ES2246985T3 - Preparacion de tiazoles. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de **fórmula**, en la que: Q es CH o N, Y es NO2 o CN, Z es CHR6, O, NR6 o S, R4 y R5 son, cada uno independientemente del otro, hidrógeno o alquilo C1-C6 no sustituido o R7-sustituido o juntos forman un puente alquileno que tiene dos o tres átomos de carbono, puente alquileno que puede contener adicionalmente un grupo NR8 o un heteroátomo seleccionado del grupo formado por O y S, R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6 no sustituido o R7- sustituido, R7 es un grupo fenilo, naftilo o tiazolilo no sustituido y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C12, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal.
Description
Preparación de tiazoles.
La invención se refiere a un proceso para la
preparación de tiazoles que tienen actividad pesticida.
Se describen métodos de síntesis de los
compuestos de fórmula (I), por ejemplo, en el documento EP462573.
Sin embargo, no son totalmente satisfactorios y, por lo tanto, hay
necesidad de disponer de procesos mejorados para la preparación de
esos compuestos.
Por lo tanto, se proporciona un proceso para la
preparación de un compuesto de fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Q es CH o N,
Y es NO_{2} o CN,
Z es CHR_{6}, O, NR_{6} o S,
R_{4} y R_{5} son, cada uno
independientemente del otro, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido o
R_{7}-sustituido o juntos forman un puente
alquileno que tiene dos o tres átomos de carbono, puente alquileno
que puede contener adicionalmente un grupo NR_{8} o un
heteroátomo seleccionado del grupo formado por O y S,
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido o
R_{7}-sustituido,
R_{7} es un grupo fenilo, naftilo o tiazolilo
no sustituido y
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12},
o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada
caso en forma libre o en forma de sal, proceso que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{3}-C_{4}, cloroalquenilo
C_{3}-C_{4}, alquinilo
C_{3}-C_{4}, un grupo fenilo o bencilo no
sustituido o clorosustituido, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, ciclohexilo o
-CH_{2}-COO-(alquilo
C_{1}-C_{4}) y X es metilsulfonato,
trifluorometilsulfonato, p-toluenosulfonato o
halógeno, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de
isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma
libre o en forma de sal, con un compuesto de fórmula
(B)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, Y, Z, R_{4} y
R_{5} son como se han definido anteriormente para la fórmula (A)
o, cuando sea aplicable, con un isómero E/Z, una mezcla de isómeros
E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en
forma de sal, para formar un compuesto de fórmula
(C)
en la que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I) y Q, Y, Z, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente para la fórmula (A) o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal,
y convertir el compuesto de fórmula (C) o, cuando sea aplicable, un
isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo,
en cada caso en forma libre o en forma de sal, por medio de un
agente clorante en un compuesto de fórmula (A) o, cuando sea
aplicable, en un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal,
caracterizándose el proceso porque el compuesto de fórmula (I) o,
cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma
de sal, se prepara mediante un proceso que comprende la preparación
de un compuesto de fórmula
(II)
o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada
caso en forma libre o en forma de sal, fórmula en la que R es como
se ha definido anteriormente para la fórmula (I), haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
en la que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I), con glicidaldehído de
fórmula
y
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)
o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma
de sal, con un ácido para formar un compuesto de fórmula (III)
en la que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I) o, cuando sea aplicable, un
isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo,
en cada caso en forma libre o en forma de sal, y posteriormente
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal,
con un agente halogenante o un agente sulfonilante,
o
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)
o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma
de sal, con SOCl_{2}, SOBr_{2}, POCl_{3}, POBr_{3},
PCl_{5}, un cloruro de un ácido sulfónico o un bromuro de un ácido
sulfónico.
Algunos de los compuestos de las fórmulas (I) a
(V) y (A) a (C) definidas en la presente memoria contienen átomos de
carbono asimétricos y, como resultado, los compuestos pueden existir
en forma ópticamente activa. Se pretende que las fórmulas
correspondientes incluyan todas las formas isómeras posibles así
como mezclas de las mismas, por ejemplo, racematos o mezclas de
isómeros E/Z.
