헤테로사이클릴티오-C1-4알킬, C2-4알케닐, 아릴-C2-4알케닐, 헤테로사이클릴-C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴-C2-4알키닐, 헤테로사이클릴-C2-4알키닐, 사이클로헥실, 아릴 또는 헤테로사이클릴, 특히 C1-4알킬,또는이고, n이 1 또는 2, 바람직하게는 2이고, X 및 X1이 화학식 II 및 III에서 정의한 바와 같고,
(4) 화학식 III 및 IV의 화합물에서, X가 염소 또는 브롬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 바람직하다.
본 명세서에서 기술된 공정 단계 a) 내지 f)의 반응은 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면, 적합한 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물의 부재하에 또는 통상적으로는 적합한 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물의 존재하에 수행하고, 반응은 필요한 경우 냉각시키면서, 실온에서 또는 예를 들면, 약 -80℃ 내지 반응 매질의 비등 온도, 바람직하게는 약 -20 내지 약 +120℃, 특히 20 내지 80℃의 온도 범위에서 가열하면서 수행하고, 필요한 경우, 밀폐된 용기에서 가압하에, 불활성 가스 대기하에 및/또는 무수 조건하에 수행한다. 특히 유리한 반응 조건은 실시예에 기술되어 있다.
각각의 경우에 반응물은 그 자체로서 즉, 용매 또는 희석제를 가하지 않으면서, 예를 들면, 용융된 상태로 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 불활성 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물을 대부분의 경우에 가하는 것이 유익하다. 이러한 용매 및 희석제의 예는 다음과 같다: 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 니트로메탄, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에톡시에틸 아세테이트, 메톡시에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드), 니트릴(예: 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴) 및 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드) 또는 이러한 용매의 혼합물. 본 반응을 염기의 존재하에 수행하는 경우, 과량의 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N,N-디에틸아닐린)를 용매 또는 희석제로서 사용할 수 있다. 본 반응에 적합한 용매는 실시예에 기술되어 있다.
공정 단계 a):
반응은 바람직하게는 -40 내지 160℃, 특히 -20 내지 100℃, 통상적으로는 -20 내지 25℃의 온도 범위에서 수행한다.
일반적인 반응 조건하에 불활성인 용매, 예를 들면, 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 저급 카복실산, 에스테르, 니트릴, 아미드, 에테르(예: 석유 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 브로모클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산) 또는 이의 혼합물, 통상적으로는 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 브로모클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 니트로메탄 또는 이러한 용매의 혼합물을 사용한다.
물 또는 염기를 필요한 경우 반응 혼합물에 가할 수 있다. 반응을 용이하게 하는 염기는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알칸올레이트, 아세테이트, 카보네이트, 디알킬아미드 또는 알킬실릴아미드, 알킬아민, 알킬렌디아민, 유리된 또는 N-알킬화되고, 포화 또는 불포화된 사이클로알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화암모늄 및 또한 카보사이클릭 아민이다. 이의 예는 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 아세테이트, 탄산나트륨, 칼륨 3급-부탄올레이트, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 사이클로헥실아민, N-사이클로헥실-N,N-디메틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴누클리딘, N-메틸모르폴린, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 및 또한, 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-5-엔(DBU)이다. 바람직한 첨가제는 탄산수소나트륨 및 물이다. 일반적으로 유리된 형태의 화학식 III의 화합물(m=0)이 수득된다. 그러나, 화학식 III의 화합물은 예를 들면, 보다 간단한 분리를 위해서는 대부분의 경우에 하이드로할라이드의 형태로 수득될 수 있다. m이 1인 화학식 III의 하이드로할라이드는 염기를 가하거나 염기의 부재하에 승온, 바람직하게는 40 내지 140℃에서 유리된 형태의 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있다.
적합한 할로겐화제는 특히 염소, 브롬, 요오드, POCl3, PCl3, PCl5, SO2Cl2또는 SO2Br2, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 SO2Cl2이다.
공정 단계 b):
용매 및 온도와 관련하여 공정 a)에서와 동일한 조건이 적용된다. 그러나, 반응은 염기의 부재하에 수행한다.
