JP2001081086A - １，４−ベンゾジオキサン類の製法 - Google Patents
１，４−ベンゾジオキサン類の製法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ベンゾジオキサン類の工業的製法
【解決手段】 式（３）のジオール化合物の水酸基を
塩基またはフッ化物塩の存在下、脱離基に変換し、該化
合物の保護基を脱離させると同時に閉環反応を行い、式
（１）の１，４−ベンゾジオキサン類を製造する方法に
おいて、途中で生成するいずれもの中間体を単離するこ
となく、ジオール化合物（３）に必要な反応剤を添加す
るだけのワンポットで製造することを特徴とする式
（１）の１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 【化１】 【化２】 （上記式中、Ｒ1は水酸基の保護基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、ホルミル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
オキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル
基、アルコキシカルボニル基、非置換もしくはアルキル
基で置換されたフェニル基などを表し、Ａは水酸基また
はスルホネート基を表す。）
塩基またはフッ化物塩の存在下、脱離基に変換し、該化
合物の保護基を脱離させると同時に閉環反応を行い、式
（１）の１，４−ベンゾジオキサン類を製造する方法に
おいて、途中で生成するいずれもの中間体を単離するこ
となく、ジオール化合物（３）に必要な反応剤を添加す
るだけのワンポットで製造することを特徴とする式
（１）の１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 【化１】 【化２】 （上記式中、Ｒ1は水酸基の保護基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、ホルミル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
オキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニル
基、アルコキシカルボニル基、非置換もしくはアルキル
基で置換されたフェニル基などを表し、Ａは水酸基また
はスルホネート基を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、αおよびβアドレ
ナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神神
経疾患治療薬などの医薬品中間体として有用な１，４−
ベンゾジオキサン類の製法に関する。
ナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神神
経疾患治療薬などの医薬品中間体として有用な１，４−
ベンゾジオキサン類の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ベンゾジオキサン類は、αおよ
びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬や
精神治療薬などの合成中間体として用いられており、そ
の種々の製法が知られている。例えば、カテコール誘導
体とグリシジルトシレートとを水素化ナトリウムの存在
下に反応させる方法（特開平６−９６１３）やカテコー
ル誘導体とエピクロロヒドリンとをピリジンの存在下に
反応させる方法（Ｊ.Org.Chem.,４６，３８４６（１９
８１））が知られている。また、カテコール誘導体とグ
リセリン１−トシレートアセトナイドとを反応させ、保
護基アセトナイドを脱離した後、トシル基を２つ導入し
単離した後に閉環して１，４−ベンゾジオキサン骨格を
構築する方法（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,９２１（１
９７６）、IL FARMACO,SCIENTIC EDITIOIN、４３，１１
５３（１９８８））、カテコール誘導体とグリシジル
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルとを塩基の存在
下に反応させる方法（特開平１０−４５７４６）が開示
されている。また、発明者らは、モノアルキルカテコー
ルと３−クロロ−１，２−プロパンジオールを反応さ
せ、ジオール体を得、これをスルホネート体または環状
カーボネート体に変換し、脱保護した後に閉環して１，
４−ベンゾジオキサン骨格を構築する方法を開発し、特
許出願（PCT国際公開番号ＷＯ９６／３０３６０とＷＯ
９８／５１６８０）している。
びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬や
精神治療薬などの合成中間体として用いられており、そ
の種々の製法が知られている。例えば、カテコール誘導
体とグリシジルトシレートとを水素化ナトリウムの存在
下に反応させる方法（特開平６−９６１３）やカテコー
ル誘導体とエピクロロヒドリンとをピリジンの存在下に
反応させる方法（Ｊ.Org.Chem.,４６，３８４６（１９
８１））が知られている。また、カテコール誘導体とグ
リセリン１−トシレートアセトナイドとを反応させ、保
護基アセトナイドを脱離した後、トシル基を２つ導入し
単離した後に閉環して１，４−ベンゾジオキサン骨格を
構築する方法（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,９２１（１
９７６）、IL FARMACO,SCIENTIC EDITIOIN、４３，１１
５３（１９８８））、カテコール誘導体とグリシジル
３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルとを塩基の存在
下に反応させる方法（特開平１０−４５７４６）が開示
されている。また、発明者らは、モノアルキルカテコー
ルと３−クロロ−１，２−プロパンジオールを反応さ
せ、ジオール体を得、これをスルホネート体または環状
カーボネート体に変換し、脱保護した後に閉環して１，
４−ベンゾジオキサン骨格を構築する方法を開発し、特
許出願（PCT国際公開番号ＷＯ９６／３０３６０とＷＯ
９８／５１６８０）している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来公知の方法
は、出発原料から３ないし５という多段階反応で、途
中、中間体を単離したり、各工程で反応溶媒を置き換え
る必要があり、非常に煩雑である。一方、カテコール誘
導体とグリシジル ３−ニトロベンゼンスルホン酸エス
テルとを塩基の存在下に反応させる方法は１段階で１，
４−ベンゾジオキサン類が得られるものの、カテコール
誘導体の置換基の位置によって位置選択性の問題が生
じ、位置異性体を分離しなければならない。従って、こ
れらの方法はいずれも工業的に問題となる点が多く、よ
り優れた方法の開発が求められている。
は、出発原料から３ないし５という多段階反応で、途
中、中間体を単離したり、各工程で反応溶媒を置き換え
る必要があり、非常に煩雑である。一方、カテコール誘
導体とグリシジル ３−ニトロベンゼンスルホン酸エス
テルとを塩基の存在下に反応させる方法は１段階で１，
４−ベンゾジオキサン類が得られるものの、カテコール
誘導体の置換基の位置によって位置選択性の問題が生
じ、位置異性体を分離しなければならない。従って、こ
れらの方法はいずれも工業的に問題となる点が多く、よ
り優れた方法の開発が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、１，４−
ベンゾジオキサン類の工業的製法を見い出すべく鋭意検
討した結果、カテコールあるいはモノアルキルカテコー
ル、あるいは後記式（２）で示されるジオール化合物を
出発原料として多段階反応ではあるが、生成する中間体
を単離することなく、反応系に必要な反応試薬を順次添
加するだけで、所望の１，４−ベンゾジオキサン類を合
成しうることを見出した。しかも、驚くべきことに各反
応工程を一つずつ行うより高収率で合成できる極めて有
利な工業的合成方法を見出し本発明を完成した。
ベンゾジオキサン類の工業的製法を見い出すべく鋭意検
討した結果、カテコールあるいはモノアルキルカテコー
ル、あるいは後記式（２）で示されるジオール化合物を
出発原料として多段階反応ではあるが、生成する中間体
を単離することなく、反応系に必要な反応試薬を順次添
加するだけで、所望の１，４−ベンゾジオキサン類を合
成しうることを見出した。しかも、驚くべきことに各反
応工程を一つずつ行うより高収率で合成できる極めて有
利な工業的合成方法を見出し本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、下記式（４）で示される
モノアルキルカテコール
モノアルキルカテコール
【化７】 をフッ化物塩の存在下、下記式（５）で示される３−ハ
ロゲノ−１，２−プロパンジオールまたは下記式（６）
で示されるグリシドール
ロゲノ−１，２−プロパンジオールまたは下記式（６）
で示されるグリシドール
【化８】 と反応させて下記式（３）で示されるジオール化合物
【化９】 とし、ついでフッ化物塩または塩基の存在下、該ジオー
ル化合物の水酸基を脱離基に変換し、式（２）で示され
る化合物
ル化合物の水酸基を脱離基に変換し、式（２）で示され
る化合物
【化１０】 とし、該化合物を単離することなく該化合物の保護基Ｒ
1を脱離させると同時に閉環して、式（１）で示される
１，４−ベンゾジオキサン誘導体
1を脱離させると同時に閉環して、式（１）で示される
１，４−ベンゾジオキサン誘導体
【化１１】 を製造する方法で、反応系に順次、反応試薬を添加する
だけで途中、中間体を単離せずにワンポットで行うこと
を特徴とする式（１）の１，４−ベンゾジオキサン類の
製法に関する。
だけで途中、中間体を単離せずにワンポットで行うこと
を特徴とする式（１）の１，４−ベンゾジオキサン類の
製法に関する。
【０００６】上記式（１）〜（６）中、Ｒ1は水酸基の
保護基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、
カルボキシ基、アルコキシ部分が炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアル
キル基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキル
カルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキ
シカルボニル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキ
ル基で置換されたフェニル基を表し、またＲ2、Ｒ3およ
びＲ4のうち隣接する２つの基が一緒になってメチレン
ジオキシ基を形成してもよく、またＲ2、Ｒ3およびＲ4
のうち隣接する２つの基がそれぞれの基が結合している
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよい。
Ａは水酸基またはスルホネート基を表し、Ｂは脱離基を
表し、そしてＸはハロゲン原子を表す。
保護基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、
カルボキシ基、アルコキシ部分が炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアル
キル基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキル
カルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキ
シカルボニル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキ
ル基で置換されたフェニル基を表し、またＲ2、Ｒ3およ
びＲ4のうち隣接する２つの基が一緒になってメチレン
ジオキシ基を形成してもよく、またＲ2、Ｒ3およびＲ4
のうち隣接する２つの基がそれぞれの基が結合している
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよい。
Ａは水酸基またはスルホネート基を表し、Ｂは脱離基を
表し、そしてＸはハロゲン原子を表す。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下に反応行程を示して本発明方
法をより詳細に説明する。下記式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ａ、ＢおよびＸは前記と同じものを意味する。
法をより詳細に説明する。下記式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ａ、ＢおよびＸは前記と同じものを意味する。
【化１２】
【０００８】まず、モノアルキルカテコール（４）をフ
ッ化物塩の存在下、３−ハロゲノ−１，２−プロパンジ
オール（５）あるいはグリシドール（６）と反応させる
ことによりジオール化合物（３）が得られる。３−ハロ
ゲノ−１，２−プロパンジオールとしては３−クロロ−
１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロ
パンジオールが挙げられる。使用する溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド
などの非プロトン性極性溶媒、テトロヒドロフラン、ジ
オキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ブチ
ロニトリルなどのニトリル系溶媒酢酸エチル、酢酸ブチ
ルなどのエステル系溶媒などが挙げられ、特にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好まし
い。
ッ化物塩の存在下、３−ハロゲノ−１，２−プロパンジ
オール（５）あるいはグリシドール（６）と反応させる
ことによりジオール化合物（３）が得られる。３−ハロ
ゲノ−１，２−プロパンジオールとしては３−クロロ−
１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロ
パンジオールが挙げられる。使用する溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド
などの非プロトン性極性溶媒、テトロヒドロフラン、ジ
オキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ブチ
ロニトリルなどのニトリル系溶媒酢酸エチル、酢酸ブチ
ルなどのエステル系溶媒などが挙げられ、特にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好まし
い。
【０００９】使用するフッ化物塩としてはアルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩が好ましく、これらの単
独もしくは混合物が使用できる。またフッ化物塩を適当
な担体に担持したものを用いてもよい。フッ化物塩の具
体例としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ
化セシウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが
挙げられ、特にフッ化カリウム、フッ化セシウムまたは
これらの混合物が好ましい。また、担体として用いるこ
とのできるものとしては、セライト、アルミナ、シリカ
ゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したも
の等が挙げられる。フッ化物塩の使用量は、３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオールを用いる場合は、モノア
ルキルカテコールに対して１．０〜１０モル、より好ま
しくは１．１〜５モル、また、グリシドールを用いる場
合は、モノアルキルカテコールに対して０．００５〜５
モル、より好ましくは０．０１〜１モルである。
塩もしくはアルカリ土類金属塩が好ましく、これらの単
独もしくは混合物が使用できる。またフッ化物塩を適当
な担体に担持したものを用いてもよい。フッ化物塩の具
体例としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ
化セシウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが
挙げられ、特にフッ化カリウム、フッ化セシウムまたは
これらの混合物が好ましい。また、担体として用いるこ
とのできるものとしては、セライト、アルミナ、シリカ
ゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したも
の等が挙げられる。フッ化物塩の使用量は、３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオールを用いる場合は、モノア
ルキルカテコールに対して１．０〜１０モル、より好ま
しくは１．１〜５モル、また、グリシドールを用いる場
合は、モノアルキルカテコールに対して０．００５〜５
モル、より好ましくは０．０１〜１モルである。
【００１０】さらに、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸水素塩または炭酸塩をフッ化物塩と併用す
ることができる。この際、フッ化物塩の使用量を減らす
ことができ、モノアルキルカテコールに対して０．００
５〜５モル、より好ましくは０．０１〜２モルである。
使用するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸
水素塩または炭酸塩としては炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムが挙げられ
る。これらの使用量は、モノアルキルカテコールに対し
て１．０〜１０モル、より好ましくは１〜５モルであ
る。この反応は、フッ化物塩を存在させることで高収率
で達成される。また、後述する光学活性体を用いる場合
は、顕著なラセミ化が起こらず、高い光学純度の目的物
が得られる。
類金属の炭酸水素塩または炭酸塩をフッ化物塩と併用す
ることができる。この際、フッ化物塩の使用量を減らす
ことができ、モノアルキルカテコールに対して０．００
５〜５モル、より好ましくは０．０１〜２モルである。
使用するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸
水素塩または炭酸塩としては炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムが挙げられ
る。これらの使用量は、モノアルキルカテコールに対し
て１．０〜１０モル、より好ましくは１〜５モルであ
る。この反応は、フッ化物塩を存在させることで高収率
で達成される。また、後述する光学活性体を用いる場合
は、顕著なラセミ化が起こらず、高い光学純度の目的物
が得られる。
【００１１】使用する３−ハロゲノ−１，２−プロパン
ジオールもしくはグリシドールの使用量はモノアルキル
カテコール（４）に対し、１〜５モル、より好ましくは
１〜３モルである。反応温度は−５０℃〜１５０℃、好
ましくは−１０℃〜１００℃である。上記反応で得られ
たジオール化合物（３）は、単離してもよく、あるいは
単離することなくそのまま次の反応に付してもよい。
ジオールもしくはグリシドールの使用量はモノアルキル
カテコール（４）に対し、１〜５モル、より好ましくは
１〜３モルである。反応温度は−５０℃〜１５０℃、好
ましくは−１０℃〜１００℃である。上記反応で得られ
たジオール化合物（３）は、単離してもよく、あるいは
単離することなくそのまま次の反応に付してもよい。
【００１２】ジオール化合物（３）をフッ化物塩または
塩基の存在下、脱離基に変換しうる反応試薬を反応溶液
に添加して水酸基を脱離基に変換することができる。反
応試薬としてはスルホニルハライド化合物、炭酸エステ
ルが挙げられる。この場合は必ずしもフッ化物塩を存在
させなくても塩基だけでもよい。塩基としてはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミンなどの炭素数１〜６のトリアルキルアミンや、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなど
の炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第３
級アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素
有機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキ
サイド、カリウムｔ−ブトキサイドなどの炭素数１〜４
の低級アルキルアルコールのアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属塩、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩、
炭酸塩などの無機塩基が挙げられる。無機塩基として
は、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。フ
ッ化物塩または塩基の使用量は、ジオール化合物（３）
に対して１．０〜１０モル、より好ましくは１〜５モル
である。
塩基の存在下、脱離基に変換しうる反応試薬を反応溶液
に添加して水酸基を脱離基に変換することができる。反
応試薬としてはスルホニルハライド化合物、炭酸エステ
ルが挙げられる。この場合は必ずしもフッ化物塩を存在
させなくても塩基だけでもよい。塩基としてはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミンなどの炭素数１〜６のトリアルキルアミンや、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなど
の炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第３
級アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素
有機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキ
サイド、カリウムｔ−ブトキサイドなどの炭素数１〜４
の低級アルキルアルコールのアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属塩、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩、
炭酸塩などの無機塩基が挙げられる。無機塩基として
