JPH11315064A - 光学活性フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法

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JPH11315064A
JPH11315064A JP3442599A JP3442599A JPH11315064A JP H11315064 A JPH11315064 A JP H11315064A JP 3442599 A JP3442599 A JP 3442599A JP 3442599 A JP3442599 A JP 3442599A JP H11315064 A JPH11315064 A JP H11315064A
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JP
Japan
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optically active
amino acid
group
carbon atom
substituent
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Application number
JP3442599A
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English (en)
Inventor
Takayuki Suzuki
孝之 鈴木
Takayuki Hamada
貴之 浜田
Kunisuke Izawa
邦輔 井澤
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Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 安価でかつ工業的製造に適した光学活性Ｎ−
［２−（アセチルチオメチル）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル］−グリシンベンジルエステルの製造方法
を提供する。 【構成】 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸とグリシンベンジルエステルを縮合した
後、水酸基を脱離基に変換し、それをアセチルチオ基に
置換することにより目的の光学活性Ｎ−［２−（アセチ
ルチオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
−グリシンベンジルエステルを製造する。 【効果】 本発明によりエンケファリンーゼ阻害剤ある
いはＡＣＥ阻害剤である光学活性Ｎ−［２−（アセチル
チオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
グリシンベンジルエステルを安価且つ工業的に適した方
法で得ることが可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性Ｎ−［２−
（アセチルチオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル］−アミノ酸エステルの製造方法に関する。特に
本発明は光学活性Ｎ−［２−（アセチルチオメチル）−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベンジ
ルエステルの製造に有用である。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−［２−（アセチルチオメチル）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベンジル
エステルは、（Ｓ）体がアンギオテンシン変換酵素阻害
作用を示し、心臓血管治療剤、高血圧症治療剤、心臓機
能不全症治療剤および肝機能不全症治療剤とし有用な化
合物である。また（Ｒ）体はエンケファリナーゼ阻害作
用を示すことより、鎮痛薬、止痢剤、制胃酸剤としてそ
れぞれ有用な化合物である（特開平２−１６１、特開平
８−５９６０６）。これまで知られている光学活性Ｎ−
［２−（アセチルチオメチル）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル］−グリシンベンジルエステルの製造法と
しては、ラセミ体の２−アセチルチオメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸をエフェドリンを用いて光学分割した
後、これをグリシンベンジルエステルとＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを用いて縮合し、製造する
方法が知られている（特開平８−５９６０６）。しかし
ながら、この方法は、エフェドリンによる２−アセチル
チオメチル−３−フェニルプロピオン酸の光学分割の効
率が低く実用的ではなかった。さらに含硫黄廃棄物が多
量に出ること等の問題があり、産業上有用な方法とは言
えなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、安価
でかつ工業的な製造に適した光学活性Ｎ−［２−（アセ
チルチオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−アミノ酸エステル、特に光学活性Ｎ−［２−（ア
セチルチオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−グリシンベンジルエステルの製造方法を提供する
ことである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく検討を重ねた結果、光学活性２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸とアミノ酸エス
テルを縮合した後、水酸基を脱離基に変換し、それをア
セチルチオ基に置換することによりＮ−［２−（アセチ
ルチオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
−アミノ酸エステルを製造する方法を見出し、本発明を
完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で
示される光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニル
プロピオン酸を
【０００６】
【化９】
【０００７】（式中、＊は光学活性な炭素原子を示
す。） アミノ酸エステル又はその塩と反応させて、下記一般式
（ＩＩ）で示される光学活性Ｎ−［２−ヒドロキシメチ
ル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ酸エ
ステルに変換し、
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中、Ｒ1は水素、アミノ酸の側鎖又は
保護されたアミノ酸の側鎖を、Ｒ2は置換基を有しても
よい炭素数１〜１８直鎖もしくは分岐のアルキル基、ま
たは置換基を有しても良いベンジル基を、＊は光学活性