Los términos generales usados en la presente
memoria tienen los significados siguientes, salvo que se indique lo
contrario.
Salvo que se indique lo contrario, todos los
compuestos y grupos que contienen carbono contienen 1 a 8 inclusive,
preferiblemente 1 a 6 inclusive, especialmente 1 a 4 inclusive, más
especialmente 1 ó 2 átomos de carbono.
Alquilo, como grupo per se y como elemento
estructural de otros grupos o compuestos, como haloalquilo,
arilalquilo o hidroxialquilo, es preferiblemente, teniendo en
cuenta en cada caso el número de átomos de carbono contenidos en el
grupo o compuesto en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, o de cadena
ramificada, por ejemplo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
isopentilo, neopentilo o isohexilo.
Alquenilo, como grupo per se y como
elemento estructural de otros grupos o compuestos, como
haloalquenilo o arilalquenilo, es, teniendo en cuenta en cada caso
el número de átomos de carbono contenidos en el grupo o compuesto en
cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, vinilo,
1-metilvinilo, alilo, 1-butenilo o
2-hexenilo, o de cadena ramificada, por ejemplo,
isopropenilo.
Alquinilo, como grupo per se y como
elemento estructural de otros grupos o compuestos, como
haloalquinilo, es, teniendo en cuenta en cada caso el número de
átomos de carbono contenidos en el grupo o compuesto en cuestión, de
cadena lineal, por ejemplo, propargilo, 2-butinilo
o 5-hexinilo, o de cadena ramificada, por ejemplo,
2-etinilpropilo o
2-propargilisopropilo.
Cicloalquilo C_{3}-C_{6} es
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
especialmente ciclohexilo.
Arilo es fenilo o naftilo, especialmente
fenilo.
Heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de
cinco a siete miembros que contiene uno a tres heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O y S, especialmente N y S, o
un heteroarilo bicíclico que puede contener en un único anillo
como, por ejemplo, en quinolinilo, quinoxalinilo, indolinilo,
benzotiofenilo o benzofuranilo, o en los dos anillos como, por
ejemplo, en pteridinilo o purinilo, independientemente uno de otro,
uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Preferiblemente el
grupo heteroarilo es piridilo, pirimidinilo, tiazolilo o
benzotiazolilo, especialmente tiazolilo.
Halógeno, como grupo per se y como
elemento estructural de otros grupos o compuestos, como haloalquilo,
haloalquenilo y haloalquinilo, es flúor, cloro, bromo o yodo,
especialmente flúor, cloro o bromo, más especialmente cloro o bromo,
muy especialmente cloro.
Los compuestos y grupos halosustituidos que
contienen carbono, como haloalquilo o haloalquenilo, pueden ser
parcialmente halogenados o perhalogenados, siendo los
sustituyentes, en el caso de halogenación múltiple, halógenos
iguales o diferentes. Ejemplos de haloalquilo, como grupo per
se y como elemento estructural de otros grupos o compuestos,
como haloalquenilo, son metilo sustituido una a tres veces con
flúor, cloro y/o bromo, como CHF_{2} o CF_{3}; etilo sustituido
una a cinco veces con flúor, cloro y/o bromo, como
CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CCl_{3},
CF_{2}CHCl_{2}, CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CFCl_{2},
CF_{2}CHBr_{2}, CF_{2}CHClF, CF_{2}CHBrF o CClFCHClF;
propilo o isopropilo sustituidos una a siete veces con flúor, cloro
y/o bromo, como CH_{2}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}CHFCF_{3},
CF_{2}CHFCF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3} o
CH(CF_{3})_{2}; y butilo o un isómero de éste
sustituido una a nueve veces con flúor, cloro y/o bromo, como
CF(CF_{3})CHFCF_{3} o
CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}. Haloalquenilo es,
por ejemplo, CH_{2}CH=CHCl, CH_{2}CH=CCl_{2},
CH_{2}CF=CF_{2} o CH_{2}CH=CHCH_{2}Br.
Algunos de los compuestos de fórmulas (I) a (III)
y (A) a (C) pueden estar en forma de tautómeros. Por lo tanto, se
debe entender que, en la presente memoria, estos compuestos incluyen
también los tautómeros correspondientes, incluso si en cada caso no
se mencionan específicamente.