は、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。フ
ッ化物塩または塩基の使用量は、ジオール化合物（３）
に対して１．０〜１０モル、より好ましくは１〜５モル
である。
【００１３】スルホニルハライド化合物、例えばベンゼ
ンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライ
ド、ｍ−ニトロベンザンスルホニルクロライドもしくは
炭素数１〜４のアルキルスルホニルハライド、例えばメ
タンスルホニルクロライドとジオール化合物（３）を反
応させると下記式（２ｂ）で示されるモノスルホネート
化合物、または下記式（２c）で示されるジスルホネー
ト化合物もしくは両者の混合物が得られる。反応温度は
−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜８０℃である。
この反応は無触媒でも進行するがＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン等を添加すると反応が加速され収率も向上す
る。モノスルホネート化合物（２b）とジスルホネート
化合物（２c）との混合物で得られた場合は、混合物の
まま次の工程に用いることができる。
ンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライ
ド、ｍ−ニトロベンザンスルホニルクロライドもしくは
炭素数１〜４のアルキルスルホニルハライド、例えばメ
タンスルホニルクロライドとジオール化合物（３）を反
応させると下記式（２ｂ）で示されるモノスルホネート
化合物、または下記式（２c）で示されるジスルホネー
ト化合物もしくは両者の混合物が得られる。反応温度は
−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜８０℃である。
この反応は無触媒でも進行するがＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン等を添加すると反応が加速され収率も向上す
る。モノスルホネート化合物（２b）とジスルホネート
化合物（２c）との混合物で得られた場合は、混合物の
まま次の工程に用いることができる。
【００１４】
【化１３】
【化１４】 （上記式中、Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ 4は、前掲と同じものを意味
する。） 炭酸エステル化剤としては炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、炭酸ジプロピル、炭酸ジアリル、炭酸アリルメチ
ル、炭酸ジフェニル、炭酸ビス（４−ニトロフェニ
ル）、炭酸エチレンなどの炭酸エステル、クロロギ酸メ
チル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸１−クロロエチ
ル、クロロギ酸２−クロロエチル、クロロギ酸２−ブロ
モエチル、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、
クロロギ酸１，２，２，２−テトラクロロエチル、クロ
ロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸
ブチル、クロロギ酸４−クロロブチル、クロロギ酸イソ
ブチル、、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸オクチル、
クロロギ酸ビニル、クロロギ酸アリルなどのクロロ炭酸
エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、炭酸
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルなどの複素環を脱離基と
する炭酸エステルなどの炭酸エステル類、ホスゲンやク
ロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビストリクロロメチル
などのホスゲンのオリゴマーなどが挙げられる。
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ 4は、前掲と同じものを意味
する。） 炭酸エステル化剤としては炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、炭酸ジプロピル、炭酸ジアリル、炭酸アリルメチ
ル、炭酸ジフェニル、炭酸ビス（４−ニトロフェニ
ル）、炭酸エチレンなどの炭酸エステル、クロロギ酸メ
チル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸１−クロロエチ
ル、クロロギ酸２−クロロエチル、クロロギ酸２−ブロ
モエチル、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、
クロロギ酸１，２，２，２−テトラクロロエチル、クロ
ロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸
ブチル、クロロギ酸４−クロロブチル、クロロギ酸イソ
ブチル、、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸オクチル、
クロロギ酸ビニル、クロロギ酸アリルなどのクロロ炭酸
エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、炭酸
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルなどの複素環を脱離基と
する炭酸エステルなどの炭酸エステル類、ホスゲンやク
ロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビストリクロロメチル
などのホスゲンのオリゴマーなどが挙げられる。
【００１５】ジオール化合物（３）と炭酸エステルを反
応させると、下記式（２d）で示される環状カルボネー
ト化合物が得られる。
応させると、下記式（２d）で示される環状カルボネー
ト化合物が得られる。
【化１５】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前掲と同じものを意
味する。） なお、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、
炭酸ジアリル、炭酸アリルメチル、炭酸ジフェニル、炭
酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸エチレンなどの炭
酸エステルやＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、炭
酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルなどの複素環を脱離基
とする炭酸エステルの場合は、フッ化物塩もしくは塩基
の使用量はジオール化合物（３）に対して０．００５〜
５モル、より好ましくは０．０１〜２モルで減らすこと
ができる。上記反応は生成するアルコールを留去しなが
ら反応させたり、モレキュラーシーブスなどで吸収する
と反応は速やかに進行する。反応温度は−２０℃〜還流
温度、好ましくは０℃〜還流温度である。
味する。） なお、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、
炭酸ジアリル、炭酸アリルメチル、炭酸ジフェニル、炭
酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸エチレンなどの炭
酸エステルやＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、炭
酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルなどの複素環を脱離基
とする炭酸エステルの場合は、フッ化物塩もしくは塩基
の使用量はジオール化合物（３）に対して０．００５〜
５モル、より好ましくは０．０１〜２モルで減らすこと
ができる。上記反応は生成するアルコールを留去しなが
ら反応させたり、モレキュラーシーブスなどで吸収する
と反応は速やかに進行する。反応温度は−２０℃〜還流
温度、好ましくは０℃〜還流温度である。
【００１６】次にフッ化物塩または塩基の存在下、中間
体（２）の保護基Ｒ1の脱離を行う。この際、保護基の
脱離と同時に閉環が起こり目的とする１，４−ベンゾジ
オキサン類（１）が得られる。この場合も必ずしもフッ
化物塩を存在させなくても塩基のみでもよい。塩基とし
ては前工程の中間体（２）の製造の際に用いたものが挙
げられる。保護基Ｒ1としては反応に影響を及ぼさない
基であればいかなる基でもよい。保護基としてベンジル
基またはアリル基を用いた場合は、パラジウム−炭素ま
たはラネーニッケルの存在下、水素ガスまたはギ酸アン
モニウムを用いて接触還元して脱保護できる。
体（２）の保護基Ｒ1の脱離を行う。この際、保護基の
脱離と同時に閉環が起こり目的とする１，４−ベンゾジ
オキサン類（１）が得られる。この場合も必ずしもフッ
化物塩を存在させなくても塩基のみでもよい。塩基とし
ては前工程の中間体（２）の製造の際に用いたものが挙
げられる。保護基Ｒ1としては反応に影響を及ぼさない
基であればいかなる基でもよい。保護基としてベンジル
基またはアリル基を用いた場合は、パラジウム−炭素ま
たはラネーニッケルの存在下、水素ガスまたはギ酸アン
モニウムを用いて接触還元して脱保護できる。
【００１７】モノスルホネート化合物（２b）、環状カ
ーボネート化合物（２ｄ）からは２−ヒドロキシメチル
−１，4−ベンゾジオキサン類（式（1）中、Ａが水酸
基）が、ジスルホネート化合物（２c）からは２−スル
ホニルオキシメチル−１，4−ベンゾジオキサン類（式
（1）中、Ａがスルホネート基）が得られる。式（２）
の中間体の保護基Ｒ1の脱離に際して、該Ｒ1がアリル基
であり、且つ、ベンゼン環上の置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3の少なくとも１個が水素原子であって、該水素原子が
３位もしくは５位または両者に置換した化合物である場
合、該化合物を加熱処理することにより、いわゆるクラ
イゼン転位反応が生じ、Ｒ1の脱離とベンゼン環の３位
または５位への該Ｒ1の導入、さらには閉環が同時に行
われる。この反応温度は０℃〜２５０℃、好ましくは５
０℃〜２００℃である。反応は常圧でもよいし加圧下で
もよい。Ｒ1の転位は、当初３位に生じ、時間の経過と
共に５位へ転位したフェノール誘導体の量が多くなる。
ーボネート化合物（２ｄ）からは２−ヒドロキシメチル
−１，4−ベンゾジオキサン類（式（1）中、Ａが水酸
基）が、ジスルホネート化合物（２c）からは２−スル
ホニルオキシメチル−１，4−ベンゾジオキサン類（式
（1）中、Ａがスルホネート基）が得られる。式（２）
の中間体の保護基Ｒ1の脱離に際して、該Ｒ1がアリル基
であり、且つ、ベンゼン環上の置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3の少なくとも１個が水素原子であって、該水素原子が
３位もしくは５位または両者に置換した化合物である場
合、該化合物を加熱処理することにより、いわゆるクラ
イゼン転位反応が生じ、Ｒ1の脱離とベンゼン環の３位
または５位への該Ｒ1の導入、さらには閉環が同時に行
われる。この反応温度は０℃〜２５０℃、好ましくは５
０℃〜２００℃である。反応は常圧でもよいし加圧下で