な炭素原子を示す。） この２位のヒドロキシメチル基の水酸基を活性化して下
記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性Ｎ−アシルアミ
ノ酸エステルに変換し、
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であり、
Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、置換基を有してもよい炭素数
１〜６個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホニ
ルオキシ基、または炭素数６〜１８個のアリールスルホ
ニルオキシ基を、＊は光学活性な炭素原子を示す。） さらにこれをチオ酢酸塩、又は塩基存在下にチオ酢酸と
反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＶ）で示さ
れる光学活性Ｎ−［２−（アセチルチオメチル）−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ酸エステルの
製造方法を包含する。
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であり、
＊は光学活性な炭素原子を示す。）
【００１４】特に本発明は光学活性Ｎ−［２−（アセチ
ルチオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
−グリシンベンジルエステルの製造に有用である。すな
わち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、＊は光学活性な炭素原子を示
す。） グリシンベンジルエステル又はその塩と反応させて、下
記一般式（Ｖ）で示される光学活性Ｎ−［２−ヒドロキ
シメチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリ
シンベンジルエステルに変換し、
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、Ｒ3は水素、Ｒ4はベンジル基、＊
は光学活性な炭素原子を示す。） この２位のヒドロキシメチル基を活性化して下記一般式
（ＶＩ）で示される光学活性Ｎ−アシルグリシンベンジ
ルエステルに変換し、
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、置換基
を有してもよい炭素数１〜６個の直鎖、分岐もしくは環
状のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有し
てもよい炭素数６〜１８個のアリールスルホニルオキシ
基を、Ｒ3は水素、Ｒ4はベンジル基、＊は光学活性な炭
素原子を示す。） さらにこれをチオ酢酸塩、又は塩基存在下にチオ酢酸と
反応させることを特徴とする下記一般式（ＶＩＩ）で示
される光学活性Ｎ−［２−（アセチルチオメチル）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベンジル
エステルの製造方法を包含する。
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ｒ3は水素、Ｒ4はベンジル基、＊
は光学活性な炭素原子を示す。） また、本発明は上記製造方法に於ける重要中間体であ
る、上記一般式（ＩＩ）で示される光学活性Ｎ−［２−
ヒドロキシメチル−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−グリシンベンジルエステル及び上記一般式（ＩＩ
Ｉ）で示される光学活性Ｎ−アシル−グリシンベンジル
エステルを包含する。
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明の原料として用いる光学活
性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
（Ｉ）はラセミ体の２−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸を（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１
−アミノ−２−インダノール等の光学活性アミンを用い
て光学分割することにより合成することができる（特願
平９−２７０６８０）。
【００２４】本発明の原料として用いるアミノ酸エステ
ル又はその塩のアミノ酸とは、グリシン、フェニルグリ
シン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、セリ
ン、スレオニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニ
ン、チロシン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸、アス
パラギン酸、リジン、アルギニン等があげられる。な
お、これらのアミノ酸の側鎖が置換基を有しても良い。
置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン基、ニトロ基
等が挙げられる。また、側鎖に活性な官能基がある場
合、それらはペプチド合成等で用いられる保護基、例え
ばカルボキシル基の場合は、メチルエステル、エチルエ
ステル、ベンジルエステル等のエステル型の保護基、ア
ミノ基の場合は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基、水
酸基の場合は、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルエーテル
等のエーテル型の保護基又はアセチル、ベンゾイル等の
エステル型の保護基で保護されていることが好ましい。
アミノ酸エステルのエステルとは、α−カルボキシル基
がエステル化されていることである。エステルとして
は、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステ
ル等があげられる。エステル部分は置換基を有していて
もよく、このような置換基としては例えば、炭素数１〜
６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲ
ン基、ニトロ基等が挙げられる。特に本発明の目的化合
物の一つであるＮ−［２−（アセチルチオメチル）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベンジル
エステルの場合、最終化合物におけるアミノ酸のα−カ
ルボキシル基がベンジルエステル化されているのでベン
ジルエステルが好ましい。また、目的化合物のアミノ酸
のエステルが脱保護されている場合、脱保護を通常の方
法で行えばよい。
【００２５】光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸（Ｉ）をアミノ酸エステルと反応させ
て光学活性Ｎ−［２−ヒドロキシメチル−１−オキソ−
３−フェニルプロピル］−アミノ酸エステル（ＩＩ）に
