JP3855317B2 - α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＨＩＶプロテアーゼ、レニン等の酵素阻害剤あるいはある種の制癌剤の構成要素として重要なα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体に関する。具体的には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤ＫＮＩ−２７２（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０，２２５１，（１９９２））、レニン阻害剤ＫＲＩ−１３１４（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０７（１９９０））、抗癌剤ベスタチン（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２，１０５１（１９８３））および抗癌剤タキソール（Ｂｕｌｌ．Ｃａｎｃｅｒ，８０，３２６（１９９３）等があげられ、それらの構成要素として（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸、（２Ｓ， ３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸および（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリン等をあげることができる。
【０００２】
【従来の技術】
上記化合物の製造方法としては、相当するα−アミノ酸から出発し、Ｎ−保護されたα−アミノアルデヒドを合成し、これと青酸誘導体とを反応させることにより生成するシアノヒドリンを経由し、シアノ基を加水分解することにより目的の化合物を得る方法が知られている（特開昭６２−３３１４１、イイズカら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０７（１９９０）あるいは、Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２９，３２９５（１９８８））。しかしながらこれらの方法は、酸化還元工程が必要なことや、毒性の強い青酸誘導体を使用すること、また大量合成に不安定なＮ−保護されたα−アミノアルデヒドを中間体を経由するすこと等の多くの欠点を有し、大量合成には適していない。
【０００３】
一方、Ｎ−保護されたα−アミノアルデヒドをニトロメタンと不斉触媒存在下でアルドール反応させ、得られた化合物を酸加水分解することにより目的物に誘導する方法も知られているが（ＥＰ−６５７４１５）、中間体であるα−アミノアルデヒドが不安定であること、不斉触媒が高価であること等大量生産には適していない。その他、α−アミノアルデヒドを経由しない方法として、相当するα−アミノ酸から合成されるＮ−保護されたα−アミノカルボン酸クロライドとシアン化トリメチルシリルとを反応させてα−オキソニトリルに変換し、これをα−ケトカルボン酸エステルとした後、還元して、目的の化合物を得る方法も知られているが（特開平６−１８４０６９号）、この方法は、高価で毒性のある青酸化合物を使用することから大量製造には不適である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、工業的製造に適したα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸およびそのエステルの製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく検討を重ねた結果、Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステルより容易に得られるβ−ケトスルフォキシド体を酸によりα−ケト−ヘミメルカプタールとし、アシル化を行ってα−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステルを合成し、それを塩基存在下転位させることにより立体選択的にα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸およびそのエステルを製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１１】
【０００８】
（但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状 のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよいベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜18個のアリール基を示し、Ｒ4は置 換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、または炭素数７〜18個のアリールカルボニル基を示し、Ｒ5は炭素数１〜２個 のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。）
で示されるα−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステルを塩基存在下転位反応させることを特徴とする、
下記一般式（ＩＩ）で示されるα−アシロキシ−チオエステルの製造方法である。
【０００９】
【化１２】
【００１０】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記と同じである。）
【００１１】
なお、一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−保護されたα−アミノカルボン酸エステルを
【００１２】
【化１３】
【００１３】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記と同じであり、Ｒ6は炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。）
下記一般式（ＩＶ）で示される炭素アニオンと反応させて、
【００１４】
【化１４】
【００１５】
（但し、Ｒ5は上記と同じである。）
【００１６】
下記一般式（Ｖ）で示されるβ−ケトスルフォキシドに変換し、
【００１７】
【化１５】
【００１８】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同じである。）
更にこれを酸と反応させて、下記一般式（ＶＩ）で示されるα−ケト−ヘミメルカプタールとし、
【００１９】
【化１６】
【００２０】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同じである。）
これを、アシル化することにより得られる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるＮ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）は、α−アミノカルボン酸を通常のペプチド合成に用いる手法で合成することができる。α−アミノカルボン酸としては、天然に存在するアミノ酸や、合成により製造されたアミノ酸をあげることができるが、下記の構造を有するものである。
【００２２】
【化１７】
【００２３】
式中のＲ3は置換基を有してもよい炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状 のアルキル基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜18個のアリール基を示しすが、具体的にはベンジル、シクロヘキシル−メチル、フェニル、イソプロピル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチル基であり、アミノ酸としてはフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシンをあげることができる。
【００２４】
Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）におけるＲ1および Ｒ2は、アミノ基の保護基又は保護された状態を示すものである。保護基は通常 のペプチド合成に用いる物であれば特定しないが、例えばＲ1は置換基を有して もよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し 、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよいベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示すものである。すなわち、互いに独立して水素またはアミノ保護基であるか、またはＲ1およびＲ2が一体となって二官能性のアミノ保護基を示す。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基のようないわゆるウレタン型の保護基、アセチル基、ベンゾイル基のようなアシル型の保護基、あるいは、ベンジル基、ジベンジル基のようなベンジル型保護基である。また、二官能性のアミノ保護基としてはフタロイル基等をあげることができる。
【００２５】
また、Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）におけるＲ6 は、アミノ酸のエステル基を示すものである。すなわちＲ6を例示するならば、 炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基等である。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびベンジル基等である。
【００２６】
Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）に炭素アニオン（ＩＶ）と反応させてβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）に変換する反応は、Ｎ−保護されたα−アミノ酸エステルをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテルのような不活性溶剤に溶解し、下記により調製したメチルスルホキシドの炭素アニオンの溶液中に滴下する。滴下温度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１０℃である。反応温度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１０℃である。
【００２７】
炭素アニオンは下記一般式（ＩＩＩ’）で示されるメチルスルホキシドに塩基を作用させることにより調製することができる。
【００２８】
【化１８】
【００２９】
式（ＩＩＩ’）で示されるメチルスルホキシドにおけるＲ5は、炭素数１〜２ 個のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。また、メチルスルホキシドを具体的に例示すると、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、メチルｐ−トリルスルホキシドをあげることができる。この中でジメチルスルホキシドが経済性、汎用性の点で好ましい。
アニオンの調製に用いる塩基は、アニオンを形成できうる塩基であれば何でも良いが、好ましくはナトリウムアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドである。また、アニオンの調製に用いる溶剤にはジメチルスルホキシドあるいはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテルのような不活性溶剤を用いることができる。場合によっては、これらの溶媒を組み合わせ用いる。
アニオンの調製温度は、−７０〜８０℃、好ましくは−２０〜７０℃である。調製時間は３０分〜２時間程度であり、調製濃度としては０．５ｍｏｌ／Ｌ〜５ｍｏｌ／Ｌ程度である。
反応の後処理は、酸性水溶液中に反応液を注ぐか、あるいは反応液中に酸性水溶液を加えて行う。酸性水溶液としては、クエン酸、酢酸、塩酸等の水溶液があげられる。
【００３０】
この反応で硫黄原子上に第二の不斉中心が形成され、ラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか光学活性のものから出発したかに応じて、一般に２個のジアステレオマーないしジアステレオマー対が生じるが、特に分離せずに次の反応に使用することができる。また、次のα−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）の製造に用いる場合、β−ケト−スルホキシドを精製する必要はなく、粗製物あるいは未処理反応混合物のままでも使用できる。なお、この反応で得られたβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）は新規である。
【００３１】
上記で得られたβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）を酸と反応させて、α−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）を得るには、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールおよびエタノール等のアルコール等水溶性の溶媒にβ−ケトスルフォキシドを溶解し、塩酸、硫酸、臭酸およびトシル酸等の酸の水溶液を加え、−２０〜５０℃で反応させればよい。また、反応溶媒はジメチルスルホキシド、酸は塩酸が副反応が少ないという点で好ましく、反応温度は０〜３０℃が好ましい。
【００３２】
なお、α−ケト−ヘミメルカプタールはβ−ケト−スルホキドを酸無水物と反応させた後、加水分解により製造することもできる。この反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチルである。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸である。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることができる。
【００３３】
次のα−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）の水酸基をアシル化してα−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステル（Ｉ）に変換する反応は、α−ケト−ヘミメルカプタールを、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチル等の通常のアシル化に使用する溶媒に溶解しアシル化剤を作用させる。アシル化剤としては、酸塩化物、酸臭化物および酸無水物があげられ、具体的には、塩化アセチル、無水酢酸、ベンゾイルクロリドおよびベンゾイルブロミドである。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることができる。反応温度は、−５０〜５０℃であるが、好ましくは、−２０〜３０℃である。
【００３４】
また、α−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステル（Ｉ）はβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）を酸無水物と反応させることにより製造することもできる。この反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチルである。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸等である。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることができる。
【００３５】
α−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステル（Ｉ）を塩基存在下β−アミノ−α−アシロキシ−チオエステル（ＩＩ）に変換する反応に用いる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等があげられる。好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネンである。反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔ−ブタノールである。反応温度は、−８０〜５０℃であるが、一般的に低温であるほどジアステレオ選択性は向上する。
