KR101544129B1 - 아고멜라틴의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다.

Description

아고멜라틴의 합성 방법{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF AGOMELATINE}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아마이드의 신규한 산업적 합성 방법에 관한 것이다.
Figure 112013069972483-pct00001
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아마이드는 유익한 약리학적 특성을 가진다.
실제로, 아고멜라틴은 한편으로 멜라토닌계 수용체의 작용제이면서, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중적 특징을 가진다. 이러한 특성으로 인하여 아고멜라틴은 중추신경계에서, 보다 특히 주요 우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 심혈관 병증, 소화기계의 병증, 불면증 및 시차로 인한 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에서 활성을 나타낸다.
아고멜라틴, 이의 제법 및 이의 치료제로서의 용도가 유럽 특허 명세서인 EP 0 447 285호 및 EP 1 564 202호에 기재되어 있다.
이러한 화합물의 약제학적 가치 측면에서, 용이하게 산업적 규모로 이동시킬 수 있고 양호한 수율 및 우수한 순도로 아고멜라틴을 제공하는 효과적인 산업적 합성 방법을 이용하여 아고멜라틴을 생산하는 것이 중요하다.
특허 명세서 EP 0 447 285호에는 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하여 8 단계를 걸쳐 아고멜라틴을 생산하는 방법이 기재되어 있다.
특허 명세서 EP 1 564 202호에서, 당해 출원인은 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하여 단지 4 단계로, 고도로 재현가능한 방식으로 잘 규정된 결정형의 아고멜라틴의 수득을 가능하게 하는 새롭고, 더욱 효과적이며 산업화가능한 합성 경로를 개발하였다.
그러나, 특히 7-메톡시-1-테트랄론보다 갑싼 출발 물질로부터 출발하는 신규한 합성 경로에 대한 연구는 현재 여전히 의미가 있다.
본 출원인은 이에 대한 연구를 계속하여 1-(4-메톡시페닐)-4-펜텐-1-온 및 잔테이트 화합물로부터 출발하는 아고멜라틴의 신규한 합성 방법을 개발하였다: 이러한 신규의 출발 물질은 단순하며, 대용량 저비용으로 용이하게 수득가능하다는 이점을 지닌다.
이러한 합성 경로는, 자주 흔히 사용되지는 않지만 그럼에도 불구하고 매우 효과적인 자유 라디칼 반응의 수행을 기초로 한다. 이러한 반응을 연속-흐름 반응기를 사용하는 산업적 규모로 변환하는 것은 연쇄 반응의 전파 단계를 조절하여 반응을 보다 단순하게 만드는 것에 달려있다.
또한, 이러한 신규 방법은 재현가능한 방식으로 수고로운 정제를 요구하지 않으면서 약제학적 활성 성분으로서의 이의 용도에 적합한 순도로 아고멜라틴을 수득할 수 있게 한다. 실제로, 아고멜라틴은 한 가지 종류의 중간체만이 분리되는 과정을 포함하는 6 단계에 따라 합성될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 1-(4-메톡시페닐)-4-펜텐-1-온을 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 부가물을 수득하고, 화학식 (IV)의 부가물을 임의적으로 분리하고, 화학식 (IV)의 부가물의 아민 작용기를 임의적으로 탈보호시키고 아세트아마이드 작용기로 전환시키고, 화학식 (IV)의 부가물을 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 고리화 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 화학식 (V)의 화합물의 아민 작용기를 임의적으로 탈보호시키고, 상기 화학식 (V)의 화합물을 환원-에스테르화 처리 후에 탈수시키거나 비닐 할라이드로 전환시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우에, 즉, 전환이 미리 수행되지 않는 경우에, 화학식 (VI)의 화합물의 보호된 아민 작용기를 아세트아마이드 작용기로 전환시켜 화학식 (VI')의 화합물을 수득하고, 최종적으로 화학식 (VI')의 화합물을 방향족화 반응시켜 고체 형태로 분리된 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 한다:
Figure 112013069972483-pct00002
Figure 112013069972483-pct00003
Figure 112013069972483-pct00004
Figure 112013069972483-pct00005
Figure 112013069972483-pct00006
Figure 112013069972483-pct00007
Figure 112013069972483-pct00008
상기 식 (III)에서, R' 및 R"는 동일하거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나 R' 및 R"가 함께 (C2-C3)알킬렌 사슬을 형성하고, 이로써 형성된 고리는 페닐기와 융합될 수 있으며, Xa는 -S-C(S)-OR기를 나타내고 여기서 R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
상기 식 (IV)에서, R, R' 및 R"는 상기에 정의된 것과 같고,
상기 식 (V)에서,
Figure 112013069972483-pct00009
기는
Figure 112013069972483-pct00010
또는
Figure 112013069972483-pct00011
로 정의되는 보호된 아민 작용기를 의미하고, 여기서 R 및 R"는 상기에 정의된 바와 같으며,
상기 식 (VI)에서, Y는 할로겐 원자(이하, X로 언급됨) 또는 수소 원자를 나타내며,
Figure 112013069972483-pct00012
기는 상기에 정의된 것과 같고,
상기 식 (VI')에서, Y는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물은 통상의 화학 반응 및/또는 문헌[Pattisson, V.A. et al., J. Am . Chem . Soc . 1962, 84, 4295]에 기재된 화학 반응에 의해 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 접근가능하다.
화학식 (III)의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
Figure 112013069972483-pct00013
,
Figure 112013069972483-pct00014
및
Figure 112013069972483-pct00015
여기서 Xa는 상기에 정의된 것처럼 -S-C(S)-OR이다.
바람직한 Xa기에서, R은 에틸기를 나타낸다.
본 발명에 따른 방법에서, 자유 라디칼 반응의 개시는 열적 수단에 의해 수행된다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 50℃ 내지 140℃의 온도까지 가열된다.
퍼옥사이드는, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물에 첨가하는 단계를 수행하거나 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하여 화학식 (V)의 화합물을 형성하는데 특히 적합한 자유 라디칼 개시제이다. 예로서, 상기 퍼옥사이드로서 특히 디이소부티릴 퍼옥사이드, 큐밀 퍼옥시네오데카노에이트, tert-아밀 퍼옥시네오데카노에이트, 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오데카노에이트, 디부틸 퍼옥시디카보네이트, 디세틸 퍼옥시디카보네이트, 디미리스틸 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오헵타노에이트, tert-아밀 퍼옥시피발레이트, 디데카노일 퍼옥사이드, tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, tert-부틸 퍼옥시이소부티레이트, 1,4-디(tert-부틸퍼옥시카보)사이클로헥산, tert-부틸 퍼옥시아세테이트, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, 디-tert-아밀 퍼옥사이드, tert-부틸 큐밀 퍼옥사이드, 비스(tert-부틸) 퍼옥사이드, 디큐밀 퍼옥사이드, 디라우로일 퍼옥사이드(DLP), 디벤조일 퍼옥사이드, 또는 디(4-tert-부틸사이클로헥실) 퍼옥시디카보네이트가 언급될 수 있다.
