ITMI962062A1 - Procedimento per la preparazione di diaril-e alchilarilnitrili - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DIARIL- E ALCHILARILNI-TRILI"
La presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione di diaril- e arilalchilnitrili, utili come intermedi di sintesi.
SFONDO DELL'INV ENZIONE
La trasformazione del gruppo carbonile di chetoni RR'CO nel gruppo cianometilene di nitrili RR'CH(CN) rappresenta un utile passo di sintesi; infatti, oltre all'allungamento della catena carboniosa di un atomo di carbonio, la versatilità della funzione nitrile permette di preparare una varietà di acidi carbossilici o derivati di aratine. Questa omologazione di un atomo di carbonio può essere ottenuta secondo diversi metodi sintetici.
1.) Disidratazione di cianidrine, seguita da idrogenazione catalitica del nitrile α,β-insaturo ottenuto (Fieser and Fieser, J. Wiley and Sons Ine., New York, 1967, vol.l, 878-79; S. Harusawa e al., Thetrahedron Letts., 1984, 25, 427-428). Questo è un metodo multistadio pratico ma fattibile solo se sono assenti certi gruppi funzionali.
2.) La formazione di adotti con HCN di chetoidrazoni può portare alla formazioni di nitrili in condizioni diverse: pirolisi di addotti di tosilidrazoni (S. Cacchi e al., Synthesis, 1975, 120-122, decomposizione di diazene derivati di addotti di metossicarbonilidrazoni (F. E. Ziegler e P. E. Wender, J. Org. Chem, 1977, 42, 2002-2003), decomposizione di addotti di 2,4,6-triisopropilbenzensolfonilidrazoni (J. Iricny e al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.I, 1980, 1487-1492) e elettroossidazione di acilidrazoni in soluzioni contenenti cianuri (M. Okimoto e T. Chiba, J. Org. Chem. 1990, 55, 1070-1076). Tutte queste procedure danno rese molto buone, ma sono limitate ai composti alifatici; infatti gli idrazoni di chetoni aromatici non sono reattivi nei confronti della addizione con HCN (J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley and Sons Ine., New York, 4 ed. 1992).
La riduzione di cianoidrine O-sostituite (cianofosfati) (R. Yoneda e al ., Tetrahedron Letts., 1989, 30, 3681-3684) permette di preparare nitrili sia alifatici sia aromatici; tuttavia la sintesi, a partire dai corrispondenti chetoni, richiede reagenti (dietil fosforocianoamidato) e catalizzatori (SmI2) poco comuni e molto costosi.
Inoltre tutte le procedure illustrate sopra impiegano una largo eccesso di sali di cianuro o di acido cianidrico liquido, con conseguenti gravi problemi di sicurezza e smaltimento degli scarichi industriali .
La cianazione riduttiva di chetoni alifatici e aromatici con tosilmetil isocianuro (TosMIC) (0. H. Oldenziel, e al., J. Org. Chem., 1977, 42, 3114-3118) è una valida reazione di omologazione a singolo stadio per arrivare ai corrispondenti nitrili, sebbene il reagente di cianazione sia relativamente costoso.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
E' stato ora sorprendentemente trovato, ed è oggetto della presente invenzione, che in condizioni basiche N-cianometilchetimmine di diarilo arilalchilchetoni danno luogo ai corrispondenti nitrili.
E' altresì oggetto della presente invenzione un procedimento batch per la preparazione di diaril- o alchilarilnitrili di formula (I)
(I)
dove:
Ar è un gruppo arile, R è un gruppo arile uguale o diverso da Ar oppure un gruppo alchile; che comprende le seguenti due reazioni, effettuabili in un unico reattore:
a) la reazione di un chetone di formula (II)
(II)
dove Ar e R sono come definiti sopra, con un sale di amminoacetonitrile di formula (III)
(III) a dare una chetimmina di formula (IV)
(IV)
nella quale Ar e R sono come definiti sopra,
b) trasposizione della chetimmina in condizioni basiche, mai prima d'ora descritta.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Il procedimento oggetto della presente invenzione è descritto dal seguente schema di reazione 1.
Schema 1
dove Ar e R sono come definiti sopra, HA rappresenta un acido che salifica 1<1>amminoacetonitrile.
Esempi di Ar sono i gruppi fenile e naftile, che possono eventualmente recare nelle varie posizioni gruppi sostituenti, quali ad esempio atomo di alogeno, gruppi alchile, alcossi.
Esempi di gruppi alchile sono metile, etile, propile, isopropile, bufile, isobutile, terbutile, pentile, esile. Esempi di gruppo aralchile sono benzile e 2-feniletile.
