KR20130115345A - 아고멜라틴의 중간체 및 이의 합성 방법 - Google Patents

아고멜라틴의 중간체 및 이의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 (II)의 알릴 시아나이드 및 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것으로, 식 (III)에서의 Xa는 -S-C(S)-OR기이고, 여기서 R은 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기이다.

Description

아고멜라틴의 중간체 및 이의 합성 방법{PROCESS AND INTERMEDIATES FOR SYNTHESIZING AGOMELATINE}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아마이드의 신규한 산업적 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아마이드는 유익한 약리학적 특성을 가진다.
실제로, 아고멜라틴은 한편으로 멜라토닌계 수용체의 작용제이면서, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중적 특징을 가진다. 이러한 특성으로 인하여 아고멜라틴은 중추신경계에서, 보다 특히 주요 우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 심혈관 병증, 소화기계의 병증, 불면증 및 시차로 인한 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에서 활성을 나타낸다.
아고멜라틴, 이의 제법 및 이의 치료제로서의 용도가 유럽 특허 명세서인 EP 0 447 285호 및 EP 1 564 202호에 기재되어 있다.
이러한 화합물의 약제학적 가치 측면에서, 용이하게 산업적 규모로 이동시킬 수 있고 양호한 수율 및 우수한 순도로 아고멜라틴을 제공하는 효과적인 산업적 합성 방법을 이용하여 아고멜라틴을 생산하는 것이 중요하다.
특허 명세서 EP 0 447 285호에는 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하여 8 단계로 아고멜라틴을 생산하는 방법이 기재되어 있다.
특허 명세서 EP 1 564 202호에서, 당해 출원인은 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하여 단지 4 단계로, 고도로 재현가능한 방식으로 잘 규정된 결정형의 아고멜라틴의 수득을 가능하게 하는 새롭고, 더욱 효과적이며 산업화가능한 합성 경로를 개발하였다.
그러나, 특히 7-메톡시-1-테트랄론보다 값싼 출발 물질로부터 출발하는 신규한 합성 경로에 대한 연구는 현재 여전히 의미가 있다.
본 출원인은 이에 대한 연구를 계속하여 알릴 시아나이드 및 잔테이트(xanthate) 화합물로부터 출발하는 아고멜라틴의 신규한 합성 방법을 개발하였다: 이러한 신규의 출발 물질은 단순하며, 대용량 저비용으로 용이하게 수득가능하다는 이점을 지닌다.
이러한 합성 경로는, 자주 흔히 사용되지는 않지만 그럼에도 불구하고 매우 효과적인 자유 라디칼 반응을 수행하는 것을 기초로 한다. 이러한 반응을 연속-흐름 반응기를 사용하여 산업적 규모로 변환하는 것은 연쇄 반응의 전파 단계를 조절하여 반응을 보다 단순하게 만드는 것에 달려있다.
또한, 이러한 신규 방법은 재현가능한 방식으로 수고로운 정제를 요구하지 않으면서 약제학적 활성 성분으로서의 이의 용도에 적합한 순도로 아고멜라틴을 수득할 수 있게 한다. 실제로, 아고멜라틴은 두 종류의 중간체만이 분리되는 과정을 포함하는 6 단계에 따라 합성될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 하기 화학식 (II)의 알릴 시아나이드를 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (IV)의 화합물을 임의적으로 분리한 다음에 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 고리화 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 또한 임의적으로 분리하고 이를 환원-탈수 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 (VI)의 화합물을 방향족화(aromatisation) 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 화학식 (VII)의 화합물을 극성 양성자성 매질에서 Raney 니켈의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원 반응시키고 아세트 무수물과 반응시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 식 (III)에서, Xa는 -S-C(S)-OR을 나타내며, 여기서 R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
상기 식 (IV)에서, Xa는 상기에 정의된 것과 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (VII)의 화합물을 암모니아성 에탄올 매질에서 Raney 니켈의 존재 하에 수소를 이용하여 환원시킨 다음에 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 (VIII)의 화합물을 소듐 아세테이트로 작용시킨 다음에 아세트산 무수물로 작용시켜, 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00009
이에 대신하여, 화학식 (VII)의 화합물을 극성 양성자성 매질 중의 아세트산 무수물을 포함하는 매질에서 Raney 니켈의 존재 하에 수소로 환원시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
바람직한 화학식 (III)의 화합물에서, Xa는 -S-C(S)-OC2H5기를 나타낸다.
본 발명에 따른 방법에서, 자유 라디칼 반응의 개시는 열적 수단에 의해 수행된다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 50℃ 내지 140℃의 온도까지 가열된다. 더욱 바람직하게는, 고리화는 130 내지 135℃의 온도에서 수행된다.
퍼옥사이드는, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물에 첨가하는 단계를 수행하거나, 화학식 (IV)의 화합물의 고리화하여 화학식 (V)의 화합물을 형성하는데 특히 적합한 자유 라디칼 개시제이다. 예로서, 특히, 디이소부티릴 퍼옥사이드, 큐밀 퍼옥시네오데카노에이트, tert-아밀 퍼옥시네오데카노에이트, 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오데카노에이트, 디부틸 퍼옥시디카보네이트, 디세틸 퍼옥시디카보네이트, 디미리스틸 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오헵타노에이트, tert-아밀 퍼옥시피발레이트, 디데카노일 퍼옥사이드, tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, tert-부틸 퍼옥시이소부티레이트, 1,4-디(tert-부틸퍼옥시카보)사이클로헥산, tert-부틸 퍼옥시아세테이트, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, 디-tert-아밀 퍼옥사이드, tert-부틸 큐밀 퍼옥사이드, 비스(tert-부틸) 퍼옥사이드, 디큐밀 퍼옥사이드, 디라우로일 퍼옥사이드(DLP) 또는 디(4-tert-부틸사이클로헥실) 퍼옥시디카보네이트가 언급될 수 있다.
