JP2004501064A - キラル2−アゼチジンメタノール化合物の合成 - Google Patents
キラル2−アゼチジンメタノール化合物の合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501064A JP2004501064A JP2001547046A JP2001547046A JP2004501064A JP 2004501064 A JP2004501064 A JP 2004501064A JP 2001547046 A JP2001547046 A JP 2001547046A JP 2001547046 A JP2001547046 A JP 2001547046A JP 2004501064 A JP2004501064 A JP 2004501064A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- protected
- formula
- phenylbenzoate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
式(5)のN−保護2−アゼチジンメタノール化合物、とりわけN−(フェニルメチル)−2−アゼチジンメタノールおよびN−BOC−2−アゼチジンメタノールのキラル異性体、特にその(R)−異性体、ならびにそのO−置換誘導体を調製する方法。
Description
【0001】
技術分野
本発明は、キラル2−アゼチジンメタノール化合物の新規中間体ならびに合成および単離方法に関する。例としては、N−(フェニルメチル)−2−アゼチジンメタノールおよびN−BOC−2−アゼチジンメタノール、特にその(R)−異性体、ならびにそのO−置換誘導体などが挙げられる。
【0002】
発明の背景
ビス活性化ジオール系を用いるアゼチジンの合成は、以前にDurealt(Tetrahedron、1993、49、4201)の研究などで報告されている。しかしながら、この研究および同様の研究における中間体はオイルである。大スケール合成においてオイルを組入れることは、精製が冗長となる可能性があって望ましくない。本発明は、独自の保護基組み込み方法によりスケールアップを可能にし、したがって化合物の結晶性中間体を介した精製を可能にして、アゼチジン誘導体に導く、新規化合物ならびに鏡像異性体に富む2−アゼチジンメタノール化合物を合成する方法を記載する。
【0003】
発明の概要
本発明は、N−保護2−アゼチジンメタノール化合物、とりわけN−(フェニルメチル)−2−アゼチジンメタノールおよびN−BOC−2−アゼチジンメタノールのキラル異性体、特にその(R)−異性体、ならびにそのO−置換誘導体を調製する方法に有用な新規中間体の合成を対象とする。これらの化合物は、コリン作動性チャネル調節剤の合成における中間体として有用である。コリン作動性チャネル調節剤は、鎮痛薬および神経保護薬などの中枢神経系作動薬として有用であり得る。
【0004】
本発明は、スキームIに示される新規中間体3および4に関する。中間体3は、式:
【0005】
【化4】
[式中、P”は、ヒドロキシ保護基である]のジオール化合物である。
【0006】
中間体4は、式:
【0007】
【化5】
[式中、P”は上記のとおりであり、XおよびX’は独立して−SO2R’であり、R’はアルキル、ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群から選択される]の化合物である。
【0008】
本発明はまた、式(6):
【0009】
【化6】
[式中、Yは窒素保護基である]の新規(R)−N−保護−2−アゼチジンメタノール化合物を調製するためのスキームIの方法に関するものであって;前記方法は、S−1,2,4−ブタントリオールを溶媒中アルデヒドまたはアセタールおよび酸触媒で処理して、アルコール置換環式ジオキサン化合物(1)を得ること;ジオキサン化合物(1)の一級水酸基をヒドロキシ保護試薬で処理して、保護されたジオキサン化合物(2)を得ること;保護されたジオキサン化合物(2)を加水分解処理して、ジオール化合物(3)を得ること;ジオール化合物(3)を活性化剤で処理して、二活性化化合物(4)を得ることを含む。
【0010】
さらに化合物(4)を高温で一級アミンで処理して活性基を置換し、閉環して、P”がヒドロキシ保護基であり、Yが窒素保護基である式(5)のN−保護、ヒドロキシ保護化合物を得ることができる。化合物(5)の好ましい窒素保護基として、限定しないが、アルキル、アリールおよびアリールアルキルが挙げられる。
【0011】
N−保護、ヒドロキシ保護化合物(5)が得られたら、窒素原子を場合によっては脱保護および再保護してから水酸基部分を脱保護し、所望のキラル化合物(6)を単離できる。窒素原子の再保護は、1,1−ジメチルエトキシカルボニル基を用いて実施するのが好ましい。
【0012】
置換環式ジオキサン化合物(1)を得るために酸触媒と共に用いられる溶媒は、限定しないが、トルエンおよびジクロロメタンから選択される。好ましい酸触媒はスルホン酸である。
【0013】
P”は、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、カルバミン酸エステル類および炭酸エステル類から成る群から選択されるヒドロキシ保護基である。P”は、好ましくは安息香酸エステルおよびp−フェニル安息香酸エステルから成る群から選択される。
【0014】
XおよびX’は独立して−SO2R’であり、式中R’はアルキル、ハロアルキルおよびアリールから成る群から選択される。好ましいXおよびX’基は、スルホン酸エステル離脱基であり、好ましいR’は、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される。
【0015】
【化7】
【0016】
本明細書に記載された全ての引用文献は、参照により本明細書に組み込む。
【0017】
本開示における全ての置換基は、親分子部に対するリンカーが、命名において最終置換基として命名される。例えば、アルキルカルボニルとは、カルボニル部分を介してアリール化合物に付加したアルキル置換基を言う。
【0018】
次の定義が本出願に使用される。BOC、Bocまたはt−Bocは、1,1−ジメチルエトキシカルボニルの略語であり、CBZは、フェニルメトキシカルボニル(すなわち、ベンジルオキシカルボニル)の略語である。
【0019】
置換ベンジルは、さらにアルキル基またはアリール基がメチル基に付加し得るフェニルメチル化合物か、またはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシまたはハロゲンがフェニル基に付加し得るフェニルメチル化合物を言う。
【0020】
