RU2550812C2 - Новый способ синтеза агомелатина - Google Patents

Новый способ синтеза агомелатина Download PDF

Info

Publication number
RU2550812C2
RU2550812C2 RU2013136344/04A RU2013136344A RU2550812C2 RU 2550812 C2 RU2550812 C2 RU 2550812C2 RU 2013136344/04 A RU2013136344/04 A RU 2013136344/04A RU 2013136344 A RU2013136344 A RU 2013136344A RU 2550812 C2 RU2550812 C2 RU 2550812C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
synthesis
synthesis method
Prior art date
Application number
RU2013136344/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013136344A (ru
Inventor
Самир Зард
Беатрис Зире
Медхи БУМЕДЬЕНЕ
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44088993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2550812(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of RU2013136344A publication Critical patent/RU2013136344A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2550812C2 publication Critical patent/RU2550812C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/40—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу промышленного синтеза N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I). Способ осуществляют путем взаимодействия цианида аллила формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии свободнорадикального инициатора, где Xa представляет собой группу -S-C(S)-OR, в которой R представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, чтобы получить соединение формулы (IV), в которой Xa является таким, как определено выше. Соединение формулы (IV) по выбору может быть выделено до того, как его подвергнут реакции циклизации в присутствии свободнорадикального инициатора, чтобы получить соединение формулы (V). Соединение формулы (V), также по выбору, может быть выделено до того, как его подвергнут реакции восстановления/дегидратации, чтобы получить соединение формулы (VI), которое затем подвергают реакции ароматизации, чтобы получить соединение формулы (VII), которое подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в полярной протонной среде и реакции с уксусным ангидридом, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества. Также предложены новые промежуточные соединения, а именно (7-метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)ацетонитрил формулы (V) и (7-метокси-1,2-дигидро-1-нафталенил)ацетонитрил формулы (VI). Технический результат - получение агомелатина из простых исходных веществ, которые являются легкодоступными в больших количествах при небольшой стоимости. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр.
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000013
Figure 00000021
Figure 00000015