바람직하게는, 첨가 반응은 디라우로일 퍼옥사이드의 존재 하에서 개시된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (IV)의 부가물의 고리화 반응은, 임의적으로 디벤조일 퍼옥사이드와 함께, 디라우로일 퍼옥사이드의 존재 하에서 수행된다.
첨가 및/또는 고리화 반응은 자유 라디칼 화학분야에서 통상적으로 사용되는 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로벤젠, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 옥탄, 에틸 아세테이트, tert-부틸 알코올, 및 이들의 혼합물에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법에서, 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (V)의 화합물의 아민 작용기가 프탈이미드기에 의해 보호되는 경우(즉, R' 및 R"가 함께 에틸렌 사슬을 형성하고, 이로써 형성된 고리가 페닐기에 융합됨):
- 화학식 (V)의 화합물을 유리하게 아민-탈보호 반응시킨 다음에, 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고, 이어서 화학식 (VII)의 화합물을 가수분해한 다음에 탈수시킨 후에 방향족화 반응시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다:
Figure 112013069972483-pct00016
- 이에 대신하여, 화학식 (V)의 화합물을 할로겐 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물의 특별한 경우로서 하기 화학식 (VI")의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 (VI")의 화합물을 아민-탈보호 반응시킨 다음에, 아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물의 특별한 경우로서 하기 화학식 (VIter)의 화합물을 형성하고, 최종적으로 화학식 (VIter)의 화합물을 염기 매질에서 방향족화시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다:
Figure 112013069972483-pct00017
Figure 112013069972483-pct00018
상기 식 (VI")에서, X는 할로겐 원자(바람직하게는, Cl 또는 Br)를 나타내며,
상기 식 (VIter)에서, X는 상기에 정의된 것과 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 아민 작용기가 프탈이미드기에 의해 보호되는 경우에, 아민-탈보호 반응은 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 수행된다. 하이드라진-유형의 제제가 또한 사용될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (VII)의 화합물을 방향족화하는 단계가 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 같은 벤조퀴논을 사용하여 수행될 수 있는 반면에, 화학식 (VIter)의 화합물의 방향족화는 비-친핵성 강염기의 존재 하에서 유리하게 수행된다. 상기 (VIter)의 화합물의 방향족화 반응은 극성 양성자성 매질에서 수행된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (VIter)의 화합물의 방향족화는 알코올레이트/알코올 쌍의 존재 하에서 수행되며, 더욱 바람직하게는 포타슘 tert-부틸레이트/tert-부탄올 쌍 또는 포타슘 3-메틸-3-펜틸레이트/3-메틸-3-펜탄올 쌍의 존재 하에서 수행된다.
본 발명의 다른 변형례에서, R' 및 R" 각각이 메틸기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물에 화학식 (II)의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 (IV')의 부가물을 수득하고, 화학식 (IV')의 부가물을 염기(예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에서 탈보호 반응시켜 하기 화학식 (IV")의 화합물을 수득하고, 이를 임의적으로 분리하고, 이어서 상기 화학식 (IV")의 화합물을 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 고리화 반응시켜 화학식 (V)의 화합물의 특별한 경우로서 화학식 (V')의 화합물을 수득하고, 화학식 (V')의 화합물을 비닐 할라이드로 전환시킨 다음에 방향족화 반응시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다:
Figure 112013069972483-pct00019
Figure 112013069972483-pct00020
Figure 112013069972483-pct00021
이러한 방법은 다음과 같은 이유로 특히 가치가 있다:
- 단순한, 저비용 출발 물질로부터 출발하여, 산업적 규모로 우수한 수율의 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하고;
- 화학식 (V)의 중간체만이 정제 및 분리 단계를 필요로 한다.
본 발명의 방법에 따라 수득한 화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 신규하고 유용하다.
바람직한 화학식 (V)의 화합물은 다음과 같다:
- 2-[2-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
- N-[2-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드.
바람직한 화학식 (VI)의 화합물은 다음과 같다:
- 2-[2-(4-클로로-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
- 2-[2-(4-브로모-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
- N-[2-(4-클로로-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드,
- N-[2-(4-브로모-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드,
- N-[2-(7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드.
하기의 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 설명한다.
반응 경로를 검증하기 위한 목적으로, 합성 중간체가 체계적으로 분리되었고, 특징지어졌다. 그러나, 분리되는 중간체의 수를 제한함으로써 절차를 상당히 최적화하는 것이 가능하다. 이에 따라, 하기에 주어진 실시예 5는 실시예 4에서 사용된 것과 동일한 반응 경로에 상응하며, 단지 N-[2-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-에틸]아세트아마이드가 분리되었다는 점에만 차이가 있다.
실시예 1 : N -[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
단계 A : S-[(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 -2H- 이소인돌 -2-일) 메틸 ]-O-에틸 디티오카보네이트