【００３６】
この反応で第二の不斉中心が形成されるのでラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか、光学活性のものから出発したかに応じて、一般に２個のジアステレオマーないしジアステレオマー対が生じる。シアステレオマーの生成比率、すなわちジアステレオ選択性は使用する反応溶媒および温度により異なる。
反応の際に生じるジアステレオマーは、この工程で例えばカラムクロマトグラフィーまたは晶析により分離できる。
【００３７】
本発明の方法により製造された化合物は、２個の不斉中心を有し（Ｒ1および Ｒ2に別の不斉中心がない限り）、４種の立体異性体が存在する。両不斉中心の 一つのみが本発明の反応順序で形成され、他方の不斉中心における立体配置は保持されるので、光学活性α−アミノ誘導体を原料として使用すると、決まって２種のジアステレオマー混合物が生成するが、これらは物理的性質が異なるため分離可能である。したがって、本発明は立体配置が一様なα−ヒドロキシ−β−アミノ酸の製造に特に有利である。
【００３８】
なお、上記の反応で得られたα−カルボキシ−チオエステル（ＩＩ）は、加水分解あるいは加アルコール分解により下記一般式で示されるＮ−保護されたβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸あるいはカルボン酸エステル（ＶＩＩ）に変換することができる。
【００３９】
【化１９】
【００４０】
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記と同じであり、Ｒ7は水素、炭素数１〜８個のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。）
【００４１】
加水分解のための溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランおよびジオキサンと水との混合溶媒である。反応に使用する試薬は、金属水酸化物、好ましくは、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。温度は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃である。
【００４２】
加アルコール分解の溶媒としては、所望するエステルに相当するアルコール、すなわち好ましくはメタノールおよびエタノールである。反応に使用する塩基としては、金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドであり、または金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムであり、または金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。
【００４３】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
【実施例１】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエステルの製造。
２５．０ｇ（１５１．３ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−フェニルアラニンおよび６６．６７ｇ（４８２．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを水１００ｍｌに溶解した後、塩化ベンジル５７．５１ｇ（４５４．３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１９時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ｎ−ヘプタン６７ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層した。有機層を５０ｍｌのメタノール／水＝１／２の溶液で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過、濃縮し、上記表題化合物を６１．６４ｇ（９０．５ｗｔ％，１２１．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.00(dd,1H),3.14(dd,1H),3.53(d,2H),3.71(t,1H),3.92(d,2H),5.12(d,1H),5.23(d,1H),6.99-7.40(m,20H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４３６（ＭＨ+）
【００４５】
【実施例２】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造。
ナトリウムアミド３．７６ｇ（９６．３９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、３０分、７４〜７５℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン４０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエステル１５．４７ｇ（９０．５ｗｔ％，３２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０℃に保ちながら滴下した。０℃で３０分反応させた後、１０％クエン酸水溶液１２０ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌを加え、分層した。水層からさらに酢酸エチル５０ｍｌで１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水６０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系はヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／３）により精製した後、トルエン／ヘキサン系で晶析し、上記表題化合物１１．１６ｇ（収率８５．６％）を得た。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー比率は約 １：１であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.27(s,3/2H),2.35(s,3/2H),2.97(dd,1H),3.14(dd,1/2H),3.19(dd,1/2H),3.55-3.65(m,7/2H),3.75(d,1/2H),3.85(d,2H),4.01(d,1/2H),4.07(d,1/2H),7.10-7.40(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４０６（ＭＨ+）
【００４６】
【実施例３】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン３０９．６ｍｇ（０．７６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド６ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル２０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水２０ｍｌさらに飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の粗製物３７１．５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.13(s,3H),3.05(dd,1H),3.18(dd,1H),3.52(d,2H),3.82(d,2H),4.24(dd,1H),5.44(d,1H),7.12-7.38(m,15H).