変換する反応は、通常のペプチド合成で使われる縮合方
法を用いて合成することができる。すなわち、光学活性
２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
（Ｉ）を溶媒中、縮合剤存在下にアミノ酸エステルと反
応させればよい。
【００２６】反応に用いる縮合剤として、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリル
アジドをあげることができる。グリシンベンジルエステ
ルはフリー体でも塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等との塩でも使用することができ
る。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、ア
セトニトリル等のニトリル類、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等があげられる。また、反応系内に任意にト
リエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基を共存させてもよ
い。さらに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を使用してよい。
【００２７】光学活性Ｎ−［２−ヒドロキシメチル−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ酸エステル
（ＩＩ）の２位のヒドロキシメチル基の水酸基を活性化
して光学活性Ｎ−アシル−アミノ酸エステル（ＩＩＩ）
に変換する反応は、通常水酸基の活性化に用いられるア
ルキルスルホニル化、アリールスルホニル化、またはハ
ロゲン化等を行うことで実施できる。
【００２８】水酸基のアルキルスルホニル化、アリール
スルホニル化は、塩基存在下、スルホニル化剤を作用さ
せればよい。スルホニル化剤としては、メタンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を
あげることができる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等をあげることができる。水酸基のハロゲ
ン化は、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リ
ン、オキシ塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤、あ
るいはトリフェニルホスフィン存在下、Ｎ−クロロスク
シンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、四塩化
炭素や四臭化炭素等のハロゲン化剤を反応させることに
より合成できる。また、水酸基をアルキルスルホニル
化、アリールスルホニル化またはハロホルミル化した
後、塩化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭
化カリウム、臭化マグネシウム、テトラｎ−ブチルアン
モニウムブロミドまたは、ヨウ化ナトリウム等と反応さ
せることにより合成することもできる。
【００２９】なお、光学活性２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸（Ｉ）を塩化チオニル、臭化チ
オニル等のハロゲン化試薬と反応させて、カルボン酸基
を酸塩化物に変換すると同時に、水酸基をハロゲン、も
しくは塩化スルフィニルオキシ基等の脱離基に変換し、
これをアミノ酸エステルと反応させることにより一段階
で光学活性Ｎ−アシル−アミノ酸エステル（ＩＩＩ）に
変換することもできる。
【００３０】光学活性Ｎ−アシル−アミノ酸エステル
（ＩＩＩ）を光学活性Ｎ−［２−（アセチルチオメチ
ル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ酸
エステル（ＩＶ）に変換する反応は、光学活性Ｎ−アシ
ル−アミノ酸エステル（ＩＩＩ）をチオ酢酸塩、あるい
は塩基存在下にチオ酢酸と反応させることにより合成で
きる。チオ酢酸塩としては、チオ酢酸カリウム、チオ酢
酸ナトリウム、チオ酢酸リチウム、チオ酢酸セシウム等
をあげることができる。
【００３１】上記反応において、チオ酢酸と共存させて
用いる塩基としては、無機塩基でも有機塩基でもよく、
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を
あげることができ、また、有機塩基としては、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等をあげることができる。反応に用
いるチオ酢酸塩、またはチオ酢酸、塩基の当量は１．０
〜４．０当量であり、好ましくは１．０〜２．０当量で
ある。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、メチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、アセトン、
４−メチル−２−ペンタノン等のケトン類、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、アセトニト
リル等のニトリル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等があげられる。反応温度は、０〜１００℃で、好ま
しくは２０〜６０℃である。
【００３２】目的の化合物を単離するには、反応終了後
抽出等の操作を行うことにより不純物を除去し、適当な
溶媒を用いて結晶を析出すればよい。このとき、カラム
クロマトグラフィー等の操作を行っても良い。
【００３３】通常、アミノ酸の側鎖が保護されている場
合、最後に通常の操作で脱保護を行う事により目的の化
合物を得ることができる。
【００３４】
【実施例】以下参考例、実施例により本発明をさらに詳
細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。
【００３５】［参考例１］ ３−ヒドロキシ−２−メチ
レン−３−フェニルプロピオン酸メチルの合成 ベンズアルデヒド６３．６７ｇ（６００ｍｍｏｌ）、ア
クリル酸メチル６０ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）および１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１３．４６
ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を室温にて１１９時間撹拌した。
この反応液に水６０ｍｌ、３７％塩酸６０ｍｌおよび酢
酸エチル１２０ｍｌを加え、有機層を抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水６０ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、これを濾別した後、減圧濃縮し、
表題化合物の粗精製物１０８．８ｇ得た。1 H-NMR (CDCl3) d : 3.12 (1H, s), 3.69 (3H, s), 5.