Los compuestos de fórmulas (I) a (III) y (A) a
(C) que tengan por lo menos un centro básico pueden formar sales de
adición con ácidos. Estas sales se forman, por ejemplo, con ácidos
inorgánicos fuertes, como ácidos minerales, por ejemplo, ácido
perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido nitroso, un ácido
fosfórico o un haluro de hidrógeno, con ácidos orgánicos
carboxílicos fuertes, como ácidos alcanocarboxílicos
C_{1}-C_{4} no sustituidos o sustituidos, por
ejemplo, halosustituidos, por ejemplo, ácido acético, ácidos
dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico,
malónico, succínico, maleico, fumárico o ftálico, ácidos
hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, láctico, málico,
tartárico o cítrico, o ácido benzoico, o con ácidos orgánicos
sulfónicos, como ácidos alcanosulfónicos
C_{1}-C_{4} o arilsulfónicos no sustituidos o
sustituidos, por ejemplo, halosustituidos, por ejemplo, ácido
metanosulfónico o p-toluenosulfónico. Además, los
compuestos de fórmulas (I) a (III) y (A) a (C) que tengan por lo
menos un grupo ácido, por ejemplo, aquellos en los que R es
-CH_{2}-COO-M, pueden formar sales
con bases. Sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de
metales, como sales de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o
sales con amoníaco o con una amina orgánica, como morfolina,
piperidina, pirrolidina, con una mono-, di- o alquilamina inferior,
por ejemplo, etil-, dietil-, trietil- o dimetilpropilamina, o con
una mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo, mono-,
di- o trietanolamina. Además, se pueden formar las correspondientes
sales internas. Se debe entender que, en la presente memoria, los
compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmulas (I) a
(III) y (A) a (C) en forma libre y en forma de sus sales
correspondientes. Esto mismo se aplica a tautómeros de compuestos
de fórmulas (I) a (V) y (A) a (C) y a sus sales. Generalmente en
cada caso se da preferencia a un proceso para la preparación de la
forma libre.
Productos de adición con ácidos son productos que
se pueden obtener por adición de un ácido, preferiblemente un ácido
inorgánico, a un doble enlace, especialmente a un doble enlace de
un heterociclo. Por ejemplo, la adición de un ácido HX_{1}, en el
que el anión X_{1} tiene los significados dados para X en la
fórmula (I), a un compuesto de la fórmula (I) antes definida puede
originar el compuesto de fórmula
Los expertos conocen perfectamente que un ácido
HX_{1} puede separarse fácilmente del producto de adición con el
citado ácido. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IX) se puede
convertir en el compuesto de fórmula (I). Por lo tanto, se ha de
entender que, en la presente memoria, los compuestos de fórmulas
(I), (III), (A) y (C) son los compuestos de fórmulas (I), (III),
(A) y (C) y sus correspondientes productos de adición con ácidos,
en forma libre y en forma de sales, incluso si en cada caso no se
mencionan específicamente todas las formas.
En la presente memoria, se entiende que un grupo
saliente es cualquier grupo separable que es adecuado de ordinario
en reacciones químicas, como conocen las personas expertas en la
técnica, por ejemplo, haluros, especialmente cloruro o bromuro,
H_{2}O, SH, CN, sulfonatos, sulfinatos, NO_{3}, NO_{2}^{+} o
SO_{3}, prefiriéndose especialmente cloruro o bromuro y
sulfonatos. Se prefieren especialmente los grupos salientes
mencionados en los procesos individuales. Dentro del alcance de la
invención se prefieren los procesos mencionados en la presente
memoria para la preparación de compuestos de fórmulas (I) a (III)
en las que:
(1) R es alquilo C_{1}-C_{4},
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{3}-C_{4}, alquinilo
C_{3}-C_{4}, cloroalquenilo
C_{3}-C_{4}, fenilo no sustituido o
clorosustituido, bencilo no sustituido o clorosustituido,
heteroarilo, ciclohexilo o -CH_{2}-COO-(alquilo
C_{1}-C_{4}), más especialmente alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, ciclohexilo,
benzotiazol-2-ilo o
-CH_{2}-COO-etilo, muy
especialmente fenilo o bencilo,
(2) X es cloro o bromo,
X_{1} es como se define en la reivindicación 1
para X; especialmente X_{1} es halógeno o hidroxi.