【００４７】
【実施例４】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
実施例３により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの粗製物１７３．０ｍｇをジクロロメタン４ｍｌおよびピリジン０．１ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル０．０５ｍｌ（０．７０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に０．２Ｎ塩酸５ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し上記表題化合物１４４．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．１％、２段階）。得られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約２０：１のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.18(s,3H),2.14(s,3H),3.03(dd,1H),3.17(1H,dd),3.54(d,2H),3.87(d,2H),4.22(dd,1H),6.41(s,1H),7.10-7.40(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
【００４８】
【実施例５】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン８９．５ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で２３時間攪拌した後、トルエン７ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物９５．６ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を得た。（収率１０６．８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より 、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約５８：４２であった。（２Ｓ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3H),2.24(s,3H),2.80(dd,1H),3.08(dd,1H),3.39(d,2H),3.65(ddd,1H),3.88(d,2H),5.83(d,1H),6.96-7.30(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
（２Ｒ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3H),2.24(s,3H),2.81(dd,1H),3.10(dd,1H),3.56(d,2H),3.59(m,1H),4.04(d,2H),5.07(d,1H),6.96-7.30(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
【００４９】
【実施例６】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン５０．６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で１時間１５分攪拌した後、酢酸エチル１０ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を水６ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物４４．６ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を得た。（収率８８．２％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジ アステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約９２：８であった。
【００５０】
【実施例７】
（３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン６７１．２ｍｇ（１．６５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさらに飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し粗製物３７１．５ｍｇを得た。
この粗製物をジクロロメタン１７ｍｌおよびピリジン０．６７ｍｌに溶解し、氷浴下、臭化ベンゾイル０．２３ｍｌ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３５分攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタン２０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜１０／１）により精製し上記表題化合物７７４．３ｍｇ（１．５１９ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．８％、２段階）。得られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１３：１のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.31(s,3H),3.05(dd,1H),3.20(dd,1H),3.57(d,2H),3.91(d,2H),4.27(dd,1H),6.66(s,1H),7.12-7.60(m,18H),8.06-8.10(m,2H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
【００５１】
【実施例８】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をトルエン１．１ｍｌに溶解し０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間２０分攪拌した後、トルエン１０ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を水５ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物４５．０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を得た（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積 分比より、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約５０：５０であった。
（２Ｓ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3H),2.97(dd,1H),3.22(dd,1H),3.43(d,2H),3.78(m,1H),3.93(d,2H),6.11(d,1H),7.01-7.26(m,15H),7.50-7.56(m,2H),7.63-7.68(m,1H),8.17-8.19(m,2H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
（２Ｒ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.24(s,3H),2.90(dd,1H),3.15(dd,1H),3.65(d,2H),3.74(m,1H),4.15(d,2H),5.37(d,1H),7.02-7.05(m,2H),7.19-7.37(m,13H),7.43-7.48(m,2H),7.58-8.63(m,1H),8.09-8.12(m,2H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
【００５２】
実施例８により得られたジアステレオマー混合物は、酢酸エチル−ヘキサンで晶析することにより、（２Ｒ，３Ｓ）体のみを結晶として得ることができた。
【００５３】
【実施例９】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で３０分攪拌した後、酢酸エチル１５ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸１０ｍｌを加え抽出した。有機層を水１０ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物５０．１ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を得た（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアス テレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約８７：１３であった。
【００５４】
【実施例１０】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル８７．１ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．７ｍｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６８ｍｌを加え、室温にて２日間攪拌した。濃縮した後、水２ｍｌ、ジクロロメタン７ｍｌおよび１Ｎ塩酸０．６８ｍｌを加え分層し、さらに水層よりジクロロメタン４ｍｌで２度抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、上記表題化合物４４．９ｍｇを得た（収率６９．９％）。
マススペクトル（ＦＡＢ） ３７６（ＭＨ+）
【００５５】
【実施例１１】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの製造
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル５３．６ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌおよびテトラヒドロフラン０．５ｍｌに溶解しナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．０４ｍｌを加え、室温にて３時間２０分攪拌した。濃縮した後、酢酸エチル１０ｍｌ、水５ｍｌおよび１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、上記表題化合物（２Ｓ，３Ｓ）体９．８ｍｇ（０．０２５２ｍｍｏｌ，収率２４．０％）および（２Ｒ，３Ｓ）体４．５ｍｇ（０．０１１６ｍｍｏｌ、収率１１．０％）を得た。
（２Ｓ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ:2.81(dd,1H),3.03(dd,1H),3.10(br.d,1H,-OH),3.42(dt,1H),3.53(s,3H),3.66(d,2H),3.81(d,2H),4.48(m,1H),7.05-7.29(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+）
（２Ｒ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.05-3.24(m,4H),3.41(s,3H),3.46(d,2H),4.00(br.t,1H),4.12(d,2H),7.19-7.35(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+）
【００５６】
【実施例１２】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステルの製造
