CN103298779A - 合成阿戈美拉汀的新方法 - Google Patents
合成阿戈美拉汀的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103298779A CN103298779A CN2012800047223A CN201280004722A CN103298779A CN 103298779 A CN103298779 A CN 103298779A CN 2012800047223 A CN2012800047223 A CN 2012800047223A CN 201280004722 A CN201280004722 A CN 201280004722A CN 103298779 A CN103298779 A CN 103298779A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- synthesis type
- ethyl
- carry out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 22
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N Lauroyl peroxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCCCC YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 vinyl halide Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical class O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 6
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical class ClC1=CC(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC(O)=O YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBWMJBZQXCSFW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical compound CC(C)C(=O)OOC(=O)C(C)C RPBWMJBZQXCSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-2-methoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=CC(O)=O)=C(C(=O)OC)NC2=C1 XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XJOBOFWTZOKMOH-UHFFFAOYSA-N decanoyl decaneperoxoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCC XJOBOFWTZOKMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical class CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert-Butyl hydroperoxide Substances CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUUTGIJNRNHRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(C)(C)C WLUUTGIJNRNHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PMLRVRLRXOMVHT-UHFFFAOYSA-N tetradecyl hydrogen carbonate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCOC(O)=O PMLRVRLRXOMVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
工业合成式(I)化合物的方法。
Description
本发明涉及一种工业合成式(I)的阿戈美拉汀(agomelatine)或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的新方法：
阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有重要的药理学性能。
它事实上具有如下双重特性，一方面为褪黑激素能系统受体的激动剂且另一方面为5-HT2C受体的拮抗剂。这些性能为它提供了在中枢神经系统中的活性，并且更尤其是在治疗严重抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差引起的失眠和疲劳、食欲失常和肥胖中的活性。
阿戈美拉汀、其制备及其在治疗学中的用途已经描述于欧洲专利说明书EP0447285和EP1564202中。
鉴于该化合物的药用价值，一直以来重要的是能够使用易于转化成工业规模并且以良好收率和优异纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法生产它。
专利说明书EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始以八步生产阿戈美拉汀。
在专利说明书EP1564202中，申请人开发了一种仅四步的由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始的有效得多且可工业化的新合成途径，这使得可以以可高度再现的方式以完好的结晶形式得到阿戈美拉汀。
然而，对新合成途径，尤其是从没有7-甲氧基-1-四氢萘酮昂贵的原料开始的新合成途径的研究当前仍然适当。
本申请人继续其研究并开发了一种由1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮和黄原酸酯化合物开始合成阿戈美拉汀的新方法：这些新原料具有的优点是简单且易于以更低成本大量可得。
该合成途径基于并不非常常用但却非常有效的自由基反应的进行。使用连续流反应器将这些反应转化成工业规模是有前景的，因为控制链式反应的增长变得更简单。
此外，该新方法使得可以不要求麻烦的提纯而以可再现方式得到阿戈美拉汀，其纯度可以与其作为药学活性成分的用途相匹配。事实上，阿戈美拉汀因此可以以六步合成，在此期间仅分离中间体中的一种。
