JP2601390B2 - ３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体またはその塩の製造方法 - Google Patents
３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体またはその塩の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−アルキルチオ−２
−アミノプロピオン酸誘導体及びその塩の製造法に関す
る。本発明のアミノプロピオン酸誘導体はアミノ基が保
護されており、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼ阻
害剤として有効なペプチド誘導体、その他の生理活性物
質のペプチド誘導体の中間体として有用である。
−アミノプロピオン酸誘導体及びその塩の製造法に関す
る。本発明のアミノプロピオン酸誘導体はアミノ基が保
護されており、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼ阻
害剤として有効なペプチド誘導体、その他の生理活性物
質のペプチド誘導体の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、後天性免疫不全症候群(A
IDS)の治療あるいはその病原体であるヒト免疫不全ウイ
ルス(HIV) の感染予防の試みとして、該ウイルスのプロ
テアーゼ阻害剤として有効なペプチド誘導体またはその
薬理的に許容される塩を提唱した（特願平03−34870
5）。そして、このペプチド誘導体の製造にはアミノ基
を保護した３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸
誘導体が中間体として用いられている。
IDS)の治療あるいはその病原体であるヒト免疫不全ウイ
ルス(HIV) の感染予防の試みとして、該ウイルスのプロ
テアーゼ阻害剤として有効なペプチド誘導体またはその
薬理的に許容される塩を提唱した（特願平03−34870
5）。そして、このペプチド誘導体の製造にはアミノ基
を保護した３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸
誘導体が中間体として用いられている。
【０００３】従来、この保護アミノ酸を製造するには、
システインとハロゲン化物とを公知の方法、例えば T.
W.Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis"
JOHNWILEY & SONS, New York (1981) 第６章に記載され
る方法でアミノ酸を生成し、これを単離し、次いでこの
アミノ酸を公知の方法、例えば上記文献第７章に記載さ
れる方法に従ってｔ−ブトキシカルボニル化することに
よって製造していた。しかし、前記のアミノ酸を単離し
て用いると工程が繁雑になるため、より簡便な製造方法
が望まれていた。
システインとハロゲン化物とを公知の方法、例えば T.
W.Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis"
JOHNWILEY & SONS, New York (1981) 第６章に記載され
る方法でアミノ酸を生成し、これを単離し、次いでこの
アミノ酸を公知の方法、例えば上記文献第７章に記載さ
れる方法に従ってｔ−ブトキシカルボニル化することに
よって製造していた。しかし、前記のアミノ酸を単離し
て用いると工程が繁雑になるため、より簡便な製造方法
が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこのような現
状に鑑みてなされたもので、３−アルキルチオ−２−ア
ミノプロピオン酸誘導体を簡便かつ安価に製造する方法
を提供することを目的とする。
状に鑑みてなされたもので、３−アルキルチオ−２−ア
ミノプロピオン酸誘導体を簡便かつ安価に製造する方法
を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、システイ
ンから３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸を簡
便かつ安価に製造する方法を開発すべく検討した結果、
工程の途中で生成される中間生成物のアミノ酸誘導体ま
たはその塩を単離せずに、前記化合物に導く方法を見出
して本発明を完成するに至った。
ンから３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸を簡
便かつ安価に製造する方法を開発すべく検討した結果、
工程の途中で生成される中間生成物のアミノ酸誘導体ま
たはその塩を単離せずに、前記化合物に導く方法を見出
して本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、システインまたはそ
の塩と、下記（化４）で示されるハロゲン化物とを反応
させ、下記（化５）で示されるアミノ酸誘導体またはそ
の塩を生成せしめ、これを単離することなく、該アミノ
酸誘導体またはその塩を含む反応混合物をジ−ｔ−ブチ
ルジカルボナートと反応させて下記（化６）で示される
３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸のアミノ基
保護誘導体またはその塩を製造する方法である。ただし
（化４）、（化５）及び（化６）中、Ｒは置換基を有す
ることもある低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表
わす。このような低級アルキル基には炭素数１〜５のア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチ
ル、アミル等を例示することができる。また、置換基を
有するアルキル基としては、ベンジル、シクロヘキシル
メチル、ナフチルメチル等を例示することができる。Ｘ
には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げること
ができる。またシステインの塩には、塩酸塩、硫酸塩等
の無機塩や酢酸塩、乳酸塩等の有機塩類等を例示するこ
とができる。また、（化４）及び（化５）で示される化
合物には不斉炭素原子が存在するのでこれらの光学活性
体あるいはラセミ体のいずれを使用してもよい。
の塩と、下記（化４）で示されるハロゲン化物とを反応
させ、下記（化５）で示されるアミノ酸誘導体またはそ
の塩を生成せしめ、これを単離することなく、該アミノ
酸誘導体またはその塩を含む反応混合物をジ−ｔ−ブチ
ルジカルボナートと反応させて下記（化６）で示される
３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸のアミノ基
保護誘導体またはその塩を製造する方法である。ただし
（化４）、（化５）及び（化６）中、Ｒは置換基を有す
ることもある低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表
わす。このような低級アルキル基には炭素数１〜５のア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチ
ル、アミル等を例示することができる。また、置換基を
有するアルキル基としては、ベンジル、シクロヘキシル
メチル、ナフチルメチル等を例示することができる。Ｘ
には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げること
ができる。またシステインの塩には、塩酸塩、硫酸塩等
の無機塩や酢酸塩、乳酸塩等の有機塩類等を例示するこ
とができる。また、（化４）及び（化５）で示される化
合物には不斉炭素原子が存在するのでこれらの光学活性
体あるいはラセミ体のいずれを使用してもよい。
【０００７】
【化４】
【化５】
【化６】
【０００８】本発明の製造法について説明すると、ま
ず、システインまたはその塩を水酸化ナトリウム等の塩
基により中和し、水、有機溶媒混合系で上記（化４）で
示されるハロゲン化物と反応させる。このような有機溶
媒として、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル等を用いることができる。この反応にお
いては、ハロゲン化物は通常 1.0当量以上用いるが、過
剰に用いると副反応が起きる恐れがあり、1.0 〜1.1 当
量用いるのが好ましい。反応温度は−10〜50℃が好まし
く、特には０〜30℃が好ましい。反応の終結は薄相クロ
マトグラフィー等により確認することができる。
ず、システインまたはその塩を水酸化ナトリウム等の塩
基により中和し、水、有機溶媒混合系で上記（化４）で
示されるハロゲン化物と反応させる。このような有機溶
媒として、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル等を用いることができる。この反応にお
いては、ハロゲン化物は通常 1.0当量以上用いるが、過
剰に用いると副反応が起きる恐れがあり、1.0 〜1.1 当
量用いるのが好ましい。反応温度は−10〜50℃が好まし
く、特には０〜30℃が好ましい。反応の終結は薄相クロ
マトグラフィー等により確認することができる。
【０００９】次にこの反応生成物から上記（化５）で示
されるアミノ酸を単離することなく、この反応混合物を
ジ−ｔ−ブチルジカルボナートを加えて反応させる。こ
の際、適当な塩基を加えて、反応液を中性ないしは弱ア
ルカリ性に保ち、さらに極性有機溶媒を共存させること
が好ましい。このような塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機三級アミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いること
ができる。また有機溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等を用いることができる。反応温度は−
10〜50℃、特には０〜30℃が好ましい。このようにして
得られた反応混合物を酸性化すると、（化６）で示され
る保護アミノ酸が遊離する。酸性化に使用する酸として
は、クエン酸等の水溶性有機酸または塩酸等の鉱酸を使
用することができるが、塩酸が簡便かつ安価で好まし
い。このような保護アミノ酸の遊離に先立ち、まず反応
液から反応に用いた有機溶媒を留去し、トルエン、酢酸
エチル、エーテル等の有機溶液によって洗浄し、酸性化
させて遊離させることが好ましい。このようにすると、
保護アミノ酸を効率よく遊離させることができる。この