Dentro del alcance de la invención, se prefiere
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmulas (A) a
(C) en las que:
(5) R_{4} y R_{5} son, cada uno, hidrógeno o,
juntos, forman un puente alquileno de dos o tres miembros que puede
contener adicionalmente un heteroátomo del grupo formado por
NR_{8} y O, y R_{3} es metilo o etilo; más especialmente R_{4}
y R_{5}, juntos, son
-CH_{2}-O-CH_{2},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O
o -CH_{2}-CH_{2}-.
Con respecto a los isómeros E/Z y tautómeros, en
forma de libre o en forma de sales, de los materiales de partida de
las fórmulas (II) a (III) mencionadas en la presente memoria, se
aplican análogamente las afirmaciones hechas anteriormente con
respecto a los isómeros E/Z y tautómeros, en forma libre o en forma
de sales, de los compuestos de fórmula (I).
Las reacciones descritas en la presente memoria
se realizan de una manera conocida per se, por ejemplo, en
ausencia o, de ordinario, en presencia de un disolvente o diluyente
adecuado o de una mezcla de los mismos, realizándose las reacciones,
según se requiera, enfriando, a temperatura ambiente o calentando,
por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente
-80ºC a la temperatura de ebullición del medio de la reacción,
preferiblemente de aproximadamente -20 a aproximadamente +120ºC,
especialmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80ºC y, si
fuera necesario, en un recipiente cerrado, a presión, bajo la
atmósfera de un gas inerte y/o en condiciones anhidras. De los
ejemplos se pueden deducir condiciones especialmente ventajosas de
reacción.
En cada caso los reaccionantes pueden reaccionar
entre sí como tales, esto es, sin adición de un disolvente o
diluente, por ejemplo, en estado fundido. Sin embargo, en la
mayoría de los casos es ventajoso añadir un disolvente o diluente
inerte o una mezcla de los mismos. Como ejemplos de dichos
disolventes y diluyentes se pueden mencionar hidrocarburos
aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados,
como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno,
diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano,
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano,
tricloroeteno y tetracloroeteno; ésteres, como acetato de etilo;
éteres, como dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil
éter, terc-butil metil éter, monometil éter de
etilenglicol, monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter de
etilenglicol, dimetoxidietil éter, tetrahidrofurano y dioxano;
cetonas, como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona;
alcoholes, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
etilenglicol y glicerol; amidas, como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dietilformamida,
N,N-dimetil-acetamida,
N-metilpirrolidona y hexametiltriamida fosfórica;
nitrilos, como acetonitrilo y propionitrilo; y sulfóxidos, como
dimetil sulfóxido. Si la reacción en cuestión se realiza en
presencia de una base, como disolvente o diluyente pueden servir
también bases como trietilamina, piridina,
N-metilmorfolina y
N,N-dietil-anilina en exceso. Si la
reacción se realiza en presencia de un catalizador ácido, como
disolvente o diluyente también pueden servir ácidos orgánicos
carboxílicos fuertes, como ácidos alcanocarboxílicos
C_{1}-C_{4} no sustituidos o sustituidos, por
ejemplo, halosustituidos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético
y ácido propiónico, en exceso. De los ejemplos dados más adelante se
pueden deducir disolventes adecuados para la reacción en
cuestión.
La reacción se realiza preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de -20 a 160ºC, especialmente
de 0 a 100ºC, de ordinario de 25 a 50ºC.