반응은 바람직하게는 상압하에 수행한다.
반응시간은 중요하지 않으나, 0.1 내지 24시간, 특히 0.5 내지 6시간이 바람직하다.
생성물은 통상의 방법, 예를 들면, 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피 또는 이러한 방법을 배합하여 분리한다.
공정 단계 c):
사용된 용매 및 염기는 공정 단계 a)에서 기술한 바와 같다.
반응은 바람직하게는 약 0 내지 약 +180℃, 특히 약 +10 내지 약 +80℃의 온도에서, 대부분의 경우에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 특히 바람직한 형태의 공정 c)의 변형은, 화학식 IV의 화합물을 에스테르, 특히 디메틸 카보네이트 중에서 0 내지 120℃, 특히 20 내지 80℃, 바람직하게는 30 내지 60℃에서 바람직하게는 염기, 특히 K2CO3의 존재하에 반응시킨다.
반응은 바람직하게는 상압하에 수행한다.
반응시간은 중요하지 않으나, 0.1 내지 48시간, 특히 0.5 내지 12시간이 바람직하다.
생성물은 통상의 방법, 예를 들면, 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피 또는 이러한 방법을 배합하여 분리한다.
공정 단계 d) 및 e):
염기는 반응을 용이하게 하기 위해 통상 사용한다. 이는 공정 단계 a)에서 언급한 바와 같다.
반응물을 그 자체로서, 즉 용매 또는 희석제의 부재하에, 예를 들면, 용융된 상태로 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 대부분의 경우 용매 또는 희석제의 첨가가 유익하다. 이러한 용매 및 희석제의 예는 물, 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 에톡시에틸 아세테이트, 메톡시에틸 아세테이트), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드), 니트릴(예: 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴) 및 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드) 또는 이들의 용매의 혼합물이다. 반응이 염기의 존재하에 수행되는 경우, 과량의 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N,N-디에틸아닐린)를 용매 또는 희석제로서 사용할 수 있다.
또는, 반응은 불균질 2상 혼합물, 예를 들면, 필요한 경우, 상 전이 촉매(예: 크라운 에테르 또는 테트라알킬암모늄 염)의 존재하에 유기 용매(들) 및 수성 상의 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
바람직한 양태의 공정 d)의 변형에서, 반응은 0 내지 약 +180℃, 특히 +10 내지 +80℃의 온도에서, 대부분의 경우 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 특히 바람직한 양태의 공정 d)의 변형에서, 화학식 III의 화합물을 0 내지 120℃, 특히 20 내지 80℃, 바람직하게는 60 내지 80℃에서, 아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸-포름아미드 중에서, 바람직하게는 염기, 특히 K2CO3의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
반응은 바람직하게는 상압하에 수행한다.
반응시간은 중요하지 않으나, 0.1 내지 48시간, 특히 0.5 내지 12시간, 보다 특히 3 내지 12시간이 바람직하다.
생성물은 통상의 방법, 예를 들면, 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피 또는 이러한 방법을 배합하여 분리한다.
달성되는 수율은 통상적으로 양호하다. 이론치의 80%의 수율이 종종 수득될 수 있다.
반응을 수행하는 바람직한 조건은 실시예에 기술되어 있다.
공정 단계 e)의 경우, 공정 d)에서와 동일한 반응 조건이 적용된다. 그러나, 공정 단계 a)하에 지적된 유형의 추가 당량의 염기를 반응 혼합물에 가하고, 바람직하게는 3몰 당량 이상의 염기를 가한다.
바람직한 양태의 공정 e)의 변형에서, 화학식 IV의 화합물을 0 내지 120℃, 특히 20 내지 80℃, 바람직하게는 30 내지 60℃의 온도에서, 케톤, 바람직하게는 메틸에틸케톤 중에서, 바람직하게는 염기, 특히 K2CO3의 존재하에, 바람직하게는 상 전이 촉매, 특히 1-(클로로메틸)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄클로라이드의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시킨다. 또 다른 바람직한 양태의 공정 e)의 변형에서, 화학식 IV의 화합물을 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 30 내지 60℃에서, 에스테르, 특히 디메틸카보네이트 중에서 바람직하게는 염기, 특히 K2CO3의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
공정 단계 f):
적합한 할로겐화제는 예를 들면, 염소 원소, 자벨수, 이염화다황, 이염화황, 삼염화인, 오염화인 또는 이들 2개 이상의 혼합물, 특히 염소 원소, 자벨수, 이염화황 또는 이들 화합물의 혼합물, 보다 특히 자벨수이다.