ようにして遊離させた（化６）で示される保護アミノ酸
は、そのまま水系から晶析させるか、あるいはトルエ
ン、酢酸エチル、エーテル等の有機溶媒によって抽出し
濃縮することによって単離できる。
されるアミノ酸を単離することなく、この反応混合物を
ジ−ｔ−ブチルジカルボナートを加えて反応させる。こ
の際、適当な塩基を加えて、反応液を中性ないしは弱ア
ルカリ性に保ち、さらに極性有機溶媒を共存させること
が好ましい。このような塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機三級アミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いること
ができる。また有機溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等を用いることができる。反応温度は−
10〜50℃、特には０〜30℃が好ましい。このようにして
得られた反応混合物を酸性化すると、（化６）で示され
る保護アミノ酸が遊離する。酸性化に使用する酸として
は、クエン酸等の水溶性有機酸または塩酸等の鉱酸を使
用することができるが、塩酸が簡便かつ安価で好まし
い。このような保護アミノ酸の遊離に先立ち、まず反応
液から反応に用いた有機溶媒を留去し、トルエン、酢酸
エチル、エーテル等の有機溶液によって洗浄し、酸性化
させて遊離させることが好ましい。このようにすると、
保護アミノ酸を効率よく遊離させることができる。この
ようにして遊離させた（化６）で示される保護アミノ酸
は、そのまま水系から晶析させるか、あるいはトルエ
ン、酢酸エチル、エーテル等の有機溶媒によって抽出し
濃縮することによって単離できる。
【００１０】また、上記単離操作において、亜硫酸水素
ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤水溶液によ
る洗浄工程を入れると、さらに好ましい。なお、本発明
の原料として光学活性システインを用いると、ラセミ化
することなく、（化６）で示される保護アミノ酸を得る
ことができる。
ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤水溶液によ
る洗浄工程を入れると、さらに好ましい。なお、本発明
の原料として光学活性システインを用いると、ラセミ化
することなく、（化６）で示される保護アミノ酸を得る
ことができる。
【００１１】このようにして得られた３−アルキルチオ
−２−アミノプロピオン酸誘導体またはその塩は、アミ
ノ基が保護されており、これを中間体として HIVウイル
スのプロテアーゼ阻害剤となるペプチド誘導体あるいは
その他の生理活性を有するペプチド誘導体を製造するこ
とができる。すなわち、特願平03−348705明細書に記載
したように、例えば、ｔ−ブチルアミンと３−ｔ−ブト
キシカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸を縮合させ脱保護し、３−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸と縮合させ、脱保護し、これを上記３−
アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体と縮合さ
せ、脱保護し、イソキノリン−５−イルオキシ酢酸と縮
合させることにより、 HIVウイルスのプロテアーゼ阻害
剤を製造できる。
−２−アミノプロピオン酸誘導体またはその塩は、アミ
ノ基が保護されており、これを中間体として HIVウイル
スのプロテアーゼ阻害剤となるペプチド誘導体あるいは
その他の生理活性を有するペプチド誘導体を製造するこ
とができる。すなわち、特願平03−348705明細書に記載
したように、例えば、ｔ−ブチルアミンと３−ｔ−ブト
キシカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸を縮合させ脱保護し、３−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸と縮合させ、脱保護し、これを上記３−
アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体と縮合さ
せ、脱保護し、イソキノリン−５−イルオキシ酢酸と縮
合させることにより、 HIVウイルスのプロテアーゼ阻害
剤を製造できる。
【００１２】
【発明の効果】本発明の方法によると、システインまた
はその塩と（化４）で示されるハロゲン化化合物との反
応液から（化６）で示される３−アルキルチオ−２−ア
ミノプロピオン酸誘導体またはその塩を製造するに当
り、中間生成物の（化５）で示されるアミノ酸またはそ
の塩を単離することなく、３−アルキルチオ−２−アミ
ノプロピオン酸誘導体またはその塩を反応液から直接生
産するので、反応工程を簡便化することができ、経済的
に有利な製造法である。
はその塩と（化４）で示されるハロゲン化化合物との反
応液から（化６）で示される３−アルキルチオ−２−ア
ミノプロピオン酸誘導体またはその塩を製造するに当
り、中間生成物の（化５）で示されるアミノ酸またはそ
の塩を単離することなく、３−アルキルチオ−２−アミ
ノプロピオン酸誘導体またはその塩を反応液から直接生