아세톤(400 mL) 중의 N-(클로로메틸)프탈이미드(40.0 g, 205.0 mmol)의 차가운(0℃) 용액에 연속적 분량으로 포타슘 O-에틸잔테이트(36.1 g, 225.0　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발하여 제거하였다. 이로써 수득한 잔류물을 물에서 꺼내었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기 상을 MgSO4에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 페트롤륨(petroleum) 에터의 혼합물에서 재결정화하여 74%의 수율로 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00022
단계 B : S-[1-[2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 -2H- 이소인돌 -2-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-4- 옥소부틸 ]-O-에틸 디티오카보네이트
에틸 아세테이트(580 mL) 중의, 1-(4-메톡시페닐)-4-펜텐-1-온(11.0 g, 57.6 mmol)(문헌[Pattisson, V.A. et al ., J. Am . Chem . Soc. 1962, 84, 4295]에 기재된 프로토콜에 따라 수득함)과 단계 A에서 수득한 잔테이트(19.4 g, 69.2 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 15 분 동안 가열 환류하였다. 이어서, 10 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드를 1.5 시간마다 첨가하였다. 4x10 몰% 및 1x5 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드의 첨가 후에, 용매를 최종적으로 증발하여 제거하였고, 수득한 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 80-20)로 정제하여 78%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00023
단계 C : 2-[2-(7- 메톡시 -4-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 )에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)- 디온
클로로벤젠(660　mL) 중의 단계 B에서 수득한 생성물(20.6 g, 43.7 mmol) 용액을 질소 대기 하에서 15 분 동안 환류하였다. 이후, 10 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드를 모든 출발 시료가 소모될 때까지 15 분 마다 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 이어서, 아세토니트릴을 도입하여 대부분의 디라우로일 퍼옥사이드 화합물이 석출되도록 유도하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였고 감압 하에서 농축시켰으며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 90-10, 이어서 70-30)로 정제하여 39%의 수율로 고체 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00024
단계 D : 4-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 아세테이트
주변 온도에서 이소프로판올(10　mL) 중의 단계 C에서 수득한 테트랄론(350 mg, 1.0 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(190 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 속에 교반하였으며, 이후 물(2.0 mL) 중의 소듐 하이드록사이드(80 mg, 2.0 mmol) 용액을 점적으로(dropwise) 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류 하에서 유지하였고, 이어서 아세톤(1.5 mL)을 첨가하였다. 10 분 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시키기 전에 주변 온도로 냉각하였다. 이로써 수득한 오일을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 이어서, 디메틸아미노피리딘(270 mg, 2.2　mmol)을 첨가한 다음에 아세트산 무수물(210 mL, 2.2 mmol)을 점적으로 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반하였고, 이후 물을 첨가하였다. 용액의 pH를 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화용액을 첨가하여 8 내지 9로 조절하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였고 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하였으며 마그네슘 설페이트로 건조시켰고 여과하였으며 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올:90-10)로 정제한 후에 79%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00025
단계 E : N-[2-(7- 메톡시 -1,2- 디하이드로 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
주변 온도에서 메탄올/물(2/0.2 mL)의 혼합물 중의 단계 D에서 수득한 화합물(261 mg, 0.86 mmol) 용액에 소듐 하이드록사이드(86　mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 교반하였고, 이어서 용액을 냉각시켰다. 염산(2.6 mL, 2.6 mmol, 1N)을 첨가하였고 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하였으며 마그네슘 설페이트에서 건조시켰고 여과하였으며 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올: 90-10)로 정제한 후에 61%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00026
단계 F : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
주변 온도에서, 디클로로메탄(4 mL) 중의 단계 E에서 수득한 화합물(100 mg, 0.41 mmol) 용액에 DDQ(111 mg, 0.49　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 교반한 다음에 NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였고 유기 상을 수집한 다음에 브라인을 이용하여 건조시켰으며 이어서 MgSO4에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 감압 하에서 증발하여 제거하였고, 수득한 조 반응 혼합물을 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에터 90/10, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 90/10)로 정제하여 48%의 수율로 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 2 : N -[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
단계 A : 2-[2-(7- 메톡시 -4-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 )에틸]-1H- 이소인돌 -1,3(2H)- 디온
실시예 1의 단계 A 내지 C에 기재된 과정을 이용하여 화합물을 수득하였다.
단계 B : 2-[2-(4- 클로로 -7- 메톡시 -1,2- 디하이드로 -1- 나프틸 )에틸]-1H- 이소인돌 -1,3(2H)-디온