반응물을 그 자체로서, 즉 용매 또는 희석제의 부재하에, 예를 들면, 용융된 상태로 서로 반응시킬 수 있다. 그러나, 용매 또는 희석제를 대부분의 경우에 첨가하는 것이 유익하다. 이러한 용매 및 희석제의 예는 물, 산(예: 염산, 황산, 포름산 또는 아세트산), 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드), 니트릴(예: 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴) 및 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드) 또는 이러한 용매의 혼합물이다. 바람직한 형태에서, 반응은 할로겐화 탄화수소, 특히 디클로로메탄 중에서 수행한다. 특히 바람직한 형태에서, 반응은 수성 산, 예를 들면, 염산 중에서 수행한다.
반응은 바람직하게는 약 0 내지 약 +180℃, 특히 약 +10 내지 약 +80℃의 온도, 대부분의 경우 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 바람직한 형태의 공정 f)의 변형에서, 반응은 0 내지 120℃, 특히 10 내지 50℃에서, 바람직하게는 수성 염산 중에서 수행한다.
반응은 바람직하게는 상압하에 수행한다.
반응 시간은 중요하지 않으나, 0.1 내지 48시간, 특히 2 내지 12시간이 바람직하다.
생성물은 통상의 방법, 예를 들면, 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피 또는 이러한 방법을 배합하여 분리한다.
달성되는 수율은 통상적으로 양호하다. 이론치의 50% 이상의 수율이 종종 수득될 수 있다.
반응을 수행하는 바람직한 조건은 실시예에 기술되어 있다.
화학식 I 내지 VI의 화합물의 염은 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 부가 염은 적합한 산 또는 적합한 이온 교환제로 처리하여 수득하며, 염기와의 염은 적합한 염기 또는 적합한 이온 교환제로 처리하여 수득한다.
화학식 I 내지 VI의 화합물의 염은 통상의 방법으로 화학식 I 내지 VI의 유리 화합물로 전환시킬 수 있다: 산 부가 염은 예를 들면, 적합한 염기성제 또는 적합한 이온 교환제로 처리하고 염기와의 염은 예를 들면, 적합한 산 또는 적합한 이온 교환제로 처리한다 .
화학식 I 내지 VI의 화합물의 염은 그 자체가 공지된 방법으로 화학식 I 내지 VI의 화합물의 상이한 염으로 전환시킬 수 있다: 예를 들면, 산 부가 염은 예를 들면 무기산의 염(예: 하이드로클로라이드)을 적합한 용매(여기서, 예를 들면, 은 클로라이드를 형성하는 무기 염은 불용성이므로 반응 혼합물로부터 분리된다) 중에서 산의 적합한 금속 염(예: 나트륨, 바륨 또는 은 염), 예를 들면 은 아세테이트로 처리하여 상이한 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.
방법 및 반응 조건에 따라, 염 형성 특성을 갖는 화학식 I 내지 VI의 화합물은 유리된 형태 또는 염의 형태로 수득할 수 있다.
각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I 내지 VI의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 토우토머는 가능한 이성체 중의 한 형태 또는 이의 혼합물 형태, 예를 들면, 분자에 존재하는 비대칭 탄소원자의 수 및 이의 절대 및 상대 배위에 따라 및/또는 분자에 존재하는 비-방향족 이중결합의 배위에 따라 순수한 이성체, 예를 들면, 대장체 및/또는 부분입체 이성체의 형태, 또는 이성체의 혼합물, 예를 들면, 대장체의 혼합물(예: 라세메이트), 부분입체 이성체의 혼합물 또는 라세메이트의 혼합물의 형태일 수 있다: 본 발명은 순수한 이성체 및 이성체의 가능한 혼합물 모두에 관한 것이며 입체 화학 설명이 모든 경우에 구체적으로 언급되지 않을 경우에도 본 명세서에서는 이들 모두를 포함시킨다.