Description

Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза агомелатина или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I):
Figure 00000001
Агомелатин или N[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид обладает ценными фармакологическими свойствами.
В самом деле он имеет двойственную особенность, с одной стороны, быть агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны - антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства придают ему активность в центральной нервной системе и, в частности, при лечении тяжелых депрессий, сезонных депрессий, нарушений сна, патологии сердечно-сосудистой системы, патологии пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие разницы во времени, нарушений аппетита и ожирения.
Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описаны в Европейских патентах ЕР 0447285 и EP 1564202.
Принимая во внимание фармацевтическую пользу данного соединения, является важным получать его при помощи высокопроизводительного способа промышленного синтеза, который легко переводится в промышленный масштаб, обеспечивает получение агомелатина с высоким выходом и с превосходной чистотой.
В патенте ЕР 0447285 описан способ получения агомелатина, включающий восемь стадий исходя из 7-метокси-1-тетралона.
В патенте EP 1564202 заявитель разработал новый способ синтеза, намного более эффективный и промышленно применимый, включающий только четыре стадии исходя из 7-метокси-1-тетралона и позволяющий получить агомелатин весьма репродуктивным способом в хорошо определенной кристаллической форме.
Тем не менее, поиски новых способов синтеза, в частности, исходя из менее дорогостоящих исходных материалов, нежели 7-метокси-1-тетралон, по-прежнему представляют интерес.
Заявитель продолжил свои исследования и разработал новый способ синтеза агомелатина исходя из цианида аллила и производного ксантогената: преимущество этих новых исходных веществ состоит в том, что они являются простыми, легкодоступными в больших количествах при небольшой стоимости.
Этот способ синтеза основывается на использовании малораспространенных свободнорадикальных реакций и все же очень эффективных. Преобразование этих реакций в промышленный масштаб с использованием реакторов непрерывного действия является многообещающим по мере того, как становится легче контролировать продвижение цепной реакции.
Наряду с этим этот новый способ получения агомелатина воспроизводимым способом и без необходимости в лабораторной очистке с чистотой, совместимой с его применением в качестве фармацевтического действующего вещества. В действительности, таким образом агомелатин может быть синтезирован в 6 стадий, в ходе которых выделяют только два из промежуточных продуктов.
В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I):
Figure 00000002
отличающееся тем, что подвергают взаимодействию цианид аллила формулы (II):
Figure 00000003
с соединением формулы (III) в присутствии свободнорадикального инициатора:
Figure 00000004
где Xa представляет собой группу -S-C(S)-OR, в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
чтобы получить соединение формулы (IV):
Figure 00000005
в которой Xa является таким, как определено выше,
это последнее соединение по выбору может быть выделено до того, как его подвергнут реакции циклизации в присутствии свободнорадикального инициатора, чтобы образовать соединение формулы (V):
Figure 00000006
соединение формулы (V), которое также по выбору может быть выделено до того, как его подвергнут реакции восстановления/дегидратации, чтобы получить соединение формулы (VI):
Figure 00000007
которое затем подвергают реакции ароматизации, чтобы получить соединение формулы (VII):
Figure 00000008
которое подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в полярной протонной среде и реакции с уксусным ангидридом, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (VII) затем подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в среде аммиачного этанола, затем преобразуют в соль с использованием соляной кислоты, чтобы получить соединение формулы (VIII):
Figure 00000009
которое последовательно подвергают воздействию ацетата натрия и затем уксусного ангидрида, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
Альтернативно, соединение формулы (VII) может быть подвергнуто восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в среде, содержащей уксусный ангидрид в полярной протонной среде, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
В предпочтительном соединении формулы (III) Ха представляет собой группу -S-C(S)-OC2H5.
В способе согласно изобретению инициирование свободнорадикальных реакций осуществляют термическим способом. Предпочтительно, реакционную среду нагревают при температуре, находящейся между 50 и 140°C. Еще более предпочтительно, циклизацию осуществляют при температуре, находящейся между 130 и 135°C.
Пероксиды представляют собой свободнорадикальные инициаторы, в особенности пригодные для осуществления стадии присоединения соединения формулы (II) к соединению формулы (III) или же для проведения циклизации соединения формулы (IV), чтобы образовать соединение формулы (V). В качестве примеров, в частности, можно перечислить пероксид диизобутирила, пероксинеодеканоат кумила, пероксинеодеканоат трет-амила, пероксидикарбонат ди(2-этилгексила), пероксинеодеканоат трет-бутила, пероксидикарбонат дибутила, пероксидикарбонат дицетила, пероксидикарбонат димиристила, пероксинеогептаноат трет-бутила, пероксипивалат трет-амила, пероксид дидеканоила, перокси-2-этилгексаноат трет-амила, пероксиизобутират трет-бутила, 1,4-ди(трет-бутилперкосикарбо)циклогексана, пероксиацетат трет-бутила, пероксибензоат трет-бутила, пероксид ди-трет-амила, пероксид трет-бутил кумила, бис(трет-бутил)пероксида, пероксид дикумила, пероксид дилауроила (DLP) или пероксидикарбонат ди(4-трет-бутилциклогексила).