바람직하게는, 반응은 디라우로일 퍼옥사이드의 존재 하에 개시된다.
고리화에 사용되는 디라우로일 퍼옥사이드의 양은 바람직하게는 1 내지 2.5 당량이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 디라우로일 퍼옥사이드가 단계적으로 매질에 첨가된다.
첨가 및/또는 고리화 반응은 자유 라디칼 화학에서 통상적으로 사용되는 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로벤젠, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 옥탄, 에틸 아세테이트, tert-부틸 알코올, 및 이들의 혼합물에서 수행된다.
화학식 (III)의 화합물에 화학식 (II)의 화합물을 첨가하는 단계에서 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 바람직한 반면에, 화학식 (V)의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 고리화는 클로로벤젠, 에틸 아세테이트 또는 에틸 부티레이트에서 유리하게 수행된다. 후자의 고리화 반응에서, 클로로벤젠이 보다 특히 바람직하다.
화학식 (VI)의 화합물로의 화학식 (V)의 화합물의 전환은 알루미늄 이소프로폭사이드 또는 사마륨 이소프로폭사이드와 같은 루이스산의 존재 하에서 유리하게 수행된다. 또한, 이러한 전환은 바람직하게는 알코올(1차 또는 2차)에서, 및 더욱 바람직하게는 이소프로판올에서 수행된다.
바람직하게는, 화학식 (VI)의 화합물로의 화학식 (V)의 화합물의 전환의 마지막에 모든 테트랄론 (V)가 소비되면, 촉매량의 p-톨루엔설폰산이 혼합물에 첨가된다.
화합물 (VI)의 방향족화는 퀴논의 존재 하에서, 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 또는 테트라클로로벤조-퀴논(TCQ)의 존재 하에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 방향족화는 톨루엔의 환류 속에 TCQ의 존재 하에서 수행된다.
화학식 (II)의 화합물은 통상의 화학 반응 및/또는 문헌에 기재된 화학 반응을 통해 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 접근이 용이하다.
이러한 방법은 하기의 이유들로 인해 특히 가치가 있다:
- 상기 방법은 단순한 저비용 출발 물질로부터 출발하여, 양호한 수율로 산업적 규모의 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하고;
- 화학식 (VI) 및 (VII)의 중간체만이 정제 및 분리 단계를 필요로 한다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 (V) 및 (VI)의 화합물은 아고멜라틴 합성에서의 중간체로서 신규하며 유용하다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
반응 경로를 검증하기 위한 목적으로, 합성 중간체가 체계적으로 분리되었고, 특정되었다. 그러나, 분리되는 중간체의 수를 제한함으로써 절차를 상당히 최적화하는 것이 가능하다. 이에 따라, 하기에 주어진 실시예 2는 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 반응 경로에 상응하며, 단지 (7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)아세토니트릴 및 (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴이 분리되었다는 점에만 차이가 있다.
실시예 1 : N -[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
단계 A : S-[1-( 시아노메틸 )-4-(4- 메톡시페닐 )-4- 옥소부틸 ]-O-에틸 디티오카보네이트
에틸 아세테이트(30　mL) 중의 알릴 시아나이드(4.8 mL, 60.0 mmol) 및 S-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-O-에틸 디티오카보네이트(8.1 g, 30.0 mmol)(문헌[Batanero, B. et al ., J. Org . Chem . 2001, 66, 320]에 기재된 프로토콜에 따라 수득됨)의 용액을 질소 대기 하에서 15 분 동안 가열 환류시켰다. 우선, 일정량의 디라우로일 퍼옥사이드(10 몰%)를 환류 하에서 상기 용액에 첨가하였다. 1 시간 30 분 후에, 추가량의 디라우로일 퍼옥사이드(5 몰%)를 또한 도입하였다. 시료가 완전히 소모되었을 때, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 이어서, 조 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 95-5 내지 80-20)로 정제하여 98%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00010
단계 B : (7- 메톡시 -4-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 ) 아세토니트릴
단계 A의 화합물(정제하지 않고 바로 사용함)을 클로로벤젠(900 mL)에 재용해하였고, 상기 용액을 질소 대기 하에서 15 분 동안 환류시켰다. 이어서, 디라우로일 퍼옥사이드를 환류 하에서 상기 용액에 서서히 첨가하였다(10 분 당 10　몰%). 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 이어서, 아세토니트릴을 도입하여 대부분의 디라우로일 퍼옥사이드 화합물이 석출되도록 유도하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰으며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 60-40)로 정제하여 40%의 수율로 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00011
단계 C : (7- 메톡시 -1,2- 디하이드로 -1- 나프틸 ) 아세토니트릴