55 (1H,s), 5.83 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.29-7.3
7 (5H, m).
【００３６】［参考例２］ ２−ベンジリデン−３−ア
セトキシプロピオン酸メチルエステルの合成 参考例１で得られた３−ヒドロキシ−２−メチレン−３
−フェニルプロピオン酸メチル１０８．８ｇを無水酢酸
１１３ｍｌ（１．２０ｍｏｌ）に溶解し、硫酸０．２ｍ
ｌを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、表題化合物の粗精製物１４３．９ｇ得た。1H-NMR
スペクトルの結果より得られた化合物はＥ体：Ｚ体＝８
７：１３の混合物であった。 Ｅ体1 H-NMR (CDCl3) d : 2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.
95 (2H,s), 7.35-7.45 (5H, m), 7.98 (1H, s),
【００３７】［参考例３］ ２−ベンジリデン−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸の合成 参考例２で得られた２−ベンジリデン−３−アセトキシ
プロピオン酸メチルエステル１４３．９ｇをメタノール
４００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム９６．０ｇ（９
７％，２．４０ｍｏｌ）を水８００ｍｌに溶解した水溶
液を加え、室温で９０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し
てメタノールを留去した後、水１００ｍｌおよび３６％
塩酸２５０ｍｌを加え中和し、酢酸エチル６００ｍｌで
抽出した。得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗
浄し、不溶物を濾別した後、減圧濃縮した。得られた残
留物に２５０ｍｌｘ４回のトルエンを加え、減圧濃縮し
て酢酸を除去し、表題化合物の粗精製物１０７．８ｇ得
た。 Ｅ体1 H-NMR (CDCl3) d : 4.53 (2H, s), 7.40-7.55 (5H,
m), 7.97 (1H, s). マススペクトル（ＥＳＩ）：177.0 ((M-H)-)
【００３８】［参考例４］ ２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸の合成 参考例３で得られた２−ベンジリデン−３−ヒドロキシ
プロピオン酸１０７．８ｇをメタノール５００ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン１００ｍｌ（７１７ｍｍｏｌ）
および５％パラジウム−炭素５．００ｇ（５２．７％含
水）を加え、水素雰囲気下、５０時間、接触還元を行な
った。反応液をセライト濾過を行ってパラジウム−炭素
を除去した。得られた濾液はＨＰＬＣ分析の結果、表題
化合物を７１．０ｇ（３９４ｍｍｏｌ）含有していた
（収率６５．７％（ベンズアルデヒドより））。濾液を
減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル６００ｍｌに
溶解し、水６００ｍｌおよび３７％塩酸１５０ｍｌを加
えて撹拌後、有機層を抽出した。得られた有機層を水２
４０ｍｌ＋３７％塩酸水溶液および飽和食塩水３００ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾
別した後、減圧濃縮し表題化合物の粗精製物を得た。こ
の粗製物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、ヘキサン４
５０ｍｌを加え、６０℃から徐々に５℃まで冷却し、析
出した結晶を濾取、乾燥し、表題化合物を４８．４５ｇ
（純度９６．５％，２５９．５ｍｍｏｌ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ｄ ： ２．８３−
２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （１Ｈ，
ｍ）， ３．７０−３．８３ （２Ｈ， ｍ），７．２
０−７．３３ （５Ｈ，ｍ）．
【００３９】［参考例５］ （Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸の合成 （ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピ
オン酸５００．０ｍｇ（２．７７５ｍｍｏｌ）に（１
Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール３１１ｍｇ（２．０８５ｍｍｏｌ）を入れ、２−
プロパノール８ｍｌを加え、撹拌しながら７０℃に加熱
し溶解させた後、ゆっくりと冷却し、最終的に氷浴で冷
却して結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過し、少量
の２−プロパノールで洗浄した後、減圧乾燥し、３６
１．１ｍｇ（塩収率７９．０％、光学純度９５．０％ｅ
ｅ）の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸・（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−ア
ミノ−２−インダノール塩であった。得られた塩を２−
プロパノールで再結晶を行い１００％ｅｅの（Ｓ）−２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・（１
Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール塩を得た（９２％）。得られた塩を塩酸で複分解