もよい。Ｒ1の転位は、当初３位に生じ、時間の経過と
共に５位へ転位したフェノール誘導体の量が多くなる。
【００１８】式（４）のモノアルキルカテコールはカテ
コールのモノアルキル化で製造することができる。アル
キル化剤としては、例えば塩化ベンジル、臭化ベンジル
などのハロゲン化ベンジル、塩化アリル、臭化アリル、
沃化アリルなどのハロゲン化アリルが挙げられる。この
際、モノアルキルカテコール化合物（４）と下記式（４
b)のジアルキルカテコール化合物
コールのモノアルキル化で製造することができる。アル
キル化剤としては、例えば塩化ベンジル、臭化ベンジル
などのハロゲン化ベンジル、塩化アリル、臭化アリル、
沃化アリルなどのハロゲン化アリルが挙げられる。この
際、モノアルキルカテコール化合物（４）と下記式（４
b)のジアルキルカテコール化合物
【化１６】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前掲と同じものを意
味する。） もしくは両者の混合物が得られるが、これを単離するこ
となく、そのまま３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオ
ール（５）あるいはグリシドール（６）と反応させてジ
オール化合物（３）に変換してもよい。このモノアルキ
ル化の場合にも、必ずしもフッ化物塩を存在させなくて
も塩基のみでもよい。塩基としては中間体（２）の合成
の際に用いたものが挙げられる。フッ化物塩や塩基をカ
テコールに対して１から２モル用いる必要がある。反応
温度は−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であ
る。この反応は無触媒でも進行するがＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン等を添加すると反応が加速され収率も向
上する。
味する。） もしくは両者の混合物が得られるが、これを単離するこ
となく、そのまま３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオ
ール（５）あるいはグリシドール（６）と反応させてジ
オール化合物（３）に変換してもよい。このモノアルキ
ル化の場合にも、必ずしもフッ化物塩を存在させなくて
も塩基のみでもよい。塩基としては中間体（２）の合成
の際に用いたものが挙げられる。フッ化物塩や塩基をカ
テコールに対して１から２モル用いる必要がある。反応
温度は−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であ
る。この反応は無触媒でも進行するがＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン等を添加すると反応が加速され収率も向
上する。
【００１９】なお、上記各反応で使用される塩基やフッ
化物塩は各工程で必要な量を最初にまとめて添加しても
よいし、各工程ごとに必要量を添加しても良い。また、
本発明においては光学活性なジオール化合物（３）を用
いることにより、光学活性な１，４−ベンゾジオキサン
類（１）を製造することができる。このような光学活性
ジオール化合物は、例えば式（４）のアルキルカテコー
ルに光学活性な式（５）の３−ハロゲノ−１，２−プロ
パンジオールあるいは式（６）のグリシドールを上記と
同様の反応条件で反応させることにより得られる。
化物塩は各工程で必要な量を最初にまとめて添加しても
よいし、各工程ごとに必要量を添加しても良い。また、
本発明においては光学活性なジオール化合物（３）を用
いることにより、光学活性な１，４−ベンゾジオキサン
類（１）を製造することができる。このような光学活性
ジオール化合物は、例えば式（４）のアルキルカテコー
ルに光学活性な式（５）の３−ハロゲノ−１，２−プロ
パンジオールあるいは式（６）のグリシドールを上記と
同様の反応条件で反応させることにより得られる。
【００２０】光学純度の高い３−ハロゲノ−１，２−プ
ロパンジオール（５）あるいはグリシドール（６）を原
料として用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こら
ず高光学純度の１，４−ベンゾジオキサン類を製造する
ことができる。高光学純度（９８％ｅｅ以上）の３−ハ
ロゲノ−１，２−プロパンジオール（５）は、例えば本
出願人による特公平４−７３９９８号公報および特公平
４−７３９９９号公報に記載の方法により得ることがで
きる。また本発明の方法によれば、（Ｒ）−３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオール（５）あるいは（Ｒ）−
グリシドール（６）からは、式（１）中Ａが水酸基の場
合（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン類（１）が、式
（１）中Ａがスルホネート基の場合（Ｒ）−１，４−ベ
ンゾジオキサン類（１）が、そして（Ｓ）−３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオー（５）あるいは（Ｓ）−グ
リシドール（６）からは、式（１）中Ａが水酸基の場合
（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン類（１）が、式
（１）中Ａがスルホネート基の場合（Ｓ）−１，４−ベ
ンゾジオキサン類（１）が得られる。
ロパンジオール（５）あるいはグリシドール（６）を原
料として用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こら
ず高光学純度の１，４−ベンゾジオキサン類を製造する
ことができる。高光学純度（９８％ｅｅ以上）の３−ハ
ロゲノ−１，２−プロパンジオール（５）は、例えば本
出願人による特公平４−７３９９８号公報および特公平
４−７３９９９号公報に記載の方法により得ることがで
きる。また本発明の方法によれば、（Ｒ）−３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオール（５）あるいは（Ｒ）−
グリシドール（６）からは、式（１）中Ａが水酸基の場
合（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン類（１）が、式
（１）中Ａがスルホネート基の場合（Ｒ）−１，４−ベ
ンゾジオキサン類（１）が、そして（Ｓ）−３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオー（５）あるいは（Ｓ）−グ
リシドール（６）からは、式（１）中Ａが水酸基の場合
（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン類（１）が、式
（１）中Ａがスルホネート基の場合（Ｓ）−１，４−ベ
ンゾジオキサン類（１）が得られる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ 窒素雰囲気下、２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノ
ール 3.60g (16.80mmol)をジメチルホルムアミド 150 m
lに溶かし、ＣｓＦ 19.14g (126.01mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3 %eeの
(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 1.86g (16.80mmo
l)を加え、同温度で4時間攪拌した。原料の消失をHPLC
で確認後、反応温度を0℃に下げた。次に、p-トルエン
スルホニルクロリド 6.41g(33.6mmol)をジメチルホルム
アミド 20mlに溶解した液を1時間かけて滴下し、滴下終
了後、反応温度を室温とし22時間攪拌した。原料の消失
をHPLCで確認後、反応終了後、反応混合物中に１０重量
％Pd-C 865mgを加えて60℃で、水素添加を行なった。2
時間後、原料の消失をHPLCで確認後、塩及びPd-Cをろ過
し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物に水を
加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マク゛ネシウム
で乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を
高速液体クトマトグラフィーによって分析の結果、99.2
%eeであった。この残さをシリカゲルクトマトグラフィ
ー（ ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製することにより、
目的の(R)-8-メチル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベン
ゾジオキサン 4.62g （２−ベンジルオキシ−３−メチ
ルフェノールからの収率 82.0%,光学純度 99.2 %ee）を
無色針状結晶として得た。
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ 窒素雰囲気下、２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノ
ール 3.60g (16.80mmol)をジメチルホルムアミド 150 m
lに溶かし、ＣｓＦ 19.14g (126.01mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3 %eeの
(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 1.86g (16.80mmo
l)を加え、同温度で4時間攪拌した。原料の消失をHPLC
で確認後、反応温度を0℃に下げた。次に、p-トルエン
スルホニルクロリド 6.41g(33.6mmol)をジメチルホルム
アミド 20mlに溶解した液を1時間かけて滴下し、滴下終
了後、反応温度を室温とし22時間攪拌した。原料の消失
をHPLCで確認後、反応終了後、反応混合物中に１０重量
％Pd-C 865mgを加えて60℃で、水素添加を行なった。2
時間後、原料の消失をHPLCで確認後、塩及びPd-Cをろ過
し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物に水を
加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マク゛ネシウム
で乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を
高速液体クトマトグラフィーによって分析の結果、99.2
%eeであった。この残さをシリカゲルクトマトグラフィ
ー（ ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製することにより、
目的の(R)-8-メチル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベン
ゾジオキサン 4.62g （２−ベンジルオキシ−３−メチ
ルフェノールからの収率 82.0%,光学純度 99.2 %ee）を
無色針状結晶として得た。
【００２２】実施例２ 窒素雰囲気下、カテコール 5.25g (47.68mmol)をジメチルホ
ルムアミド 150 mlに溶かし、ＣｓＦ 57.94g (381.43mm