알루미늄 이소프로폭사이드(2.05 g, 10.0 mmol)를 주변 온도에서 이소프로판올(15 mL) 중의 단계 B에서 수득한 화합물(680 mg, 3.15 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시켰다. 시료가 완전히 소모되었을 때, 몇 개의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트의 결정을 첨가하였고, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 플라스크 위에 거치시켰다. 이소프로판올이 딘-스타크 장치에 의해 서서히 톨루엔으로 대체되는 동안에, 혼합물을 다시 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 1N HCl 용액을 첨가하였고, 생성된 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기 상을 NaHCO3 포화용액 및 NaCl 포화용액으로 세척하였으며, 이후 MgSO4 상에서 건조시켰고 여과하였으며 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 80-20)로 정제하여 85%의 수율로 오일 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00012
단계 D : (7- 메톡시 -1- 나프틸 ) 아세토니트릴
방법 A:
주변 온도에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 단계 C에서 수득한 화합물(1.0 g, 5.0 mmol) 용액에 DDQ(1.4 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 교반하였고, 이후 NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하였고 MgSO4 상에서 건조시켰으며, 여과하였고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 80-20)로 정제하여 55% 수율로 고체 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
방법 B:
80℃까지 가열된 톨루엔(1.5 mL) 중의 TCQ(615 mg, 2.5 mmol) 용액에, 톨루엔(3.5　mL)에 용해되고 단계 C에서 수득한 화합물(462 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰고, 이후 물로 희석하였으며, 페트롤륨 에터로 추출하였다. 유기 상을 NaOH 용액(30 중량%) 및 물로 세척하였으며, 이후 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 80-20)로 정제하여 61%의 수율로 고체 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00013
단계 E: N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
얻어지는 수율을 최적화하기 위해 보다 큰 배치에서 반응을 수행하였다:
136 g의 Raney 니켈, 2.06 L의 에탄올 및 0.23 L의 물을 8 L 반응기에 도입하였다. 70℃ 및 30 바의 수소 하에서 교반하면서, 아세트산 무수물(2.4 L)에 용해된 단계 D에서 수득한 화합물(0.8 kg)을 천천히 첨가하였다. 첨가의 마지막에, 반응 혼합물을 30 바의 수소 하에서 1 시간 동안 교반하였고, 이후 반응기를 감압시켰고, 리큐어(liquor)를 여과하였다. 혼합물의 농축 후에, 잔류물을 에탄올/물(35/65)의 혼합물로부터 결정화시켜 89%의 수율로 99% 초과의 화학적 순도를 지닌 표제 생성물을 수득하였다.
녹는점 : 108℃
실시예 2 : N -[2-(7- 메톡시 -1- 나트필 )에틸] 아세트아마이드
단계 A : (7- 메톡시 -1,2- 디하이드로 -1- 나프틸 ) 아세토니트릴
에틸 아세테이트(45　mL) 중의 알릴 시아나이드(6.75 mL, 84.0 mmol) 및 S-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-O-에틸 디티오카보네이트(11.3 g, 42.0 mmol)(문헌[Batanero, B. et al ., J. Org . Chem . 2001, 66, 320]에 기재된 프로토콜에 따라 수득됨)의 용액을 질소 대기 하에서 15 분 동안 가열 환류시켰다. 우선, 일정량의 디라우로일 퍼옥사이드(10 몰%)를 환류 하에서 상기 용액에 첨가하였다. 1 시간 30 분 후에, 추가량의 디라우로일 퍼옥사이드(5 몰%)를 또한 도입하였다. 시료가 완전히 소모되었을 때, 혼합물을 주변 온도로 냉각하였고 감압 하에서 농축시켰다. 조 혼합물을 클로로벤젠(640 mL)에서 재용해하였고, 상기 용액을 질소 대기 하에서 15 분 동안 환류시켰다. 이어서, 디라우로일 퍼옥사이드를 환류 하에서 용액에 서서히 첨가하였다(10 분 당 10 몰%). 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 이어서, 아세토니트릴을 도입하여 대부분의 디라우로일 퍼옥사이드 화합물을 석출되도록 유도하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 오일의 반을 알루미늄 이소프로폭사이드(13.6 g, 66.6 mmol)의 존재 하에 주변 온도에서 이소프로판올(100 mL)에 재용해하였다. 반응 혼합물을 환류시켰다. 시료가 완전히 소모되었을 때, 몇 개의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 결정을 첨가하였고, 딘-스타크 장치를 플라스크 위에 거치하였다. 이소프로판올이 딘-스타크 장치를 통해 서서히 톨루엔을 대체하는 동안에 혼합물을 2 시간 동안 다시 환류시켰다. 이어서 1N HCl 용액을 첨가하였고, 생성되는 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기 상을 NaHCO3 포화용액 및 NaCl 포화용액으로 세척하였으며, 이후 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였으며 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 80-20)로 정제하여 24%의 수율로 오일 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00014
단계 B : (7- 메톡시 -1- 나프틸 ) 아세토니트릴
절차가 실시예 1의 단계 D와 유사하다.
단계 C : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
절차가 실시예 1의 단계 E와 유사하다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (II)의 알릴 시아나이드를 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (IV)의 화합물을 임의적으로 분리한 다음에 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 고리화 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 또한 임의적으로 분리하고 이를 환원-탈수 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 (VI)의 화합물을 방향족화(aromatisation) 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 화학식 (VII)의 화합물을 극성 양성자성 매질에서 Raney 니켈의 존재 하에 수소를 이용하여 환원시키고 아세트산 무수물과 반응시켜 고체 형태로 분리되는 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법:
    Figure pct00015