Esempi di sali di amminoacetonitrile sono il cloridrato e l'idrogenosolfato.
N~(l-arilalchilidene)-cianometilammine sono preparate con metodi noti per condensazione dei corrispondenti chetoni con il sale di amminoacetonitrile in un opportuno solvente, ad esempio dimetilformammide (DMF). Secondo una procedura già riportata (Selva M., Tundo P., Svnth. Commun. 1995. 25(3), 369-378), la reazione avviene in presenza di tetracloruro di titanio e di un accettore di protoni, quale una ammina, ad esempio trietilammina.
In una realizzazione preferita dell'invenzione, il tetracloruro di titanio è impiegato in rapporto molare di 0,9 rispetto al chetone di partenza e il rapporto molare tra detto chetone, il sale (cloridrato) di ainminoacetonitrile e l'accettore di protoni (trietilammina) è 1:1,3:8. La reazione è condotta per un tempo opportuno fino a conversione del chetone di partenza, successivamente la chetimmina può essere isolata secondo tecniche note all'esperto del settore. Ad esempio i conponenti bassobollenti possono essere allontanati per evaporazione sotto vuoto e il solvente di reazione viene rimosso per distillazione. La chetimmina può essere purificata con metodi convenzionali, ad esempio per cristallizzazione.
In alternativa, la chetimmina grezza può essere immediatamente utilizzata per lo stadio di reazione successivo.
La trasposizione della chetimmina nel nitrile finale secondo la presente invenzione avviene in un opportuno mezzo solvente. Tra i solventi utilizzati, dimetilformammide (di seguito DMF) , dimetilcarbonato , tetraidrofurano, diossano, la dimetilformammide ha dato i risultati migliori. La dimetilformammide presenta anche il vantaggio di essere il mezzo in cui viene effettuata la reazione successiva come verrà descritto più avanti. Ciò consente di utilizzare la stessa soluzione della chetimmina in DMF per il passaggio seguente, senza che sia necessario isolare la chetimmina stessa. Convenientemente la reazione di trasposizione viene condotta in atmosfera inerte, impiegando ad esempio azoto o argon. La temperatura di reazione varia, anche in dipendenza del solvente utilizzato, fra circa 70°C e circa 200*C e solitamente è la temperatura di ebollizione del solvente di reazione. Come basi possono essere utilizzati carbonati, idrossidi o alcossidi di metalli alcalini, ad esempio di sodio o di potassio.
Secondo una prima realizzazione preferita dell'invenzione, la conversione da chetimmina al corrispondente nitrile è condotta in dimetilformammide, impiegando la chetimmina purificata secondo metodi classici in presenza di carbonato di potassio a una temperatura pari o superiore a 130°C. Il carbonato di potassio è usato in eccesso molare di 1,5 rispetto al chetone di partenza. La resa del prodotto finale della reazione viene valutata per via gas-cromatografica.
E' stato osservato che se la reazione di conversione da chetimmina a nitrile viene condotta in presenza di basi molto forti (per esempio metossido di sodio) il nitrile si può ottenere a temperature inferiori a 80°C, anche se in rese inferiori.
La seguente Tabella 1 riassume i risultati ottenuti per la reazione condotta in DMF come solvente. In tutti i casi il corrispondente chetone è presente come sottoprodotto in proporzione sempre inferiore al 5%. Altri prodotti altobollenti sono sempre inferiori a un totale del 5% (come determinato per analisi GC).
In una seconda realizzazione preferita dell'invenzione, la soluzione in dimetilformaramide utilizzata per la preparazione della chetimmina intermedia viene anche impiegata nella successiva reazione a dare il nitrile corrispondente. In tal modo il composto intermedio non viene isolato e il procedimento secondo la presente invenzione può procedere dopo una semplice filtrazione dei sottoprodotti insolubili residui dalla reazione di preparazione della chetimmina.
La seguente Tabella 2 riassume i risultati di alcuni esempi del procedimento della presente invenzione, tutti gli stadi essendo condotti in DMF. Le rese riportate sono riferite ai prodotti isolati e purificati secondo metodi e tecniche convenzionali, noti all'esperto del settore, quali distillazione e cromatografia su colonna.
