MXPA04009686A

MXPA04009686A - Proceso para la preparacion de acido 2-etoxi-3-[4-(2-{metansulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico.

Info

Publication number: MXPA04009686A
Application number: MXPA04009686A
Authority: MX
Inventors: Larsson Maria
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-04-02
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2005-01-11
Also published as: DE60306506D1; CN1285571C; EP1492764A2; EP1492764B1; SE0201005D0; KR20050002918A; WO2003082812A3; JP2005521725A; CA2478650A1; AU2003226523A1; WO2003082812A2; ATE331704T1; ZA200406589B; DE60306506T2; NZ534989A; HK1071353A1; IL164334A0; BR0308297A; ES2266842T3; NO20044045L

Abstract

Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I), en la cual R representa H o un grupo protector acido el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II); en la cual R es como se definio anteriormente con un compuesto de formula (III); donde X es un grupo saliente adecuado en presente de una base y usando agua como diluente.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE ACIDO 2-ETOXI-3- [4- (2- { METANSULFONILOXIFENIL } ETOXI ) FENIL] PROPANOICO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un proceso mejorado para la preparación del compuesto ácido 2-etoxi-3- [4- (2- { 4-metansulfoniloxifenil } etoxi) fenil] propanóico, como se muestra en la fórmula I a continuación o el enantiómero (R) o (S) del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y solvatos del mismo. Se pretende que el compuesto anterior sirva para uso terapéutico en el síndrome de resistencia a la insulina (SRI) , incluyendo la diabetes melitus del tipo 2, el cual se refiere a un conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina con hiperinsulinemia acompañante, posible diabetes melitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad central (viceral) , disilipidemia observada como niveles de proteína trastornados caracterizados típicamente por lipoproteínas LDMB (lipoproteínas de densidad muy baja), partículas DMB tensas, pequeñas y concentraciones de LAD ( liprotoproteínas de alta densidad) reducidas y fibrinolísis reducida . Investigación epidemiológica reciente a documentado que los individuos con resistencia a la insulina corren un mayor riesgo de morbidez y mortalidad, sufriendo notablemente de infarto al miocardio y apoplejía. En la diabetes melitus del tipo 2 la arterosclerosis relacionada con las condiciones causa hasta el 80% de todas las muertes. En medicina clínica existe conciencia de la necesidad de incrementar la sensibilidad a la insulina en pacientes que padecen SRI y de este modo corregir la dislipidemia que se considera es la causa del progreso acelerado de la arterosclerosis. Sin embargo, actualmente esta no es una enfermedad bien definida universalmente . El compuesto de fórmula I es descrito en la Publicación PCT Número W099/62872. Se describen dos procesos alternativos para la preparación del compuesto de fórmula I en los Ejemplos 1 y 2 de la solicitud. Nosotros hemos descubierto una mejora en relación a los procesos descritos. Específicamente hemos encontrado un método mejorado para la síntesis del penúltimo intermediario esterificado, siendo el paso final de la reacción la conversión del grupo éster en el ácido del producto final. En consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I en la cual R representa H o un grupo protector ácido el cual comprende hacer reaccionar un compuesto fórmula II en la cual R es como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula III O I o=s=o donde X es un grupo saliente adecuado en presencia de una base usando agua como diluente. De manera adecuada, el proceso se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 250°C y de manera preferible en el intervalo de 50°C a 150°C. De manera más preferible, el proceso se lleva a cabo a una temperatura en , el intervalo de 80°C a 130°C y de manera más preferible en el intervalo de 90°C a 110°C. El término "grupo protector de ácido" significa que el ácido es protegido de la reacción formando un derivado de ácido adecuado como un éster o amida o por otros medios de protección de grupos a ácido carboxilico conocidos en la técnica. Los ejemplos de medios adecuados de protección y derivados ácidos (asi como medios de formación y desprotección eventual), puede encontrarse en T.W. Greene and P.G. . Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York, 1999. La naturaleza del éster no es importante en el desempeño del proceso puesto que su función es actuar como un grupo protector. Las mejoras se relacionan con la aplicación de catalizadores de transferencia de fase al proceso. Preferiblemente R es H, bencilo o un grupo alquilo (de 1-4C) , como el metilo, etilo o propilo. De manera más preferible R es un grupo alquilo (de 1-4C) . De manera más preferible R es etilo. De manera adecuada X es halo, por ejemplo bromo, cloro o yodo, y un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido, en particular un grupo ( 4-metilfenil) sulfoniloxi o un grupo 2 , , 6-triisopropilfenilsulfoniloxi o un grupo alquilsulfoniloxi por ejemplo metansulfoniloxi . Preferiblemente X es un grupo metansulfoniloxi .