更具体而言，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法：
该方法的特征在于使式(II)的1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮：
在自由基引发剂存在下与式(III)化合物反应：
其中R'和R''可以相同或不同，各自表示线性或支化C1-C6烷基或者R'和R''一起形成C2-C3亚烷基链，其中由此形成的环可以与苯基稠合，并且Xa表示基团-S-C(S)-OR，其中R表示线性或支化C1-C6烷基，
得到式(IV)的加合物：
其中R、R'和R''如上文所定义，
其中可以任选分离式(IV)化合物，
可以任选将式(IV)化合物的胺官能团解保护并转化成乙酰胺官能团，
在自由基引发剂存在下使式(IV)化合物进行环化反应，形成式(V)化合物：
应理解的是基团表示如下所定义的被保护胺官能团：
其中R'和R''如上文所定义，
可以任选将式(V)化合物的胺官能团解保护，
使所述式(V)化合物或者进行还原酯化，然后脱水，或者转化成乙烯基卤，
得到式(VI)化合物：
其中Y表示卤原子(下文称为X)或氢原子，基团如上文所定义，合适的话，即当早先尚未进行所述转化时，将式(VI)化合物的被保护胺官能团转化成乙酰胺官能团，得到式(VI')化合物：
其中Y如上文所定义，
最后使式(VI')化合物进行芳构化反应，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。
式(II)化合物对本领域熟练技术人员而言可以借助常规化学反应和/或文献(Pattisson，V.A.等，J.Am.Chem.Soc.1962，84，4295)中所述化学反应得到。
优选的式(III)化合物为：
其中Xa=-S-C(S)-OR如上文所定义。
在优选的Xa基团中，R表示乙基。
在本发明方法中，自由基反应的引发通过热方式进行。优选将反应混合物加热至50-140°C的温度。
过氧化物是尤其适合进行式(II)化合物与式(III)化合物加成的步骤或进行式(IV)化合物环化而形成式(V)化合物的自由基引发剂。例如，尤其可以提到过氧化二异丁酰、过氧新癸酸枯基酯、过氧新癸酸叔戊酯、过氧二碳酸二(2-乙基己基)酯、过氧新癸酸叔丁酯、过氧二碳酸二丁酯、过氧二碳酸二鲸蜡基酯、过氧二碳酸二肉豆蔻基酯、过氧新庚酸叔丁酯、过氧新戊酸叔戊酯、过氧化二癸酰、过氧-2-乙基己酸叔戊酯、过氧异丁酸叔丁酯、1,4-二(叔丁基过氧化羰基)环己烷、过氧乙酸叔丁酯、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧化二叔戊基、过氧化叔丁基·枯基、过氧二叔丁基、过氧化二枯基、过氧化二月桂酰(DLP)、过氧化二苯甲酰或过氧二碳酸二(4-叔丁基环己基)酯。
优选该加成反应在过氧化二月桂酰存在下引发。
在本发明的优选实施方案中，式(IV)的加合物的环化反应在任选含过氧化二苯甲酰的过氧化二月桂酰存在下进行。
加成和/或环化反应在常用于自由基化学中的溶剂如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、三氟甲基苯、氯苯、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、乙酸乙酯、叔丁醇及其混合物中进行。
优选在本发明方法中使用乙酸乙酯。
当式(V)化合物的胺官能团被邻苯二甲酰亚胺基团保护(即R'和R''一起形成亚乙基链，由此形成的环与苯基稠合)时：
-有利地使式(V)化合物进行胺解保护反应，然后与乙酸酐反应，形成式(VII)化合物：
然后在进行芳构化反应之前将式(VII)化合物水解并随后脱水，得到式(I)化合物，其以固体形式分离，
-或者可以使式(V)化合物进行卤代反应，得到式(VI'')化合物—式(VI)化合物的特例：
其中X表示卤原子(优选Cl或Br)，
然后使所述式(VI'')化合物进行胺解保护反应，然后与乙酸酐反应，形成式(VIter)化合物—式(VI)化合物的特例：
其中X如上文所定义，
最后使式(VIter)化合物在碱性介质中芳构化，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。
在本发明的优选实施方案中，当胺官能团被邻苯二甲酰亚胺基团保护时，胺解保护反应在还原剂如硼氢化钠存在下进行。也可以使用肼类试剂。
优选可以使用苯醌如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)进行式(VII)化合物的芳构化步骤，而式(VIter)化合物的芳构化有利地在非亲核性强碱存在下进行。该后一反应在极性质子性介质中进行。在本发明的优选实施方案中，式(VIter)化合物的芳构化在醇盐/醇对存在下进行，甚至更优选在叔丁醇钾/叔丁醇对或3-甲基-3-戊醇钾/3-甲基-3-戊醇对存在下进行。
在本发明的另一方案中，进行式(II)化合物与其中R'和R''各自表示甲基的式(III)化合物的加成，得到式(IV')的加合物：
在碱(如三乙胺)存在下使式(IV')的加合物进行解保护反应，得到式(IV'')化合物，其任选被分离：
然后使所述式(IV'')化合物在自由基引发剂存在下进行环化反应，得到式(V')化合物—式(V)化合物的特例：
将式(V')的加合物转化成乙烯基卤，然后进行芳构化反应，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。
该方法尤其因下列原因而重要：
-可以由简单、低成本的原料开始以良好收率工业规模地得到式(I)化合物；
-仅式(V)的中间体要求提纯和分离步骤。
根据本发明方法得到的式(V)、(VI)和(VII)化合物是新的且可以在阿戈美拉汀的合成中用作中间体。
优选的式(V)化合物如下：
-2-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
-N-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺。
优选的式(VI)化合物如下：
-2-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
-2-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
-N-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
为了证实该反应途径，有计划地分离和表征合成中间体。然而，可以通过限制分离的中间体数目而大大优化这些程序。因此，下文所给实施例5对应于实施例4中所用相同反应途径，但不同仅在于分离N-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺。
实施例1：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