産するので、反応工程を簡便化することができ、経済的
に有利な製造法である。
【００１３】
【実施例１】Ｌ−システイン塩酸塩一水和物 5.00g (2
8.5mmol) を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液28.5ml(2.0当
量) に溶解させ、氷冷下でヨウ化メチル 4.45g(1.1当
量) のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下した。その
まま氷冷下で２時間攪拌した後、トリエチルアミン 6.0
ml(1.5当量) 及びジ-t- ブチルジカルボナート 7.51g
(1.2当量) を加え、２時間攪拌した。これにトリエチル
アミン 2.0ml(0.5当量) を加え、室温で終夜攪拌した。
反応混合物に水20mlを加えて、酢酸エチル20mlで洗浄
し、水層を減圧濃縮した。これにクエン酸を加えてpH4
として酢酸エチルで抽出し、有機層を５％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去、ヘキサンを加えて結晶化、濾取、真空乾
燥してＲ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−３−メチルチオプロピオン酸 5.90g (収率88％) を得
た。1 H NMR (CDCl3):δ1.46(S, 9H, t-Bu) 、2.16(S, 3H, S
CH3) 、2.99(m, 2H,CH2S) 、4.55(m, 1H) 、5.39(m, 1
H) 、8.79(b, 1H, OH) なお、この生成物の一部を４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液
で脱保護した後、キラルHPLC（ダイセル社製、キラルパ
ックWH）で分析したところ、Ｓ体は全く検出されなかっ
た。
8.5mmol) を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液28.5ml(2.0当
量) に溶解させ、氷冷下でヨウ化メチル 4.45g(1.1当
量) のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下した。その
まま氷冷下で２時間攪拌した後、トリエチルアミン 6.0
ml(1.5当量) 及びジ-t- ブチルジカルボナート 7.51g
(1.2当量) を加え、２時間攪拌した。これにトリエチル
アミン 2.0ml(0.5当量) を加え、室温で終夜攪拌した。
反応混合物に水20mlを加えて、酢酸エチル20mlで洗浄
し、水層を減圧濃縮した。これにクエン酸を加えてpH4
として酢酸エチルで抽出し、有機層を５％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去、ヘキサンを加えて結晶化、濾取、真空乾
燥してＲ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−３−メチルチオプロピオン酸 5.90g (収率88％) を得
た。1 H NMR (CDCl3):δ1.46(S, 9H, t-Bu) 、2.16(S, 3H, S
CH3) 、2.99(m, 2H,CH2S) 、4.55(m, 1H) 、5.39(m, 1
H) 、8.79(b, 1H, OH) なお、この生成物の一部を４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液
で脱保護した後、キラルHPLC（ダイセル社製、キラルパ
ックWH）で分析したところ、Ｓ体は全く検出されなかっ
た。
【００１４】
【実施例２】Ｌ−システイン塩酸塩一水和物 125.0g(71
2mmol)を水250ml に溶解させ、氷冷下、20℃以下で３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液 475ml(2.0当量) を加え、つい
でヨウ化メチル 106.1g(1.05当量) のテトラヒドロフラ
ン(250ml) 溶液を20℃以下で加えた。そのまま氷冷下で
２時間攪拌した後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 250ml
を加え、ついでジ−ｔ−ブチルジカルボナート170.9g
(1.1当量) のテトラヒドロフラン(250ml) 溶液を加え
た。氷浴をはずして3.5 時間攪拌した後、３Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液 48ml(0.2 当量) を加え、さらに室温で
15時間攪拌した。減圧濃縮してテトラヒドロフランを留
去した後トルエン 500mlで洗浄し、６Ｎ塩酸140ml を徐
々に加えて酸性化し、酢酸エチル1000mlで抽出した。こ
の酢酸エチル溶液を0.5 ％亜硫酸水素ナトリウム、５％
食塩を含む水溶液 500mlで洗浄、減圧濃縮し、ここにト
ルエン 200mlを加えて減圧下で共沸脱水し、残査にヘキ
サン500ml を加えて破粋、濾取、真空乾燥してＲ−２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルチ
オ−プロピオン酸 159.7g(収率95％) を得た。