した後、酢酸エチルで抽出することにより、（Ｓ）−２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を得た
（収率９５％）。
【００４０】［実施例１］ Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロ
キシメチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−グ
リシンベンジルエステルの合成 （Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオ
ン酸９．００ｇ（純度９８．５％，４９．２２ｍｍｏ
ｌ）およびグリシンベンジルエステル・ｐ−トシル酸塩
をテトラヒドロフラン９０ｍｌに懸濁し、トリエチルア
ミン７．５５ｍｌ（５４．１７ｍｍｏｌ）および２−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・一水和物７．３２ｇ（５
４．１７ｍｍｏｌ）を加え、３℃に冷却した。この溶液
にジシクロヘキシルカルボジイミド１１．１７ｇ（５
４．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２２ｍｌに溶
解させた溶液を３〜４℃に保ちながら１５分かけて滴下
し、３〜４℃で１時間で反応させた後、室温まで昇温さ
せてさらに１５時間反応させた。析出したジシクロヘキ
シルウレアを濾別した後、減圧濃縮し、得られた残留物
をトルエン１００ｍｌおよび酢酸エチル１５０ｍｌに溶
解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２００ｍｌを加え、１時間撹拌
した。生じた固体を濾別し、これを酢酸エチル５０ｍｌ
で洗浄した後、有機層を分層した。得られた有機層を１
ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１５０ｍｌ、５０ｍｌおよび飽和食塩水１００ｍｌで
順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾別した後、濃縮し、表題化合物の粗製物
を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、表題化合物を１５．８６
ｇ（４８．４４ｍｍｏｌ）含有していた（反応収率９
８．４％、光学純度＞９９％ｅｅ）。 m.p. ：62℃1 H-NMR (CDCl3) d : 2.65 (1H, m), 2.78 (1H, dd),
3.01 (1H,dd), 3.70-3.80 (2H, m),3.87 (1H, dd), 4.1
7 (1H, dd), 5.14 (1H, d), 5.19 (1H, d),5.19 (1H, b
r.t), 7.18-7.41 (10H, m). マススペクトル（ＥＳＩ） 328.3 (MH+) ［α］D -52.5゜(c 1.00, MeOH, 25℃)
【００４１】［実施例２］ Ｎ−［（Ｓ）−２−メタン
スルホニルオキシメチル−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル］−グリシンベンジルエステルの合成 実施例１で得られたＮ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチ
ル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベ
ンジルエステル１５．８６ｇ（４８．４４ｍｍｏｌ）を
トルエン１００ｍｌおよびピリジン１５．７ｍｌ（１９
４．１ｍｍｏｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド
９．３７ｍｌ（１２１．１ｍｏｌ）を加え、室温で１７
時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５０ｍｌを
加え、３０分撹拌した後、分層し、得られた有機層に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え３０分撹
拌し分層した。得られた有機層をさらに飽和食塩水１０
０ｍｌで洗浄した後、ＨＰＬＣ分析を行った結果、表題
化合物を１９．３３ｇ（４７．６７ｍｍｏｌ）含有して
いた（反応収率９８．４％）。これを濃縮し、得られた
残留物をトルエン２５０ｍｌを加え、加熱溶解した。不
溶物を濾別した後、ヘキサン１００ｍｌを加え、５５℃
に加熱して溶解させた後、５℃までゆっくりと冷却して
晶析を行った。析出した結晶を濾取、トルエン／ヘキサ
ン=１／１６０ｍｌで洗浄し、表題化合物１７．９９ｇ
得た（結晶単離後収率９１．６％）。 m.p. 83℃1 H-NMR (CDCl3) d : 2.75-2.98 (3H, m), 3.98 (3H,
s), 3.89 (1H,dd), 4.10 (1H,dd), 4.28 (1H,dd), 4.39
(1H,dd), 5.15 (2H, s), 5.97 (1H, br.t),7.15-7.40
(10H, m). マススペクトル（ＥＳＩ） 306.3 (MH+) ［α］D -33.3゜(c 1.04, MeOH, 25℃)
【００４２】［実施例３］ Ｎ−［（Ｓ）−２−ブロモ
メチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシ
ンベンジルエステルの合成 実施例２で得られたＮ−［（Ｓ）−２−メタンスルホニ
ルオキシメチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
−グリシンベンジルエステル１６.９５ｇ（４２.０ｍｍ