Предпочтительно, реакцию инициируют в присутствии пероксида дилауроила.
Количество пероксида дилауроила, применяемого при циклизации, предпочтительно составляет от 1 до 2,5 эквивалентов.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения пероксид дилауроила добавляют в среду фракционным способом.
Реакции присоединения и/или циклизации осуществляют в растворителе, обычно применяемом в свободнорадикальной химии, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, бензол, толуол, трифторметилбензол, хлорбензол, гексан, циклогексан, гептан, октан, этилацетат, трет-бутиловый спирт и их смеси.
Предпочтительно, применяют этилацетат в стадии присоединения соединения формулы (II) к соединению формулы (III), тогда как циклизацию соединения формулы (IV) до образования соединения формулы (V) выгодно осуществляют в хлорбензоле, этилацетате или этилбутирате. В этом последнем случае наиболее предпочтительным является хлорбензол.
Превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) выгодно осуществляют в присутствии кислоты Льюиса, такой как изопропоксид алюминия или изопропоксид самария. К тому же это превращение проводят предпочтительно в спирте (первичном или вторичном) и еще более предпочтительно в изопропаноле.
Предпочтительно, каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к смеси один раз весь тетралон (V), поглощенный в конце превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (VI).
Ароматизацию соединения (VI) осуществляют в присутствии хинона и предпочтительно в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDQ) или тетрахлорбензохинона (TCQ). Еще более предпочтительно ароматизацию осуществляют в присутствии TCQ с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом.
Соединение формулы (II) доступно специалисту в данной области техники посредством классических химических реакций и/или описанных в литературных источниках.
Этот способ представляет особый интерес по следующим причинам:
- он позволяет получить соединение формулы (I) в промышленном масштабе с хорошими выходами исходя из простых и не очень дорогостоящих исходных веществ;
- только промежуточные продукты формулы (VI) и (VII) требуют стадии очистки и выделения.
Соединения формулы (V) и (VI), полученные способом согласно изобретению, являются новыми и пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза агомелатина.
Приведенные ниже примеры демонстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Для того чтобы обосновать реакционный путь, промежуточные продукты синтеза были систематически выделены и охарактеризованы. Тем не менее, возможно значительно оптимизировать способы, ограничивая число промежуточных продуктов. Таким образом, пример 2, приведенный подробнее ниже, соответствует тому же самому реакционному пути, который приведен в примере 1, но только с той разницей, что был выделен (7-метокси-1,2-дигидро-1-нафталенил)ацетонитрил и (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил.
Пример 1: N[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид
Стадия A: Дитиокарбонат S-[1-(цианометил)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутил]-O-этила
Раствор цианида аллила (4,8 мл, 60,0 ммоль) и дитиокарбоната 5-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-O-этил1 (1дитиокарбонат S-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-О-этил, полученный в соответствии с протоколом, описанным в Batanero, В et al. J. Org. Chem. 2001, 66,320). 8,1 г (30,0 ммоль) в этилацетате (30 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 минут под атмосферой азота. Во-первых, добавляют количество пероксида дилауроила (10 мол.%) к раствору в колбе с обратным холодильником. Через 1 ч 30 мин равным образом вводили другое количество пероксида дилауроила (5 мол.%). Когда реагенты были полностью израсходованы, смесь охлаждали при температуре окружающей среды и концентрировали под сниженным давлением. Затем сырую смесь очищали колоночной флеш-хроматографией (петролейный эфир - этилацетат: 95-5 до 80-20), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде масла с выходом в 98%.
1Н ЯМР (δ, част. на млн.) (CDCl3, 400 МГц) 7.93 (m, 2H, CH-4), 6.93 (m, 2H, CH-3), 4.67-4.57 (m, 2H, CH2-13), 3.99 (m, 1H, CH-9), 3.87 (s, 3H, CH3-1), 3.15 (t, 2H, J=7.3 Hz, CH2-7), 2.95 (dd, 2H, J=17.0,6.0 Hz, CH2-10), 2.41-2.31 (m, 1H, CH2-8), 2.19-2.08 (m, 1H, CH2-8), 1.41 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH3-14.
Стадия В: (7-Метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)ацетонитрил
Соединение стадии A, используемое в дальнейшем без очистки, растворяли в хлорбензоле (900 мл) и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 минут под атмосферой азота. Затем пероксид дилауроила постепенно добавляли к раствору в колбе с обратным холодильником (10 мол.% каждые 10 мин). В конце реакции смесь охлаждали при температуре окружающей среды и концентрировали под сниженным давлением. Затем вводили ацетонитрил, чтобы осадить большую часть производных пероксида дилауроила. После этого смесь отфильтровывали, концентрировали под сниженным давлением и очищали колоночной флеш-хроматографией (петролейный эфир - этилацетат: 60-40), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества с выходом в 40%.