步骤A：二硫代碳酸S-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-O-乙基酯
向N-(氯甲基)邻苯二甲酰亚胺(40.0g，205.0mmol)在丙酮(400mL)中的冷(0°C)溶液中接连加入黄原酸O-乙基酯钾(36.1g，225.0mmol)。将反应混合物在0°C下搅拌30分钟，然后蒸发溶剂。将由此得到的残余物溶于水中。水相用二氯甲烷萃取，而有机相在MgSO4上干燥并减压浓缩。由此得到的残余物由乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，以74%的收率得到标题产物。
1H NMR(δ，ppm)(CDCl3，400 MHz)：7.90-7.84(m，2H，CH-2)，7.77-7.72(m，2H，CH-1)，5.33(s，2H，CH2-5)，4.68(q，2H，J=7.1Hz，CH2-7)，1.46(t，3H，J=7.1Hz，CH3-8)。
13C NMR(δ，ppm)(CDCl3，100MHz)：210.2(CS)，166.6(NCO)，134.4(CH-1)，131.8(C-3)，123.6(CH-2)，70.5(CH2-7)，41.2(CH2-5)，13.7(CH3-8)。
步骤B：二硫代碳酸S-[1-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁基]-O-乙基酯
在氮气气氛下将1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮1(11.0g，57.6mmol)和在步骤A中得到的黄原酸酯(19.4g，69.2mmol)在乙酸乙酯(580mL)中的混合物在回流下加热15分钟。然后每1.5小时加入10mol%过氧化二月桂酰。在加入4×10mol%和1×5mol%过氧化二月桂酰之后，最后蒸发溶剂并将所
---------------------
11-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮根据Pattisson，V.A.等，J.Am.Chem.Soc.1962，84，4295中所述程序得到。得残余物通过快速柱层析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)提纯，以78%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C24H25NO5S2的计算值：471.1174；实测值：471.1172。
步骤C：2-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在氮气气氛下将在步骤B中得到的产物(20.6g，43.7mmol)在氯苯(660mL)中的溶液回流15分钟。然后每15分钟加入10mol%过氧化二月桂酰，直到消耗掉所有起始试剂。将该混合物冷却至环境温度并减压浓缩。然后引入乙腈以使大部分过氧化二月桂酰化合物沉淀出来。然后将该混合物过滤，减压浓缩并通过快速柱层析(石油醚-乙酸乙酯：90-10，然后70-30)提纯，以33%的收率得到固体形式的标题产物。
HRMS(EI，m/z)：C21H19NO4的计算值：349.1314；实测值：349.1316。
步骤D：乙酸4-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基酯
在环境温度下向在步骤C中得到的四氢萘酮(350mg，1.0mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(190mg，5.0mmol)。将该混合物在回流下搅拌过夜，然后滴加氢氧化钠(80mg，2.0mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将该混合物维持在回流下30分钟，然后加入丙酮(1.5mL)。10分钟后将该混合物冷却至环境温度，然后减压浓缩。将由此得到的油状物溶于二氯甲烷(10mL)中。然后加入二甲氨基吡啶(270mg，2.2mmol)，随后滴加乙酸酐(210μL，2.2mmol)。在环境温度下将该溶液搅拌1小时，然后加入水。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将该溶液的pH调节为8-9。水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。在通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后乙酸乙酯-甲醇：90-10)提纯之后以79%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C17H23NO4的计算值：305.1627；实测值：305.1630。
步骤E：N-[2-(7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺
在环境温度下向在步骤D中得到的化合物(261mg，0.86mmol)在甲醇/水混合物(2/0.2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(86mg，2.14mmol)。将该混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却该溶液。加入盐酸(2.6mL，2.6mmol，1N)并将该混合物搅拌过夜。水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。在通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后乙酸乙酯-甲醇：90-10)提纯之后以61%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C15H19NO2计算值：245.1416；实测值：245.1413。
步骤F：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
在环境温度下向在步骤E中得到的化合物(100mg，0.41mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入DDQ(111mg，0.49mmol)。将反应混合物搅拌2天，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，收集有机相，然后使用盐水干燥，然后在MgSO4上干燥。在过滤之后减压蒸发溶剂，并将所得粗反应混合物通过在二氧化硅柱上层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚90/10，然后乙酸乙酯/甲醇90/10)提纯，以48%的收率得到标题产物。
实施例2：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