Il procedimento secondo la presente invenzione si dimostra di applicabilità generale: infatti, possono essere presenti sostituzioni sull'anello aromatico e differenti catene alchiliche legate alla funzione chetonica. Tuttavia l'aumento dell'ingombro storico sul carbonile chetonico di arilalchilchetoni richiede tempi di reazioni più lunghi. Da notare che il benzofenone, altamente ingombrato dal punto di vista sterico, reagisce velocemente come l'acetofenone, dando rese più elevate di prodotto finale.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione. Negli esempi i punti di fusione furono determinati con un apparecchio Buchi 535 e non sono corretti; gli spettri <1>-NMR furono registrati su un Varian (400 MHz) usando CDCI3 e tetrametilsilano (TMS) come standard interno; le analisi gas-cromatografiche furono eseguite su gascromatografo Varian GC 3300 con colonna capillare da 30 m DB5, le analisi gas-massa (GC-MS) furono eseguite su HP 5971, con il rivelatore della massa a 70 eV accoppiato a un gas-cromatografo HP 5890 fornito di colonna capillare da 30 m DB5. La purificazione mediante cromatografia su colonna fu fatta su gel di silice.
ESEMPIO 1
2-Fenilpropionitrile
Una soluzione di TiCl4 1M (0,9 molare rispetto al chetone) in npentano fu gocciolata cautamente in una soluzione di IMF contenente 3,50 g di acetofenone (7 ml di solvente/g di chetone), NH2CH2CN*HC1 , trietilamnina in rapporto molare chetone :amminonitrile cloridrato:trietilammina pari a 1:1,3:8. La miscela fu posta a ricadere per 1 ora e lasciata reagire per 14 ore a temperatura ambiente (conversione del chetone fino a 93%). La sospensione fu versata in dietiletere (circa 30 ml/g di substrato ), agitata per 40 minuti a temperatura ambiente e filtrata. I solventi volatili (n.pentano e dietiletere) e la trietilammina furono allontanati per evaporazione sotto vuoto. Alla soluzione risultante della chetimmina [N(l-feniletilidene)-cianometilammina] in DMF fu poi aggiunto K2CO3 (in eccesso molare di 1,5 rispetto al chetone di partenza. La miscela fu degassata sotto vuoto e posta in atmosfera di azoto, quindi la miscela fu posta a ricadere (155°C). L'andamento della reazione fu seguito in gas-cromatografia. Dopo completamento della reazione, la sospensione fu raffreddata a temperatura ambiente, trattata con acqua (70 ml/g di substrato) in un imbuto separatore ed estratta con dietiletere (3x60 mi). Le fasi organiche riunite furono seccate su Na2S04 e il solvente fu rimosso per evaporazione a pressione ridotta. Il residuo marrone fu distillato a dare 1,52 g del composto del titolo, liquido incolore (resa 40%, purezza 95% per GC; p.e.=72-75°C/0,45 mmHg (letteratura, J. Org. Chem., 1975, 40, 1457, p.e.=74*C/0,5 mmHg)).
ESEMPIO 2
2-(p-Bromofenil Ipropionitrile
Con una procedura analoga a quella descritta nell'Esenpio 1, fu preparato il conposto del titolo a partire da 4,00 g di pbromoacetofenone , attraverso la chetimmina intermedia. Furono ottenuti 1,85 g del conposto del titolo per distillazione, liquido incolore (resa 44%, purezza 91% per GC; p.e.=103-106°C/0,8 rratiHg (letteratura, J. Org. Chem., 1990, 42, 3114-3118, p.e.=112-116/1 mmHg)).
ESB1PI0 3
2-(m-Metossif enil)-propionitrile
Con una procedura analoga a quella descritta nell'Esempio 1, fu preparato il conposto del titolo a partire da 4,00 g di mmetossiacetofenone, attraverso la chetimmina intermedia. Furono ottenuti 1,55 g del composto del titolo per distillazione, liquido incolore (resa 36%, purezza 90% per GC; p.e.=100-104°C/0,8 irariHg (letteratura, J. Chem. Soc. Perkin Trans.I, 1994, 1323-1328, p.e.=89-91/0,15 mmHg)).
ESEMPIO 4
2-(6-Metossi-2-naftil )-propionitrile
Con una procedura analoga a quella descritta nell'Esempio 1, fu preparato il composto del titolo a partire da 2,00 g di 2- (6-metossi)acetonaftone, attraverso la chetimmina intermedia. Furono ottenuti 1,02 g del composto del titolo, (resa 48%, purezza 95% per GC). Il prodotto fu ricristallizzato da n-esano; p.f.=72-74°C/ (letteratura, Chem. Letts., 1988, 10, 1581-1584, p.f.=69"C)).
ESEMPIO 5
2-Fenilbutirronitrile
Con una procedura analoga a quella descritta nell'Esempio 1, fu preparato il composto del titolo a partire da 5,00 g di propiofenone, attraverso la chetimmina intermedia. Furono ottenuti 2,06 g del composto del titolo per distillazione, liquido incolore (resa 38%, purezza 92% per GC; p.e.=82-85°C/0,6 mmHg (letteratura, Dictionary of Organic Compounds, 5<t >edn. Chapman and Hall, New York, 1982, voi. 5, p. 4605, p.e.=102-104°C/7 mmHg)).