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、1個から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を言う。アルキルの代表例としては、限定しないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
【0021】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、本明細書で定義されるオキシ部分を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を言う。アルコキシの代表例としては、限定しないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。
【0022】
本明細書で用いられる用語「アリール」とは、単環式炭素環系または1個または複数の芳香族環を有する二環式炭素環縮合環系を言う。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【0023】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アミドアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、スルファミル、スルファミルアルキルから独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換できる。
【0024】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアリール基を言う。アリールアルキルの代表例としては、限定しないが、ベンジル、2−フェニルエチル、1,1−ジメチル−2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−ナフト−2−イルエチルなどが挙げられる。
【0025】
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、本明細書で定義されるオキシ部分を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアリール基を言う。アリールオキシの代表例としては、限定しないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、3−ブロモフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、3,5−ジメトキシフェノキシなどが挙げられる。
【0026】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部に付加した、本明細書で定義される少なくとも1個のハロゲンを言う。ハロアルキルの代表例としては、限定しないが、クロロメチル、トリクロロメチル、1,1−ジクロロエチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)−1−(メチル)エチル、ペンタフルオロエチル、2−クロロ−3−フルオロペンチルなどが挙げられる。
【0027】
用語「ヒドロキシ−保護基」または「O−保護基」とは、本合成の合成手順中の望ましくない反応に対して水酸基を保護する置換基を言う。ヒドロキシ−保護基の例としては、限定しないが、置換および無置換ベンジルおよびベンジルエーテル類、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、p−フェニルベンジル、p−メチルベンジルなど;−置換エチルエーテル類、たとえば2,2,2−トリクロロエチルおよびt−ブチル;シリルエーテル類、例えばトリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルおよびt−ブチルジフェニルシリル;−炭酸エステル類、例えばメチル、エチル、tert−ブチルエステルなど;およびカルバミン酸エステル類、例えばN,N−ジメチル、N−フェニル、N−ベンジルエステルなどが挙げられる。一般に用いられるヒドロキシ−保護基は、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1991)に開示されている。保護基除去の的確な条件は、保護基の性質に依存し、これらはGreeneおよびWuts(前掲書中に)などの好適な引用文献源に十分に記載されている。
【0028】
用語「ヒドロキシ−保護試薬」とは、ヒドロキシ部分の保護が生じるように反応を進行させる溶媒などの好適な媒体中の上記に定義された「ヒドロキシ−保護基」を言う。
【0029】
用語「窒素保護基」とは、目的のために窒素原子上に置かれた基、またはアミンと試薬との望ましくない反応から中間体を保護する基を言う。窒素保護基は、Boc、Cbz、アリール置換Cbz、トリフルオロアセチル、ベンゼンスルホニル、アリール置換ベンゼンスルホニル、ベンジル、置換ベンジル、および一般に当業界に知られた他のもの(T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1991)を参照)などの部分分子が挙げられる。N−脱保護の的確な条件は、保護基の性質に依存し、これらはGreeneおよびWuts(前掲書中に)などの好適な引用文献源、またはSynopsys Protecting Groups Database(Synopsys Scientific Systems社、英国リーズ)などのコンピュータデータベースに十分記載されている。
【0030】
出発物質は、L−リンゴ酸の還元から容易に入手できるS−1,2,4−ブタントリオールである。(1)の1−水酸基の選択的保護は、2ステップ法により達成され、第1のステップはトルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、ベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドのアセタールおよび酸触媒との反応による環式アセタール(2)として2,4−ジオールの保護であり、これにより保護1,2−ジオールに対し保護2,4−ジオールが6:1もの選択性となり得る。
【0031】
(1)の一級水酸基を保護する第2のステップでは、好適な酸安定保護基が化合物(2)を得るのに必要である。例えば、フェニルメチルエーテル、安息香酸エステルまたはp−フェニル安息香酸エステルなどの保護基が使用できる。当業界に知られた他の保護基もまた使用できる(前掲書のGreeneおよびWutsを参照)。固体生成物を提供する保護基は、工程中の単離および精製を容易にするため好ましい。生成物が再結晶により容易に精製される白色固体であることから、1つの好ましい保護基はパラ−フェニル安息香酸エステルである。アセタール(2)の酸加水分解による脱保護により2,4−ジオール(3)を得る。(3)と塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化p−メトキシフェニルスルホニル、塩化チオニルなどの好適な活性化剤との処理により二活性化化合物(4)を得る。好ましい活性化剤は、塩化メタンスルホニルである。本反応は、限定しないが、THF、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下実施され;または別途に、本反応はピリジン中のみで達成できる。