ｏｌ）をアセトン１２０ｍｌに溶解し、臭化リチウム
７.３０ｍｇ（８４.０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流
加熱した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチル１２
０ｍｌを水５０ｍｌを加え、有機層を抽出し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別した
後、濃縮し、表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析
の結果、表題化合物を１６.０７ｇ（４１.１７ｍｍｏ
ｌ）含有していた（反応収率９８．０％）。 m.p. 95℃1 H-NMR (CDCl3) d : 2.80-3.02 (3H, m), 3.41 (1H,d
d), 3.61 (1H,dd), 3.95 (1H,dd), 4.10 (1H,dd), 5.16
(2H, s), 5.92 (1H, br.t),7.15-7.38 (10H,m). マススペクトル（ＥＳＩ） 390(MH+) ［α］D -33.8゜(c 1.00, MeOH, 25℃)
【００４３】［実施例４］ Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチ
ルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
グリシンベンジルエステルの合成 実施例３で得られたＮ−［（Ｓ）−２−ブロモメチル−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベンジ
ルエステル８３４.５ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）をメチル
イソブチルエーテル４ｍｌに溶解し、チオール酢酸カリ
ウム２５６.８ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃
で３時間３０分撹拌した。反応終了後、酢酸エチル３０
ｍｌを水５ｍｌを加え、有機層を抽出し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５ｍｌと飽和食塩水５ｍｌにて洗浄を
行い、活性炭２ｍｇを加え、室温で２０分間撹拌し、硫
酸マグネシウムにて乾燥した。活性炭と硫酸マグネシウ
ムを濾別した後、濃縮し、表題化合物の粗製物８４２.
３ｍｇを得た。得られた粗製物にメチルｔ−ブチルエー
テル４.２ｍｌを加え、撹拌しながら室温から０℃に冷
却することにより結晶が析出した。析出した結晶を濾
取、メチルｔ−ブチルエーテル１ｍｌで洗浄し、表題化
合物４１６.４ｍｇ得た（結晶単離後収率５０％、光学
純度＞９９％ｅｅ）。 m.p. 59-60℃1 H-NMR (CDCl3) d : 2.31 (3H, s), 2.62-2.67 (3H,
m), 2.62-2.67 (3H,m), 2.87-3.07(2H,dd), 3.08-3.11
(1H,dd), 3.85 (1H,dd), 4.07 (1H,dd), 5.13 (2H, s),
5.83 (1H, br.t),7.14-7.39 (10H, m). マススペクトル（ＥＳＩ） 386.2(MH+) ［α］D +23.0゜(c 1.00, MeOH, 25℃)
【００４４】［実施例５］ Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチ
ルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
グリシンベンジルエステルの合成 チオール酢酸カリウム３８６ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）
をメチルイソブチルエーテル６ｍｌに懸濁し、Ｎ−
［（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベンジルエス
テル８１２．９ｍｇ（２.０１ｍｍｏｌ）をメチルイソ
ブチルエーテル１１ｍｌに溶解した溶液を室温で滴下
し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、有機層を抽出し、飽
和食塩水２０ｍｌにて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥した。硫酸マグネシウムを濾別した後、濃縮し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物の７４２．７ｍｇを得た（収率９７
％）。
【００４５】［実施例６］ Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｐ−
トルエンスルホニル）メチル−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−グリシンベンジルエステルの合成 Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−オキソ−３
−フェニルプロピル］−グリシンベンジルエステル３２
７.４ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに
溶解し、ピリジン０.１８ｍｌ（２.２ｍｍｏｌ）とｐ−
トルエンスルホニルクロライド３８１.３ｍｇ（２.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。溶媒を留去
し、酢酸エチル-ヘキサン溶液によるシリカゲルクロマ
トグラフィー処理により表題化合物を３７３.１ｍｇ