0℃에서 1.0 mL의 디클로로메탄 중의 DMF(190 μL, 2.4 mmol) 용액에 점적으로 POCl3(190 mL, 2.0 mmol)(문헌[Lilienkampf A. et al ., Org . Letters . 2003, 5, 3387] 참고)을 첨가하였다. 30 분 후에, 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해된 단계 A에서 수득한 테트랄론(0.70 g, 2.0 mmol)을 Vilsmeier 시약에 점적으로 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 주변 온도로 돌아오도록 하였다. 혼합물을 시료가 완전히 사라질 때까지(TLC으로 모니터함) 교반하였다. 이어서, 소듐 아세테이트 포화용액을 첨가하였고, 이후 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 포화용액 및 물로 세척하였고, 이어서 MgSO4에서 건조하였으며 여과하였고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 80-20)에 의해 75% 수율로 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00027
단계 C : N-[2-(4- 클로로 -7- 메톡시 -1,2- 디하이드로 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
주변 온도에서, 이소프로판올(10　mL) 중의 단계 B에서 수득한 화합물(370 mg, 1.0 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(190 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였고, 이어서 물(2.0 mL) 중의 소듐 하이드록사이드(80 mg, 2.0 mmol) 용액을 점적으로 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류 하에 유지하였고, 이어서 아세톤(1.5 mL)을 첨가하였다. 10 분 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시키기 전에 주변 온도로 냉각하였다. 이로써 수득한 오일을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. 이어서, 디메틸아미노피리딘(270　mg, 2.2　mmol)을 첨가한 다음에 아세트산 무수물(210 mL, 2.2 mmol)을 점적으로 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였고, 이어서 물을 첨가하였다. 몇 방울의 염산(1N)을 또한 첨가하여 산성 pH를 얻었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하였으며 마그네슘 설페이트에서 건조하였고 여과하였으며 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올: 90-10)로 정제한 후에 71% 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00028
단계 D : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
환류 하에 tert-부탄올(1　mL) 중의 단계 C에서 수득한 화합물(125 mg, 0.45 mmol) 용액에 포타슘 tert-부틸레이트(200 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였고, 이어서 염산(1N)을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였고 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하였으며 마그네슘 설페이트에서 건조하였고 여과하였으며 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올: 90-10)로 정제한 후에 68% 수율로 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00029
실시예 3 : N -[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
단계 A : 2-[2-(7- 메톡시 -4-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 )에틸]-1H- 이소인돌 -1,3(2H)- 디온
실시예 1의 단계 A 내지 C에 기재된 과정을 이용하여 화합물을 수득하였다.
단계 B : 2-[2-(4- 브로모 -7- 메톡시 -1,2- 디하이드로 -1- 나프틸 )에틸]-1H- 이소인돌 -1,3(2H)-디온
질소 대기 하에서 -78℃로 유지된 디클로로메탄(3.5 mL) 중의 트리페닐 포스파이트(290 μL, 1.1 mmol)의 차가운 용액에 브로민(60 μL, 1.2 mmol)을 점적으로 첨가하였다(문헌[Spaggiari A. et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 2216] 참조). 트리에틸아민(180 μL, 1.3 mmol)과 단계 A에서 수득한 테트랄론(350　mg, 1.0 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 이의 온도를 주변 온도로 되돌렸다. 이어서, 농축시키기 전에 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하였고, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터-에틸 아세테이트: 80-20)로 정제하였다. 95%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00030
단계 C : N-[2-(4- 브로모 -7- 메톡시 -1,2- 디하이드로 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
주변 온도에서, 이소프로판올(10　mL) 중의 단계 B에서 수득한 화합물(390 mg, 0.95 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(179 mg, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였고, 이어서 물(2.0 mL) 중의 소듐 하이드록사이드(76 mg, 1.9 mmol) 용액을 점적으로 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류 하에 유지하였고, 이어서 아세톤(1.5 mL)을 첨가하였다. 10 분 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시키기 전에 주변 온도로 냉각하였다. 이로써 수득한 오일을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. 이어서, 디메틸아미노피리딘(255　mg, 2.1　mmol)을 첨가한 다음에, 아세트산 무수물(200 mL, 2.1 mmol)을 점적으로 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음에 물을 첨가하였다. 몇 방울의 염산(1N)을 또한 첨가하여 산성 pH를 얻었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하였으며 마그네슘 설페이트에서 건조하였고 여과하였으며 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올: 90-10)로 정제한 후에 64%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00031
단계 D : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
실시예 2의 단계 D에 기재된 과정을 이용하여 화합물을 수득하였다.
실시예 4 : N -[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
단계 A : S-[( 아세틸아미노 ) 메틸 ]-O-에틸 디티오카보네이트