ol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を70℃と
し、アリルクロリド 4.38g (57.21mmol)を同温度で2時
間かけて滴下した。原料の消失をHPLCで確認後、内温を
80℃として、99.3 %eeの(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジ
オール 5.27g (47.68mmol)を加え、同温度で6時間攪拌
した。原料の消失をHPLCで確認後、反応温度を0℃に下
げた。次に、p-トルエンスルホニルクロリド 18.18g(9
5.3mmol)をジメチルホルムアミド 40mlに溶解した液を1
時間かけて滴下し、滴下終了後、反応温度を室温とし30
時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、反応終了
後、反応混合物をオートクレーブに移し185℃で反応を
行なった。原料の消失をHPLCで確認後、塩類をろ過し、
ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物に水を加え
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を
高速液体クトマトグラフィーによって分析の結果、99.0
%eeであった。この残さをシリカゲルクトマトグラフィ
ー（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、
目的の(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベン
ゾジオキサン 11.69g （カテコールからの収率 62％,
光学純度 99.0 %ee）を無色油状物として得た。
ルムアミド 150 mlに溶かし、ＣｓＦ 57.94g (381.43mm
ol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を70℃と
し、アリルクロリド 4.38g (57.21mmol)を同温度で2時
間かけて滴下した。原料の消失をHPLCで確認後、内温を
80℃として、99.3 %eeの(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジ
オール 5.27g (47.68mmol)を加え、同温度で6時間攪拌
した。原料の消失をHPLCで確認後、反応温度を0℃に下
げた。次に、p-トルエンスルホニルクロリド 18.18g(9
5.3mmol)をジメチルホルムアミド 40mlに溶解した液を1
時間かけて滴下し、滴下終了後、反応温度を室温とし30
時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、反応終了
後、反応混合物をオートクレーブに移し185℃で反応を
行なった。原料の消失をHPLCで確認後、塩類をろ過し、
ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物に水を加え
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を
高速液体クトマトグラフィーによって分析の結果、99.0
%eeであった。この残さをシリカゲルクトマトグラフィ
ー（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、
目的の(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベン
ゾジオキサン 11.69g （カテコールからの収率 62％,
光学純度 99.0 %ee）を無色油状物として得た。
【００２３】実施例３ 窒素雰囲気下、 ２−ベンジルオキシ−３−メチルフェ
ノール 1.03g (4.81mmol)をジメチルホルムアミド 150
mlに溶かし、ＣｓＦ 0.015g (0.096mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.5 %eeの
(R)-グリシドール0.36g (4.81mmol)を加え、同温度で5
時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、反応温度を
0℃に下げた。次に、炭酸カリウム 2.19g (15.86mmol)
を加え、続いてp-トルエンスルホニルクロリド 1.83g
(9.61mmol)をジメチルホルムアミド 8mlに溶解した液を
1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温と
し19時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、反応終
了後、反応混合物中に１０重量％Pd-C 300mgを加えて60
℃で、水素添加を行なった。1時間後、原料の消失をHPL
Cで確認し、塩及びPd-Cをろ過し、ろ液を減圧下に濃縮
した。得られた粗生成物に水を加えて、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を高速液体クトマト
グラフィーによって分析の結果、99.4 %eeであった。こ
の残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1）にて精製することにより、目的の(R)-8-メチ
ル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン 1.2
9g （２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノールから
の収率 80.0%, 光学純度 99.4 %ee）を無色針状結晶と
して得た。
ノール 1.03g (4.81mmol)をジメチルホルムアミド 150
mlに溶かし、ＣｓＦ 0.015g (0.096mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.5 %eeの
(R)-グリシドール0.36g (4.81mmol)を加え、同温度で5
時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、反応温度を
0℃に下げた。次に、炭酸カリウム 2.19g (15.86mmol)
を加え、続いてp-トルエンスルホニルクロリド 1.83g
(9.61mmol)をジメチルホルムアミド 8mlに溶解した液を
1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温と
し19時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、反応終
了後、反応混合物中に１０重量％Pd-C 300mgを加えて60
℃で、水素添加を行なった。1時間後、原料の消失をHPL
Cで確認し、塩及びPd-Cをろ過し、ろ液を減圧下に濃縮
した。得られた粗生成物に水を加えて、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を高速液体クトマト
グラフィーによって分析の結果、99.4 %eeであった。こ
の残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1）にて精製することにより、目的の(R)-8-メチ
ル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン 1.2
9g （２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノールから
の収率 80.0%, 光学純度 99.4 %ee）を無色針状結晶と
して得た。
【００２４】実施例４ 窒素雰囲気下、カテコールモノアリルエーテル 3.68g
(24.50mmol)をジメチルホルムアミド 250 mlに溶かし、
ＣｓＦ 0.082g (0.54mmol)を加え、室温で1時間攪拌し
た。次に、内温を80℃とし、99.5 %eeの(R)-グリシドー
ル 1.82g (24.50mmol)を加え、同温度で4時間攪拌し
た。原料の消失をHPLCで確認後、反応温度を0℃に下げ
た。次に、炭酸カリウム 11.50g (83.32mmol)を加え、
続いてp-トルエンスルホニルクロリド 9.34g(49.01mmo
l)をジメチルホルムアミド 20mlに溶解した液を1時間か
けて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温とし25時間
攪拌した。原料の消失をHPLCで確認した。次に、反応混
合物をオートクレーブに移し185℃で反応を行なった。
原料の消失をHPLCで確認後、塩類をろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮した。得られた粗生成物に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を高速
液体クトマトグラフィーによって分析の結果、99.3 %ee
であった。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目
的の(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾ
ジオキサン 6.80g （カテコールモノアリルエーテルか
らの収率 77.0％, 光学純度 99.3 %ee）を無色油状物
として得た。
(24.50mmol)をジメチルホルムアミド 250 mlに溶かし、
ＣｓＦ 0.082g (0.54mmol)を加え、室温で1時間攪拌し
た。次に、内温を80℃とし、99.5 %eeの(R)-グリシドー
ル 1.82g (24.50mmol)を加え、同温度で4時間攪拌し
た。原料の消失をHPLCで確認後、反応温度を0℃に下げ
た。次に、炭酸カリウム 11.50g (83.32mmol)を加え、
続いてp-トルエンスルホニルクロリド 9.34g(49.01mmo
l)をジメチルホルムアミド 20mlに溶解した液を1時間か
けて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温とし25時間
攪拌した。原料の消失をHPLCで確認した。次に、反応混
合物をオートクレーブに移し185℃で反応を行なった。
原料の消失をHPLCで確認後、塩類をろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮した。得られた粗生成物に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下濃縮乾固した。残さの光学純度を高速
液体クトマトグラフィーによって分析の結果、99.3 %ee
であった。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目
的の(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾ
ジオキサン 6.80g （カテコールモノアリルエーテルか
らの収率 77.0％, 光学純度 99.3 %ee）を無色油状物
として得た。
【００２５】実施例５ 窒素雰囲気下、２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノ
ール 228.2mg (1.07mmol)をジメチルホルムアミド 15 m
lに溶かし、ＣｓＦ 292.6 mg (1.92 mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3 %eeの