【0032】
次いで化合物(4)は、2つの活性基を一級アミン、好ましくはフェニルメチルアミンと置換することにより保護アゼチジン化合物(5)に変換される。該反応は、塩化メチレン、または好ましくはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基存在下、例えば約60℃から約75℃の温度で約12時間から約24時間かけて実施される。
【0033】
次いでアゼチジン(5)は、パラジウム炭素触媒上水素で処理するとベンジル保護基が除去でき、この新たに脱保護された中間体を、in situで二炭酸ジ−t−ブチルで処理するとN−Boc保護化合物を得る。引き続きN−Boc保護化合物の加水分解的脱保護により、N−Boc−アゼチジンメタノール化合物が得られ、これはコリン作動性チャネル調節剤合成の中間体として有用である。
【0034】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と関連してよりよく理解されるであろうが、これらは、発明の例示として意図され、発明の範囲を限定するものではない。
【0035】
実施例I
ステップ1a.2S,4S−4−ヒドロキシメチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン
S−1,2,4−ブタントリオール(20g;189mmol)、ベンズアルデヒド(22.1g、208mmol)およびp−トルエンスルホン酸(380mg;2mmol)のトルエン(1000mL)中、混合液をディーンスタークトラップを用いて加熱還流した。7時間後、反応液を室温まで冷却して12時間攪拌した。40%NaHSO3水(2000mL)を加え、混合液を室温で1時間攪拌した。有機層を分離して飽和重曹水で洗浄した。減圧濃縮により標題化合物(25.85g、71%収率)を黄/褐色オイルとして得た。
【0036】
ステップ1b.2S,4S−4−(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシ)ヒドロキシメチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン
ステップ1aの化合物(25.7g;132mmol)を、トリエチルアミン(26.8g;265mmol)と共にCH2Cl2(500mL)に溶解した。該反応混合液を氷浴中で冷却してから、塩化4−ビフェニルカルボニル(30.1g;139mmol)を一度に加えた。
【0037】
反応液を室温に温めてから1時間攪拌した。該反応混合液を水洗し、減圧濃縮すると褐色液体残渣が残った。メタノールによりこの物質から塩化メチレンを追い出し、この残渣をメタノールから結晶化し、濾過および乾燥して標題化合物(29.85g、60%収率)を黄褐色結晶性固体として得た。NMR(CDCl3)プロトン:1.61〜1.68(m,1H)、1.96〜2.08(m,1H)、3.99〜4.08(m,1H)、4.28〜4.38(m,2H)、4.47(d,2H,J=5Hz)、5.59(s,1H)、7.33〜7.54(m,8H)、7.61〜7.69(m,4H)、8.14(m,2H)。炭素:27.67、66.62、66.92、74.90、101.21、126.07、127.04、127.25、128.15、128.23、128.64、128.86、128.90、130.22、138.26、139.93、145.80、166.30。
【0038】
ステップ1c.2S−1,2,4−ブタントリオール−1−(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1bの化合物(70g;187mmol)を、酢酸(900mL)およびH2O(200mL)中に懸濁して40℃に加熱した。3時間後、酢酸を減圧留去し、残渣の溶媒をトルエンで追い出した。得られた固体をトルエンから再結晶し、濾過し、トルエンで洗浄し、減圧オーブンにて乾燥すると標題化合物(38.7g、72%収率)を白色結晶性固体として得た。NMR(DMSO)プロトン:1.43〜1.54(m,2H)、3.41(q,2H,J=6Hz)、3.74〜3.86(m,1H)、3.99〜4.10(m,2H)、4.35(t,1H,J=5Hz)、4.85(d,1H,J=5Hz)、7.26〜7.36(m,3H)、7.57(m,2H)、7.66(m,2H)、7.92(m,2H)。炭素:36.65、57.58、55.55、69.06、126.93、127.04、128.45、128.75、129.14、130.02、138.93、144.72、165.66。MS m/z 287(M+H)+。
【0039】
ステップ1d.2S−2,4−ジメタンスルホニル−1,2,4−ブタントリオール−1−(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1cのジオール化合物(35g;122mmol)を、CH2Cl2(500mL)とトリエチルアミン(37.1g;mmol)に溶解した。氷浴冷却して、塩化メタンスルホニル(42.0g;367mmol)を滴下により加えた。次に反応液を室温に温めて1時間攪拌した。該反応混合液をCH2Cl2で希釈して混合液を水洗した。MgSO4により乾燥後、抽出液を減圧濃縮し、次いでメタノールで溶媒を追い出した。メタノールからの再結晶により、標題化合物(43.1g、80%収率)を白色結晶性固体として得た。NMR(CDCl3)プロトン:2.22〜2.29(m,2H)、3.09(s,3H)、3.11(s,3H)、4.39〜4.52(m,3H)、4.61〜4.66(m,1H)、5.24(m,1H)、7.41〜7.51(m,3H)、7.61〜7.71(m,3H)、8.14(m,2H)。炭素:31.31、37.48、38.79、64.84、65.21、75.63、127.26、127.80、128.31、128.96、130.27、139.72、146.31、165.80。
【0040】