아세트아마이드(29.5 g, 0.50 mol)와 파라포름알데하이드(18.0 g, 0.6 mol)를 아세트산 무수물(250 mL)과 아세트산(50 mL)에 용해하였다. 용액을 5 시간 동안 80℃로 가열하였고 냉각시켰으며 증발시켰다. 이어서, 생성된 오일의 20 중량%를 에탄올(200 mL)에 용해하였고, 포타슘 O-에틸잔테이트(19.2 g, 0.12　mol) 첨가 전에 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음에 물을 첨가하였고, 대부분의 에탄올을 감압 하에서 혼합물로부터 제거하였다. 현탁액을 20 분 동안 0℃로 유지하였고 여과하였다. 디클로로메탄에 잔류물을 용해한 후, 유기 상을 마그네슘 설페이트에서 건조하였고 여과하였으며 증발시켜 57%의 수율로 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00032
단계 B : S-[( 디아세틸아미노 ) 메틸 ]-O-에틸 디티오카보네이트
이소프레닐 아세테이트(45　mL) 중의 단계 A에서 수득한 잔테이트(5.93 g, 30.7 mmol) 용액을 몇 개의 p-톨루엔설폰산 결정의 존재 하에 밤새 환류시켰으며, 이후 냉각하였고 감압 하에서 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 80-20)로 정제한 후에 정량적 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00033
단계 C : S-[1-[2-( 디아세틸아미노 )에틸]-4-(4- 메톡시페닐 )-4- 옥소부틸 ]-O-에틸 디티오카보네이트
단계 B의 화합물을 정제함이 없이 바로 사용하였다. 상기 단계에서 수득한 오일(25 중량%)을 에틸 아세테이트(8 mL) 중의 1-(4-메톡시-페닐)-4-펜텐-1-온(2.92 g, 15.3 mmol) 용액에 첨가하였고, 질소 대기 하에서 15 분 동안 환류하였다. 이어서, 10 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드(305 mg)를 1.5 시간마다 첨가하였다. 2x10 몰% 및 1x5 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드 첨가 후에, 용매를 증발시켜 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 순수한 에틸 아세테이트)로 정제한 후에 72%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00034
단계 D : N-[2-(7- 메톡시 -4-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
에틸 아세테이트(52　mL) 중의 단계 C에서 수득한 화합물(1.10 g, 2.59 mmol) 용액을 15 분 동안 질소 대기 하에서 환류하였고, 이후 디벤조일 퍼옥사이드(940 mg, 3.88 mmol)와 20 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드(206 mg)를 시료가 완전히 사라질 때까지 1.5 시간마다 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 주변 온도로 냉각하였고 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 수득한 오일을 트리에틸아민(3.6 mL)의 존재 하에 메탄올(5 mL)에 용해시켰으며, 이어서 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올: 80-20)로 정제하여 56% 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00035
단계 E : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
0℃에서, 0.5 mL의 디클로로메탄 중의 DMF(93 μL, 1.2 mmol) 용액에 POCl3(92 mL, 1.0 mmol)를 점적으로 첨가하였다. 30 분 후에, 디클로로메탄(1 mL)에 용해된 단계 D에서 수득한 테트랄론(261 mg, 1.0 mmol)을 Vilsmeier 시료에 점적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 주변 온도로 돌아가도록 하였다. 이어서, 소듐 아세테이트(NaOAc) 포화용액을 첨가하였고, 이후 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 포화용액과 물을 이용하여 세척하였고, 이후 MgSO4에서 건조하였으며 여과하였고 증발시켰다. 잔류물을 tert-부탄올(2 mL)에 용해하였고 환류시켰다. 포타슘 tert-부틸레이트(450　mg, 4.0 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 유지하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 염산(1N)을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하였으며, 이어서 MgSO4에서 건조하였고 여과하였으며 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올: 90-10)로 정제한 후에 53%의 수율로 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00036
실시예 5 : N -[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
단계 A : S-[( 아세틸아미노 ) 메틸 ]-O-에틸 디티오카보네이트
실시예 4에 기재된 실험적 프로토콜에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B : N-[2-(7- 메톡시 -4-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
이소프레닐 아세테이트(75　mL) 중의 단계 A에서 수득한 잔테이트(9.34 g, 48.3 mmol) 용액을 몇 개의 p-톨루엔설폰산 결정의 존재 하에 3 시간 동안 환류시켰고, 이후 증발시켜 S-[(디아세틸아미노)메틸]-O-에틸 디티오카보네이트를 수득하였다. 이로써 수득한 조 생성물의 샘플(1.0 g)을 에틸 아세테이트(4 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-4-펜텐-1-온(800 mg, 4.20 mmol) 용액에 첨가하였으며, 질소 대기 하에서 15 분 동안 환류하였다. 이어서, 10 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드(170 mg)를 1.5 시간마다 첨가하였다. 4x10 몰% 및 1x5 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드 첨가 후에, 용매를 증발 제거하여 S-[1-[2-(디아세틸아미노)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부틸]-O-에틸 디티오카보네이트를 수득하였다. 이로써 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트(85 mL)에 용해하였다. 용액을 질소 대기 하에서 15 분 동안 환류시킨 다음에, 디벤조일 퍼옥사이드(1.53 g, 6.30 mmol) 및 20 몰%의 디라우로일 퍼옥사이드(335 mg)를 시료가 완전히 사라질 때까지 1.5 시간마다 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰고 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 수득한 오일을 트리에틸아민(5.9 mL)의 존재 하에 메탄올(8.5 mL)에 용해하였고, 이후 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-페트롤륨 에터: 90-10, 이어서 에틸 아세테이트-메탄올: 80-20)로 정제하여 44%의 수율로 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00037
단계 C : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아마이드
실시예 4의 단계 E에 기재된 프로토콜에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013069972483-pct00038