步骤A：2-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
该化合物使用实施例1步骤A-C中所述程序得到。
步骤B：2-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在0°C下向DMF(190μL，2.4mmol)在1.0mL二氯甲烷中的溶液中滴加POCl3(190mL，2.0mmol)2。30分钟后将溶解在二氯甲烷(2.0mL)中的在步骤A中得到的四氢萘酮(0.70g，2.0mmol)滴加到该Vilsmeier试剂中。使反应混合物的温度回到环境温度。搅拌该混合物直到试剂完全消失(由TLC监测)。然后加入饱和乙酸钠溶液，然后将该溶液用二氯甲烷萃取。有机相用饱和NaCl溶液和水洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)以75%的收率得到固体形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C21H18ClNO3计算值：367.0975；实测值：367.0975。
步骤C：N-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺
----------------------
2Lilienkampf A.等，Org.Letters.2003，5，3387
在环境温度下向在步骤B中得到的化合物(370mg，1.0mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(190mg，5.0mmol)。将该混合物在回流下搅拌3小时，然后滴加氢氧化钠(80mg，2.0mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将该混合物维持在回流下30分钟，然后加入丙酮(1.5mL)。10分钟后将该混合物冷却至环境温度，然后减压浓缩。将由此得到的油状物溶于二氯甲烷(10mL)中。然后加入二甲氨基吡啶(270mg，2.2mmol)，然后滴加乙酸酐(210μL，2.2mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌1小时，然后加入水。还加入几滴盐酸(1N)以得到酸性pH。水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后乙酸乙酯-甲醇：90-10)提纯之后以71%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C15H18ClNO2计算值：279.1026；实测值：279.1030。
步骤D：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
在回流下向在步骤C中得到的化合物(125mg，0.45mmol)在叔丁醇(1mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(200mg，1.8mmol)。将该混合物在回流下搅拌3小时，然后加入盐酸(1N)。水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后乙酸乙酯-甲醇：90-10)提纯之后以68%的收率得到固体形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C15H19NO3计算值：261.1365；实测值：261.1369。
实施例3：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
步骤A：2-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
使用实施例1步骤A-C中所述程序得到该化合物。
步骤B：2-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向亚磷酸三苯酯(290μL，1.1mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的冷溶液(在氮气气氛下维持在-78°C下)中滴加溴(60μL，1.2mmol)3。将三乙胺
----------------------
3Spaggiari A.等，J.Org.Chem.2007，72，2216(180μL，1.3mmol)和在步骤A中得到的四氢萘酮(350mg，1.0mmol)加入该溶液中。将反应混合物搅拌18小时，同时使其温度回到环境温度。然后将该混合物在回流下加热1小时，然后浓缩并通过快速柱层析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)提纯。以95%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C21H18BrNO3计算值：411.0470；实测值：411.0470。
步骤C：N-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺
在环境温度下向在步骤B中得到的化合物(390mg，0.95mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(179mg，4.7mmol)。将该混合物在回流下搅拌3小时，然后滴加氢氧化钠(76mg，1.9mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将该混合物维持在回流下30分钟，然后加入丙酮(1.5mL)。10分钟后将该混合物冷却至环境温度，然后减压浓缩。将由此得到的油状物溶于二氯甲烷(10mL)中。然后加入二甲氨基吡啶(255mg，2.1mmol)，然后滴加乙酸酐(200μL，2.1mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌1小时，然后加入水。还加入几滴盐酸(1N)以得到酸性pH。水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后乙酸乙酯-甲醇：90-10)提纯之后以64%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C15H18BrNO2计算值：323.0521；实测值：323.0517。
步骤D：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
该化合物使用实施例2步骤D中所述程序得到。
实施例4：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
步骤A：二硫代碳酸S-[(乙酰氨基)甲基]-O-乙基酯