2mmol)を水250ml に溶解させ、氷冷下、20℃以下で３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液 475ml(2.0当量) を加え、つい
でヨウ化メチル 106.1g(1.05当量) のテトラヒドロフラ
ン(250ml) 溶液を20℃以下で加えた。そのまま氷冷下で
２時間攪拌した後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 250ml
を加え、ついでジ−ｔ−ブチルジカルボナート170.9g
(1.1当量) のテトラヒドロフラン(250ml) 溶液を加え
た。氷浴をはずして3.5 時間攪拌した後、３Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液 48ml(0.2 当量) を加え、さらに室温で
15時間攪拌した。減圧濃縮してテトラヒドロフランを留
去した後トルエン 500mlで洗浄し、６Ｎ塩酸140ml を徐
々に加えて酸性化し、酢酸エチル1000mlで抽出した。こ
の酢酸エチル溶液を0.5 ％亜硫酸水素ナトリウム、５％
食塩を含む水溶液 500mlで洗浄、減圧濃縮し、ここにト
ルエン 200mlを加えて減圧下で共沸脱水し、残査にヘキ
サン500ml を加えて破粋、濾取、真空乾燥してＲ−２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルチ
オ−プロピオン酸 159.7g(収率95％) を得た。
Claims (1)
- 【請求項１】 システインまたはその塩と、（化１）で
示されるハロゲン化物とを反応させ、（化２）で示され
るアミノ酸またはその塩を生成せしめ、これを単離する
ことなく、該アミノ酸またはその塩を含む反応混合物を
ジ−ｔ−ブチルジカルボナートと反応させて（化３）で
示される３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘
導体またはその塩を生成せしめることを特徴とする３−
アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体またはそ
の塩の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 〔（化１）、（化２）、及び（化３）中、Ｒは置換基を
有することもある低級アルキル基を、またＸはハロゲン
原子を表わす。〕
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19265392A JP2601390B2 (ja) | 1992-05-13 | 1992-05-13 | ３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体またはその塩の製造方法 |
| DE1993622127 DE69322127T2 (de) | 1992-05-13 | 1993-05-11 | Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze |
| EP19930303644 EP0574135B1 (en) | 1992-05-13 | 1993-05-11 | Process for producing peptide derivatives and salts thereof |
| US08/364,707 US5644028A (en) | 1992-05-13 | 1994-12-28 | Process for producing peptide derivatives and salts therefor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19265392A JP2601390B2 (ja) | 1992-05-13 | 1992-05-13 | ３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体またはその塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310687A JPH05310687A (ja) | 1993-11-22 |
| JP2601390B2 true JP2601390B2 (ja) | 1997-04-16 |
Family
ID=16294822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19265392A Expired - Fee Related JP2601390B2 (ja) | 1992-05-13 | 1992-05-13 | ３−アルキルチオ−２−アミノプロピオン酸誘導体またはその塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2601390B2 (ja) |
-
1992
- 1992-05-13 JP JP19265392A patent/JP2601390B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05310687A (ja) | 1993-11-22 |
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