ステップ1e.2S−N−ベンジル−2−アゼチジニルメトキシ(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1dのジメジラート化合物(5g、11mmol)を、トリエチルアミン(5.7g;56mmol)およびベンジルアミン(1.2g)と共にアセトニトリルに溶解した。反応液を17時間加熱還流した。該反応混合液を濃縮し、トルエンで溶媒を追い出した。残渣をCH2Cl2(125mL)に溶解し、飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、濃縮して標題化合物(4.0g、99%収率)を黄/褐色オイルとして得た。NMR CDCl3 プロトン:2.06〜2.14(m,2H)、2.92〜2.98(m,1H)、338(m,1H)、3.57〜3.65(m,1H)、3.59(d,1H,J=13Hz)、3.88(d,1H,J=13Hz)、4.22〜4.38(m,2H)、7.35〜7.48(m,3H)、7.60〜7.70(m,4H)、8.07(d,2H,J=9Hz)。
【0041】
ステップ1f.2S−N−t−ブチルオキシカルボニル−2−アゼチジニルメトキシ(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1eの化合物(1.2g、3.4mmol)を、二炭酸ジ−t−ブチル(1.5g)と共に含水THF(30mL)に溶解した。Pd(OH)/C(120mg、20%)を加えて、容器を40psiのH2により充填した。50℃で24時間後、HPLC分析により、反応が完結したことが示された。触媒を濾過により除去後、N,N−ジメチルエチレンジアミン(2g)をろ液に加えた。1時間攪拌後、THFを留去して酢酸エチルに置き換えた。次いでこの溶液を15%クエン酸、重曹水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、オイルに濃縮した。NMR(CDCl3)プロトン÷1.44(s,9H)、2.15〜2.25(m,1H)、2.32〜2.44(m,1H)、3.86〜3.96(m,2H)、4.47(dd,1H,J=4,11 Hz)、4.50〜4.58(m,1H)、4.66(dd,1H,J=4,11 Hz)、7.38〜7.50(m,3H)、7.61〜7.69(m,4H)、8.14(d,2H,J=9Hz)。
【0042】
ステップ1g.2S−N−t−ブチルオキシカルボニル−2−アゼチジニルメタノール
ステップ1fの化合物(1g;2.72mmol)をTHF(25mL)とメタノール(25mL)に溶解した。これにLiOH溶液(5mL水中280mg)を加えた。反応液を2時間攪拌してから、スラリーに濃縮した。該スラリーを濾過し、濾取ケークを水洗した。水性ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液をオイルに濃縮し、これを酢酸エチルに取り、残った固体を除去するために濾過し、次いで濃縮して標題化合物を無色オイル(530mg;104%)として得た。分析データは、知られた参照化合物のものと一致した。NMR(CDCl3)プロトン:1.45(s,9H)、1.82〜2.02(m,1H)、2.12〜2.25(m,1H)、3.74〜3.92(m,4H)、4.38〜4.52(m,1H)。
技術分野
本発明は、キラル2−アゼチジンメタノール化合物の新規中間体ならびに合成および単離方法に関する。例としては、N−(フェニルメチル)−2−アゼチジンメタノールおよびN−BOC−2−アゼチジンメタノール、特にその(R)−異性体、ならびにそのO−置換誘導体などが挙げられる。
【0002】
発明の背景
ビス活性化ジオール系を用いるアゼチジンの合成は、以前にDurealt(Tetrahedron、1993、49、4201)の研究などで報告されている。しかしながら、この研究および同様の研究における中間体はオイルである。大スケール合成においてオイルを組入れることは、精製が冗長となる可能性があって望ましくない。本発明は、独自の保護基組み込み方法によりスケールアップを可能にし、したがって化合物の結晶性中間体を介した精製を可能にして、アゼチジン誘導体に導く、新規化合物ならびに鏡像異性体に富む2−アゼチジンメタノール化合物を合成する方法を記載する。
【0003】
発明の概要
本発明は、N−保護2−アゼチジンメタノール化合物、とりわけN−(フェニルメチル)−2−アゼチジンメタノールおよびN−BOC−2−アゼチジンメタノールのキラル異性体、特にその(R)−異性体、ならびにそのO−置換誘導体を調製する方法に有用な新規中間体の合成を対象とする。これらの化合物は、コリン作動性チャネル調節剤の合成における中間体として有用である。コリン作動性チャネル調節剤は、鎮痛薬および神経保護薬などの中枢神経系作動薬として有用であり得る。
【0004】
本発明は、スキームIに示される新規中間体3および4に関する。中間体3は、式:
【0005】
【化4】
[式中、P”は、ヒドロキシ保護基である]のジオール化合物である。
【0006】
中間体4は、式:
【0007】
【化5】
[式中、P”は上記のとおりであり、XおよびX’は独立して−SO2R’であり、R’はアルキル、ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群から選択される]の化合物である。
【0008】
本発明はまた、式(6):
【0009】
【化6】
[式中、Yは窒素保護基である]の新規(R)−N−保護−2−アゼチジンメタノール化合物を調製するためのスキームIの方法に関するものであって;前記方法は、S−1,2,4−ブタントリオールを溶媒中アルデヒドまたはアセタールおよび酸触媒で処理して、アルコール置換環式ジオキサン化合物(1)を得ること;ジオキサン化合物(1)の一級水酸基をヒドロキシ保護試薬で処理して、保護されたジオキサン化合物(2)を得ること;保護されたジオキサン化合物(2)を加水分解処理して、ジオール化合物(3)を得ること;ジオール化合物(3)を活性化剤で処理して、二活性化化合物(4)を得ることを含む。
【0010】
さらに化合物(4)を高温で一級アミンで処理して活性基を置換し、閉環して、P”がヒドロキシ保護基であり、Yが窒素保護基である式(5)のN−保護、ヒドロキシ保護化合物を得ることができる。化合物(5)の好ましい窒素保護基として、限定しないが、アルキル、アリールおよびアリールアルキルが挙げられる。
【0011】
N−保護、ヒドロキシ保護化合物(5)が得られたら、窒素原子を場合によっては脱保護および再保護してから水酸基部分を脱保護し、所望のキラル化合物(6)を単離できる。窒素原子の再保護は、1,1−ジメチルエトキシカルボニル基を用いて実施するのが好ましい。
【0012】
置換環式ジオキサン化合物(1)を得るために酸触媒と共に用いられる溶媒は、限定しないが、トルエンおよびジクロロメタンから選択される。好ましい酸触媒はスルホン酸である。
【0013】
P”は、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、カルバミン酸エステル類および炭酸エステル類から成る群から選択されるヒドロキシ保護基である。P”は、好ましくは安息香酸エステルおよびp−フェニル安息香酸エステルから成る群から選択される。
【0014】