将乙酰胺(29.5g，0.50mol)和低聚甲醛(18.0g，0.6mol)溶于乙酸酐(250mL)和乙酸(50mL)中。将该溶液在80°C下加热5小时，冷却并蒸发。然后将20重量%所得油状物溶于乙醇(200mL)中并冷却至0°C，然后加入黄原酸O-乙基酯钾(19.2g，0.12mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，然后加入水并在减压下从该混合物中除去大部分乙醇。将该悬浮液保持在0°C下20分钟并过滤。在将残余物溶于二氯甲烷中之后，将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，以57%的收率得到固体形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C6H11NO2S2计算值：193.0231；实测值：193.0230。
步骤B：二硫代碳酸S-[(二乙酰氨基)甲基]-O-乙基酯
在一些对甲苯磺酸晶体存在下将在步骤A中得到的黄原酸酯(5.93g，30.7mmol)在乙酸戊烯酯(45mL)中的溶液回流过夜，然后冷却并减压浓缩。通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：80-20)提纯之后以定量收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C8H13NO3S2计算值：235.0337；实测值：235.0338。
步骤C：二硫代碳酸S-[1-[2-(二乙酰氨基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁基]-O-乙基酯
步骤B的化合物没有提纯而直接使用。将在上面步骤中得到的油状物(25重量%)加入1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮(2.92g，15.3mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的溶液中并在氮气气氛下回流15分钟。然后每1.5小时加入10mol%过氧化二月桂酰(305mg)。在加入2×10mol%和1×5mol%过氧化二月桂酰之后，蒸发溶剂。通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后纯乙酸乙酯)提纯之后以72%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C20H27NO5S2计算值：425.1331；实测值：425.1331。
步骤D：N-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺
在氮气气氛下将在步骤C中得到的化合物(1.10g，2.59mmol)在乙酸乙酯(52mL)中的溶液回流15分钟，然后每1.5小时加入过氧化二苯甲酰(940mg，3.88mmol)和20mol%过氧化二月桂酰(206mg)，直到该试剂完全消失。然后将该混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将由此得到的油状物在三乙胺(3.6mL)存在下溶于甲醇(5mL)中，然后回流1小时。减压浓缩该混合物并通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后乙酸乙酯-甲醇：80-20)提纯，以56%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C15H19NO3计算值：261.1365；实测值：261.1369。
步骤E：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
在0°C下向DMF(93μL，1.2mmol)在0.5mL二氯甲烷中的溶液中滴加POCl3(92mL，1.0mmol)。30分钟后将溶解在二氯甲烷(1mL)中的在步骤D中得到的四氢萘酮(261mg，1.0mmol)滴加到该Vilsmeier试剂中。使反应混合物回到环境温度，搅拌过夜。然后加入饱和乙酸钠(NaOAc)溶液并随后将该溶液用二氯甲烷萃取。有机相使用饱和NaCl溶液和水洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于叔丁醇(2mL)中并回流。加入叔丁醇钾(450mg，4.0mmol)并将该混合物维持在回流下3小时。在冷却至环境温度之后加入盐酸(1N)。水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后是乙酸乙酯-甲醇：90-10)提纯之后以53%的收率得到固体形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C15H19NO3计算值：261.1365；实测值：261.1369。
实施例5：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
步骤A：二硫代碳酸S-[(乙酰氨基)甲基]-O-乙基酯
标题化合物根据实施例4中所述试验程序得到。
步骤B：N-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺
在一些对甲苯磺酸晶体存在下将在步骤A中得到的黄原酸酯(9.34g，48.3mmol)在乙酸戊烯酯(75mL)中的溶液回流3小时，然后蒸发得到二硫代碳酸S-[(二乙酰氨基)甲基]-O-乙基酯。将由此得到的粗产物样品(1.0g)加入1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮(800mg，4.20mmol)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液中并在氮气气氛下回流15分钟。然后每1.5小时加入10mol%过氧化二月桂酰(170mg)。在加入4×10mol%和1×5mol%过氧化二月桂酰之后，蒸发溶剂得到二硫代碳酸S-[1-[2-(二乙酰氨基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁基]-O-乙基酯。将由此得到的粗产物溶于乙酸乙酯(85mL)中。将该溶液在氮气气氛下回流15分钟，然后每1.5小时加入过氧化二苯甲酰(1.53g，6.30mmol)和20mol%过氧化二月桂酰(335mg)，直到该试剂完全消失。然后将该混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将由此得到的油状物在三乙胺(5.9mL)存在下溶于甲醇(8.5mL)中，然后回流1小时。减压浓缩该混合物并通过快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，然后乙酸乙酯-甲醇：80-20)提纯，以44%的收率得到油状物形式的标题化合物。