Ksatpio 6
2-Fenilvaleronitrite
Con una procedura analoga a quella descritta nell'Esempio 1, fu preparato il composto del titolo a partire da 5,00 g di butirrofenone, attraverso la chetimmina intermedia. Furono ottenuti 1,65 g del composto del titolo per distillazione, liquido incolore (resa 38%, purezza 93% per GC; p. e.=95-98 “C/0,6 mrriHg (letteratura, Dictionary of Organic Conpounds, 5<th >edn. Chapmann and Hall, New York, 1982, voi. 5, p. 4651, p.e.=125-128°0/13 mrnHg)).
ESSfflO 7
Difenilacetonitrile
Con una procedura analoga a quella descritta nell'Esempio 1, fu preparato il composto del titolo a partire da 3,50 g di benzofenone, attraverso la chetimmina intermedia. Furono ottenuti 2,14 g del composto del titolo, solido giallo (resa 58%, purezza 97% per GC; il prodotto fu ricristallizzato da n-esano; p.f.=67-69*C (letteratura, J. Org. Chem., 1977, 42, 3114-3118; p.f.=67-71°C)).
ESEMPIO 8
p-Cloro-difenilacetonitrile
Con una procedura analoga a quella descritta nell'Esempio 1, fu preparato il conposto del titolo a partire da 3,50 g di p-clorobenzofenone, attraverso la chetimmina intermedia. Furono ottenuti 1,92 g del conposto del titolo, (resa 52%, purezza 98% per GC). Il prodotto fu ricristallizzato da n-pentano a dare cristalli giallo pallidi; p.f.=73-74*C (letteratura, US 3.192.245; p.f.=76,5-77*0 ).
Il procedimento secondo la presente invenzione rappresenta una valida alternativa alle poche sintesi per la omologazione di chetoni Ar-co-R aromatici ai nitrili Ar-CH(CN)-R. La reazione qui descritta riveste una particolare importanza se i conposti di partenza sono arilmetilchetoni; infatti i nitrili ottenuti possono avere un ampio interesse farmacologico. Ad esempio, 2-(p-iso-butilfenil)-propionitrile e 2-[(6-metossi)naftil]-propionitrile sono precursori rispettivamente dei noti farmaci antiinfiammatori ibuprofen e naproxen.
Inoltre la presente invenzione è vantaggiosa per il fatto di impiegare reagenti poco costosi e la fonte del gruppo CN, cioè l'amminoacetonitrile , è in pratica impiegata in leggero eccesso rispetto al chetone di partenza.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1 . Procedimento per la preparazione di nitrili di formula (I): (I) in cui: Ar è un curile eventualmente sostituito una o più volte con alogeno, alchile o alcossi, e R è un arile uguale o diverso da Ar, un alchile o aralchile, caratterizzato dal fatto che si sottopongono a trattamento con basi chetimmine di formula (IV): A (IV) in cui Ar e R hanno i significati sopra precisati.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si opera in un solvente scelto nel gruppo costituito da dimetilformammide (DMF), dimetilcarboriato (DMC), tetraidrofurano e diossano .
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che si opera in dimetilformammide.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che s'impiega una base scelta nel gruppo costituito da carbonati, idrossidi e alcossidi di metalli alcalini.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che si impiega carbonato di potassio o metossido di sodio.
- 6. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che si opera in atmosfera inerte, a temperature comprese fra circa 70°C e circa 200’C.
- 7 . Procedimento per la preparazione di nitrili di formula (I): (I) m cui: Ar è un arile eventualmente sostituito una o più volte con alogeno, alchile o alcossi, e R è un arile uguale o diverso da Ar, un alchile o aralchile, caratterizzato dal fatto che si fanno reagire chetoni di formula (II) (II) dove Ar e R hanno i significati sopra precisati, con un sale di amminoacetonitrile di formula (III) (III) e che la chetimmina così ottenuta di formula (IV) (IV) in cui Ar e R hanno i significati sopra precisati, viene sottoposta a trattamento con basi come rivendicato nelle rivendicazioni 1-6.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che si opera senza isolamento della chetimmina IV.
- 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 7-8, caratterizzato dal fatto che si opera in dimetilformammide.
- 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 7-9, caratterizzato dal fatto che il chetone di partenza è scelto nel gruppo costituito da acetofenone, p-bromoacetofenone, m-metossiacetofenone, 2-(6-metossi)acetonaftone, propiofenone, butirrofenone, benzofenone, p-cloro-benzofenone.
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