선택된 출발 물질 및 공정에 따른 방법에 의해 수득할 수 있거나 또 다른 방법으로 수득 가능한 화학식 I 내지 VI의 화합물의 부분입체 이성체의 혼합물 및 라세메이트의 혼합물 또는 이의 염은 공지된 방법으로 구성 성분 사이의 물리화학적 차에 따라 예를 들면 분별 결정화, 증류 및/또는 크로마토그래피에 의해 순수한 부분입체 이성체 또는 라세메이트로 분리할 수 있다.
상응하는 방법으로 수득할 수 있는 에난티오머의 혼합물(예: 라세메이트)는 공지된 방법으로 예를 들면 광학 활성 용매로부터 재결정화시키거나, 키랄 흡수제 상에서 크로마토그래피, 예를 들면, 아세틸셀룰로즈 상에서 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)시키거나, 적합한 미생물을 사용하거나, 특정 부동화 효소를 사용하여 분해하거나, 예를 들면, 키랄 크라운 에테르를 사용하여 포함 화합물을 형성시키거나(여기서, 하나의 에난티오머 만이 착화된다), 예를 들면, 염기성 최종 생성물 라세메이트를 광학 활성 산, 예를 들면, 카복실산(예: 캄포르산, 타르타르산 또는 말산) 또는 설폰산(예: 캄포르설폰산)과 반응시키고 형성된 부분입체 이성체의 혼합물을 예를 들면 분별 결정화에 의해 이들의 상이한 용해도에 기초하여 부분입체 이성체(여기서, 목적하는 에난티오머는 적합한 제제, 예를 들면, 염기성제의 작용에 의해 유리될 수 있다)로 분리하여 부분입체 이성체성 염으로 전환시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다.
상응하는 이성체의 혼합물의 분리 이외에, 순수한 부분입체 이성체 및 에난티오머는 또한 일반적으로 공지된 부분입체 선택적 및 에난티오 선택적 합성 방법, 예를 들면 상응하게 적합한 입체 화학을 갖는 출발 물질을 사용하여 본 발명에 따르는 공정을 수행하여 본 발명에 따라 수득할 수 있다.
화학식 I 내지 VI의 화합물 및 이의 염은 이의 수화물 형태로 수득할 수 있으며/있거나 또 다른 용매, 예를 들면 고체 형태로 존재하는 화합물의 결정화에 사용될 수 있는 용매를 포함한다.
본 발명은 공정 단계에서 출발 물질 또는 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발 물질로서 사용하여 남아 있는 단계 모두 또는 일부를 수행하거나, 출발 물질이 유도체 또는 염의 형태 및/또는 이의 라세메이트 또는 대장체의 형태로 사용되거나, 특히 반응 조건하에 형성되는 모든 형태의 공정에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 방법 또는 또 다른 방법에 따라 수득할 수 있는 화학식 I, III, IV, V 및 VI의 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 상이한 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 바람직하게는 특히 유용한 것으로 상기 기술한 화학식 I 내지 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공할 수 있는 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 출발 물질 및 중간체를 사용한다.
본 발명은 특히 실시예 P1 내지 P4에 기술된 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 IV의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머에 관한 것이다.
본 발명은
a) 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법,
b) 화학식 II의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법,
c) 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법 및
e) 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법, 및
f)화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물에서 치환체 R은, 화학식 I의 화합물의 제조방법에서 언급한 바람직한 의미를 갖는다.
화학식 I, II, III, V 및 VI의 화합물은 예를 들면, 살충제의 제조에서 중간체로서 공지되어 있거나 그 자체가 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
제조 실시예
실시예 P-A: (2-클로로-알릴)-디티오카밤산 벤질 에스테르
2-클로로-알릴 이소티오시아네이트 47g 및 벤질 머캅탄 40g을 아세토니트릴 150ml 및 톨루엔 150ml에 용해시킨다. 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 1g을 가하고, 혼합물을 75℃로 가열한 다음, 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 에테르/헥산으로부터 결정화시킨다. 이러한 방법으로, 융점이 46 내지 48℃인 표제 생성물(화합물 A)을 수득한다.