HRMS(EI，m/z)：C15H19NO3的计算值：261.1365；实测值：261.1369。
步骤C：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
该标题化合物根据实施例4步骤E中所述程序得到。
HRMS(EI，m/z)：C15H19NO3的计算值：261.1365；实测值：261.1369。
Claims (26)
1.工业合成式(I)化合物的方法：
其特征在于使式(II)的1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮：
在自由基引发剂存在下与式(III)化合物反应：
其中R'和R''可以相同或不同，各自表示线性或支化C1-C6烷基或者R'和R''一起形成C2-C3亚烷基链，其中由此形成的环可以与苯基稠合，并且Xa表示基团-S-C(S)-OR，其中R表示线性或支化C1-C6烷基，
得到式(IV)的加合物：
其中R、R'和R''如上文所定义，
其中可以任选分离式(IV)化合物，
可以任选将式(IV)化合物的胺官能团解保护并转化成乙酰胺官能团，
在自由基引发剂存在下使式(IV)化合物进行环化反应，形成式(V)化合物：
应理解的是基团
表示如下所定义的被保护胺官能团：
其中R'和R''如上文所定义，
可以任选将式(V)化合物的胺官能团解保护，
使所述式(V)化合物或者进行还原酯化，然后脱水，或者转化成乙烯基卤，
得到式(VI)化合物：
其中Y表示卤原子或氢原子，基团
如上文所定义，
合适的话，即当早先尚未进行所述转化时，将式(VI)化合物的被保护胺官能团转化成乙酰胺官能团，得到式(VI')化合物：
其中Y如上文所定义，
最后使式(VI')化合物进行芳构化反应，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。
2.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)化合物选自：
其中Xa=-S-C(S)-OR如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的合成式(I)化合物的方法，其特征在于基团Xa=-S-C(S)-OC2H5。
4.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于所述自由基反应在50-140°C的温度下由热方式引发。
5.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物与式(III)化合物的加成步骤在过氧化二月桂酰存在下引发。
6.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于所述式(IV)加合物的环化反应在过氧化二月桂酰以及任选的过氧化二苯甲酰存在下进行。
7.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物与式(III)化合物的加成步骤和式(IV)加合物的环化步骤在乙酸乙酯中进行。
8.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于使其中R'和R''一起形成亚乙基链且由此形成的环与苯基稠合的式(V)化合物进行胺解保护反应，然后与乙酸酐反应，形成式(VII)化合物：
然后在进行芳构化反应之前将式(VII)化合物水解并随后脱水，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。
9.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于使其中R'和R''一起形成亚乙基链且由此形成的环与苯基稠合的式(V)化合物进行卤代反应，得到式(VI'')化合物—式(VI)化合物的特例：
其中X表示卤原子(优选Cl或Br)，
然后使所述式(VI'')化合物进行胺解保护反应，然后与乙酸酐反应，形成式(VIter)化合物—式(VI)化合物的特例：
其中X如上文所定义，
最后使式(VIter)化合物在碱性介质中芳构化，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。
10.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于当胺官能团被邻苯二甲酰亚胺基团保护时，所述使式(V)化合物的胺官能团解保护的反应在硼氢化钠或肼类试剂存在下进行。
11.根据权利要求8的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(VII)化合物的芳构化步骤使用苯醌如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)进行。
12.根据权利要求9的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(VIter)化合物的芳构化在非亲核性强碱存在下进行。
13.根据权利要求9的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(VIter)化合物的芳构化在醇盐/醇对存在下进行。
14.根据权利要求13的合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(VIter)化合物的芳构化在叔丁醇钾/叔丁醇对或3-甲基-3-戊醇钾/3-甲基-3-戊醇对存在下进行。
15.根据权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于进行式(II)化合物与其中R'和R''各自表示甲基的式(III)化合物的加成而得到式(IV')的加合物：
在碱(如三乙胺)存在下使式(IV')的加合物进行解保护反应，得到式(IV'')化合物，其任选被分离：
然后使所述式(IV'')化合物在自由基引发剂存在下进行环化反应，得到式(V')化合物—式(V)化合物的特例：
将式(V')的加合物转化成乙烯基卤，然后进行芳构化反应，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。
16.根据权利要求1的式(V)化合物，在合成式(I)的阿戈美拉汀中用作中间体。
17.根据权利要求16的式(V)化合物，选自下列化合物：
-2-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
-N-[2-(7-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺。
18.根据权利要求16或权利要求17的式(V)化合物在合成式(I)的阿戈美拉汀中的用途。
19.根据权利要求1的式(VI)化合物，在合成式(I)的阿戈美拉汀中用作中间体。
20.根据权利要求19的式(VI)化合物，选自下列化合物：