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (II)의 1-(4-메톡시페닐)-4-펜텐-1-온을 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 부가물을 수득하고, 화학식 (IV)의 부가물을 분리하고, 화학식 (IV)의 부가물의 아민 작용기를 탈보호시키고 아세트아마이드 작용기로 전환시키고, 화학식 (IV)의 부가물을 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 고리화 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 화학식 (V)의 화합물의 아민 작용기를 탈보호시키고, 화학식 (V)의 화합물을 환원-에스테르화 처리 후에 탈수시키거나 비닐 할라이드로 전환시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 전환이 미리 수행되지 않는 경우에, 화학식 (VI)의 화합물의 보호된 아민 작용기를 아세트아마이드 작용기로 전환시켜 화학식 (VI')의 화합물을 수득하고, 최종적으로 화학식 (VI')의 화합물을 방향족화(aromatisation) 반응시켜 고체 형태로 분리되는 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하며,
    상기에서, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계 및 화학식 (IV)의 부가물을 고리화 반응시키는 단계에서, 자유 라디칼 개시제는 디이소부티릴 퍼옥사이드, 큐밀 퍼옥시네오데카노에이트, tert-아밀 퍼옥시네오데카노에이트, 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오데카노에이트, 디부틸 퍼옥시디카보네이트, 디세틸 퍼옥시디카보네이트, 디미리스틸 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오헵타노에이트, tert-아밀 퍼옥시피발레이트, 디데카노일 퍼옥사이드, tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, tert-부틸 퍼옥시이소부티레이트, 1,4-디(tert-부틸퍼옥시카보)사이클로헥산, tert-부틸 퍼옥시아세테이트, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, 디-tert-아밀 퍼옥사이드, tert-부틸 큐밀 퍼옥사이드, 비스(tert-부틸) 퍼옥사이드, 디큐밀 퍼옥사이드, 디라우로일 퍼옥사이드(DLP), 디벤조일 퍼옥사이드, 및 디(4-tert-부틸사이클로헥실) 퍼옥시디카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법:
    Figure 112015033020761-pct00039

