ES2266842T3 - Procedimiento. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I en la cual R representa H o un grupo protector de ácido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III en la que X es un grupo saliente adecuado, en presencia de una base, usando agua como diluente.
Description
Procedimiento.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la preparación del compuesto ácido
2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico,
como se muestra en la fórmula Ia a continuación
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\vskip1.000000\baselineskip
o el enantiómero (R) o (S) del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y solvatos
del
mismo.
Se pretende que el compuesto anterior sirva para
uso terapéutico en el síndrome de resistencia a la insulina (SRI),
incluyendo la diabetes melitus del tipo 2, el cual se refiere a un
conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina
con hiperinsulinemia acompañante, posible diabetes melitus tipo 2,
hipertensión arterial, obesidad central (viceral), dislipidemia
observada como niveles de lipoproteína trastornados caracterizados
típicamente por niveles elevados de lipoproteínas LDMB
(lipoproteínas de densidad muy baja), partículas de LDB tensas,
pequeñas, y concentraciones de LAD (lipoproteínas de alta densidad)
reducidas, y fibrinolísis reducida.
Investigación epidemiológica reciente ha
documentado que los individuos con resistencia a la insulina tienen
un mayor riesgo de morbidez cardiovascular y mortalidad, sufriendo
notablemente de infarto al miocardio y apoplejía. En la diabetes
melitus del tipo 2, las patologías relacionadas con aterosclerosis
provocan hasta el 80% de todas las muertes.
En medicina clínica existe conciencia de la
necesidad de incrementar la sensibilidad a la insulina en pacientes
que padecen SRI, y de este modo corregir la dislipidemia que se
considera que provoca el progreso acelerado de la aterosclerosis.
Sin embargo, actualmente esta no es una enfermedad bien definida
universalmente.
El compuesto de fórmula I se describe en la
Publicación PCT Número WO 99/62872. Se describen dos procedimientos
alternativos para la preparación del compuesto de fórmula I en los
Ejemplos 1 y 2 de la Solicitud. Se ha descubierto una mejora en
relación con uno de los procedimientos descritos.
Específicamente, se ha encontrado un método
mejorado para la síntesis del penúltimo intermedio esterificado,
siendo la etapa final de la reacción la conversión del grupo éster
en el ácido del producto final.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I
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en la cual R representa H o un
grupo protector de ácido, el cual comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
II
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\newpage
en la cual R es como se definió
anteriormente, con un compuesto de fórmula
III
en la que X es un grupo saliente
adecuado, en presencia de una base, usando agua como
diluente.
De manera adecuada, el procedimiento se lleva a
cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 250ºC, y de manera
preferible en el intervalo de 50ºC a 150ºC. De manera más
preferible, el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de 80ºC a 130ºC, y de manera más preferible en el
intervalo de 90ºC a 110ºC.
La expresión "grupo protector de ácido"
significa que el ácido está protegido de la reacción formando un
derivado de ácido adecuado, como un éster o amida, o por otros
medios de protección de grupos de ácido carboxílico conocidos en la
técnica. Los ejemplos de medios adecuados de protección y derivados
de ácidos (así como medios de formación y desprotección eventual),
pueden encontrarse en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Síntesis", Tercera Edición, John Wiley &
Sons, Nueva York, 1999. La naturaleza del éster no es importante en
el comportamiento del procedimiento puesto que su función es actuar
como un grupo protector. Las mejoras se refieren a la aplicación de
catálisis de transferencia de fases al procedimiento.
Preferiblemente, R es H, bencilo o un grupo alquilo
(C1-4), como el metilo, etilo o propilo. De manera
más preferible, R es un grupo alquilo (C1-4). De
manera más preferible, R es etilo.
De manera adecuada X es halo, por ejemplo bromo,
cloro o yodo, un grupo fenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, en
particular un grupo (4-metilfenil)sulfoniloxi
o un grupo 2,4,6-triisopropilfenilsulfoniloxi, o un
grupo alquilsulfoniloxi por ejemplo metanosulfoniloxi.
Preferiblemente, X es un grupo metanosulfoniloxi.
Las bases adecuadas incluyen carbonatos,
hidrogenocarbonatos o hidróxidos, particularmente de metales
alcalinos. Preferiblemente, la base es carbonato de sodio, carbonato
ácido de sodio, carbonato de potasio, o carbonato ácido de
potasio.
De manera adecuada, la relación molar del
compuesto de fórmula III al compuesto de fórmula II está en el
intervalo de 0,5 a 10, preferiblemente en el intervalo de 0,8 a 4, y
de manera más preferible, en el intervalo de 1,0 a 3, y de manera
más preferible, en el intervalo de 1,2 a 1,8, por ejemplo de 1,2 a
1,6.
De manera adecuada, la relación molar de la base
al compuesto de la fórmula II está en el intervalo de 0,5 a 10,
preferiblemente en el intervalo de 0,8 a 7, por ejemplo de 0,8 a 4,
y de manera más preferible en el intervalo de 1,0 a 5, y de manera
más preferible, en el intervalo de 1,2 a 4,2.