（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２０．０ｇ（９２．７３ｍｍｏｌ）をトルエン９３ｍｌに懸濁し、クロルギ酸ベンジル１５．８２ｇ（９２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。これに１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３０ｍｌを７℃以下に保ちながら滴下し、３時間攪拌した。分層した後、有機層を０．１Ｎ塩酸６０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し、上記目的化合物２８．７５ｇ（９６．８ｗｔ％，８８．８１ｍｍｏｌ）を得た（収率９５．８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.11(m,2H),3.72(s,3H),4.66(m,1H),5.09(s,2H),5.21(br.d,1H、-NH),7.08-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３１４（ＭＨ+）
【００５７】
【実施例１３】
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造。
ナトリウムアミド４．９８ｇ（１２７．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、５０分、７２〜７６℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル１０．３３ｇ（９６．８ｗｔ％，３１．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０℃に保ちながら滴下した。０℃で１時間反応させた後、１０％クエン酸水溶液１２０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌを加え抽出した。水層からさらにジクロロメタン６０ｍｌで１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水８０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサン系で晶析し、上記表題化合物８．１４ｇ（２２．６５ｍｍｏｌ）を得た（収率７１．０％）。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、約３：１のジ アステレオマー混合物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.63(s,3/4H),2.66(s,9/4H),2.94-3.01(m,1H),3.12-3.21(m,1H),3.57(d,3/4H),3.69(d,1/4H),3.89(d,1/4H),4.04(d,3/4H),4.45-4.59(m,1H),5.07(m,2H),5.44(br.d,1/4H),5.64(br.s,3/4H),7.14-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
【００５８】
【実施例１４】
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン７０８．６ｍｇ（１．９７１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸７．５ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさらに飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル系で晶析し上記表題化合物の粗製物６５９．７ｍｇ（１．８３５ｍｍｏｌ）を得た（収率９３．２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.78(s,3H),2.97(dd,1H),3.24(dd,1H),3.87(dd,1H),4.86(m,1H),5.05(m,2H),5.55(d,1H),7.18-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
【００５９】
【実施例１５】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン４０４．５ｍｇ（１．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１１ｍｌおよびピリジン０．２７ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル０．１２ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間３０分攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）により精製し上記表題化合物４１３．３ｍｇ（１．０２９ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．５％）。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より 、約１：１のジアステレオマー混合物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.75(s,3/2H),1.98(s,3/2H),2.14(s,3/2H),2.17(s,3/2H),2.99(m,1H),3.17(m,1H),4.97-5.29(m,4H),6.01(s,1/2H),6.15(s,1/2H),7.17-7.37(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
【００６０】
【実施例１６】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン１２４．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０５ｍｌ（０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間５５分攪拌した後、酢酸エチル１５ｍｌおよび１Ｎ塩酸７ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌおよび飽和食塩水７ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物１２１．４ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）を得た。（収率９７．５％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアス テレオマー比率は約６：４であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.18(s,3H),2.25(s,6/5H),2.31(s,9/5H),2.77-2.99(m,2H),4.53(m,1H),4.81(br.d,2/5H,-NH),5.04(d,2H),5.11(br.d,3/5H,-NH),5.21(d,3/5H),5.43(d,2/5H),7.16-7.38(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
【００６１】
【実施例１７】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｉ，Ｒ 1 ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｒ 2 ＝水素，Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン１６６．２ｍｇ（０．４６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．６ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌおよび無水酢酸０．５ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ加え、室温で１７．５時間攪拌した。これに酢酸エチル１５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌおよび飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し上記表題化合物１２４．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を得た（収率６７．１％）。
【００６２】
【実施例１８】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ −２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｉ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン１０２．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌ、ピリジン０．２ｍｌおよび無水酢酸０．２ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ加え、室温で１０日間攪拌した。これに酢酸エチル１０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、水６ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌおよび飽和食塩水７ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し上記表題化合物８６．６ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）を得た（収率７６．８％）。
【００６３】
【実施例１９】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｖ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造。
ナトリウムアミド３．５５ｇ（９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５３ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホキシド１０．８ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）を加え、４７〜５１℃に加熱して３時間攪拌した。この懸濁液を−１２℃に冷却した後、この懸濁液中にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル１３．６３ｇ（９６．９ｗｔ％，３０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液を−１２〜−６℃に保ちながら３５分かけて滴下した。−１２〜−８℃で１時間反応させた後、１０％クエン酸水溶液１１０ｍｌおよび酢酸エチル４４ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析による結果、この粗製物は上記表題化合物１２．３８ｇ（３０．５３ｍｍｏｌ）を含有していた（収率１００％）。この粗製物は精製することなく次の反応に使用した。
【００６４】
【実施例２０】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン・塩酸塩（ＶＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例１９により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの粗製物（１２．３８ｇ，３０．５３ｍｍｏｌ）をアセトン６８ｍｌおよびジメチルスルホキシド２２．８ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸２２．８ｍｌを加え、３０℃で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え中和した後、濃縮してアセトンを留去した。酢酸エチル６０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し得られた残渣を酢酸エチル４５．５ｍｌおよびヘキサン５５ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液９．１ｍｌを滴下し、生成した固体を濾取し、４５ｍｌの酢酸エチル／ヘキサン＝１／２溶液で洗浄した。濾取された固体を減圧乾燥し、上記表題化合物の粗製物１１．４８ｇを得た。