    Figure 112015033020761-pct00040

    Figure 112015033020761-pct00041

    Figure 112015033020761-pct00042

    Figure 112015033020761-pct00043

    Figure 112015033020761-pct00044

    Figure 112015033020761-pct00045

    상기 식 (III)에서, R' 및 R"는 동일하거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나 R' 및 R"가 함께 (C2-C3)알킬렌 사슬을 형성하고, 이로써 형성된 고리가 페닐기와 융합할 수 있으며, Xa는 -S-C(S)-OR기를 나타내고 여기서 R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
    상기 식 (IV)에서, R, R' 및 R"는 상기에 정의된 것과 같고,
    상기 식 (V)에서,
    Figure 112015033020761-pct00046
    기는
    Figure 112015033020761-pct00047
    또는
    Figure 112015033020761-pct00048
    로 정의되는 보호된 아민 작용기를 의미하고, 여기서 R' 및 R"는 상기에 정의된 것과 같으며,
    상기 식 (VI)에서, Y는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내며,
    Figure 112015033020761-pct00049
    기는 상기에 정의된 것과 같고,
    상기 식 (VI')에서, Y는 상기에 정의된 것과 같다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (III)의 화합물이 하기의 화학식으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법:
    Figure 112013069972483-pct00050
    Figure 112013069972483-pct00051
    Figure 112013069972483-pct00052

    상기 식에서, Xa는 제 1 항에서 정의된 것과 같은 -S-C(S)-OR이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Xa가 -S-C(S)-OC2H5기임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    자유 라디칼 반응이 50 내지 140℃의 온도에서 열적 수단에 의해 개시되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계에서 자유 라디칼 개시제가 디라우로일 퍼옥사이드인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (IV)의 부가물의 고리화 반응에서 자유 라디칼 개시제로서 디벤조일 퍼옥사이드와 함께 디라우로일 퍼옥사이드가 사용됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계 및 화학식 (IV)의 부가물의 고리화 단계가 에틸 아세테이트에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R' 및 R"가 함께 에틸렌 사슬을 형성하고, 이로써 형성된 고리가 페닐기에 융합되어 있는 화학식 (V)의 화합물을 아민-탈보호 반응시킨 다음에 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성시키고, 이어서 화학식 (VII)의 화합물을 가수분해시킨 다음에 탈수시킨 후 방향족화 반응시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법:
    Figure 112015033020761-pct00053
    .
  9. 제 1 항에 있어서,
    R' 및 R"가 함께 에틸렌 사슬을 형성하고, 이로써 형성된 고리가 페닐기에 융합되어 있는 화학식 (V)의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 (VI")의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 (VI")의 화합물을 아민-탈보호 반응시킨 다음에 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 (VIter)의 화합물을 형성하고, 최종적으로 화학식 (VIter)의 화합물을 염기성 매질에서 방향족화시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법:
    Figure 112015033020761-pct00054