MCBP (EI, m/z) Рассчит. для C13H13NO2: 215.0946; Обнаружено: 215.0946.
Стадия: (7-Метокси-1,2-дигидро-1-нафталенил)ацетонитрил
Изопропоксид алюминия (2,05 г, 10,0 ммоль) добавляли к раствору соединения, полученного в стадии B (680 мг, 3,15 ммоль) в изопропаноле (15 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником. После того как все исходные вещества были полностью израсходованы, туда добавляли несколько кристаллов моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и аппарат Дина Старка устанавливали на верхушку колбы. Смесь снова нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа, в течение которого изопропанол постепенно заменяли толуолом с помощью аппарата Дина Старка. Затем добавляли раствор 1N HCl и полученные фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, тогда как органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, затем высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир - этилацетат: 80-20), чтобы получить продукт, указанный в заголовке в виде масла с выходом в 85%.
МСВР (EI, m/z) Рассчит. для C13H13NO : 199.0997; Обнаружено: 199.1001.
Стадия D: (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил
Способ A:
К раствору соединения, полученного на стадии C (1,0 г, 5,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре окружающей среды, добавляли DDQ (1,4 г, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней, затем очищали с помощью насыщенного раствора NaHCO3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, тогда как органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир - этилацетат: 80-20), чтобы получить продукт, указанный в заголовке в виде твердого вещества с выходом в 55%.
Способ B:
К раствору TCQ (615 мг, 2,5 ммоль) в толуоле (1,5 мл), нагретому до 80°C, добавляли соединение, полученное на стадии C (462 мг, 2,3 ммоль), растворенное в толуоле (3,5 мл). Затем смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем разбавляли с водой и экстрагировали петролейным эфиром. Органическую фазу промывали раствором NaOH (30 мас.%) и водой, затем высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир - этилацетат: 80-20), чтобы получить продукт, указанный в заголовке в виде твердого вещества с выходом в 61%.
MCBP (EI, m/z) Рассчит. для C13H11NO : 197.0841; Обнаружено: 197.0838.
Стадия E: N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид
Реакцию осуществляли большей партией с целью оптимизировать полученный выход.
В 8 л реактор загружали 136 г никеля Ренея, 2,06 л этанола и 0,23 л воды. При перемешивании при 70°C и под 30 бар водорода медленно добавляли соединение, полученное в стадии D (0,8 кг), растворенное в уксусном ангидриде (2,4 л). В конце добавления реакционную среду перемешивали 1 час под водородом при 30 бар, затем реактор декомпрессировали и раствор отфильтровывали. После концентрирования среды остаток кристаллизовали в смеси этанол/вода 35/65, чтобы получить продукт, указанный в заголовке с выходом в 89% и химической чистотой более чем 99%.
Точка плавления: 108°C.
Пример 2: N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид
Стадия A: (7-Метокси-1,2-дигидро-1-нафталенил)ацетонитрил
Раствор цианида аллила (6.75 мл, 84.0 ммоль) и дитиокарбоната S-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-О-этил1 (11.3 г, 42.0 ммоль) в этилацетате (45 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 минут под атмосферой азота. В первую очередь добавляют количество пероксида дилауроила (10 моль %) к раствору в колбе с обратным холодильником. Через 1 ч 30 мин равным образом вводили другое количество пероксида дилауроила (5 моль %). После того как все исходные вещества были полностью израсходованы, смесь охлаждали при температуре окружающей среды и концентрировали под сниженным давлением. Сырую смесь растворяли в хлорбензоле (640 мл) и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 минут под атмосферой азота. Затем пероксид дилауроила постепенно добавляли к раствору в колбе с обратным холодильником (10 мол.% каждые 10 мин). В конце реакции смесь охлаждали при температуре окружающей среды и концентрировали под сниженным давлением. Затем вводили ацетонитрил, чтобы осадить большую часть производных пероксида дилауроила. После этого смесь отфильтровывали, концентрировали под сниженным давлением. Половину сырого масла, полученного таким образом, растворяли в изопропаноле (100 мл) при температуре окружающей среды в присутствии изопропоксида алюминия (13.6 г, 66.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником. После того как все исходные вещества были полностью израсходованы, туда добавляли несколько кристаллов моногидратной n-толуолсульфоновой кислоты и аппарат Дина Старка устанавливали на верхушку колбы. Смесь снова нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов, в течение которых изопропанол постепенно заменяли толуолом с помощью аппарата Дина Старка. Затем добавляли раствор 1N HCl и полученные фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, тогда как органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, затем высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир - этилацетат: 80-20), чтобы получить продукт, указанный в заголовке в виде масла с выходом в 24%.
MCBP (EI, m/z) Рассчит. для C13H13NO: 199.0997; Обнаружено: 199.1001.
Стадия B: (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил
Осуществляли способом, аналогичным стадии D из примера 1.
Стадия C: N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид
Осуществляли способом, аналогичным стадии E из примера 1.