실시예 P-B: 표 1aa, 1ab 및 1ac에 기재된 화합물을 실시예 P-A에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 P1a: 2-벤질설파닐-5-클로로메틸-티아졸
약한 질소 스트림을 사용하여 (2-클로로-알릴)-디티오카밤산 벤질 에스테르 35.8g 및 탄산수소나트륨 31.8g을 클로로벤젠 250ml에 도입시킨다. 혼합물을 5 내지 6℃로 냉각시킨다. 기기를 질소로 충분히 플러쉬한다. 설푸릴 클로라이드 28.2g을 온도를 5 내지 10℃로 유지시키는 방법으로 120분 동안 가한다. 완전히 가한 후, 약 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 흡인 여과하고, 여과 잔사를 디클로로벤젠 20ml로 세척한 다음, 여액을 20 내지 25℃에서 진공하에 충분히 탈기시킨다. 용매를 감압하에 30℃에서 증류시켜 제거하고, 헥산 90ml를 잔사에 가한다. 시딩시키고, 혼합물을 약 0℃에서 교반한 다음, 용액이 더 이상 가스를 흡수하지 않을 때까지 염화수소 가스 약 0.8g을 도입시킨다. 혼합물을 15분 동안 추가로 교반하고, 조 생성물을 0 내지 5℃로 여과한 다음, 여과 잔사를 헥산 10ml로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 이러한 방법으로 하이드로클로라이드의 형태로 2-벤질설파닐-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다.
실시예 P1b: 2-벤질설파닐-5-클로로메틸-티아졸
(2-클로로-알릴)-디티오카밤산 벤질 에스테르 5.0g 및 탄산수소나트륨 4.1g을 디클로로메탄 100ml에 도입시키고, 빙욕에서 냉각시킨다. 3분 동안, 디클로로메탄 10ml 중 설푸릴 클로라이드 3.2g의 용액을 가하고, 완전히 가한 경우 빙욕을 제거한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 흡인 여과한 다음, 여액을 증발시켜 농축한다. 디에틸 에테르를 가한 후 잔사를 결정화시킨다. 여과하여 하이드로클로라이드의 형태로 융점이 129 내지 131℃인 2-벤질설파닐-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다. 모액을 반농축 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하고 에테르를 증류에 의해 제거하여 융점이 57 내지 61℃인 2-벤질설파닐-5-클로로메틸-티아졸을 수득한다.
실시예 P1c: 표 1ba 및 1bb에 기재된 화합물을 실시예 P1a 및 P1b에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 P2a: 1,2-비스(5'-브로모메틸-5'-클로로-4,5-디하이드로-티아졸-2'-일-머캅토)-에탄 디하이드로브로마이드
아세토니트릴 100g을 반응기에 도입시킨다. 10 내지 20℃에서, 교반하면서, 아세토니트릴 100g 및 브롬 34g 중의 (2-클로로-알릴)-디티오카밤산 2-(2-클로로-알릴티오-카바모일-설파닐)-에틸 에스테르 36g의 용액을 30분 내에 동시에 계량한다. 완전히 계량한 후, 30분 동안 20℃에서 추가로 계속 교반한다. 생성물을 유리 프릿으로 여과하여 분리하고, 아세토니트릴 50g으로 세척한 다음 진공하에 30℃에서 건조시킨다. 디하이드로브로마이드의 형태로 표제 생성물(화합물 2.4)을 수득한다.
실시예 P2b: 2-벤질설파닐-5-브로모메틸-5-클로로-4,5-디하이드로-티아졸 하이드로브로마이드
약한 질소 스트림하에, (2-클로로-알릴)-디티오카밤산 벤질 에스테르 19.9g을 에틸 아세테이트 100ml에 도입시키고 0 내지 1℃로 냉각시킨다. 브롬을 가하는 동안, 기기를 질소로 충분히 플러쉬한다. 온도를 0 내지 10℃로 유지시키는 방법으로 브롬 14.0g을 40분 동안 가한다. 완전히 가한 후, 약 20분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 20 내지 25℃에서 농축시키고, 헥산 50ml를 가한 다음, 혼합물을 20 내지 25℃에서 여과하고, 여과 잔사를 헥산 40ml로 세척한 다음, 진공하에 실온에서 건조시킨다. 하이드로브로마이드의 형태로 표제 생성물(화합물 2.1)을 수득한다.