XおよびX’は独立して−SO2R’であり、式中R’はアルキル、ハロアルキルおよびアリールから成る群から選択される。好ましいXおよびX’基は、スルホン酸エステル離脱基であり、好ましいR’は、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される。
【0015】
【化7】
【0016】
本明細書に記載された全ての引用文献は、参照により本明細書に組み込む。
【0017】
本開示における全ての置換基は、親分子部に対するリンカーが、命名において最終置換基として命名される。例えば、アルキルカルボニルとは、カルボニル部分を介してアリール化合物に付加したアルキル置換基を言う。
【0018】
次の定義が本出願に使用される。BOC、Bocまたはt−Bocは、1,1−ジメチルエトキシカルボニルの略語であり、CBZは、フェニルメトキシカルボニル(すなわち、ベンジルオキシカルボニル)の略語である。
【0019】
置換ベンジルは、さらにアルキル基またはアリール基がメチル基に付加し得るフェニルメチル化合物か、またはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシまたはハロゲンがフェニル基に付加し得るフェニルメチル化合物を言う。
【0020】
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、1個から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を言う。アルキルの代表例としては、限定しないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
【0021】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、本明細書で定義されるオキシ部分を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を言う。アルコキシの代表例としては、限定しないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。
【0022】
本明細書で用いられる用語「アリール」とは、単環式炭素環系または1個または複数の芳香族環を有する二環式炭素環縮合環系を言う。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【0023】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アミドアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、スルファミル、スルファミルアルキルから独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換できる。
【0024】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアリール基を言う。アリールアルキルの代表例としては、限定しないが、ベンジル、2−フェニルエチル、1,1−ジメチル−2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−ナフト−2−イルエチルなどが挙げられる。
【0025】
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、本明細書で定義されるオキシ部分を介して親分子部に付加した、本明細書で定義されるアリール基を言う。アリールオキシの代表例としては、限定しないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、3−ブロモフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、3,5−ジメトキシフェノキシなどが挙げられる。
【0026】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部に付加した、本明細書で定義される少なくとも1個のハロゲンを言う。ハロアルキルの代表例としては、限定しないが、クロロメチル、トリクロロメチル、1,1−ジクロロエチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)−1−(メチル)エチル、ペンタフルオロエチル、2−クロロ−3−フルオロペンチルなどが挙げられる。
【0027】
用語「ヒドロキシ−保護基」または「O−保護基」とは、本合成の合成手順中の望ましくない反応に対して水酸基を保護する置換基を言う。ヒドロキシ−保護基の例としては、限定しないが、置換および無置換ベンジルおよびベンジルエーテル類、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、p−フェニルベンジル、p−メチルベンジルなど;−置換エチルエーテル類、たとえば2,2,2−トリクロロエチルおよびt−ブチル;シリルエーテル類、例えばトリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルおよびt−ブチルジフェニルシリル;−炭酸エステル類、例えばメチル、エチル、tert−ブチルエステルなど;およびカルバミン酸エステル類、例えばN,N−ジメチル、N−フェニル、N−ベンジルエステルなどが挙げられる。一般に用いられるヒドロキシ−保護基は、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1991)に開示されている。保護基除去の的確な条件は、保護基の性質に依存し、これらはGreeneおよびWuts(前掲書中に)などの好適な引用文献源に十分に記載されている。
【0028】
用語「ヒドロキシ−保護試薬」とは、ヒドロキシ部分の保護が生じるように反応を進行させる溶媒などの好適な媒体中の上記に定義された「ヒドロキシ−保護基」を言う。
【0029】
用語「窒素保護基」とは、目的のために窒素原子上に置かれた基、またはアミンと試薬との望ましくない反応から中間体を保護する基を言う。窒素保護基は、Boc、Cbz、アリール置換Cbz、トリフルオロアセチル、ベンゼンスルホニル、アリール置換ベンゼンスルホニル、ベンジル、置換ベンジル、および一般に当業界に知られた他のもの(T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1991)を参照)などの部分分子が挙げられる。N−脱保護の的確な条件は、保護基の性質に依存し、これらはGreeneおよびWuts(前掲書中に)などの好適な引用文献源、またはSynopsys Protecting Groups Database(Synopsys Scientific Systems社、英国リーズ)などのコンピュータデータベースに十分記載されている。
【0030】