(S)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 117.7mg (1.07mmo
l)を加え、同温度で4時間攪拌した。原料の消失をHPLC
で確認後、反応温度を室温とした。次に、クロル炭酸メ
チル 120.8mg(1.28mmol)、炭酸カリウム440.9mg (3.20m
mol)及びモレキュラーシーブス 3Aを加え、反応温度を1
00℃とし8時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、
反応混合物中に１０重量％Pd-C 388mgを加えて60℃で、
水素添加を行なった。1時間後、原料の消失をHPLCで確
認後、塩及びPd-Cをろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。
得られた粗生成物に水を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下濃縮乾固した。残さの光学純度を高速液体クトマトグ
ラフィーによって分析の結果、99.0 %eeであった。この
残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル
＝2:1）にて精製することにより、目的の(R)-2-ヒドロ
キシメチル-8-メチル−1,4−ベンゾジオキサン 149.7mg
（収率 78.0%, 光学純度 99.0 %ee）を無色固体とし
て得た。
ール 228.2mg (1.07mmol)をジメチルホルムアミド 15 m
lに溶かし、ＣｓＦ 292.6 mg (1.92 mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3 %eeの
(S)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 117.7mg (1.07mmo
l)を加え、同温度で4時間攪拌した。原料の消失をHPLC
で確認後、反応温度を室温とした。次に、クロル炭酸メ
チル 120.8mg(1.28mmol)、炭酸カリウム440.9mg (3.20m
mol)及びモレキュラーシーブス 3Aを加え、反応温度を1
00℃とし8時間攪拌した。原料の消失をHPLCで確認後、
反応混合物中に１０重量％Pd-C 388mgを加えて60℃で、
水素添加を行なった。1時間後、原料の消失をHPLCで確
認後、塩及びPd-Cをろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。
得られた粗生成物に水を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下濃縮乾固した。残さの光学純度を高速液体クトマトグ
ラフィーによって分析の結果、99.0 %eeであった。この
残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル
＝2:1）にて精製することにより、目的の(R)-2-ヒドロ
キシメチル-8-メチル−1,4−ベンゾジオキサン 149.7mg
（収率 78.0%, 光学純度 99.0 %ee）を無色固体とし
て得た。
【００２６】比較例１ （ジオール体の合成）水素化ナトリウム1.67ｇ（41.86m
molオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジ
メチルホルムアミド１５ｍｌを加えた。この懸濁液中に
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し
た２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール5.98ｇ(2
7.91mmol)を0℃で1時間かけて滴下した。発泡がおさま
った後、(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 3.09g (2
7.91mmol)を氷冷下滴下した。反応温度を６０℃とし、
３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマト
グラフィーから（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製する
ことにより、ジオール体 6.87ｇ（収率 85.0％）を無色
結晶として得た。
molオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジ
メチルホルムアミド１５ｍｌを加えた。この懸濁液中に
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し
た２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール5.98ｇ(2
7.91mmol)を0℃で1時間かけて滴下した。発泡がおさま
った後、(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 3.09g (2
7.91mmol)を氷冷下滴下した。反応温度を６０℃とし、
３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマト
グラフィーから（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製する
ことにより、ジオール体 6.87ｇ（収率 85.0％）を無色
結晶として得た。
【００２７】（ジトシル体の合成）ジオール体6.87ｇ(2
3.72mmol)をピリジン20mlに溶かし、氷冷下ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド9.95g(52.19mmol)を加え、その後
室温で１２時間撹拌した。反応終了後、３重量％塩酸水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗２回後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に
濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し
た。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、ジトシル
体 10.58ｇ（収率 92.0%）を無色結晶として得た。
3.72mmol)をピリジン20mlに溶かし、氷冷下ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド9.95g(52.19mmol)を加え、その後
室温で１２時間撹拌した。反応終了後、３重量％塩酸水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗２回後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に
濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し
た。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、ジトシル
体 10.58ｇ（収率 92.0%）を無色結晶として得た。
【００２８】（脱ベンジル体の合成）ジトシル体10.58g
(20.88mmol)をエタノール６００ｍｌに溶解させ、その
中に１０重量％パラジウム−炭素1.62ｇを加えて室温下
に水素添加を行った。反応終了後、Pd-Cをろ過し、ろ液
を減圧下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラ
フィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製することによ
り、脱ベンジル体 9.31g（収率 95.0%）を無色固体とし
て得た。 （(R)-8-メチル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジ
オキサンの合成）水素化ナトリウム0.88ｇ(22.05mmolオ
イル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジメチル
ホルムアミド１０ｍｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰
囲気下、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した脱
ベンジル体9.31g(18.37mmol)を0℃で1時間かけて滴下
し、滴下終了後60℃で３時間撹拌した。原料の消失をHP
LCで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水及び水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮
した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、(R)-8-メ
チル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン
5.84g（収率 95.0%、２−ベンジルオキシ−３−メチル
フェノールからの収率65.4％、光学純度 97.0 %ee）を
無色結晶として得た。
(20.88mmol)をエタノール６００ｍｌに溶解させ、その
中に１０重量％パラジウム−炭素1.62ｇを加えて室温下
に水素添加を行った。反応終了後、Pd-Cをろ過し、ろ液
を減圧下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラ
フィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製することによ
り、脱ベンジル体 9.31g（収率 95.0%）を無色固体とし
て得た。 （(R)-8-メチル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジ
オキサンの合成）水素化ナトリウム0.88ｇ(22.05mmolオ
イル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジメチル
ホルムアミド１０ｍｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰
囲気下、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した脱
ベンジル体9.31g(18.37mmol)を0℃で1時間かけて滴下
し、滴下終了後60℃で３時間撹拌した。原料の消失をHP
LCで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水及び水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮
した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、(R)-8-メ
チル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン
5.84g（収率 95.0%、２−ベンジルオキシ−３−メチル
フェノールからの収率65.4％、光学純度 97.0 %ee）を
無色結晶として得た。
【００２９】比較例２ （モノアリルカテコールの合成）カテコール19.8g(179.