실시예 P2c: 5-브로모메틸-5-클로로-2-페닐설파닐-4,5-디하이드로-티아졸 하이드로브로마이드
약한 질소 스트림 하에, (2-클로로-알릴)-디티오카밤산 페닐 에스테르 18.4g을 브로모클로로메탄 100ml에 도입시키고 0 내지 1℃로 냉각시킨다. 브롬을 가하기 전 및 가하는 동안, 기기를 질소로 충분히 플러쉬한다. 온도를 0 내지 10℃로 유지시키는 방법으로 브롬 13.8g을 120분 동안 가한다. 완전히 가한 후, 약 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 20 내지 25℃에서 농축시키고, 헥산 50ml를 잔사에 가한 다음, 생성물을 20 내지 25℃에서 흡인 여과하고, 헥산 30ml로 세척한 다음, 진공하에 실온에서 건조시킨다. 하이드로브로마이드의 형태로 표제 생성물(화합물 2.2)을 수득한다.
분석치: C 29.9%, N 3.6%, Cl 8.9%, S 15.8%, Br 39.1%
계산치: C 28.7%, N 3.5%, Cl 8.8%, S 15.8%, Br 38.5%
실시예 P2d: 5-브로모메틸-5-클로로-2-사이클로헥실설파닐-4,5-디하이드로-티아졸 하이드로브로마이드
약한 질소 스트림 하에, (2-클로로-알릴)-디티오카밤산 사이클로헥실 에스테르 19.0g을 아세토니트릴 100ml에 도입시키고, 0 내지 1℃로 냉각시킨다. 브롬을 가하기 전 및 가하는 동안, 기기를 질소로 충분히 플러쉬한다. 온도를 0 내지 10℃로 유지시키는 방법으로 브롬 14.0g을 70분 동안 가한다. 완전히 가한 후, 약 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 20 내지 25℃에서 농축시키고, 헥산 50ml를 조 생성물에 가한 다음, 생성물을 20 내지 25℃에서 흡인 여과하고, 헥산 45ml로 2회 세척한 다음, 진공하에 실온에서 건조시킨다. 하이드로브로마이드의 형태로 표제 생성물(화합물 2.3)을 수득한다.
실시예 P2e: 표 2a, 2b 및 2c에 기재된 화합물을 실시예 P2a 내지 P2d에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 P3a: 3-(2-페닐티오-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 17.6g, 1-(클로로메틸)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 0.1g 및 탄산칼륨 분말 48.3g을 메틸 에틸 케톤 100g에 도입시킨다. 35 내지 40℃에서, 5-브로모메틸-5-클로로-2-페닐설파닐-4,5-디하이드로-티아졸 하이드로브로마이드 40.4g을 분말의 형태로 2시간 동안 도입한다. 4시간 후, 물 120ml를 반응 혼합물에 가하고, pH를 농축 염산을 사용하여 6으로 조절한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하고, 수성 상을 분리한다. 유기 상을 용적의 반으로 농축시키고 0℃로 냉각한 다음, 고체 생성물을 여과하고, 냉 메틸 에틸 케톤 10ml로 세척한 다음, 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 융점이 147℃인 표제 생성물(화합물 3-2.3)을 수득한다.
실시예 P3b: 3-(2-페닐티오-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 17.6g, 1-(클로로메틸)-4-아자-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 0.1g 및 탄산칼륨 분말 48.3g을 디메틸 카보네이트 100g에 도입시킨다. 35 내지 40℃에서, 5-브로모메틸-5-클로로-2-페닐설파닐-4,5-디하이드로-티아졸 하이드로브로마이드 40.4g을 분말의 형태로 2시간 동안 도입한다. 4시간 후, 물 120ml를 반응 혼합물에 가하고, pH를 농축 염산을 사용하여 6으로 조절한 다음, 혼합물을 70℃로 가열한다. 생성물은 유기 상에 용해되어 있으므로, 수성 상으로부터 분리한다. 유기 상을 용적의 반으로 농축시키고 0℃로 냉각한 다음, 고체 생성물을 여과하고, 냉 메틸 에틸 케톤 10ml로 세척한 다음, 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 융점이 147℃인 표제 생성물(화합물 3-2.3)을 수득한다.