出発物質は、L−リンゴ酸の還元から容易に入手できるS−1,2,4−ブタントリオールである。(1)の1−水酸基の選択的保護は、2ステップ法により達成され、第1のステップはトルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、ベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドのアセタールおよび酸触媒との反応による環式アセタール(2)として2,4−ジオールの保護であり、これにより保護1,2−ジオールに対し保護2,4−ジオールが6:1もの選択性となり得る。
【0031】
(1)の一級水酸基を保護する第2のステップでは、好適な酸安定保護基が化合物(2)を得るのに必要である。例えば、フェニルメチルエーテル、安息香酸エステルまたはp−フェニル安息香酸エステルなどの保護基が使用できる。当業界に知られた他の保護基もまた使用できる(前掲書のGreeneおよびWutsを参照)。固体生成物を提供する保護基は、工程中の単離および精製を容易にするため好ましい。生成物が再結晶により容易に精製される白色固体であることから、1つの好ましい保護基はパラ−フェニル安息香酸エステルである。アセタール(2)の酸加水分解による脱保護により2,4−ジオール(3)を得る。(3)と塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化p−メトキシフェニルスルホニル、塩化チオニルなどの好適な活性化剤との処理により二活性化化合物(4)を得る。好ましい活性化剤は、塩化メタンスルホニルである。本反応は、限定しないが、THF、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下実施され;または別途に、本反応はピリジン中のみで達成できる。
【0032】
次いで化合物(4)は、2つの活性基を一級アミン、好ましくはフェニルメチルアミンと置換することにより保護アゼチジン化合物(5)に変換される。該反応は、塩化メチレン、または好ましくはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基存在下、例えば約60℃から約75℃の温度で約12時間から約24時間かけて実施される。
【0033】
次いでアゼチジン(5)は、パラジウム炭素触媒上水素で処理するとベンジル保護基が除去でき、この新たに脱保護された中間体を、in situで二炭酸ジ−t−ブチルで処理するとN−Boc保護化合物を得る。引き続きN−Boc保護化合物の加水分解的脱保護により、N−Boc−アゼチジンメタノール化合物が得られ、これはコリン作動性チャネル調節剤合成の中間体として有用である。
【0034】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と関連してよりよく理解されるであろうが、これらは、発明の例示として意図され、発明の範囲を限定するものではない。
【0035】
実施例I
ステップ1a.2S,4S−4−ヒドロキシメチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン
S−1,2,4−ブタントリオール(20g;189mmol)、ベンズアルデヒド(22.1g、208mmol)およびp−トルエンスルホン酸(380mg;2mmol)のトルエン(1000mL)中、混合液をディーンスタークトラップを用いて加熱還流した。7時間後、反応液を室温まで冷却して12時間攪拌した。40%NaHSO3水(2000mL)を加え、混合液を室温で1時間攪拌した。有機層を分離して飽和重曹水で洗浄した。減圧濃縮により標題化合物(25.85g、71%収率)を黄/褐色オイルとして得た。
【0036】
ステップ1b.2S,4S−4−(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシ)ヒドロキシメチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン
ステップ1aの化合物(25.7g;132mmol)を、トリエチルアミン(26.8g;265mmol)と共にCH2Cl2(500mL)に溶解した。該反応混合液を氷浴中で冷却してから、塩化4−ビフェニルカルボニル(30.1g;139mmol)を一度に加えた。
【0037】
反応液を室温に温めてから1時間攪拌した。該反応混合液を水洗し、減圧濃縮すると褐色液体残渣が残った。メタノールによりこの物質から塩化メチレンを追い出し、この残渣をメタノールから結晶化し、濾過および乾燥して標題化合物(29.85g、60%収率)を黄褐色結晶性固体として得た。NMR(CDCl3)プロトン:1.61〜1.68(m,1H)、1.96〜2.08(m,1H)、3.99〜4.08(m,1H)、4.28〜4.38(m,2H)、4.47(d,2H,J=5Hz)、5.59(s,1H)、7.33〜7.54(m,8H)、7.61〜7.69(m,4H)、8.14(m,2H)。炭素:27.67、66.62、66.92、74.90、101.21、126.07、127.04、127.25、128.15、128.23、128.64、128.86、128.90、130.22、138.26、139.93、145.80、166.30。
【0038】
ステップ1c.2S−1,2,4−ブタントリオール−1−(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1bの化合物(70g;187mmol)を、酢酸(900mL)およびH2O(200mL)中に懸濁して40℃に加熱した。3時間後、酢酸を減圧留去し、残渣の溶媒をトルエンで追い出した。得られた固体をトルエンから再結晶し、濾過し、トルエンで洗浄し、減圧オーブンにて乾燥すると標題化合物(38.7g、72%収率)を白色結晶性固体として得た。NMR(DMSO)プロトン:1.43〜1.54(m,2H)、3.41(q,2H,J=6Hz)、3.74〜3.86(m,1H)、3.99〜4.10(m,2H)、4.35(t,1H,J=5Hz)、4.85(d,1H,J=5Hz)、7.26〜7.36(m,3H)、7.57(m,2H)、7.66(m,2H)、7.92(m,2H)。炭素:36.65、57.58、55.55、69.06、126.93、127.04、128.45、128.75、129.14、130.02、138.93、144.72、165.66。MS m/z 287(M+H)+。
【0039】