Disolventes adecuados son especialmente
hidrocarburos alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados,
ésteres, nitrilos y éteres, por ejemplo, éter de petróleo, pentano,
hexano, heptano, clorobenceno, cloruro de metileno, cloruro de
etileno, bromoclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
tetracloroetileno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter,
diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de los
mismos, especialmente
\hbox{cloruro de metileno.}
Como reactivos son adecuados especialmente
agentes halogenados que separan agua, como cloruro de tionilo
(SOCl_{2}), bromuro de tionilo (SOBr_{2}), oxicloruro de
fósforo (POCl_{3}), oxibromuro de fósforo (POBr_{3}),
pentacloruro de fósforo o un cloruro o bromuro de un ácido
sulfónico. Se prefiere el cloruro de tionilo.
Si se desea, a la mezcla de reacción se puede
añadir agua o una base. Bases especialmente adecuadas son, por
ejemplo, carbonatos de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos, hidróxidos de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos o una amina terciaria. En una forma
preferida, la reacción se realiza sin adición de una base.
La reacción se realiza preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de -20 a 160ºC, especialmente
de 0 a 100ºC, de ordinario de 0 a 25ºC.
Disolventes adecuados son especialmente
hidrocarburos alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados,
ésteres, nitrilos y éteres, por ejemplo, éter de petróleo, pentano,
hexano, heptano, clorobenceno, cloruro de metileno, cloruro de
etileno, bromoclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
tetracloroetileno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter,
diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de los
mismos. Se prefiere el
\hbox{cloruro de metileno.}
Reactivos: agentes halogenados que separan agua o
agentes sulfonilantes, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro
de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo,
trifenilfosfina+bromo o un cloruro o anhídrido de un ácido
sulfónico; de ordinario, cloruro de tionilo, trifenilfosfina+bromo,
cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
trifluorometanosulfonilo o anhídrido metanosulfonílico.
Si se desea, a la mezcla de reacción se puede
añadir agua o una base. Bases especialmente adecuadas son, por
ejemplo, carbonatos de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos, hidróxidos de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos o una amina terciaria. En una forma
preferida, la reacción se realiza sin aditivos.
La reacción se realiza preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de -20 a 160ºC, especialmente
de 0 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 25ºC.
Disolventes adecuados son especialmente
hidrocarburos alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados,
ésteres, amidas, nitritos, éteres, alcoholes y agua, por ejemplo,
éter de petróleo, pentano, hexano, heptano, clorobenceno, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, bromoclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, tetracloroetileno, acetato de etilo,
acetonitrilo, dietil éter, dimetilformamida, dimetilacetamida,
diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, metanol,
isopropanol, agua o una mezcla de los mismos. Se prefiere una
mezcla de agua y etanol.
Si se desea, a la mezcla de reacción se puede
añadir un ácido, una base o un tampón, preferiblemente un tampón
que dé un pH de 6 a 8, especialmente un tampón fosfato que dé un pH
de 7.
La reacción se realiza preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de -20 a 160ºC, especialmente
de 0 a 100ºC, preferiblemente de 25 a 50ºC.
Disolventes adecuados son especialmente
hidrocarburos alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados,
ésteres, amidas, nitrilos, éteres, alcoholes y agua, por ejemplo,
éter de petróleo, pentano, hexano, heptano, clorobenceno, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, bromoclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, tetracloroetileno, acetato de etilo,
acetonitrilo, dietil éter, dimetilformamida, dimetilacetamida,
diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, metanol,
isopropanol, agua o una mezcla de los mismos. Se prefiere una
mezcla de agua y etanol.
Los ácidos preferidos para realizar la reacción
son ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico y ácido
tetrafluorobórico; ácidos carboxílicos, como ácido trifluoroacético;
y ácidos sulfónicos, como ácido toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico y ácido canfosulfónico. Se prefiere el ácido
clorhídrico.
Se pueden preparar sales de compuestos de
fórmulas (I) a (III) y (A) a (C) de una manera conocida per
se. Por ejemplo, se obtienen sales por adición de ácidos por
tratamiento con un ácido adecuado o con un reactivo adecuado de
intercambio iónico, y se obtienen sales con bases por tratamiento
con una base adecuada o con un reactivo adecuado de intercambio
iónico.
Se pueden convertir sales de compuestos de
fórmulas (I) a (III) y (A) a (C) en los correspondientes compuestos
libres de manera ordinaria, por ejemplo, las sales por adición de
ácidos por tratamiento con una agente básico adecuado o con un
reactivo adecuado de intercambio iónico, y las sales con bases por
tratamiento con un ácido adecuado o con un reactivo adecuado de
intercambio iónico.
Se pueden convertir sales de compuestos de
fórmulas (I) a (III) y (A) a (C) en otras sales diferentes de
compuestos de las correspondientes fórmulas de una manera conocida
per se. Por ejemplo, las sales por adición de ácidos se
pueden convertir en sales de adición de otro ácido diferente
tratando una sal de un ácido inorgánico, como un hidrocloruro, con
una sal metálica adecuada, como una sal de sodio, bario o plata de
un ácido, por ejemplo, acetato de plata, en un disolvente adecuado
en el que sea insoluble una sal inorgánica que forme, por ejemplo,
cloruro de plata, y que por lo tanto se separe de la mezcla de
reacción.
Dependiendo del procedimiento y de las
condiciones de reacción, los compuestos de fórmulas (I) a (III) y
(A) a (C) que tengan propiedades de formación de sales se pueden
obtener en forma libre o en forma de sales.
Los compuestos de fórmulas (I) a (III) y (A) a
(C) y en cada caso, cuando sea aplicable, sus tautómeros, en cada
caso en forma libre o en forma de sales, pueden estar en forma de
uno de los posibles isómeros o en forma de una mezcla de los mismos,
por ejemplo, dependiendo del número de átomos de carbono
asimétricos presentes en la molécula y de su configuración absoluta
y relativa y/o dependiendo de la configuración de los dobles
enlaces no aromáticos presentes en la molécula, en forma de isómeros
puros, como antípodas y/o diastereoisómeros, o en forma de mezclas
de isómeros, como mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos,
mezclas de diastereoisómeros o mezclas de racematos. La invención
se refiere a los isómeros puros y a todas las mezclas posibles de
isómeros y así debe ser interpretado en la presente memoria, incluso
si en cada caso no se mencionan específicamente
\hbox{detalles
estereoquímicos.}
Las mezclas de diastereoisómeros y mezclas de
racematos de compuestos de fórmulas (I) a (III) y (A) a (C) que se
puedan obtener por el proceso de acuerdo con los materiales de
partida y procedimientos elegidos, o que se puedan obtener por otro
método, o sus sales se pueden separar en los diastereoisómeros puros
o racematos de manera conocida basándose en las diferencias
fisicoquímicas entre los constituyentes, por ejemplo, por medio de
cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
Igualmente, las mezclas de enantiómeros, como
racematos, que se puedan obtener se pueden resolver en los antípodas
ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por recristalización en
un disolvente ópticamente activo, por cromatografía sobre
adsorbentes quirales, por ejemplo, cromatografía líquida de alta
presión (HPLC) sobre acetilcelulosa, con ayuda de microorganismos
adecuados, por escisión con enzimas inmovilizadas específicas, por
formación de compuestos de inclusión, por ejemplo, usando éteres
corona quirales, complejándose sólo un enantiómero, o por conversión
en sales diastereoisómeras, por ejemplo, por reacción de un
racemato básico del producto final con un ácido ópticamente activo,
como un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido canfórico, tartárico
o málico, o un ácido sulfónico, por ejemplo, ácido canfosulfónico, y
separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenida, por
ejemplo, por cristalización fraccionada basándose en sus
solubilidades diferentes, en los diastereoisómeros, a partir de los
cuales se puede obtener el enantiómero deseado por acción de
agentes adecuados, por ejemplo, básicos.
Además de por separación de mezclas
correspondientes de isómeros, de acuerdo con la invención también se
pueden obtener diastereoisómeros y enantiómeros puros por métodos
conocidos generalmente de síntesis diastereoselectiva y
enantioselectiva, por ejemplo, realizando el proceso de acuerdo con
la invención a partir materiales de partida que tengan la
estereoquímica adecuada que corresponda.
Los compuestos de las fórmulas (I) a (III) y (A)
a (C) y sus sales también se pueden obtener en forma de hidratos
y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo, los disolventes
que pueden haber sido usados para la cristalización de compuestos
que existen en forma sólida.
La invención se refiere a todas estas formas del
proceso de acuerdo con las cuales se usa como material de partida
un compuesto obtenible como material de partida o intermedio en
cualquier etapa del proceso y se realizan todas o algunas de las
etapas restantes, o se usa como material de partida en forma de un
derivado o sal y/o en forma de sus racematos o antípodas o,
especialmente, se forma bajo las condiciones de la reacción.
Los compuestos de fórmulas (I) a (III) y (A) a
(C) que se pueden obtener de acuerdo con el proceso o por otro
método se pueden convertir en diferentes compuestos de fórmulas (I)
a (III) y (A) a (C) de una manera conocida per se.
En los procesos de la presente invención se usan
preferiblemente los materiales de partida e intermedios, en cada
caso en forma libre o en forma de sales, que originen los
compuestos de las fórmulas (I) a (IV), (VI) a (VIII) y (A) a (C)
descritos al principio como especialmente valiosos, sus sales o sus
productos de adición de ácidos.
La invención se refiere especialmente a los
procesos de preparación descritos en los procesos de preparación P1
a P5.
La presente invención se refiere también a los
compuestos de fórmula (II) y, cuando sea aplicable, a sus isómeros
E/Z, mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros, en cada caso en forma
libre o en forma de sales, en los que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I).
La presente invención se refiere también a los
compuestos de fórmula (III) y, cuando sea aplicable, a sus isómeros
E/Z, mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros, en cada caso en forma
libre o en forma de sales, en los que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I).
Para los sustituyentes R en los compuestos de
fórmulas (II) y (II) y en el compuesto R-X2 se
aplican los mismos significados preferidos mencionados anteriormente
en los procesos para la preparación de
\hbox{los compuestos de
fórmula (I).}
Los compuestos de fórmulas (A), (B) y (C) son
conocidos.
Ejemplo
P3a
Se añaden 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado
a 3,0 g de
2-bencilsulfanil-5-hidroximetil-4,5-dihidrotiazol-4-ol
en 25 ml de etanol. Se agita la mezcla a 50ºC durante 12 horas, se
separa el disolvente in vacuo y se cromatografía el residuo
sobre gel de sílice (éter:hexano 1 : 1). Se obtiene el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (compuesto 3.1).
Ejemplo
P3c
De una manera análoga a la descrita en el ejemplo
P3a, se pueden preparar los compuestos relacionados en la tabla
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P4a
Se suspenden 1,1 g de éster bencílico del ácido
ditiocarbámico en una mezcla de 6 ml de tampón fosfato (pH = 7,0) y
6 ml de etanol y se añade gota a gota, a 0ºC, la suspensión
resultante a 6 ml de una solución 2 M de glicidaldehído en agua. Se
agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se separa el
etanol in vacuo. La fase acuosa se extrae dos veces con
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con
solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secan sobre
sulfato magnésico. Después de separar el disolvente, se
obtiene
2-bencil-sulfanil-5-hidroximetil-4,5-dihidrotiazol-4-ol
(compuesto 4.1), que tiene un punto de fusión de
80-82ºC.
Ejemplo
P4b
De manera análoga a la descrita en el ejemplo P4a
se preparan los compuestos relacionados en la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
P5
(a) A 1,4 g de
2-bencilsulfanil-5-hidroximetil-4,5-dihidrotiazol-4-ol
suspendidos en 5 ml de diclorometano se añaden gota a gota, a 0ºC,
0,96 ml de cloruro de tionilo disueltos en 5 ml de diclorometano.
Se agita después a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
se diluye con 10 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lava
dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
y se seca sobre sulfato magnésico. Después de separar el disolvente
in vacuo, se obtiene
2-bencilsulfanil-5-clorometiltiazol,
que tiene un punto de fusión de 57-61ºC.
(b) A 1,18 g de
2-bencilsulfanil-5-hidroximetiltiazol
disueltos en 5 ml de diclorometano se añaden gota a gota, a 0ºC, 0,4
ml de cloruro de tionilo disueltos en 5 ml de diclorometano.