Las bases adecuadas incluyen carbonatos, carbonatos ácidos o hidróxidos particularmente de metales alcalinos. Preferiblemente la base es carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de ' potasio, o carbonato ácido de potasio. De manera adecuada la relación molar del compuesto de fórmula III al compuesto de fórmula II está en el intervalo de 0.5 a 10, preferiblemente en el intervalo de 0.8 a 4, y de manera más preferible, en el intervalo de 1.0 a 3, y de manera más preferible, en el intervalo de 1.2 a 1.8, por ejemplo de 1.2 a 1.6. De manera adecuada, la relación molar de la compuesto de la fórmula II está en el intervalo de 0.5 a 10, preferiblemente en el intervalo de 0.8 a 7, por ejemplo de 0.8 a 4, y de manera más preferible en el intervalo de 1.0 a 5, y de manera más preferible, en el intervalo de 1.2 a 4.2. El proceso de la invención tiene las siguientes ventajas. Los tiempos de reacción son más rápidos que las reacciones conocidas en la técnica anterior y por lo tanto el proceso es menos costoso de llevar a cabo. Además, el proceso da rendimientos más altos y el producto es de mayor pureza que los procesos descritos anteriormente para la preparación del compuesto de fórmula I. También es de ventaja considerable en términos de la eliminación de residuos, razones ambientales y costos usar agua como un diluente en lugar de n liquido orgánico. Además, el proceso es consistentemente reproducible y robusto. La conversión del derivado de éster de ácido puede ser lograda simplemente mediante la hidrólisis (ácido o alcalina o enzimática) del éster al ácido, en un paso que es conocido por el experto en la técnica, como se describe en los siguientes ejemplos y en el ejemplo 2 i) de la W099/62872. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I en la cual R representa H, el cual comprende seleccionar un compuesto de fórmula II en la cual R representa un grupo protector del ácido con un compuesto de fórmula III donde X es un grupo saliente adecuado en presencia de una base y usando agua como diluente para dar un compuesto de fórmula I en la cual R es un grupo protector de ácido y entonces remover el grupo protector para dar un compuesto de fórmula I en la cual R es H. En un aspecto compuesto preferido el grupo protector es un éster y el paso de remoción del grupo protector comprende un paso de hidrólisis. El paso de hidrólisis puede ser catalizado por ácido o base. Preferiblemente, la base es hidróxido de litio. Opcionalmente puede estar presente un liquido orgánico en el paso de hidrólisis por ejemplo acetona, 2-butanona, metanol, etanol, tetraahidrofurano o dioxano. En un aspecto preferido el proceso -proporciona el enantiómero S del compuesto de fórmula I en la cual R es H usando el enantiómero S del compuesto de fórmula II en la cual R representa H o un grupo protector ácido seguido por la hidrólisis donde R es un grupo protector de ácido. El compuesto de fórmula I en la cual R es H puede ser purificado por recristalización. Los solventes para al recristalización adecuados incluyen uno o más de los siguientes, etanol, agua, acetato de isopropilo, isopropnaol, isooctano y tolueno. La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes.

Abreviaciones EtOAc = acetato de etilo CLAP = cromatografía líquida de alta presión i-PrOAc = acetato de isopropilo EtOH = etanol Preparación del material inicial El 2- ( 4-metansulfoniloxifenil ) etilmetansulfonato fue preparado como se describe en la W099/62872.

Ejemplo 1 Ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (2-{ -metansulfoniloxifenil } etoxi) fenil ] propanóico Se ebuyó una mezcla se 2- (4-metansulfoniloxifenil ) etilmetansulfonato (9.88 g/33.57 mmol) , (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato de etilo (5.0 g/20.98 mmol), Na2C03 (2.96 g/27.9 mmol eq) y agua (10 mi) bajo reflujo con agitación vigorosa durante 4.5 h. La mezcla fue enfriada a 2°C y se le agregó acetona (13.5 mi). La mezcla que contiene (S) -2-etoxi-3- [4- (2-{ - r metansulfoniloxifenil } etoxi) fenil] propanoato de etilo se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución de acetona se mantuvo a Ti=25°C en el reactor. Se cargó LiOHxH20 (1.144 g/ 27.27 mmol) disuelto en agua (20 mi) continuamente durante 30 minutos bajo agitación vigorosa a 25 ± 5°C. La reacción continuó durante 7 horas. La reacción fue detenida mediante la adición de EtOAc (1.5 mi) a Ti= 25 ± 5°C. Se agregó ácido acético a la mezcla de agua después de la separación de fases y el pH fue corregido a 1-3 usando ácido sulfúrico en agua. El compuesto del titulo, crudo, fue cristalizado por sembrado. La identidad del producto fue confirmada por CLAP y dio un área relativa del 76%.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un comp fórmula I en la cual R representa H o un grupo protector ácido el cual comprende hacer reaccionar un compuesto fórmula II en la cual R es como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula III donde X es un grupo saliente adecuado en presencia de una base usando agua como diluente.
2. Un proceso para la preparación de un compuesto fórmula I en la cual R representa H, el cual comprende seleccionar un compuesto de fórmula II en la cual R representa un grupo protector ácido con un compuesto de fórmula III donde X es un grupo saliente adecuado en presencia de una base y usando agua como diluente para dar un compuesto de fórmula I en la cual R es un grupo protector de ácido y entonces remover el grupo protector para dar un compuesto de fórmula I en la cual R es H.
3. Un proceso según la reivindicación 2, en el cual el grupo protector de ácido es removido por hidrólisis.
4. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual R es H, bencilo o un grupo alquilo (de 1-4C) .
5. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual X es halo, un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfoniloxi
6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual la base es seleccionada de carbonatos, carbonatos ácidos o hidróxidos de metales alcalinos.
7. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual el compuesto de fórmula I es el enantiómero S.