Claims (20)

1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I):
Figure 00000010

отличающийся тем, что подвергают взаимодействию цианид аллила формулы (II):
Figure 00000011

с соединением формулы (III) в присутствии свободнорадикального инициатора:
Figure 00000012

где Xa представляет собой группу -S-C(S)-OR, в которой R представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
чтобы получить соединение формулы (IV):
Figure 00000013

в которой Xa является таким, как определено выше, это последнее соединение по выбору может быть выделено до того, как его подвергнут реакции циклизации в присутствии свободнорадикального инициатора, чтобы получить соединение формулы (V):
Figure 00000014

соединение формулы (V), которое также по выбору может быть выделено, до того, как его подвергнут реакции восстановления/дегидратации, чтобы получить соединение формулы (VI):
Figure 00000015

которое затем подвергают реакции ароматизации, чтобы получить соединение формулы (VII):
Figure 00000016

которое подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в полярной протонной среде и реакции с уксусным ангидридом, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
2. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (VII) затем подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в среде аммиачного этанола, затем преобразуют в соль с использованием соляной кислоты, чтобы получить соединение формулы (VIII):
Figure 00000017

которое последовательно подвергают воздействию ацетата натрия и затем уксусного ангидрида, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
3. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (VII) подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в среде, содержащей уксусный ангидрид в полярной протонной среде, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
4. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что группа Xa=-S-C(S)-OC2H5.
5. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что свободнорадикальные реакции инициируют термическим способом при температуре, находящейся между 50 и 140°C.
6. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что циклизацию соединения формулы (IV) осуществляют при температуре, находящейся между 130 и 135°C.
7. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что стадию присоединения соединения формулы (II) к соединению формулы (III) и стадию циклизации соединения формулы (IV) инициируют в присутствии пероксида дилауроила.
8. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что стадию присоединения соединения формулы (II) к соединению формулы (III) осуществляют в хлорбензоле.
9. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что стадию циклизации продукта присоединения формулы (IV) до получения соединения формулы (V) осуществляют в этилацетате.
10. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) осуществляют в присутствии изопропоксида алюминия.
11. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) осуществляют в изопропаноле.
12. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к смеси в конце превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (VI).
13. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что ароматизацию соединения формулы (VI) осуществляют в присутствии хинона.
14. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что ароматизацию соединения формулы (VI) осуществляют в присутствии TCQ с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом.
15. Соединение формулы (V) по п.1, применяемое в качестве промежуточного продукта синтеза агомелатина.
16. Применение соединения формулы (V) по п.15 в синтезе агомелатина.
17. Соединение формулы (VI) по п.1, применяемое в качестве промежуточного продукта синтеза агомелатина.
18. Применение соединения формулы (VI) по п.17 в синтезе агомелатина.
19. Способ синтеза соединения по п.1 исходя из соединения формулы (V), отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают способом синтеза по п.1.
20. Способ синтеза соединения по п.1 исходя из соединения формулы (VI), отличающийся тем, что соединение формулы (VI) получают способом синтеза по п.1.
RU2013136344/04A 2011-01-05 2012-01-04 Новый способ синтеза агомелатина RU2550812C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR11.00024 2011-01-05
FR1100024A FR2970000B1 (fr) 2011-01-05 2011-01-05 Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
PCT/FR2012/000005 WO2012113999A1 (fr) 2011-01-05 2012-01-04 Procede et intermediaires de synthese de l ' agomelatine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013136344A RU2013136344A (ru) 2015-02-10
RU2550812C2 true RU2550812C2 (ru) 2015-05-20

Family

ID=44088993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013136344/04A RU2550812C2 (ru) 2011-01-05 2012-01-04 Новый способ синтеза агомелатина

Country Status (43)