    Figure pct00016

    Figure pct00017

    Figure pct00018

    Figure pct00019

    Figure pct00020

    Figure pct00021

    상기 식 (III)에서, Xa는 -S-C(S)-OR기를 나타내며, 여기서 R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    상기 식 (IV)에서, Xa는 상기에 정의된 것과 같다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (VII)의 화합물을 암모니아성 에탄올 매질에서 Raney 니켈의 존재 하에 수소를 이용하여 환원시킨 다음에 염산을 이용하여 염으로 전환시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 (VIII)의 화합물을 소듐 아세테이트로 작용시킨 이후에 아세트산 무수물로 작용시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법:
    Figure pct00022
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (VII)의 화합물을 극성 양성자성 매질 중의 아세트산 무수물을 포함하는 매질에서 Raney 니켈의 존재 하에 수소로 환원시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Xa가 -S-C(S)-OC2H5기인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    자유 라디칼 반응이 50 내지 140℃의 온도에서 열적 수단에 의해 개시되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (IV)의 화합물의 고리화가 130 내지 135℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물에 첨가하는 단계 및 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하는 단계가 디라우로일 퍼옥사이드의 존재 하에서 개시되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물에 첨가하는 단계가 클로로벤젠에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (V)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IV)의 부가물을 고리화하는 단계가 에틸 아세테이트에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (VI)의 화합물로의 화학식 (V)의 화합물의 전환이 알루미늄 이소프로폭사이드의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (VI)의 화합물로의 화학식 (V)의 화합물의 전환이 이소프로판올에서 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    촉매량의 p-톨루엔설폰산이 화학식 (VI)의 화합물로 화학식 (V)의 화합물이 전환되는 단계의 마지막에 혼합물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (VI)의 화합물의 방향족화가 퀴논의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (VI)의 화합물의 방향족화가 톨루엔의 환류 하에 TCQ의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  15. 아고멜라틴의 합성에서 중간체로 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 (V)의 화합물.
  16. 아고멜라틴의 합성에서 제 15 항에 따른 화학식 (V)의 화합물의 용도.
  17. 아고멜라틴의 합성에서 중간체로 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 (VI)의 화합물.
  18. 아고멜라틴의 합성에서 제 17 항에 따른 화학식 (VI)의 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 합성 방법에 따라 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (V)의 화합물로부터 출발하여 제 1 항에 따른 아고멜라틴을 합성하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 합성 방법에 따라 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물로부터 출발하여 제 1 항에 따른 아고멜라틴을 합성하는 방법.
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