ステップ1d.2S−2,4−ジメタンスルホニル−1,2,4−ブタントリオール−1−(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1cのジオール化合物(35g;122mmol)を、CH2Cl2(500mL)とトリエチルアミン(37.1g;mmol)に溶解した。氷浴冷却して、塩化メタンスルホニル(42.0g;367mmol)を滴下により加えた。次に反応液を室温に温めて1時間攪拌した。該反応混合液をCH2Cl2で希釈して混合液を水洗した。MgSO4により乾燥後、抽出液を減圧濃縮し、次いでメタノールで溶媒を追い出した。メタノールからの再結晶により、標題化合物(43.1g、80%収率)を白色結晶性固体として得た。NMR(CDCl3)プロトン:2.22〜2.29(m,2H)、3.09(s,3H)、3.11(s,3H)、4.39〜4.52(m,3H)、4.61〜4.66(m,1H)、5.24(m,1H)、7.41〜7.51(m,3H)、7.61〜7.71(m,3H)、8.14(m,2H)。炭素:31.31、37.48、38.79、64.84、65.21、75.63、127.26、127.80、128.31、128.96、130.27、139.72、146.31、165.80。
【0040】
ステップ1e.2S−N−ベンジル−2−アゼチジニルメトキシ(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1dのジメジラート化合物(5g、11mmol)を、トリエチルアミン(5.7g;56mmol)およびベンジルアミン(1.2g)と共にアセトニトリルに溶解した。反応液を17時間加熱還流した。該反応混合液を濃縮し、トルエンで溶媒を追い出した。残渣をCH2Cl2(125mL)に溶解し、飽和食塩水(3×50mL)で洗浄し、濃縮して標題化合物(4.0g、99%収率)を黄/褐色オイルとして得た。NMR CDCl3 プロトン:2.06〜2.14(m,2H)、2.92〜2.98(m,1H)、338(m,1H)、3.57〜3.65(m,1H)、3.59(d,1H,J=13Hz)、3.88(d,1H,J=13Hz)、4.22〜4.38(m,2H)、7.35〜7.48(m,3H)、7.60〜7.70(m,4H)、8.07(d,2H,J=9Hz)。
【0041】
ステップ1f.2S−N−t−ブチルオキシカルボニル−2−アゼチジニルメトキシ(1,1’−ジフェニル−4−カルボキシレート)
ステップ1eの化合物(1.2g、3.4mmol)を、二炭酸ジ−t−ブチル(1.5g)と共に含水THF(30mL)に溶解した。Pd(OH)/C(120mg、20%)を加えて、容器を40psiのH2により充填した。50℃で24時間後、HPLC分析により、反応が完結したことが示された。触媒を濾過により除去後、N,N−ジメチルエチレンジアミン(2g)をろ液に加えた。1時間攪拌後、THFを留去して酢酸エチルに置き換えた。次いでこの溶液を15%クエン酸、重曹水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、オイルに濃縮した。NMR(CDCl3)プロトン÷1.44(s,9H)、2.15〜2.25(m,1H)、2.32〜2.44(m,1H)、3.86〜3.96(m,2H)、4.47(dd,1H,J=4,11 Hz)、4.50〜4.58(m,1H)、4.66(dd,1H,J=4,11 Hz)、7.38〜7.50(m,3H)、7.61〜7.69(m,4H)、8.14(d,2H,J=9Hz)。
【0042】
ステップ1g.2S−N−t−ブチルオキシカルボニル−2−アゼチジニルメタノール
ステップ1fの化合物(1g;2.72mmol)をTHF(25mL)とメタノール(25mL)に溶解した。これにLiOH溶液(5mL水中280mg)を加えた。反応液を2時間攪拌してから、スラリーに濃縮した。該スラリーを濾過し、濾取ケークを水洗した。水性ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液をオイルに濃縮し、これを酢酸エチルに取り、残った固体を除去するために濾過し、次いで濃縮して標題化合物を無色オイル(530mg;104%)として得た。分析データは、知られた参照化合物のものと一致した。NMR(CDCl3)プロトン:1.45(s,9H)、1.82〜2.02(m,1H)、2.12〜2.25(m,1H)、3.74〜3.92(m,4H)、4.38〜4.52(m,1H)。
Claims (12)
- P”が、パラ−フェニル安息香酸エステルである、請求項1に記載の化合物。
- R’がメチルである、請求項3に記載の化合物。
- P”が、パラ−フェニル安息香酸エステルである、請求項3に記載の化合物。
- 式:
(a)S−1,2,4−ブタントリオールを溶媒中アルデヒドまたはアセタールおよび酸触媒で処理して、アルコール置換環式ジオキサン化合物を得ること;
(b)ジオキサン化合物の一級水酸基をヒドロキシ保護試薬で処理して、保護されたジオキサン化合物を得ること;
(c)保護されたジオキサン化合物を加水分解処理して、ジオール化合物を得ること;
(d)該ジオール化合物を活性化剤で処理して、二活性化化合物を得ること;
および
(e)該二活性化化合物を一級アミンで処理して、N−保護、ヒドロキシ保護化合物を得ること
を含む方法。 - 前記Yが、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される、請求項6に記載の方法。
- Yが、アリールアルキルである、請求項7に記載の方法。
- Yが、ベンジルである、請求項8に記載の方法。
- 該活性化剤が、メタンスルホニルである、請求項6に記載の方法。
- ステップ(b)において、該ヒドロキシ保護基が、フェニルメチルエーテル、安息香酸エステル、およびp−フェニル安息香酸エステルから成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- P”が、パラ−フェニル安息香酸エステルである、請求項6に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/468,503 US6124474A (en) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | Synthesis of chiral 2-azetidinemethanol compounds |
PCT/US2000/034710 WO2001046135A1 (en) | 1999-12-21 | 2000-12-20 | Synthesis of chiral 2-azetidinemethanol compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004501064A true JP2004501064A (ja) | 2004-01-15 |
Family
ID=23860062
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001547046A Withdrawn JP2004501064A (ja) | 1999-12-21 | 2000-12-20 | キラル2−アゼチジンメタノール化合物の合成 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6124474A (ja) |