（０.７７ｍｍｏｌ）を得た（収率７７.５％）。1 H-NMR (CDCl3) d : 2.42(3H,s), 2.73-2.87 (3H, m),
3.90-3.94 (2H,m),4.05-4.21 (2H,m), 5.14 (2H, s),
6.05 (1H, br.t), 7.15-7.74 (14H, m). マススペクトル（ＥＳＩ） 481.5(MH+)
【００４６】［実施例７］ Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｐ−
ニトロベンゼンスルホニル）メチル−１−オキソ−３−
フェニルプロピル］−グリシンベンジルエステルの合成 Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−オキソ−３
−フェニルプロピル］−グリシンベンジルエステル３２
７.４ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに
溶解し、ピリジン０.２４ｍｌ（３.０ｍｍｏｌ）とｐ−
トルエンスルホニルクロライド７３８.８ｍｇ（３.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去
し、酢酸エチル-ヘキサン溶液によるシリカゲルクロマ
トグラフィー処理により表題化合物を３３１.６ｍｇ
（０.６５ｍｍｏｌ）を得た（収率６５.０％）。1 H-NMR (CDCl3) d : 2.73-2.88 (3H, m), 3.84 (1H,d
d), 4.03 (1H,dd), 4.20 (1H,dd), 4.31 (1H,dd), 5.15
(2H, s), 5.92 (1H, br.t),7.08-7.40 (10H,m), 8.02-
8.06 (10H, m), 8.31-8.35 (10H, m). マススペクトル（ＥＳＩ） 513.1 (MH+)
【００４７】［実施例８］ Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチ
ルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
グリシンベンジルエステルの合成 Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）
メチル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−グリシ
ンベンジルエステル１５７．３ｍｇ（０．３１ｍｍｏ
ｌ）をメチルイソブチルエーテル１ｍｌに溶解し、チオ
ール酢酸カリウム７０．０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を
加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
２０ｍｌを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ、有機
層を抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグ
ネシウムを濾別した後、濃縮し、表題化合物１０４．１
ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を得た（収率８８．０％）。
【００４８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
光学活性Ｎ−［２−（アセチルチオメチル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−グリシンベンジルエステ
ルを安価でかつ工業的に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される光学活性２
    −ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を 【化１】 （式中、＊は光学活性な炭素原子を示す。） アミノ酸エステル又はその塩と反応させて、下記一般式
    （ＩＩ）で示される光学活性Ｎ−［２−ヒドロキシメチ
    ル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ酸エ
    ステルに変換し、 【化２】 （式中、Ｒ1は水素、アミノ酸の側鎖又は保護されたア
    ミノ酸の側鎖を、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１
    〜１８直鎖もしくは分岐のアルキル基、または置換基を
    有してもよいベンジル基を、＊は光学活性な炭素原子を
    示す。） この２位のヒドロキシメチル基の水酸基を活性化して下
    記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性Ｎ−アシルアミ
    ノ酸エステルに変換し、 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であり、Ｘは塩素、臭
    素、ヨウ素、置換基を有してもよい炭素数１〜６個の直
    鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホニルオキシ基、
    または置換基を有してもよい炭素数６〜１８個のアリー
    ルスルホニルオキシ基を、＊は光学活性な炭素原子を示
    す。） さらにこれをチオ酢酸塩、又は塩基存在下にチオ酢酸と
    反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＶ）で示さ
    れる光学活性Ｎ−［２−（アセチルチオメチル）−１−
    オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ酸エステルの