실시예 P3c: 3-(2-사이클로헥실티오-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
3-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 17.6g 및 탄산칼륨 분말 41.5g을 메틸 에틸 케톤 100g에 도입시킨다. 30 내지 35℃에서, 5-브로모메틸-5-클로로-2-사이클로헥실설파닐-4,5-디하이드로-티아졸 하이드로브로마이드 36.7g을 분말의 형태로 2시간 동안 도입한다. 4시간 후, 물 120ml를 반응 혼합물에 가하고, pH를 농축 염산을 사용하여 6으로 조절한 다음, 혼합물을 70℃로 가열한다. 생성물은 유기 상에 용해되어 있으므로, 수성 상으로부터 분리한다. 유기 상을 0℃로 냉각한 다음, 고체 생성물을 여과하고, 냉 메틸 에틸 케톤 10ml로 세척한 다음, 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 융점이 109 내지 110℃인 표제 생성물(화합물 3-2.10)을 수득한다.
실시예 P3d: 표 3-1a 및 3-1b, 3-1c 및 3-1d 및 표 3-2a, 3-2b, 3-2c, 3-2d 및 3-2e에 기재된 화합물을 실시예 P3a 내지 P3c에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 P4: 3-(2-클로로-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진(화합물 4-2)
a) 3-(2-페닐티오-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 183g을 5분 동안 교반하면서 염산(32%) 300g 및 클로로벤젠 150g의 혼합물에 도입시키고, 염소 124g을 20℃에서 4시간 동안 도입시킨다. 2시간 후, 과량의 염소를 질소를 도입시켜 제거하고, 상을 분리한다. 수성 상을 수산화나트륨 용액(30%)을 사용하여 pH 5로 조절하고, 여과한 다음, 여과 잔사를 물로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 97%의 순도로 표제 생성물을 수득한다.
b) 3-(2-사이클로헥실티오-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 186g을 5분 동안 교반하면서 염산(32%) 300g 및 클로로벤젠 150g의 혼합물에 도입시키고, 염소 124g을 20℃에서 4시간 동안 도입시킨다. 2시간 후, 과량의 염소를 질소를 도입시켜 제거하고, 상을 분리한다. 수성 상을 수산화나트륨 용액(30%)을 사용하여 pH 5로 조절하고, 여과한 다음, 여과 잔사를 물로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 97%의 순도로 표제 생성물을 수득한다.
c) 3-(2-벤질티오-티아졸-5-일-메틸)-5-메틸-4-니트로이미노-퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 190g을 5분 동안 교반하면서 염산(32%) 300g 및 클로로벤젠 150g의 혼합물에 도입시키고, 염소 124g을 20℃에서 4시간 동안 도입시킨다. 2시간 후, 과량의 염소를 질소를 도입시켜 제거하고, 상을 분리한다. 수성 상을 수산화나트륨 용액(30%)을 사용하여 pH 5로 조절하고, 여과한 다음, 여과 잔사를 물로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 97%의 순도로 표제 생성물을 수득한다.