EP (1) | EP1242370A1 (ja) |
JP (1) | JP2004501064A (ja) |
CA (1) | CA2395169A1 (ja) |
MX (1) | MXPA02006255A (ja) |
WO (1) | WO2001046135A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6124474A (en) * | 1999-12-21 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | Synthesis of chiral 2-azetidinemethanol compounds |
GB0126157D0 (en) | 2001-10-31 | 2002-01-02 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
JP4700916B2 (ja) * | 2004-02-02 | 2011-06-15 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
US6124474A (en) * | 1999-12-21 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | Synthesis of chiral 2-azetidinemethanol compounds |
-
1999
- 1999-12-21 US US09/468,503 patent/US6124474A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-20 EP EP00990948A patent/EP1242370A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-20 WO PCT/US2000/034710 patent/WO2001046135A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 CA CA002395169A patent/CA2395169A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 JP JP2001547046A patent/JP2004501064A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-20 MX MXPA02006255A patent/MXPA02006255A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1242370A1 (en) | 2002-09-25 |
CA2395169A1 (en) | 2001-06-28 |
MXPA02006255A (es) | 2003-03-27 |
US6124474A (en) | 2000-09-26 |
WO2001046135A1 (en) | 2001-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2115649C1 (ru) | Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения | |
AU645935B2 (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
EP1783122A1 (en) | Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same | |
US5919949A (en) | α-hydroxy acid esters useful as intermediates in the production of β-amino alcohols | |
US5681970A (en) | Method for the preparation of β-phenylisoserine derivatives | |
JPS626718B2 (ja) | ||
US6124474A (en) | Synthesis of chiral 2-azetidinemethanol compounds | |
KR100429320B1 (ko) | 헤테로-이환알콜거울상이성질체의입체선택적제조방법 | |
JPS6328423B2 (ja) | ||
JP4829418B2 (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
EP1623975A1 (en) | Process for producing pyrrolidine derivative | |
JPH0220626B2 (ja) | ||
JP2978491B2 (ja) | 7―アミノ―5―置換―5―アザスピロ[2.4]ヘプタン誘導体 | |
JP3224584B2 (ja) | 2,3−ジヒドロインドール−3,3−ジカルボン酸及び2,3−ジヒドロインドール−3−カルボン酸誘導体 | |
FR2758326A1 (fr) | Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
JP3159518B2 (ja) | アミノ置換スピロ化合物の製法 | |
JP2001081086A (ja) | 1,4−ベンゾジオキサン類の製法 | |
JP2739505B2 (ja) | 光学活性3,4―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 | |
JP3918956B2 (ja) | 1−アジドインダン−2−オールの製造方法 | |
FR2569194A1 (fr) | Procede de preparation d'une aminolactone | |
JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
US6423877B1 (en) | Synthesis of pseudopterosin compounds | |
JPS6092248A (ja) | アミノプロパンジオ−ル類の立体配置の反転方法 | |
JPH06179641A (ja) | オキサゾリジノン形成による光学活性4−アミノ−1,3−ペンタンジオールの単離法 | |
EP0003847A1 (en) | Biphenylylglycine derivatives and their salts with bases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20080304 |