Después se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura
ambiente y se agita durante 0,5 horas. Después de añadir 5 ml de
agua, la fase orgánica se lava dos veces con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca sobre sulfato
magnésico. Después de separar el disolvente in vacuo, por
cromatografía sobre gel de sílice (éter:hexano 1 : 4) se obtiene
2-bencilsulfanil-5-clorometiltiazol,
que tiene un punto de fusión de 57-61ºC.
(c) Se añaden 5,5 ml de éster etílico del
ácido clorofórmico a 8,0 g de
4-(2-bencilsulfaniltiazol-5-ilmetil)morfolina
en 60 ml de tetrahidrofurano y se calienta la mezcla a reflujo
durante 5 horas. Después se enfría la mezcla a temperatura
ambiente, se separa el disolvente por evaporación in vacuo y
se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice
con éter:hexano 1 : 2. Se obtiene
2-bencilsulfanil-5-clorometiltiazol,
que tiene un punto de fusión de 57-59ºC.
Ejemplo
P5d
De manera análoga a la descrita en los ejemplos
P5a a P5c se preparan los compuestos relacionados en la tabla 5.
Claims (1)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula (A)
en la
que:
Q es CH o N,
Y es NO_{2} o CN,
Z es CHR_{6}, O, NR_{6} o S,
R_{4} y R_{5} son, cada uno
independientemente del otro, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido o
R_{7}-sustituido o juntos forman un puente
alquileno que tiene dos o tres átomos de carbono, puente alquileno
que puede contener adicionalmente un grupo NR_{8} o un
heteroátomo seleccionado del grupo formado por O y S,
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido o
R_{7}-sustituido,
R_{7} es un grupo fenilo, naftilo o tiazolilo
no sustituido y
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12},
o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada
caso en forma libre o en forma de sal, proceso que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(I)
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{3}-C_{4}, cloroalquenilo
C_{3}-C_{4}, alquinilo
C_{3}-C_{4}, un grupo fenilo o bencilo no
sustituido o clorosustituido, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, ciclohexilo o
-CH_{2}-COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) y X es metilsulfonato, trifluorometilsulfonato, p-toluenosulfonato o halógeno, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal, con un compuesto de fórmula (B)
-CH_{2}-COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) y X es metilsulfonato, trifluorometilsulfonato, p-toluenosulfonato o halógeno, o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal, con un compuesto de fórmula (B)
en la que Q, Y, Z, R_{4} y
R_{5} son como se han definido anteriormente para la fórmula (A)
o, cuando sea aplicable, con un isómero E/Z, una mezcla de isómeros
E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en
forma de sal, para formar un compuesto de fórmula
(C)
en la que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I) y Q, Y, R_{4} y R_{5} son
como se han definido anteriormente para la fórmula (A) o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z o un
tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal,
y convertir el compuesto de fórmula (C) o, cuando sea aplicable, un
isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo,
en cada caso en forma libre o en forma de sal, por medio de un
agente clorante en un compuesto de fórmula (A) o, cuando sea
aplicable, en un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal,
caracterizándose el proceso porque el compuesto de fórmula
(I) o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros
E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en
forma de sal, se prepara mediante un proceso que comprende la
preparación de un compuesto de fórmula
(II)
o, cuando sea aplicable, un isómero
E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo, en cada
caso en forma libre o en forma de sal, fórmula en la que R es como
se ha definido anteriormente para la fórmula (I), haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
en la que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I), con glicidaldehído de
fórmula
y
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)
o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma
de sal, con un ácido para formar un compuesto de fórmula (III)
en la que R es como se ha definido
anteriormente para la fórmula (I) o, cuando sea aplicable, un
isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un tautómero del mismo,
en cada caso en forma libre o en forma de sal, y posteriormente
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o, cuando sea
aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z y/o un
tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal,
con un agente halogenante o un agente sulfonilante,
o
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)
o, cuando sea aplicable, un isómero E/Z, una mezcla de isómeros E/Z
y/o un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma
de sal, con SOCl_{2}, SOBr_{2}, POCl_{3}, POBr_{3},
PCl_{5}, un cloruro de un ácido sulfónico o un bromuro de un ácido
sulfónico.
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