El procedimiento de la invención tiene las
siguientes ventajas. Los tiempos de reacción son más rápidos que las
reacciones conocidas en la técnica anterior, y por lo tanto el
procedimiento es menos costoso de llevar a cabo. Además, el
procedimiento da rendimientos más altos y el producto es de mayor
pureza que los procedimiento descritos anteriormente para la
preparación del compuesto de fórmula I. También, es una ventaja
considerable en términos de la eliminación de residuos, de razones
ambientales y de costes, usar agua como el diluente, en lugar de un
líquido orgánico. Además, el procedimiento es consistentemente
reproducible y robusto.
La conversión del derivado de éster de ácido
puede ser lograda simplemente mediante la hidrólisis (ácida o
alcalina o enzimática) del éster al ácido, en una etapa conocida por
el experto en la técnica, como se describe en los siguientes
ejemplos y en el ejemplo 2 i) del documento WO 99/62872.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I
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en la que R representa H, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
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en la cual R representa un grupo
protector de ácido, con un compuesto de fórmula
III
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo saliente
adecuado, en presencia de una base, y usando agua como diluente,
para dar un compuesto de fórmula I en la cual R es un grupo
protector de ácido, y entonces eliminar el grupo protector para dar
un compuesto de fórmula I en la cual R es
H.
En un aspecto preferido, el grupo protector es
un éster, y la etapa de eliminación del grupo protector comprende
una etapa de hidrólisis. La etapa de hidrólisis puede ser catalizada
por un ácido o una base. Preferiblemente, la base es hidróxido de
litio. Opcionalmente, puede estar presente un líquido orgánico en la
etapa de hidrólisis, por ejemplo acetona,
2-butanona, metanol, etanol, tetrahidrofurano o
dioxano.
En un aspecto preferido, el procedimiento
proporciona el enantiómero S del compuesto de fórmula I en la cual R
es H, usando el enantiómero S del compuesto de fórmula II, en la
cual R representa H, o un grupo protector de ácido, seguido de la
hidrólisis cuando R es un grupo protector de ácido.
El compuesto de fórmula I en la cual R es H
puede ser purificado por recristalización. Los disolventes para la
recristalización adecuados incluyen uno o más de los siguientes:
etanol, agua, acetato de isopropilo, isopropanol, isooctano y
tolueno.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos no limitantes.
EtOAc = acetato de etilo
HPLC = cromatografía de líquidos de alta
presión
i-PrOAc = acetato de
isopropilo
EtOH = etanol
El metanosulfonato de
2-(4-metanosulfoniloxifenil)-etilo
se preparó como se describe en el documento WO 99/
62872.
62872.
Se puso a hervir una mezcla de metanosulfonato
de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo (9,88
g/33,57 mmoles),
(S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato
de etilo (5,0 g/20,98 mmoles), Na_{2}CO_{3} (2,96 g/27,9 eq.
mmoles) y agua (10 ml), a reflujo con agitación vigorosa durante 4,5
h. La mezcla se enfrió hasta 2ºC, y se agregó acetona (13,5 ml). La
mezcla que contiene
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]-propanoato
de etilo se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La
disolución de acetona se mantuvo a T_{i} = 25ºC en el reactor. Se
cargó LiOHxH_{2}O en polvo (1,144 g/27,27 mmoles) disuelto en agua
(20 ml) continuamente durante 30 minutos con agitación vigorosa a
25 \pm 5ºC. La reacción se continuó durante 7 horas. La reacción
se paralizó mediante la adición de EtOAc (1,5 ml) a T_{i} = 25
\pm 5ºC. Se añadió ácido acético a la mezcla de agua después de la
separación de fases, y el pH fue se corrigió a 1-3
usando ácido sulfúrico en agua. El compuesto del título, bruto, se
cristalizó por sembrado. La identidad del producto fue confirmada
mediante HPLC y dio un área relativa del 76%.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R representa H o un
grupo protector de ácido, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se definió
anteriormente, con un compuesto de fórmula
III
en la que X es un grupo saliente
adecuado, en presencia de una base, usando agua como
diluente.
2. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la cual R representa H, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la que R representa un grupo
protector de ácido, con un compuesto de fórmula
III
en la que X es un grupo saliente
adecuado, en presencia de una base, y usando agua como diluente,
para dar un compuesto de fórmula I en la que R es un grupo protector
de ácido, y entonces eliminar el grupo protector para dar un
compuesto de fórmula I en la que R es
H.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el grupo protector de ácido se elimina mediante
hidrólisis.
4. Procedimiento según cualquier reivindicación
precedente, en el que R es H, bencilo o un grupo alquilo
(C1-4).
5. Procedimiento según cualquier reivindicación
precedente, en el que X es halo, un grupo fenilsulfoniloxi
opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfoniloxi.
6. Procedimiento según cualquier reivindicación
precedente, en el que la base se selecciona de carbonatos,
carbonatos ácidos o hidróxidos de metales alcalinos.
7. Procedimiento según cualquier reivindicación
precedente, en el que el compuesto de fórmula I es el enantiómero
S.
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