-2-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
-2-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，
-N-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺，
-N-[2-(7-甲氧基-1,2-二氢-1-萘基)乙基]乙酰胺。
21.根据权利要求19或权利要求20的式(VI)化合物在合成式(I)的阿戈美拉汀中的用途。
22.根据权利要求8的式(VII)化合物，在合成式(I)的阿戈美拉汀中用作中间体。
23.根据权利要求22的式(VII)化合物在合成式(I)的阿戈美拉汀中的用途。
24.由式(V)化合物开始的根据权利要求1的合成阿戈美拉汀的方法，其特征在于根据权利要求1-7中任一项的合成方法得到式(V)化合物。
25.由式(VI)化合物开始的根据权利要求1的合成阿戈美拉汀的方法，其特征在于根据权利要求1-7或9中任一项的合成方法得到式(VI)化合物。
26.由式(VII)化合物开始的根据权利要求1的合成阿戈美拉汀的方法，其特征在于根据权利要求8或11的合成方法得到式(VII)化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100023A FR2970001B1 (fr) | 2011-01-05 | 2011-01-05 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR11.00023 | 2011-01-05 | ||
| PCT/FR2012/000004 WO2012093225A1 (fr) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103298779A true CN103298779A (zh) | 2013-09-11 |
| CN103298779B CN103298779B (zh) | 2015-01-28 |
Family
ID=44121614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280004722.3A Expired - Fee Related CN103298779B (zh) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | 合成阿戈美拉汀的方法 |
Country Status (42)
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285A1 (fr) * | 1990-02-27 | 1991-09-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2011
- 2011-01-05 FR FR1100023A patent/FR2970001B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 JO JOP/2011/0391A patent/JO3085B1/ar active
- 2011-12-30 UY UY0001033847A patent/UY33847A/es unknown
-
2012
- 2012-01-02 SA SA112330135A patent/SA112330135B1/ar unknown
- 2012-01-04 AP AP2013007024A patent/AP3399A/xx active
- 2012-01-04 PE PE2013001436A patent/PE20140169A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 EA EA201300793A patent/EA024126B1/ru unknown
- 2012-01-04 DK DK12703857.8T patent/DK2661423T3/da active
- 2012-01-04 SI SI201230217T patent/SI2661423T1/sl unknown
- 2012-01-04 CA CA2823584A patent/CA2823584C/fr active Active
- 2012-01-04 GE GEAP201213179A patent/GEP201606576B/en unknown
- 2012-01-04 ME MEP-2015-60A patent/ME02109B/me unknown
- 2012-01-04 PL PL12703857T patent/PL2661423T3/pl unknown
- 2012-01-04 CU CUP2013000087A patent/CU24291B1/xx unknown
- 2012-01-04 AR ARP120100019A patent/AR084779A1/es unknown
- 2012-01-04 WO PCT/FR2012/000004 patent/WO2012093225A1/fr active Application Filing
- 2012-01-04 PT PT127038578T patent/PT2661423E/pt unknown
- 2012-01-04 CN CN201280004722.3A patent/CN103298779B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 US US13/977,796 patent/US8871975B2/en active Active
- 2012-01-04 JP JP2013547893A patent/JP5837615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 MY MYPI2013701042A patent/MY162973A/en unknown
- 2012-01-04 ES ES12703857.8T patent/ES2539173T3/es active Active
- 2012-01-04 KR KR1020137020467A patent/KR101544129B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-04 EP EP12703857.8A patent/EP2661423B1/fr active Active
- 2012-01-04 SG SG2013046354A patent/SG191191A1/en unknown
- 2012-01-04 AU AU2012204817A patent/AU2012204817B2/en not_active Ceased