Country Link
US (2) USRE46218E1 (ru)
EP (1) EP2661422B9 (ru)
JP (1) JP5837616B2 (ru)
KR (1) KR101543432B1 (ru)
CN (1) CN103313965B (ru)
AP (1) AP3609A (ru)
AR (1) AR084780A1 (ru)
AU (1) AU2012220474B2 (ru)
BR (1) BR112013017307A2 (ru)
CA (1) CA2823587C (ru)
CL (1) CL2013001882A1 (ru)
CO (1) CO6731101A2 (ru)
CR (1) CR20130301A (ru)
CU (1) CU24289B1 (ru)
CY (1) CY1117774T1 (ru)
DK (1) DK2661422T3 (ru)
EA (1) EA022077B1 (ru)
EC (1) ECSP13012735A (ru)
ES (1) ES2583682T3 (ru)
FR (1) FR2970000B1 (ru)
GE (1) GEP20156365B (ru)
HK (1) HK1189571A1 (ru)
HR (1) HRP20160713T1 (ru)
HU (1) HUE028471T2 (ru)
IL (1) IL227281A (ru)
JO (1) JO3200B1 (ru)
ME (1) ME02408B (ru)
MX (1) MX2013007837A (ru)
MY (1) MY162977A (ru)
NI (1) NI201300062A (ru)
PE (1) PE20140037A1 (ru)
PL (1) PL2661422T3 (ru)
RS (1) RS54753B9 (ru)
RU (1) RU2550812C2 (ru)
SA (1) SA112330134B1 (ru)
SG (1) SG191733A1 (ru)
SI (1) SI2661422T1 (ru)
TN (1) TN2013000274A1 (ru)
TW (1) TWI438180B (ru)
UA (1) UA104122C2 (ru)
UY (1) UY33845A (ru)
WO (1) WO2012113999A1 (ru)
ZA (1) ZA201305027B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058879B (zh) * 2012-12-20 2015-09-09 安徽悦康凯悦制药有限公司 阿戈美拉汀的制备方法
CN103804232B (zh) * 2014-01-26 2015-08-19 江西同和药业股份有限公司 一种1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物及其制备方法和应用
CN107353229B (zh) * 2017-08-08 2019-04-30 许昌恒生制药有限公司 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0447285A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-18 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1564202A1 (fr) * 2004-02-13 2005-08-17 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866334B1 (fr) 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine
CN101486665B (zh) 2009-03-03 2013-04-17 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0447285A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-18 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1564202A1 (fr) * 2004-02-13 2005-08-17 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
UA104122C2 (ru) 2013-12-25
CN103313965A (zh) 2013-09-18
RU2013136344A (ru) 2015-02-10
NI201300062A (es) 2013-12-11
NZ612173A (en) 2015-08-28
FR2970000B1 (fr) 2013-01-04
US20130289307A1 (en) 2013-10-31
CO6731101A2 (es) 2013-08-15
ES2583682T3 (es) 2016-09-21
US8853449B2 (en) 2014-10-07
AU2012220474B2 (en) 2015-08-20
BR112013017307A2 (pt) 2016-10-04
GEP20156365B (en) 2015-09-10
SI2661422T1 (sl) 2016-08-31
HK1189571A1 (en) 2014-06-13
CA2823587C (fr) 2015-11-24
ES2583682T9 (es) 2016-10-31
WO2012113999A8 (fr) 2013-08-01
USRE46218E1 (en) 2016-11-29
CA2823587A1 (fr) 2012-08-30
AU2012220474A1 (en) 2013-07-11
CN103313965B (zh) 2015-08-05
MY162977A (en) 2017-07-31
JO3200B1 (ar) 2018-03-08
EA022077B1 (ru) 2015-10-30
CU24289B1 (es) 2017-12-08
ME02408B (me) 2016-09-20
AP3609A (en) 2016-02-26
CR20130301A (es) 2013-08-08
EA201300794A1 (ru) 2014-02-28
EP2661422B9 (fr) 2016-09-07
IL227281A0 (en) 2013-09-30
AR084780A1 (es) 2013-06-26
DK2661422T3 (en) 2016-10-24
ZA201305027B (en) 2014-03-26
AP2013007022A0 (en) 2013-07-31
CU20130092A7 (es) 2013-08-29
SG191733A1 (en) 2013-08-30
JP2014509309A (ja) 2014-04-17
RS54753B1 (sr) 2016-10-31
EP2661422B1 (fr) 2016-04-20
EP2661422A1 (fr) 2013-11-13
PL2661422T3 (pl) 2016-10-31
PE20140037A1 (es) 2014-02-01
JP5837616B2 (ja) 2015-12-24
IL227281A (en) 2015-06-30
HUE028471T2 (en) 2016-12-28
CL2013001882A1 (es) 2013-12-06
ECSP13012735A (es) 2013-09-30
TN2013000274A1 (fr) 2014-11-10
TWI438180B (zh) 2014-05-21
UY33845A (es) 2012-07-31
SA112330134B1 (ar) 2014-08-25
MX2013007837A (es) 2013-09-06
TW201309623A (zh) 2013-03-01
HRP20160713T1 (hr) 2016-07-29
KR20130115345A (ko) 2013-10-21
CY1117774T1 (el) 2017-05-17
RS54753B9 (sr) 2019-09-30
KR101543432B1 (ko) 2015-08-10
WO2012113999A1 (fr) 2012-08-30
FR2970000A1 (fr) 2012-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101135336B1 (ko) 아고멜라틴의 합성 방법
RU2550812C2 (ru) Новый способ синтеза агомелатина
KR101127357B1 (ko) 아고멜라틴을 합성하는 방법
AU2012204817B2 (en) Novel process for synthesizing agomelatine
OA16477A (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine.
NZ612173B2 (en) Process and intermediates for synthesizing agomelatine
NZ612163B2 (en) New process for the synthesis of agomelatine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210105