82mmol)、炭酸ナトリウム21.1g(199.06mmol)及び沃化ナトリ
ウム3.01g(20.08mmol)をアセトン70ml中に加えた。この
懸濁液中に還流下、アリルクロリド22.3g(291.41mmol)
を同温で1時間かけて滴下した。原料の消失をHPLCで確
認後、減圧下濃縮した。残さに水を加えて、トルエンで
抽出した。トルエン層を５重量％水酸化ナトリウム水溶
液で逆抽出を行ない続いて、得られた水層を塩酸で酸性
としトルエン抽出し、トルエン層を水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。この残さを
シリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）にて精製することにより、モノアリルカテコール 1
8.9g（収率 70%）を無色油状物として得た。 （ジオール体の合成）水素化ナトリウム6.04ｇ（151.05
mmolオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジ
メチルホルムアミド60mlを加えた。この懸濁液中に窒素
雰囲気下、ジメチルホルムアミド40mlに溶解したモノア
リールカテコール18.9ｇ(125.87mmol)を0℃で1時間かけ
て滴下した。発泡がおさまった後、(R)-3-クロロ-1,２
―プロパンジオール 15.31g (138.46mmol)を氷冷下滴下
した。反応温度を６０℃とし、5時間撹拌した。反応終
了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水及び水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。
この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢
酸エチル＝2:1）にて精製することにより、ジオール体 23.
99ｇ（収率 85.0％）を無色結晶として得た。
82mmol)、炭酸ナトリウム21.1g(199.06mmol)及び沃化ナトリ
ウム3.01g(20.08mmol)をアセトン70ml中に加えた。この
懸濁液中に還流下、アリルクロリド22.3g(291.41mmol)
を同温で1時間かけて滴下した。原料の消失をHPLCで確
認後、減圧下濃縮した。残さに水を加えて、トルエンで
抽出した。トルエン層を５重量％水酸化ナトリウム水溶
液で逆抽出を行ない続いて、得られた水層を塩酸で酸性
としトルエン抽出し、トルエン層を水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。この残さを
シリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）にて精製することにより、モノアリルカテコール 1
8.9g（収率 70%）を無色油状物として得た。 （ジオール体の合成）水素化ナトリウム6.04ｇ（151.05
mmolオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジ
メチルホルムアミド60mlを加えた。この懸濁液中に窒素
雰囲気下、ジメチルホルムアミド40mlに溶解したモノア
リールカテコール18.9ｇ(125.87mmol)を0℃で1時間かけ
て滴下した。発泡がおさまった後、(R)-3-クロロ-1,２
―プロパンジオール 15.31g (138.46mmol)を氷冷下滴下
した。反応温度を６０℃とし、5時間撹拌した。反応終
了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水及び水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。
この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢
酸エチル＝2:1）にて精製することにより、ジオール体 23.
99ｇ（収率 85.0％）を無色結晶として得た。
【００３０】（ジオール体の合成）ジオール体23.99ｇ
(106.99mmol)をピリジン150mlに溶かし、氷冷下ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド44.88g(235.38mmol)を加え、
その後室温で24時間撹拌した。反応終了後、３重量％塩
酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗２回後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下に濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃
縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘ
キサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、ジトシ
ル体 53.0ｇ（収率 93.0%）を無色結晶として得た。 （クライゼン転位体の合成）ジトシル体53.0ｇ(99.50mm
ol)をジイソブチルケトン300ml中に加え、185℃でオー
トクレーブ中で反応をを行なった。反応終了後、減圧下
濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、ク
ライゼン転位体 43.99 ｇ（収率 83.0%）を無色結晶と
して得た。 （(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジ
オキサンの合成）水素化ナトリウム3.63ｇ(99.10mmolオ
イル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジメチル
ホルムアミド40ｍｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰囲
気下、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解したクラ
イゼン転位体体43.99g(75.98mmol)を0℃で1時間かけて
滴下し、滴下終了後60℃で6時間撹拌した。原料の消失
をHPLCで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目
的の(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾ
ジオキサン 27.38g（収率 92.0%、モノアリルカテコー
ルからの収率42.3％、光学純度 96.4 %ee）を無色油状
物として得た
(106.99mmol)をピリジン150mlに溶かし、氷冷下ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド44.88g(235.38mmol)を加え、
その後室温で24時間撹拌した。反応終了後、３重量％塩
酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗２回後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下に濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃
縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘ
キサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、ジトシ
ル体 53.0ｇ（収率 93.0%）を無色結晶として得た。 （クライゼン転位体の合成）ジトシル体53.0ｇ(99.50mm
ol)をジイソブチルケトン300ml中に加え、185℃でオー
トクレーブ中で反応をを行なった。反応終了後、減圧下
濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、ク
ライゼン転位体 43.99 ｇ（収率 83.0%）を無色結晶と
して得た。 （(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾジ
オキサンの合成）水素化ナトリウム3.63ｇ(99.10mmolオ
イル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジメチル
ホルムアミド40ｍｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰囲
気下、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解したクラ
イゼン転位体体43.99g(75.98mmol)を0℃で1時間かけて
滴下し、滴下終了後60℃で6時間撹拌した。原料の消失
をHPLCで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目
的の(R)-8-アリル-2-トシルオキシメチル−1,4−ベンゾ
ジオキサン 27.38g（収率 92.0%、モノアリルカテコー
ルからの収率42.3％、光学純度 96.4 %ee）を無色油状
物として得た
【００３１】比較例3 （ジオール体の合成）水素化ナトリウム1.02ｇ（25.48m
molオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジ
メチルホルムアミド１５ｍｌを加えた。この懸濁液中に
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し
た２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール3.64ｇ(1
6.99mmol)を0℃で1時間かけて滴下した。発泡がおさま
った後、(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 2.07g (1
8.69mmol)を氷冷下滴下した。反応温度を６０℃とし、
３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマト
グラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製すること
により、ジオール体 4.16ｇ（収率 85.0％）を無色結晶
として得た。 （カーボネート体の合成）
molオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジ
メチルホルムアミド１５ｍｌを加えた。この懸濁液中に
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し
た２−ベンジルオキシ−３−メチルフェノール3.64ｇ(1
6.99mmol)を0℃で1時間かけて滴下した。発泡がおさま
った後、(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール 2.07g (1
8.69mmol)を氷冷下滴下した。反応温度を６０℃とし、
３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマト
グラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製すること
により、ジオール体 4.16ｇ（収率 85.0％）を無色結晶
として得た。 （カーボネート体の合成）
【００３２】ジオール体4.16ｇ(14.44mmol)をクロル炭
酸メチル81.87g(866.41mmol)に溶かし、炭酸カリウム3.99g
(28.88mmol)を加え、加熱還流を１２時間した。反応終
了後、塩をろ過、溶媒を減圧下濃縮した。この残差に水
を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。この残
さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝
3:1）にて精製することにより、カーボネート体 3.54ｇ
（収率 78.0%）を無色結晶として得た。 （脱ベンジル体の合成）カーボネート体3.54g(11.26mmo
l)を酢酸エチル100ｍｌに溶解させ、その中に１０重量
％Pd-C 0.86ｇを加えて室温下に水素添加を行った。反
応終了後、Pd-Cをろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。この
残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝3:1）にて精製することにより、脱ベンジル体 2.15g
（収率 85.0%）を無色固体として得た。
酸メチル81.87g(866.41mmol)に溶かし、炭酸カリウム3.99g
(28.88mmol)を加え、加熱還流を１２時間した。反応終
了後、塩をろ過、溶媒を減圧下濃縮した。この残差に水
を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。この残
さをシリカゲルクトマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝
3:1）にて精製することにより、カーボネート体 3.54ｇ
（収率 78.0%）を無色結晶として得た。 （脱ベンジル体の合成）カーボネート体3.54g(11.26mmo
l)を酢酸エチル100ｍｌに溶解させ、その中に１０重量
％Pd-C 0.86ｇを加えて室温下に水素添加を行った。反
応終了後、Pd-Cをろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。この
残さをシリカゲルクトマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝3:1）にて精製することにより、脱ベンジル体 2.15g
（収率 85.0%）を無色固体として得た。
【００３３】（(S)-2-ヒドロキシメチル-8-メチル−1,4
−ベンゾジオキサンの合成）水素化ナトリウム0.15ｇ
(4.79mmolオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄
し、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加えた。この懸濁
液中に窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド20ｍｌに溶
解した脱ベンジル体2.15g(9.57mmol)を0℃で1時間かけ
て滴下し、滴下終了後60℃で2時間撹拌した。原料の消
失をHPLCで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、(S)
-2-ヒドロキシメチル-8-メチル−1,4−ベンゾジオキサ
ン1.38g（収率 85.0%、２−ベンジルオキシ−３−メチ
ルフェノールからの収率47.9%、光学純度 97.2 %ee）を
無色固体として得た。
−ベンゾジオキサンの合成）水素化ナトリウム0.15ｇ
(4.79mmolオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサンで洗浄
し、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加えた。この懸濁
液中に窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド20ｍｌに溶
解した脱ベンジル体2.15g(9.57mmol)を0℃で1時間かけ
て滴下し、滴下終了後60℃で2時間撹拌した。原料の消
失をHPLCで確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下濃縮した。この残さをシリカゲルクトマトグラフィー
（ ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、(S)
-2-ヒドロキシメチル-8-メチル−1,4−ベンゾジオキサ
ン1.38g（収率 85.0%、２−ベンジルオキシ−３−メチ
ルフェノールからの収率47.9%、光学純度 97.2 %ee）を
無色固体として得た。
【００３４】
【発明の効果】本発明方法によれば、安価な出発原料を
用い、反応途中で生成する中間体を単離することなく、
ワンポットで収率よく１，４−ベンゾジオキサン類を得
ることができ、且つまた高光学純度で得ることができ
る。
用い、反応途中で生成する中間体を単離することなく、
ワンポットで収率よく１，４−ベンゾジオキサン類を得
ることができ、且つまた高光学純度で得ることができ
る。
フロントページの続き (72)発明者 吉本 寛 兵庫県尼崎市大高洲町９番地 ダイソー株 式会社内 (72)発明者 大寺 純蔵 岡山県岡山市湊1370−17 Ｆターム(参考） 4C022 LA01 LA02 4H006 AA02 AC81
Claims (12)
- 【請求項１】 下記式（３）で示されるジオール化合物
の水酸基を塩基またはフッ化物塩の存在下、脱離基に変
換し、下記式（２）で示される化合物を得、該化合物
（２）の保護基Ｒ1を脱離させると同時に閉環反応を行
い、下記式（１）で示される１，４−ベンゾジオキサン
類を製造する方法において、途中で生成するいずれもの
中間体を単離することなく、ジオール化合物（３）に必
要な反応試薬を添加するだけのワンポットで、反応させ
ることを特徴とする１，４−ベンゾジオキサン類（１）
の製法。 【化１】 【化２】 【化３】 （上記式中、Ｒ1は水酸基の保護基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、アルコキシ
部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭
素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル部
分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部
分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、または非
置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフ
ェニル基を表し、またＲ2、Ｒ3およびＲ4のうち隣接す
る２つの基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成し
てもよく、またＲ2、Ｒ3およびＲ4のうち隣接する２つ
の基がそれぞれの基が結合している炭素原子と一緒にな
ってベンゼン環を形成してもよく、Ａは水酸基またはス
ルホネート基を表し、そしてＢは脱離基を表す。） - 【請求項２】 フッ化物塩がフッ素のアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩である
請求項１に記載の１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 - 【請求項３】 式（３）で示されるジオール化合物とし
て光学活性体を用いることにより光学活性な１，４−ベ
ンゾジオキサン類を製造する請求項１または２に記載の
１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 - 【請求項４】 式（２）の脱離基が、スルホニル基また
は隣接する脱離基と一緒になってカルボジオキシ基を形
成してなる基である請求項１〜３のいずれかに記載の
１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 - 【請求項５】 式（２）および式（３）の保護基Ｒ1が
ベンジル基またはアリル基である請求項１〜４のいずれ
かに記載の１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 - 【請求項６】 フッ素のアルカリ金属塩がフッ化カリウ
ム、フッ化セシウムまたはこれらの混合物である請求項
２〜５のいずれかに記載の１，４−ベンゾジオキサン類
の製法。 - 【請求項７】 式（２）および式（３）の保護基Ｒ1が
アリル基であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個
が水素原子であって該水素原子が３位および／または５
位に置換した化合物である請求項１〜６のいずれかに記
載の１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 - 【請求項８】 式（２）の化合物の保護基Ｒ1を脱離す
ると同時に該Ｒ1をベンゼン環の３位または５位に転位
させ、引き続いて閉環反応を一挙に行う請求項７記載の
１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 - 【請求項９】 下記式（４）で示されるモノアルキルカ
テコールを式（５）で示される３−ハロゲノ−１，２−
プロパンジオールまたは式（６）で示されるグリシドー
ルとフッ化物塩の存在下で反応させ、式（３）のジオー
ル化合物を製造し、該化合物を単離することなしに引き
続き、請求項１〜８のいずれかに記載の反応を行う式
（１）で示される１，４−ベンゾジオキサン類の製法。 【化４】 【化５】 （上記式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4は前掲と同じものを意味する。） - 【請求項１０】 式（５）の３−ハロゲノ−１，２−プ
ロパンジオールまたは式（６）のグリシドールとして光
学活性体を用いる光学活性な１，４−ベンゾジオキサン
類（１）を製造する請求項９に記載の１，４−ベンゾジ
オキサン類の製法。 - 【請求項１１】 下記式（４a）で示されるカテコール
類 【化６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前掲と同じものを意味
する。）を塩基またはフッ化物塩の存在下、アルキル化
剤と反応させ式（４）のモノアルキルカテコールを得、
該化合物を単離することなしに引き続き、請求項９に記
載の反応を行う、式（１）で示される１，４−ベンゾジ
オキサン類の製法。 - 【請求項１２】反応溶媒としてＮ,Ｎ-ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシドを用いて反応を行う請
求項１〜１１のいずれかに記載の１，４−ベンゾジオキ
サン類の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25715299A JP2001081086A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | １，４−ベンゾジオキサン類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25715299A JP2001081086A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | １，４−ベンゾジオキサン類の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001081086A true JP2001081086A (ja) | 2001-03-27 |
Family
ID=17302446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25715299A Pending JP2001081086A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | １，４−ベンゾジオキサン類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001081086A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001316385A (ja) * | 2000-03-03 | 2001-11-13 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
| WO2004011451A1 (ja) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Kaneka Corporation | 光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製法 |
| JP2006028110A (ja) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Daiso Co Ltd | １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
-
1999
- 1999-09-10 JP JP25715299A patent/JP2001081086A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001316385A (ja) * | 2000-03-03 | 2001-11-13 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
| JP4572475B2 (ja) * | 2000-03-03 | 2010-11-04 | ダイソー株式会社 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
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| JP4604583B2 (ja) * | 2004-07-20 | 2011-01-05 | ダイソー株式会社 | １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
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