    Figure 112015033020761-pct00055

    상기 식 (VI")에서, X는 할로겐 원자를 나타내고,
    상기 식 (VIter)에서, X는 상기에 정의된 것과 같다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    아민 작용기가 프탈이미드기로 보호된 경우에, 화학식 (V)의 화합물의 아민 작용기를 탈보호시키는 반응이 소듐 보로하이드라이드 또는 하이드라진 제제의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    화학식 (VII)의 화합물의 방향족화 단계가 벤조퀴논을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    화학식 (VIter)의 화합물의 방향족화가 비-친핵성 강염기의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    화학식 (VIter)의 화합물의 방향족화가 알코올레이트/알코올 쌍의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    화학식 (VIter)의 화합물의 방향족화가 포타슘 tert-부틸레이트/tert-부탄올 쌍 또는 포타슘 3-메틸-3-펜틸레이트/3-메틸-3-펜탄올 쌍의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물을 R' 및 R" 각각이 메틸기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물에 첨가하여 하기 화학식 (IV')의 부가물을 수득하고, 화학식 (IV')의 부가물을 염기의 존재 하에 탈보호 반응시켜 하기 화학식 (IV")의 화합물을 수득하고, 이를 분리시키고, 이어서 화학식 (IV")의 화합물을 자유 라디칼 개시제의 존재 하에서 고리화 반응시켜 하기 화학식 (V')의 화합물을 수득하고, 화학식 (V')의 화합물을 비닐 할라이드로 전환시킨 다음에 방향족화 반응시켜 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득하며,
    여기서 자유 라디칼 개시제는 디이소부티릴 퍼옥사이드, 큐밀 퍼옥시네오데카노에이트, tert-아밀 퍼옥시네오데카노에이트, 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오데카노에이트, 디부틸 퍼옥시디카보네이트, 디세틸 퍼옥시디카보네이트, 디미리스틸 퍼옥시디카보네이트, tert-부틸 퍼옥시네오헵타노에이트, tert-아밀 퍼옥시피발레이트, 디데카노일 퍼옥사이드, tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, tert-부틸 퍼옥시이소부티레이트, 1,4-디(tert-부틸퍼옥시카보)사이클로헥산, tert-부틸 퍼옥시아세테이트, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, 디-tert-아밀 퍼옥사이드, tert-부틸 큐밀 퍼옥사이드, 비스(tert-부틸) 퍼옥사이드, 디큐밀 퍼옥사이드, 디라우로일 퍼옥사이드(DLP), 디벤조일 퍼옥사이드, 및 디(4-tert-부틸사이클로헥실) 퍼옥시디카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법:
    Figure 112015033020761-pct00056

    Figure 112015033020761-pct00057

    Figure 112015033020761-pct00058
    .
  16. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 (V)의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    화학식 (V)의 화합물이 하기의 화합물로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물:
    - 2-[2-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
    - N-[2-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드.
  18. 삭제
  19. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 (VI)의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    화학식 (VI)의 화합물이 하기의 화합물로부터 선택되는 화학식 (VI)의 화합물:
    - 2-[2-(4-클로로-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
    - 2-[2-(4-브로모-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
    - N-[2-(4-클로로-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드,
    - N-[2-(4-브로모-7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드,
    - N-[2-(7-메톡시-1,2-디하이드로-1-나프틸)에틸]아세트아마이드.
  21. 삭제
  22. 화학식 (I)의 아고멜라틴의 합성에서 중간체로 사용하기 위한 제 8 항에 따른 화학식 (VII)의 화합물.
  23. 제 9항에 있어서, 할로겐 원자가 Cl 또는 Br인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  24. 제 11항에 있어서, 벤조퀴논이 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  25. 제 15항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  26. 삭제
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