실시예 P4d: 표 4a, 4b 및 4c에 기재된 화합물을 실시예 P4a 내지 P4c에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. a) 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 염기의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 수득하거나,
    b) 화학식 II의 화합물을 할로겐화제를 사용하여 화학식 IV의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머로 전환시키고, 임의로,
    c) 화학식 IV의 화합물을 염기의 부재 또는 존재하에, 바람직하게는 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물로 전환시키고,
    d) 화학식 III의 화합물을 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 V의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머와 반응시켜 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 VI의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머로 전환시키거나,
    e) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물로 전환시키고,
    f) 화학식 VI의 화합물을 염소화제를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 각각의 경우에 있어서, 필요한 경우, 상기한 방법 또는 또 다른 방법에 따라 수득할 수 있는 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머를 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 상이한 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머로 전환시키고, 상기한 방법에 따라 수득할 수 있는 E/Z-이성체의 혼합물을 분리하고, 목적하는 이성체를 분리하고/분리하거나, 상기한 방법 또는 또 다른 방법에 따라 수득할 수 있는 유리된 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머를 염으로 전환시키거나, 상기한 방법 또는 또 다른 방법에 따라 수득할 수 있는 염 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머를 유리된 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 E/Z-이성체 또는 토우토머 또는 상이한 염으로 전환시킴을 포함하여, 각각 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    상기식에서,
    Q는 CH 또는 N이고,
    Y는 NO2또는 CN이고,
    Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R4-치환된 C1-8알킬이거나 함께 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 브릿지(여기서, 알킬렌 브릿지는 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있다)를 형성하고,
    R3은 H 또는 비치환되거나 R4-치환된 C1-12알킬이고,
    R4는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5은 H 또는 C1-12알킬이고,
    R은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 또는 -SR6이고,
    R6은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴이고,
    X1은 이탈 그룹이고,
    m은 0 또는 1이고,
    X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, 화학식 I, V 및 VI의 화합물 중의, R1및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나 함께 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있거나 그룹 NR5(여기서, R5는 H 또는 C1-4알킬이다)을 함유할 수 있는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브릿지를 형성하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물에서, R이 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 아릴-C1-4알킬, 비치환되거나 할로-치환된 헤테로사이클릴-C1-4알킬, 아릴-C2-4알케닐 또는 헤테로사이클릴-C2-4알케닐, 비치환되거나 할로-치환된 C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴-C2-4알키닐, 헤테로사이클릴-C2-4알키닐 또는 C4-6사이클로알킬, 비치환되거나 할로-, C1-4일킬-, HO-C1-4일킬- 또는 HS-C1-4알킬-치환된 아릴, 비치환되거나 할로- 또는 C1-4알킬-치환된 헤테로사이클릴, -CH2-COO-C1-8알킬, -CH2-CO-C1-8알킬, SR6, -(CH2)n-SR6또는 -CH2-COO-M(여기서, M은 수소 또는 양이온이고, n은 1 내지 8이다)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물에서, R이 SR6또는 -(CH2)n-SR6이고, R6이 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬, 아릴티오-C1-4알킬, 헤테로사이클릴-C1-4알킬, 헤테로사이클릴티오-C1-4알킬, C2-4알케닐, 아릴-C2-4알케닐, 헤테로사이클릴-C2-4알케닐, C2-4알키닐, 아릴-C2-4알키닐, 헤테로사이클릴-C2-4알키닐, 사이클로헥실, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, n이 1 또는 2인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 III 및 IV의 화합물에서, X가 염소 또는 브롬인 방법.
  6. 화학식 IV의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머.
    화학식 IV
    상기식에서,
    R은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 또는 -SR6이고,
    R6은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴이고,
    X1은 이탈 그룹이고,
    X는 할로겐이다.
  7. 제1항에 따르는 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 할로겐화제와 반응시킴을 포함하여, 화학식 III의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 제조하는 방법.
    화학식 III
    상기식에서,
    R은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 또는 -SR6이고,
    R6은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴이고,
    m은 0 또는 1이고,
    X는 할로겐이다.
  8. 제1항에 따르는 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시킴을 포함하여, 화학식 IV의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 제조하는 방법.
    화학식 IV
    상기식에서,
    R은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 또는 -SR6이고,
    R6은 비치환되거나 치환된 C1-12알킬, 비치환되거나 치환된 C2-4알케닐, 비치환되거나 치환된 C2-4알키닐, 비치환되거나 치환된 C3-6사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴이고,
    X는 할로겐이다.
  9. 제6항에 따르는 화학식 IV의 화합물을 염기로 처리함을 포함하여, 화학식 III의 화합물, 또는 경우에 따라, 이의 E/Z-이성체, E/Z-이성체의 혼합물 및/또는 토우토머를 제조하는 방법.
    화학식 III
    상기식에서,
    R, X 및 m은 제7항에서 정의한 바와 같다.
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