    製造方法。 【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であり、＊は光学活性
    な炭素原子を示す。）
  2. 【請求項２】 アミノ酸エステル又はその塩がグリシン
    ベンジルエステル又はその塩であり、Ｒ1が水素、Ｒ2が
    ベンジル基である請求項１記載の光学活性Ｎ−［２−
    （アセチルチオメチル）−１−オキソ−３−フェニルプ
    ロピル］−グリシンベンジルエステルの製造方法。
  3. 【請求項３】 光学活性な炭素原子がＳ配置である請求
    項１乃至２記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 光学活性な炭素原子がＲ配置である請求
    項１乃至２記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
    Ｎ−［２−ヒドロキシメチル−１−オキソ−３−フェニ
    ルプロピル］−アミノ酸エステル。 【化５】 （式中、Ｒ1は水素、アミノ酸の側鎖又は保護されたア
    ミノ酸の側鎖を、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１
    〜１８直鎖もしくは分岐のアルキル基、または置換基を
    有しても良いベンジル基を、＊は光学活性な炭素原子を
    示す。）
  6. 【請求項６】 下記一般式（Ｖ）で示される光学活性Ｎ
    −［２−ヒドロキシメチル−１−オキソ−３−フェニル
    プロピル］−アミノ酸エステル。 【化６】 （式中、Ｒ3は水素、Ｒ4はベンジル基、＊は光学活性な
    炭素原子を示す。）
  7. 【請求項７】 下記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活
    性Ｎ−アシルアミノ酸エステル、 【化７】 （式中、Ｒ1は水素、アミノ酸の側鎖又は保護されたア
    ミノ酸の側鎖を、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１
    〜１８直鎖もしくは分岐のアルキル基、または置換基を
    有しても良いベンジル基を、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、
    置換基を有してもよい炭素数１〜６個の直鎖、分岐もし
    くは環状のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基
    を有してもよい炭素数６〜１８個のアリールスルホニル
    オキシ基を、＊は光学活性な炭素原子を示す。）
  8. 【請求項８】 一般式（ＶＩ）で示される光学活性Ｎ−
    アシル−グリシンベンジルエステル。 【化８】 （式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、置換基を有してもよ
    い炭素数１〜６個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル
    スルホニルオキシ基、または置換基を有してもよい炭素
    数６〜１８個のアリールスルホニルオキシ基を、Ｒ3は
    水素、Ｒ4はベンジル基、＊は光学活性な炭素原子を示
    す。）
  9. 【請求項９】 光学活性な炭素原子がＳ配置である請求
    項５乃至８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 光学活性な炭素原子がＲ配置である請
    求項５乃至８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ）で示される化合物の一般
    式（ＩＩＩ）で示される化合物への変換が、カルボン酸
    基の酸塩化物への変換及びヒドロキシ基のハロゲン原子
    への変換が可能なハロゲン化試薬の存在下、一般式
    （Ｉ）で示される化合物とアミノ酸エステル又はその塩
    との反応により得られることを特徴とする請求項１乃至
    ４の製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の一般式（ＩＩＩ）の光
    学活性Ｎ−アシルアミノ酸エステルをチオ酢酸塩、又は
    塩基存在下にチオ酢酸と反応させることを特徴とする、
    請求項１記載の一般式（ＩＶ）で示される光学活性Ｎ−
    ［２−（アセチルチオメチル）−１−オキソ−３−フェ
    ニルプロピル］−アミノ酸エステルの製造方法。
JP3442599A 1998-02-16 1999-02-12 光学活性フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法 Pending JPH11315064A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2007246481A (ja) * 2006-03-17 2007-09-27 Japan Science & Technology Agency 位置・立体選択的安定同位体標識セリン、シスチン並びにアラニンの合成方法

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JP2007246481A (ja) * 2006-03-17 2007-09-27 Japan Science & Technology Agency 位置・立体選択的安定同位体標識セリン、シスチン並びにアラニンの合成方法

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