- 2012-01-04 TW TW101100371A patent/TWI534127B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 MX MX2013007838A patent/MX2013007838A/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 BR BR112013017264A patent/BR112013017264A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 RS RS20150268A patent/RS53958B1/en unknown
- 2012-04-01 UA UAA201309591A patent/UA104123C2/uk unknown
-
2013
- 2013-06-19 CR CR20130300A patent/CR20130300A/es unknown
- 2013-06-25 TN TNP2013000273A patent/TN2013000273A1/fr unknown
- 2013-06-25 CL CL2013001881A patent/CL2013001881A1/es unknown
- 2013-07-01 IL IL227282A patent/IL227282A/en active IP Right Grant
- 2013-07-03 GT GT201300176A patent/GT201300176A/es unknown
- 2013-07-03 NI NI201300061A patent/NI201300061A/es unknown
- 2013-07-03 CO CO13156553A patent/CO6731102A2/es unknown
- 2013-07-04 ZA ZA2013/05026A patent/ZA201305026B/en unknown
-
2014
- 2014-03-06 HK HK14102274.7A patent/HK1189217A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-12 HR HRP20150504TT patent/HRP20150504T1/hr unknown
- 2015-06-10 CY CY20151100504T patent/CY1116366T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285A1 (fr) * | 1990-02-27 | 1991-09-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2396090C (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin | |
| CN103298779B (zh) | 合成阿戈美拉汀的方法 | |
| CN115197261B (zh) | 噁二氮杂硼衍生物的合成方法 | |
| CN103313965B (zh) | 合成阿戈美拉汀的方法和中间体 | |
| CN112479967B (zh) | 胆绿素类化合物及其制备方法和用途 | |
| CA1155448A (en) | Process for preparing isoindolin derivatives | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| CN112939830B (zh) | 一种烯基硫醚对邻亚甲基苯醌的亲核反应方法 | |
| CA2442934A1 (en) | Enantiomerically selective cyclopropanation | |
| CN101863815A (zh) | 顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法 | |
| RU851918C (ru) | Акрилаты или метакрилаты, содержащие циандифенильные группы, в качестве промежуточных продуктов для получения жидкокристаллических полимеров | |
| JP2004501064A (ja) | キラル２−アゼチジンメタノール化合物の合成 | |
| JPH01249739A (ja) | オルトー脂肪族オキシフェノール誘導体の製造方法 | |
| EP1731495B1 (en) | Process for producing cyclopropane monoacetal derivative and intermediate therefor | |
| Boudriga et al. | Diastereoselective synthesis and structure of spiroisoxaziline derivatives | |
| NZ612163B2 (en) | New process for the synthesis of agomelatine | |
| JP2006315967A (ja) | ジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体の光学分割方法 | |
| JPS60166649A (ja) | Ν−モノアルキルアミド類の製造法 | |
| OA16476A (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine. | |
| MXPA04009686A (es) | Proceso para la preparacion de acido 2-etoxi-3-[4-(2-{metansulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico. | |
| ITMI962062A1 (it) | Procedimento per la preparazione di diaril-e alchilarilnitrili |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1189217 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1189217 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150128 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |