JP4354533B2 - チアゾール類の製造 - Google Patents

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Description

本発明は、ａ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）
Figure 0004354533
（式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を、脱水剤と反応させるか；または
ｂ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンまたはスルホネートである化合物を製造するために、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）
Figure 0004354533
（式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物を、ハロゲン化剤またはスルホニル化（sulfonylating）剤と反応させるか；または、
ｃ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンである化合物を製造するために、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）
Figure 0004354533
（式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通りであり、
Ｒ2およびＲ3は互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合された窒素原子と共に、その−ＣＨ2−基が、Ｏ、ＳおよびＮＲ9からなる群から選ばれたヘテロ原子で任意的に置換されていてもよい５〜７員環で、その５〜７員環の炭素鎖が非置換、モノ置換またはジ置換のＣ1〜Ｃ4アルキルであり；および、
Ｒ9は有機基である）
の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物；
を、式ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏアリールまたはハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏベンジルの化合物、好ましくはエチルクロロホルメートと反応させ；
そして、個々の場合において、所望により、遊離の形または塩の形で、前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体およびその酸付加生成物を、個々の場合において遊離の形または塩の形の式（Ｉ）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体および酸付加生成物に変換し；前記方法に従って得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して所望の異性体を単離し、および／又は、前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を塩に変換するか、または前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体の塩を、式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体、または異なる塩に変換する；
ことを含む、
個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ）
Figure 0004354533
（式中、
Ｒは、非置換または置換のＣ1〜12アルキル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換または置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換または置換のアリール（aryl）、非置換または置換のヘテロアリール、または−ＳＲ1であり；
Ｒ1は、非置換または置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換または置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール；および、
Ｘは、脱離基である）
の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物のための合成方法は、文献中に記述されている。しかしながら、それらは完全には満足すべきものではなく、したがって、それらの化合物のための改善された製造方法を利用可能にするというニーズがある。式（Ｉ）の化合物は、化合物、特に農薬（pesticidal）の活性を有する下記式（Ａ）の化合物の製造において使用可能な他の化合物の製造において価値ある中間体である。したがって、本発明は、上記した方法によって製造された式（Ｉ）の化合物を、個々の場合で遊離の形または塩の形の式（Ｂ）
Figure 0004354533
（式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4およびＲ5は下記式（Ａ）で定義される通り）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物と反応させて、個々の場合で遊離の形または塩の形の式（Ｃ）
Figure 0004354533
（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り、
Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4およびＲ5は式（Ａ）で定義される通り）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物を形成し、および、
ハロゲン化剤によって式（Ｃ）の化合物を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（Ａ）
Figure 0004354533
（式中、ＱはＣＨまたはＮであり、
ＹはＮＯ2またはＣＮであり、
ＺはＣＨＲ6、Ｏ、ＮＲ6、またはＳであり、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に水素または非置換またはＲ7−置換アルキルであるか、または一緒になって２〜３個の炭素原子を含み、且つＮＲ8、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を追加的に含んでいてもよいアルキレンブリッジを形成し；
Ｒ6は、Ｈまたは非置換またはＲ7−置換アルキルであり、
Ｒ7は非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり、および、
Ｒ8はＨまたはＣ1〜Ｃ12アルキルである）
の化合物に変換することを含む、
式（Ａ）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物、およびそれらの酸付加生成物の製造方法にも関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させることを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（Ｃ）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物の製造方法；および、式（Ｃ）の化合物をハロゲン化剤と反応させることを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（Ａ）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物の製造方法にも関する。
上記および以下に定義された式（Ｉ）〜（VII）および（Ａ）〜（Ｃ）のいくつかの化合物は不斉炭素原子を含むため、その化合物が光学活性な型で生成する可能性がある。対応する式は、それらの可能な異性体の形およびそれらの混合物、例えばラセミ体またはＥ／Ｚ異性体の混合物の全てを含むことを意図している。
上記および以下に用いる一般の用語は、それらの意味を特に定義しない限り、下記の意味を有する：
特に定義しない限り、炭素を含有する基および化合物は、それぞれ１から８個（それ自体を含む）まで、好ましくは１から６個（それ自体を含む）まで、特に１から４個（それ自体を含む）まで、更に特に１または２個の炭素原子を含む。
アルキルは、基それ自体として、およびハロアルキル、アリールアルキルまたはヒドロキシアルキル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、直鎖、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル等、または、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはイソヘキシル等の分枝のいずれでもある。
アルケニルは、基それ自体として、およびハロアルケニルまたはアリールアルケニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、例えばビニル、１−メチルビニル、アリル（allyl）、１−ブテニルまたは２−ヘキセニル等の直鎖、または、例えばイソプロペニル等の分枝のいずれでもある。
アルキニルは、基それ自体として、およびハロアルキニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、例えば、プロパルギル、２−ブチニルまたは５−ヘキシニル等の直鎖、または、例えば２−エチニルプロピルまたは５−プロパルギルイソプロピル等の分枝のいずれでもある。
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである。
アリールは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳ（特にＮおよびＳ）からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の芳香環、または例えばキノリニル、キノキサリニル、インドリニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニルにおけるようにただ一つの環に、または例えばプテリジニル、またはプリニルにおけるように互いに独立に両方の環に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１以上のヘテロ原子を含むことができる二環式のヘテロアリールであると理解される。優先は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルに、特にチアゾリルに与えられる。
ハロゲンは、それ自体基として、および、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニル等の、他の基および化合物の構造的な要素の両方として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素であり、より特に塩素または臭素、非常に特に塩素である。
ハロアルキルまたはハロアルケニル等の、ハロ置換の炭素を含有する基および化合物は、部分的にハロゲン化またはパーハロゲン化されていてもよく、多ハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同じでも異なっていてもよい。ハロアルキルの例は、基それ自体として、および、ハロアルケニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、例えば、ＣＨＦ2またはＣＦ3等の１〜３個（times）のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたメチル；例えば、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＣｌ3、ＣＦ2ＣＨＣｌ2、ＣＦ2ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＦＣｌ2、ＣＦ2ＣＨＢｒ2、ＣＦ2ＣＨＣｌＦ、ＣＦ2ＣＨＢｒＦ、またはＣＣｌＦＣＨＣｌＦ等の１〜５個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたエチル；例えば、ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2Ｂｒ、ＣＦ2ＣＨＦＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3またはＣＨ（ＣＦ3）2等の１〜７個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたプロピルまたはイソプロピル；および例えば、ＣＦ（ＣＦ3）ＣＨＦＣＦ3またはＣＨ2（ＣＦ2）2ＣＦ3等の１〜９個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたブチルまたはその異性体である。ハロアルケニルは、例えばＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＣｌ2、ＣＨ2ＣＦ＝ＣＦ2またはＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｂｒである。
式（Ｉ）〜（VIII）および（Ａ）〜（Ｃ）のいくつかの化合物は、互変異性体の形であってもよい。したがって、上記および以下のそれらの化合物は、特にあらゆる場合に互変異性体に言及しないとしても、対応する互変異性体をも包含していると理解すべきである。
少くとも１つの塩基性の中心を有する式（Ｉ）〜（VIII）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物は、例えば酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸等の強い無機酸、例えば過塩素酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸またはヒドロハリック（hydrohalic）酸で；置換または非置換等の強い有機カルボン酸、例えばハロ置換の、Ｃ1〜Ｃ4アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸またはフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、または安息香酸で；または置換または非置換等の有機スルホン酸、例えばハロ置換のＣ1〜Ｃ4アルカン−またはアリールスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸で形成される。さらに、少くとも１つの酸基を有する式（Ｉ）〜（IV）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物、例えばＲが−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｍであるものは、塩基と塩を形成することができる。塩基との適当な塩の例は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩等の金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ジエチル−、トリエチル−またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジ−またはトリエタノールアミンとの塩である。更に、対応する内部塩（internal salt）が形成されていてもよい。
上記および以下において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）〜（VIII）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の遊離の形および対応する塩の形の両方であるとして理解されるべきである。同様のことは、式（Ｉ）〜（VIII）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の互変異性体、およびそれらの塩にも適用される。優先は、個々の場合においてその遊離の形の製造方法に一般に与えられる。
酸付加生成物は、酸（好ましくは、無機酸）の、二重結合、特にヘテロ環の二重結合への付加によって得ることができる生成物と理解される。例えばアニオンＸ1が式（Ｉ）におけるＸに与えられた意味を有する酸ＨＸ1の上記で定義した式（Ｉ）の化合物への付加は、式（ＩＸ）：
Figure 0004354533
の化合物を生成することができる。
当業者には、酸ＨＸ1が前記の酸付加生成物から容易に分離して放出されることができ；例えば、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換できることは周知である。したがって、上記および以下において、式（Ｉ）、（III）、（IV）、（VI）〜（VIII）、（Ａ）および（Ｃ）の化合物は、もし全ての形があらゆる場合に特に言及されないとしても、遊離の形およびその塩の形の、その式（Ｉ）、（III）、（IV）、（VI）〜（VIII）、（Ａ）および（Ｃ）の化合物、およびその対応する酸付加生成物の両方であると理解されるべきである。
上記および以下において脱離基は、当業者に知られているような、化学反応において慣習的に適当な任意の脱離可能な基、例えばハロゲン化物、特に、塩化物または臭化物、Ｈ2Ｏ、ＳＨ、ＣＮ、スルホネート、スルフィネート、ＮＯ3、ＮＯ2 +またはＳＯ3等であってもよいと理解される。特別な優先は、塩化物、臭化物またはスルホネートに与えられる。特に好ましい脱離基は、個々の方法において言及される。
本発明の範囲内で、上記および以下に言及される式（Ｉ）〜（IV）および（VI）の化合物の製造方法に対して、優先は以下のように与えられる。
（１）Ｒは、非置換またはハロ−またはヒドロキシ置換−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、非置換またはハロ置換のアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、非置換またはハロ置換のヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、非置換またはハロ置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、非置換またはハロ置換のアリール、非置換またはハロ置換のヘテロアリール、−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＲ1または−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｍ（Ｍは水素またはカチオン）である。
特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ4アルキニル、クロロＣ3〜Ｃ4アルケニル、非置換または塩素置換のフェニル、非置換または塩素置換のベンジル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＯＯＣ1〜Ｃ4アルキル；より特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ベンゾチアゾール−２−イルまたは−ＣＨ2ＣＯＯ−エチル；非常に特にフェニルまたはベンジルである。
（２）Ｘは、メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはハロゲン、特に塩素または臭素である。
（３）Ｒは、−（ＣＨ2）n−ＳＲ1、およびＲ1がＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シクロヘキシル、アリール、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ；または両方とも−ＣＨ2−Ｘ1またはホルミルで置換されているヘテロアリールまたはヘテロアリールチオであり；
Ｘ1は請求項１においてＸに対して定義される通りであり；
およびｎは１〜８である。
特にＲ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、アリールまたは
Figure 0004354533
であり；
Ｘ1はハロゲンまたはヒドロキシ；および、ｎは１または２である。
好ましいものは、式（IV）の化合物であり、式中
（４）Ｒ2およびＲ3は互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合されるＮ−原子と共に、５〜７員環を形成し、その中で１つのＣＨ2基が、ＯおよびＳからなる群から選ばれたヘテロ原子により、またはＮＲ9により置換されていてもよく、および、その５〜７員環の炭素鎖が、１または２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基によって置換されていてもよい；および、
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
特に、Ｒ2およびＲ3が互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはそれらが結合されるＮ−原子と共に５〜７員環を形成し、その中で１つのＣＨ2基がＯおよびＳからなる群から選ばれたヘテロ原子により、またはＮＲ9により置換されていてもよく、および、
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
特に、Ｒ2およびＲ3が互いに独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、またはそれらが結合されるＮ−原子と共に５〜７員環を形成し、その中で１つのＣＨ2基がＯおよびＳからなる群から選ばれたヘテロ原子により、またはＮＲ9により置換されていてもよく、および、
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
非常に特に、Ｒ2およびＲ3が互いに独立にＣ1〜Ｃ4アルキル、または一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ2−ＣＨ2−で、Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルである。
本発明の範囲内で、式（Ａ）および（Ｃ）の化合物の製造方法のために、優先が以下の点で与えられる。
（５）Ｒ4およびＲ5は互いに独立に他の水素、または非置換またはＲ7−置換のアリル、または一緒に２または３個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを形成し、および前記アルキレンブリッジは追加的にＮＲ8基またはＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく；および、Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
特に、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ水素、または一緒になって追加的にＮＲ8およびＯからなる群から選ばれたヘテロ原子を含んでいてもよい２〜３員環のアルキレンブリッジを形成し；Ｒ1はメチルまたはエチルである。
より特に、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
また、本発明は、
ｄ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な式（Ｖ）
Figure 0004354533
（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り）
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を、式
Figure 0004354533
のグリシジルアルデヒドと反応させ；
そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（II）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（II）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（II）の化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する；ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法に関する。
また、本発明は、
ｅ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を、酸と反応させるか、または、
ｆ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）
Figure 0004354533
（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物を、水素化触媒の存在下で水素と反応させ；
そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（III）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（III）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（III）の化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する）
のいずれかを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法に関する。
また、本発明は、
ｇ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な式（VII）
Figure 0004354533
（式中、Ｒ2およびＲ3は式（IV）で定義される通り）
の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物を、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な式Ｒ−Ｘ2
（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｘ2は、アルキル−、ハロアルキル−またはアリール−スルホネートまたはハロゲン、特に臭素または塩素等の脱離基である）
の化合物と反応させる、
（個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（IV）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（IV）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（IV）の化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する）
ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）および（IV）の化合物に対して上記で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法に関する。
また、本発明は、
ｈ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な、式（VIII）（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り）
Figure 0004354533
の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物をホルミル化する；
（個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（VI）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（VI）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（VI）の化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する）
ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法に関する。
上記および以下に言及される遊離の形または塩の形の、式（II）〜（VIII）の出発原料のＥ／Ｚ−異性体および互変異性体に関しては、遊離の形または塩の形の、式（Ｉ）の化合物のＥ／Ｚ−異性体および互変異性体に関する上記の記述が同様に適用される。
上記および以下に記述されるａ）〜ｈ）の変形例の反応は、それ自体では公知である方法で、例えば、適当な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の不存在下、または慣習的にはそれらの存在下で行われる。必要に応じて、冷却下で、室温でまたは加熱下で、例えば約−８０℃〜反応媒体の沸点温度まで、好ましくは約−２０℃〜約＋１２０℃、特に２０℃〜８０℃の温度範囲で、必要に応じて、閉じた容器において、圧力下で、不活性ガス雰囲気下で、および／又は無水条件下で行われる。特に有利な反応条件は、例から取り出すことができる。
個々の場合における反応剤は、互いにそのままで、すなわち溶媒または希釈剤の添加なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、不活性溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の添加は、大部分の場合において有利である。このような溶媒および希釈剤の例は：ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリククロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテトラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式炭化水素およびハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシドを挙げることができる。もし問題の反応が塩基の存在下で行われるならば、過剰のトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の塩基は溶媒または希釈剤として作用することもできる。もし反応が酸触媒の存在下で行われるならば、例えば非置換または置換、例えばハロ置換のＣ1〜Ｃ4アルカンカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の強い有機カルボン酸等の過剰な酸は、溶媒または希釈剤として作用することもできる。問題の反応のための適当な溶媒は、後述する例から取り出すことができる。
変形例ａ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、慣習的には２５〜５０℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの混合物であり、特に塩化メチレンである。
試薬、特に脱水剤として適当なものは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、臭化チオニル（ＳＯＢｒ2）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ3）、五塩化リン、またはスルホン酸クロリドまたはブロミド等のハロゲン含有試薬であり、塩化チオニルが好ましい。
所望により、水または塩基を反応混合物に加えてもよい。特に適当な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または第三級アミンである。好ましい形において、反応は塩基の添加なしで行われる。
変形例ｂ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、慣習的には０〜２５℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの混合物である。塩化メチレンが好ましい。
試薬：ハロゲンを含有する脱水剤、またはスルホニル化剤；例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ三臭化リン、トリフェニルホスフィン＋臭素；またはスルホン酸クロリドまたは無水物；慣習的には塩化チオニル、トリフェニルホスフィン＋臭素、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニル無水物である。
所望により、水または塩基を反応混合物に加えてもよい。特に適当な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または第三級アミンである。好ましい形において、反応は添加物なしで行われる。
変形例ｃ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの混合物である。テトラヒドロフランが特に好ましい。
変形例ｄ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは０〜２５℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、アミド、ニトリル、エーテル、アルコール、水；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水；またはそれらの混合物である。水およびエタノールの混合物が好ましい。
所望により、酸、塩基または緩衝液を、反応混合物に加えてもよい。優先は、６〜８までのｐＨを有する緩衝液、特にｐＨ値７を有するリン酸緩衝液に与えられる。
変形例ｅ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは２５〜５０℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、アミド、ニトリル、エーテル、アルコール、水；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水；またはそれらの混合物である。水およびエタノールの混合物が好ましい。
反応を行うために好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；または、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸である。塩酸が好ましい。
変形例ｆ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは０〜２５℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：炭化水素、エステル、アミド、ニトリル、エーテル、水；石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水；またはそれらの混合物である。酢酸エチルが好ましい。
適当な水素化触媒は、例えば：金属または金属酸化物、特に遷移金属のそれらであり、特に、不活発な支持体材料上のそれら；酸化白金およびニッケルであり、特に酸化白金が好ましい。ルイス酸は、慣習的に反応混合物に加えられる。特に適当なものは、遷移金属ハロゲン化物、特に鉄（II）クロリドである。
変形例ｇ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、アミド、ニトリル、エーテル、アルコール、水；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水；またはそれらの混合物である。アセトニトリルが好ましい。
適当なアルキル化剤は、特に非置換または置換のハロゲン化アルキルまたはスルホネート；置換または非置換のベンジルクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレート；置換または非置換のアリルクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレート；置換または非置換のプロパルギルクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレート；ブロモ酢酸またはクロロ酢酸のエステルまたはアミドである。ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル、アリルクロリド、プロパルギルクロリド；ベンジルブロミドが特に好ましい。
所望により、塩基を反応混合物に加えてもよい。特に適当な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物、または第三級アミンである。炭酸カリウムが特に好ましい。
変形例ｈ）
反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは２５〜５０℃の範囲で行われる。
適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；またはそれらの混合物である。溶媒無しでその方法を実施することが特に好ましい。
試薬として、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの混合物が好ましく用いられる。
式（Ｉ）〜（IV）、（VI）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の塩は、それ自体公知の方法により製造することができる。例えば、酸付加塩は、適当な酸または適当なイオン交換試薬で処理することによって得られ、塩基との塩は、適当な塩基または適当なイオン交換試薬で処理することによって得られる。
式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の塩は、慣習的な方法で；酸付加塩は、例えば適当な塩基性の試薬または適当なイオン交換試薬による処理によって、塩基との塩は、例えば適当な酸または適当なイオン交換試薬による処理によって、対応する遊離の化合物へ変換することができる。
式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の塩は、それ自体公知の方法で対応する式の化合物の異なる塩に変換することができる。例えば塩酸等の無機酸の塩を、酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀の塩（例えば酢酸銀）で、それが形成する無機塩（例えば塩化銀）が溶解しない適当な溶媒中で処理し、したがって反応混合物から分離することにより、例えば酸付加塩を異なる酸付加塩に変換することができる。
その操作および反応の条件に依存して、塩を形成する性質を有する式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物は、遊離の形または塩の形で得ることができる。
式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物、および個々の場合で適用可能な場合には、それらの互変異性体は、個々の場合に遊離の形または塩の形で、可能な異性体のうちの１つの形で、またはその混合物の形で、例えばその分子内に生ずる不斉炭素原子の数、およびそれらの絶対的または相対的なコンフィグレーションに依存して、および／又はその分子内に生ずる非芳香性の二重結合のコンフィグレーションに依存して、純粋な異性体の形、例えば鏡像異性体および／又はジアステレオアイソマーの形で、または鏡像異性体の混合物等の異性体の混合物、例えば、ラセミ体、ジアステレオアイソマーの混合物またはラセミ体の混合物の形であってもよい。本発明は純粋な異性体に、および可能な全ての異性体の混合物に関し、および上記および以下において、たとえ立体化学的な詳細があらゆる場合において特に言及されないとしても、このように解釈されるべきである。
選ばれた出発材料および操作に従う方法によって得ることが可能な、または他の方法によって得ることが可能な式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物のジアステレオアイソマーの混合物およびラセミ体の混合物、またはそれらの塩は、構成成分の物理−化学的な差異に基づき、例えば分別結晶化、蒸留および／又はクロマトグラフィーにより、公知の方法で純粋なジアステレオアイソマーまたはラセミ体に分離できる。
対応する方法によって得ることが可能な鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な溶媒からの再結晶により、キラルな吸着剤上のクロマトグラフィー、例えばアセチルセルロース上の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、適当な微生物の助けで、特異的な固定化された酵素での開裂によって、例えばただ１つの鏡像異性体がコンプレックスを形成するようなキラルなクラウンエーテルを用いる包接化合物の形成を経由して、または例えばカンファー酸、酒石酸またはリンゴ酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸等のカルボン酸等の光学活性な酸との塩基性の最終生成物ラセミ体の反応、および、このようにして得られたジアステレオアイソマーの塩の混合物を、例えば異なるそれらの溶解性に基づく分別結晶化によって、ジアステレオアイソマーに分離し、それから、所望の鏡像体を適当な、例えば塩基性の試薬の作用によって遊離にすることにより、光学的鏡像体に分割することができる。
対応する異性体の混合物の分離から離れて、例えば、対応して適当な立体化学を有する出発材料を用いて本発明に従う方法を実行することにより、一般に公知のジアステレオ選択的および鏡像選択的な合成の方法によって、本発明に従って純粋なジアステレオアイソマーおよび鏡像異性体を得ることができる。
式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物およびそれらの塩は、水和物の形および／又は他の溶媒、例えば固形物の形で生ずる化合物の結晶化のために用いることができる溶媒を含んで、得ることもできる。
本発明は、その方法の任意の段階で出発材料または中間体として得ることが可能な化合物を、出発原料として用い、および残りのいくつかまたは全ての工程が実行される方法、または出発材料が誘導体または塩の形で、および／又はラセミ体または鏡像体の形、または特に反応条件の下で形成されるような、方法の全ての形に関する。
本発明の方法または他の方法によって得ることが可能な式（Ｉ）〜（IV）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物は、それ自体公知の方法で、式（Ｉ）〜（IV）、および（Ａ）〜（Ｃ）の異なる化合物に変換することができる。
本発明の方法において、式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物に導く出発材料および中間体は、個々の場合において遊離の形または塩の形で、その始めで特に価値ありと記述されているそれらの塩またはそれらの酸付加生成物が好ましく使用できる。
本発明は、特に、製造方法Ｐ１〜Ｐ５に記述された製造方法に関する。
本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）（式中、Ｒは式上記（Ｉ）で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関する。
本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）（式中、Ｒは上記式（Ｉ）で定義される通り）の化合物および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関する。
本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）（式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関する。優先は、Ｒ2およびＲ3が互いに独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは２つの基Ｒ1およびＲ2において、それらが結合された窒素原子と共に５〜６員環を形成し、その中で、−ＣＨ2基が任意的にＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子により、またはＮＨにより置換され、および５〜６員環が非置換であるか、またはＣ1〜Ｃ4アルキルによってモノ−またはジ−置換されている；特に、Ｒ2およびＲ3は、一緒に−（ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−を形成する式（IV）の化合物に与えられる。
本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）（式中、Ｒは、非置換のＣ1〜Ｃ2アルキルでないとの但し書きの下で、上記式（Ｉ）で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関する。
式（II）、（III）、（IV）および（VI）の化合物、および化合物Ｒ−Ｘ2中の置換基Ｒに対して、式（Ｉ）の化合物の製造方法において上記で言及されたものと同じ好ましい意味が適用される。
式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の化合物は、公知である。
製造例
例Ｐ１ａ：２−ベンジルスルファニル−チアゾール−５−カルバルデヒド
１８０ｍｇのジメチルホルムアミドおよび１３０ｍｇのオキシ塩化リンを、室温で２００ｍｇの２−ベンジルメルカプトチアゾールに加え、その混合物を４０℃で６時間攪拌する。次いで、氷−水を反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で濃縮する。
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、オイル（化合物１．１）の形の２−ベンジルスルファニル−チアゾール５−カルバアルデヒドを得る。
例Ｐ１ｂ：表Ｉにリストする他の化合物は、Ｐ１ａに記述された方法と同様の方法により製造することができる。
Figure 0004354533
例Ｐ２ａ：４−（２ベンジルスルファニル−チアゾール−５−イル−メチル）モルホリン
１．２ｇの５−モルホリン４−イル−メチル−３Ｈ．−チアゾール−２−チオンおよび２．０ｇの炭酸カリウムを５０ｍｌのアセトニトリル中に入れる。１．０ｇの臭化ベンジルを加え、次いで、攪拌を７０℃で９０分間行う。その混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発によって除去する。残渣を、ジイソプロピルエーテルから結晶化する。このようにして、１０３〜１０４℃の融点を有する４−（２−ベンジルスルファニル−チアゾール−５−イルメチル）−モルホリン（化合物２．１）を得る。
例Ｐ２ｂ：表２にリストする他の化合物は、例Ｐ２ａにおいて記述した方法と同様の方法により製造することができる。
Figure 0004354533
Figure 0004354533
例Ｐ３：２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−チアゾール
ａ）２ｍｌの濃塩酸を、２５ｍｌエタノール中の３．０ｇの２−ベンジルスルファニル−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−オールに加える。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（エーテルヘキサン＝１：１）にかける。タイトルの化合物をオイルの形で得る（化合物３．１）。
ｂ）３５ｍｌの酢酸エチル中で、３２５ｍｇの２−ベンジルスルファニル−チアゾール−５−カルバアルデヒドを、１４ｍｇのＦｅＣｌ2ｘ４Ｈ2Ｏ、および１７５ｍｇの酸化白金で、常圧の下で６４時間室温で水素雰囲気の下で水素化する。反応混合物をろ過し、水で抽出する。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で濃縮する。タイトル化合物をオイル（化合物３．１）の形で得る。
例Ｐ３Ｃ：表３にリストする他の化合物は、例Ｐ３ａおよびＰ３ｂにおいて記述した方法と同様の方法により製造することができる。
Figure 0004354533
例Ｐ４ａ：２−ベンジルスルファニル−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−オール
１．１ｇのジチオカルバミン酸ベンジルエステルを、６ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）および６ｍｌのエタノールの混合物中に懸濁し、結果として生ずるサスペンションを、水中のグリシジルアルデヒドの２Ｍ溶液の６ｍｌへ０℃で滴下により加える。攪拌を室温で１２時間行い、次いでエタノールを真空中で除去する。水相を塩化メチレンで二回抽出し、および結合した有機相を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の除去の後、８０〜８２℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−オール（化合物４．１）を得る。
例Ｐ４ｂ：表４にリストする他の化合物は、例Ｐ４ａにおいて記述した方法と同様の方法により製造することができる。
Figure 0004354533
例Ｐ５：２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチルチアゾール（化合物５．１）
ａ）５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁した１．４ｇの２−ベンジルスルファニル−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−オールに、ジクロロメタンの５ｍｌ中に溶解したチオニルクロリドの０．９６ｍｌを０℃で滴下により加える。次いで、攪拌を室温で３時間行う。その混合物を１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、および有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の真空中での除去の後、５７−６１℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを得る。
ｂ）５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した１．１８ｇの２−ベンジルスルファニル−５−ヒドロキシメチル４チアゾールに、５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した０．４ｍｌのチオニルクロリドを０℃で滴下により加える。反応混合物を、次いで室温まで加温して、０．５時間攪拌する。５ｍｌの水を加えた後、有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の真空中での除去の後、シリカゲル（エーテル：ヘキサン＝１：４）上のクロマトグラフィーにより、５７−６１℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを得る。
ｃ）５．５ｍｌのクロロギ酸のエチルエステルを、６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した８．０ｇの４−（２−ベンジルスルファニル−チアゾール−５−イルメチル）−モルホリンに加え、その混合物を５時間加熱還流する。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中での蒸発によって除去し、残渣をエーテル−ヘキサン１：２のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、５７〜５９℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを得る。
例Ｐ５ｄ：表５にリストする他の化合物は、例Ｐ５ａ〜Ｐ５ｃに記述した方法と同様の方法により製造することができる。
Figure 0004354533

Claims (16)

  1. ａ）個々の場合において遊離の形または塩の形で、式（II）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、又は適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を、ハロゲンを含有する脱水剤と反応させることを含む、
    個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは、非置換または置換のＣ1〜12アルキル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換または置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、または−ＳＲ1であり；
    Ｒ1は、非置換または置換のＣ1〜Ｃ12アルキル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、非置換または置換のＣ2〜Ｃ4アルキニル、非置換または置換のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリールであり；および、
    Ｘは、ハロゲンである）
    の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
  2. ｂ）個々の場合において遊離の形または塩の形で、式（III）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、又は適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物又は酸付加生成物を、ハロゲン化剤と反応させることを含む、
    個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒ、Ｒ1およびＸは、請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
    の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
  3. ｃ）個々の場合において遊離の形または塩の形で、式（IV）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通りであり、
    Ｒ2およびＲ3は互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合された窒素原子と共に、その−ＣＨ2−基が、Ｏ、ＳおよびＮＲ9からなる群から選ばれたヘテロ原子で任意的に置換されていてもよい５〜７員環を形成し、その５〜７員環の炭素鎖が非置換、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキルによりモノ置換またはジ置換され；および、
    Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される有機基である）
    の化合物、又は、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物または酸付加生成物；
    を、式ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏアリールまたはハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏベンジルの化合物と反応させることを含む、
    個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒ、Ｒ1およびＸは、請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
    の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
  4. 式（Ｉ）〜（IV）の化合物におけるＲが、非置換またはハロ−またはヒドロキシ置換−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、非置換またはハロ置換のアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、非置換またはハロ置換のヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、非置換またはハロ置換のＣ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、非置換またはハロ置換のアリール、非置換またはハロ置換のヘテロアリール、−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＲ1または−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｍ（Ｍは水素またはカチオン）である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 方法の工程ａ）の中のＸが、ハロゲンである請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 式（Ｉ）〜（IV）の化合物におけるＲが、−（ＣＨ2）n−ＳＲ1であり、およびＲ1がＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、シクロヘキシル、アリール、ヘテロアリール；または−ＣＨ2−Ｘ1またはホルミルで置換されているヘテロアリールであり；
    Ｘ1は請求項１でＸとして定義されている通り；および、
    ｎは１〜８である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  7. ｄ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ自体公知の方法により製造可能な式（Ｖ）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を、式
    Figure 0004354533
    のグリシジルアルデヒドと反応させる；
    ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物の製造方法。
  8. ｅ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物を、酸と反応させること
    を含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
  9. ｆ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物を、水素化触媒の存在下で水素と反応させることを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
  10. ｇ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VII）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒ2およびＲ3は式（IV）で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物を、式Ｒ−Ｘ2
    （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｘ2は脱離基である）
    の化合物と反応させる；
    ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは、式（Ｉ）の化合物で請求項１で定義される通り；
    Ｒ2およびＲ3は互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合されるＮ−原子と共に、５〜７員環を形成し、その中でＣＨ2基が、ＯおよびＳからなる群から選ばれたヘテロ原子により、またはＮＲ5により置換されていてもよく、および、その５〜７員環の炭素鎖が、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキル基によりモノまたはジ置換されており；
    Ｒ5はＨまたはアルキルである）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
  11. 適用可能な場合には、ｈ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VIII）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物をホルミル化する；
    ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
  12. 個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物。
  13. 個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り）
    の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物。
  14. 個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）
    Figure 0004354533
    （式中、ＲおよびＲ2は請求項１０の式（IV）で定義される通りであり；
    Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合された窒素原子と共に、その−ＣＨ2−基が、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選ばれたヘテロ原子で任意的に置換されていてもよい５〜７員環を形成し、その５〜７員環の炭素鎖が非置換、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキルによりモノ置換またはジ置換され；及び
    Ｒ5はＨまたはアルキルである）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物。
  15. 個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り；ただし、非置換のＣ1〜Ｃ2アルキルである場合を除く）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物。
  16. 請求項１〜３のいずれかに記載の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物を、個々の場合に遊離の形または塩の形の、式（Ｂ）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4およびＲ5は下記式（Ａ）で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物と反応させて、個々の場合で遊離の形または塩の形の、式（Ｃ）
    Figure 0004354533
    （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り、
    Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4およびＲ5は上記式（Ａ）で上記で定義される通り）
    の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物を形成し、および、
    ハロゲン化剤によって式（Ｃ）の化合物を、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（Ａ）
    Figure 0004354533
    （式中、ＱはＣＨまたはＮであり、
    ＹはＮＯ2またはＣＮであり、
    ＺはＣＨＲ6、Ｏ、ＮＲ6、またはＳであり、
    Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に水素または非置換またはＲ7−置換アルキルであるか、または一緒になって２〜３個の炭素原子を含み；且つＮＲ8、ＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を追加的に含んでいてもよいアルキレンブリッジを形成し；
    Ｒ6は、Ｈまたは非置換またはＲ7−置換アルキルであり、
    Ｒ7は非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり、および、
    Ｒ8はＨまたはＣ1〜Ｃ12アルキルである）
    の化合物に変換することを含む、
    式（Ａ）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。
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