【００６５】
【実施例２１】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｉ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例２０により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン・塩酸塩１１．４８ｇをジクロロメタン５２ｍｌおよびピリジン４．６２ｍｌに溶解し、塩化アセチル２．２２ｍｌを１０℃に保ちながら５分間かけて滴下した。１０℃以下で１時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表題化合物９．３９５ｇ（２０．９９ｍｍｏｌ）を含有していた（収率６９．２％、２段階）。この粗製物は精製することなく次の反応に使用した。
【００６６】
【実施例２２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル（ＩＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例２１により得られた（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン粗製物（９．３９５ｇ，２０．９９ｍｍｏｌ含有）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶解し、−３１℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン６４１ｍｇ（４．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を−２９〜−３１℃に保ちながら１０分間かけて滴下した。−３０℃で１６時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル７７ｍｌを加え抽出した。有機層を水５０ｍｌ＋飽和食塩水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表題化合物のジアステレオマー比が（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝８９．０：１１．０であり、また、（２Ｓ，３Ｓ）体が８．１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ，収率８６．２％）含有することがわかった。
【００６７】
【実施例２３】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸・ジシクロヘキシルアミン塩（ＶＩＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 7 ＝水素）の製造。
実施例２２により得られた（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル粗製物（（２Ｓ，３Ｓ）体８．１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ）含有）をメタノール９０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３６ｍｌを加え室温で３時間３０分攪拌した。濃縮してメタノールを留去した後、ジクロロメタン５０ｍｌおよび６Ｎ塩酸１２ｍｌを加え、ｐＨ１．９に調整した。これを分層し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過、濃縮した後、アセトン５０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別、アセトン３０ｍｌで洗浄した。得られた濾液にジシクロヘキシルアミン４．４３ｇ（２４．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃まで徐冷した。析出した結晶を濾過、アセトン３０ｍｌで洗浄し、これを減圧乾燥して上記表題化合物９．０２ｇ（９５．０ｗｔ％，１５．３９ｍｍｏｌ）を得た（収率８５．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.95-1.42(m,5H),1.50-1.97(m,5H), 2.48(dd,1H),2.77(m,2H),3.03(dd,1H), 3.50(ddd,1H),3.60(d,2H),4.02(d,2H), 4.44(d,1H),6.95-7.35(m,15H).
１３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：24.61, 25.07, 28.96, 32.69, 52.29, 54.09, 62.06, 69.93, 125.50, 126.21,127.68, 127.77, 128.55, 129.73,140.63, 140.83, 178.18.
マススペクトル（ＦＡＢ） ５５７（ＭＨ＋）
【００６８】
【実施例２４】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン（Ｖ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造。
ナトリウムアミド１．００ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに懸濁し、３０分、５０〜６０℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、−５℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−ロイシンメチルエステル３．３８ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．５ｍｌに溶解した溶液を−５℃に保ちながら４０分かけて滴下した。−５℃で１時間２０分反応させた後、１０％クエン酸水溶液４０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系はヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／３）により精製した後、上記表題化合物３．８６ｇ（収率１００％）を得た。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー比率は約１：１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.80(d,3/2H),0.86(d,3/2H),0.89(d, 3/2H),0.90(d,3/2H),1.36-1.50(m,2H), 1.83(m,1H),2.57(s,3/2H),2.61(d,3/2H),3.34(br.d,1H),3.46(d,1H),3.51(d,1H),3.72(br.d,2H),3.81-3.96(m,3/2H),4.09(d,1/2H),7.24-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＥＳＩ） ３７２（ＭＨ+）
【００６９】
【実施例２５】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン（ＶＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−５−メチル−２−オキソ−４−ヘキサン２．３５ｇ（６．３２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１９ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸４．７４ｍｌを加え、３０℃で１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル３０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え分層した。有機層を水２０ｍｌさらに飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の粗製物２．１６ｇを得た（収率９１．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.85(d,3/2H),0.94(d,3/2H),1.35-1.50(m,2H),1.74(s,3H),1.93(m,1H),3.41(d,2H),3.68(d,2H),3.82-3.90(m,2H),5.50(br.s,1H),7.23-7.36(m,10H).
【００７０】
【実施例２６】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−４−ヘキサン（Ｉ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例２５により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキサンの粗製物１．６６ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６ｍｌおよびピリジン０．５４ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル０．３８ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液１５ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し上記表題化合物１．４８ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）を得た。（収率８０．１％、２段階）。得られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１０：１のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.83(d,3H),0.91(d,3H),1.38-1.47(m,2H),1.84(s,3H),1.86 (m,1H),2.18(s,3H),3.43(d,2H),3.72(d,2H),3.84(dd,1H),6.48(s,1H),7.22-7.37(m,10H).
マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
【００７１】
【実施例２７】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メチルヘキサン酸メチルチオエステル（ＩＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン０．６１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０６６ｍｌを加えた。−３０℃で１５．５時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物０．６０ｇを得た。（収率９８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約９５：５であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.37(d,3H),0.87(d,3H),1.01(m,1H),1.76-1.86(m,2H),2.23(s,3H),2.26(s,3H),3.25(m,1H),3.31(d,2H),3.92(d,2H),5.83(d,1H),7.21-7.33(m,10H).
マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
【発明の属する技術分野】
本発明はＨＩＶプロテアーゼ、レニン等の酵素阻害剤あるいはある種の制癌剤の構成要素として重要なα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体に関する。具体的には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤ＫＮＩ−２７２（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０，２２５１，（１９９２））、レニン阻害剤ＫＲＩ−１３１４（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０７（１９９０））、抗癌剤ベスタチン（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２，１０５１（１９８３））および抗癌剤タキソール（Ｂｕｌｌ．Ｃａｎｃｅｒ，８０，３２６（１９９３）等があげられ、それらの構成要素として（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸、（２Ｓ， ３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸および（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリン等をあげることができる。
【０００２】
【従来の技術】
上記化合物の製造方法としては、相当するα−アミノ酸から出発し、Ｎ−保護されたα−アミノアルデヒドを合成し、これと青酸誘導体とを反応させることにより生成するシアノヒドリンを経由し、シアノ基を加水分解することにより目的の化合物を得る方法が知られている（特開昭６２−３３１４１、イイズカら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０７（１９９０）あるいは、Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２９，３２９５（１９８８））。しかしながらこれらの方法は、酸化還元工程が必要なことや、毒性の強い青酸誘導体を使用すること、また大量合成に不安定なＮ−保護されたα−アミノアルデヒドを中間体を経由するすこと等の多くの欠点を有し、大量合成には適していない。
【０００３】
一方、Ｎ−保護されたα−アミノアルデヒドをニトロメタンと不斉触媒存在下でアルドール反応させ、得られた化合物を酸加水分解することにより目的物に誘導する方法も知られているが（ＥＰ−６５７４１５）、中間体であるα−アミノアルデヒドが不安定であること、不斉触媒が高価であること等大量生産には適していない。その他、α−アミノアルデヒドを経由しない方法として、相当するα−アミノ酸から合成されるＮ−保護されたα−アミノカルボン酸クロライドとシアン化トリメチルシリルとを反応させてα−オキソニトリルに変換し、これをα−ケトカルボン酸エステルとした後、還元して、目的の化合物を得る方法も知られているが（特開平６−１８４０６９号）、この方法は、高価で毒性のある青酸化合物を使用することから大量製造には不適である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、工業的製造に適したα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸およびそのエステルの製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく検討を重ねた結果、Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステルより容易に得られるβ−ケトスルフォキシド体を酸によりα−ケト−ヘミメルカプタールとし、アシル化を行ってα−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステルを合成し、それを塩基存在下転位させることにより立体選択的にα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸およびそのエステルを製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１１】
（但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状 のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよいベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜18個のアリール基を示し、Ｒ4は置 換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、または炭素数７〜18個のアリールカルボニル基を示し、Ｒ5は炭素数１〜２個 のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。）
で示されるα−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステルを塩基存在下転位反応させることを特徴とする、
下記一般式（ＩＩ）で示されるα−アシロキシ−チオエステルの製造方法である。
【０００９】
【化１２】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記と同じである。）
【００１１】
なお、一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−保護されたα−アミノカルボン酸エステルを
【００１２】
【化１３】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記と同じであり、Ｒ6は炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。）
下記一般式（ＩＶ）で示される炭素アニオンと反応させて、
【００１４】
【化１４】
（但し、Ｒ5は上記と同じである。）
【００１６】
下記一般式（Ｖ）で示されるβ−ケトスルフォキシドに変換し、
【００１７】
【化１５】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同じである。）
更にこれを酸と反応させて、下記一般式（ＶＩ）で示されるα−ケト−ヘミメルカプタールとし、
【００１９】
【化１６】
（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同じである。）
これを、アシル化することにより得られる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるＮ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）は、α−アミノカルボン酸を通常のペプチド合成に用いる手法で合成することができる。α−アミノカルボン酸としては、天然に存在するアミノ酸や、合成により製造されたアミノ酸をあげることができるが、下記の構造を有するものである。
【００２２】
【化１７】
式中のＲ3は置換基を有してもよい炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状 のアルキル基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜18個のアリール基を示しすが、具体的にはベンジル、シクロヘキシル−メチル、フェニル、イソプロピル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチル基であり、アミノ酸としてはフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシンをあげることができる。
【００２４】
Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）におけるＲ1および Ｒ2は、アミノ基の保護基又は保護された状態を示すものである。保護基は通常 のペプチド合成に用いる物であれば特定しないが、例えばＲ1は置換基を有して もよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し 、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよいベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示すものである。すなわち、互いに独立して水素またはアミノ保護基であるか、またはＲ1およびＲ2が一体となって二官能性のアミノ保護基を示す。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基のようないわゆるウレタン型の保護基、アセチル基、ベンゾイル基のようなアシル型の保護基、あるいは、ベンジル基、ジベンジル基のようなベンジル型保護基である。また、二官能性のアミノ保護基としてはフタロイル基等をあげることができる。
【００２５】
また、Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）におけるＲ6 は、アミノ酸のエステル基を示すものである。すなわちＲ6を例示するならば、 炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基等である。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびベンジル基等である。
【００２６】
Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）に炭素アニオン（ＩＶ）と反応させてβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）に変換する反応は、Ｎ−保護されたα−アミノ酸エステルをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテルのような不活性溶剤に溶解し、下記により調製したメチルスルホキシドの炭素アニオンの溶液中に滴下する。滴下温度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１０℃である。反応温度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１０℃である。
【００２７】
炭素アニオンは下記一般式（ＩＩＩ’）で示されるメチルスルホキシドに塩基を作用させることにより調製することができる。
【００２８】
【化１８】
式（ＩＩＩ’）で示されるメチルスルホキシドにおけるＲ5は、炭素数１〜２ 個のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。また、メチルスルホキシドを具体的に例示すると、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、メチルｐ−トリルスルホキシドをあげることができる。この中でジメチルスルホキシドが経済性、汎用性の点で好ましい。
アニオンの調製に用いる塩基は、アニオンを形成できうる塩基であれば何でも良いが、好ましくはナトリウムアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドである。また、アニオンの調製に用いる溶剤にはジメチルスルホキシドあるいはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテルのような不活性溶剤を用いることができる。場合によっては、これらの溶媒を組み合わせ用いる。
アニオンの調製温度は、−７０〜８０℃、好ましくは−２０〜７０℃である。調製時間は３０分〜２時間程度であり、調製濃度としては０．５ｍｏｌ／Ｌ〜５ｍｏｌ／Ｌ程度である。
反応の後処理は、酸性水溶液中に反応液を注ぐか、あるいは反応液中に酸性水溶液を加えて行う。酸性水溶液としては、クエン酸、酢酸、塩酸等の水溶液があげられる。
【００３０】
この反応で硫黄原子上に第二の不斉中心が形成され、ラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか光学活性のものから出発したかに応じて、一般に２個のジアステレオマーないしジアステレオマー対が生じるが、特に分離せずに次の反応に使用することができる。また、次のα−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）の製造に用いる場合、β−ケト−スルホキシドを精製する必要はなく、粗製物あるいは未処理反応混合物のままでも使用できる。なお、この反応で得られたβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）は新規である。
【００３１】
上記で得られたβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）を酸と反応させて、α−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）を得るには、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールおよびエタノール等のアルコール等水溶性の溶媒にβ−ケトスルフォキシドを溶解し、塩酸、硫酸、臭酸およびトシル酸等の酸の水溶液を加え、−２０〜５０℃で反応させればよい。また、反応溶媒はジメチルスルホキシド、酸は塩酸が副反応が少ないという点で好ましく、反応温度は０〜３０℃が好ましい。
【００３２】
なお、α−ケト−ヘミメルカプタールはβ−ケト−スルホキドを酸無水物と反応させた後、加水分解により製造することもできる。この反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチルである。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸である。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることができる。
【００３３】
次のα−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）の水酸基をアシル化してα−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステル（Ｉ）に変換する反応は、α−ケト−ヘミメルカプタールを、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチル等の通常のアシル化に使用する溶媒に溶解しアシル化剤を作用させる。アシル化剤としては、酸塩化物、酸臭化物および酸無水物があげられ、具体的には、塩化アセチル、無水酢酸、ベンゾイルクロリドおよびベンゾイルブロミドである。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることができる。反応温度は、−５０〜５０℃であるが、好ましくは、−２０〜３０℃である。
【００３４】
また、α−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステル（Ｉ）はβ−ケトスルフォキシド（Ｖ）を酸無水物と反応させることにより製造することもできる。この反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチルである。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸等である。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることができる。
【００３５】
α−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステル（Ｉ）を塩基存在下β−アミノ−α−アシロキシ−チオエステル（ＩＩ）に変換する反応に用いる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等があげられる。好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネンである。反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔ−ブタノールである。反応温度は、−８０〜５０℃であるが、一般的に低温であるほどジアステレオ選択性は向上する。
【００３６】
この反応で第二の不斉中心が形成されるのでラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか、光学活性のものから出発したかに応じて、一般に２個のジアステレオマーないしジアステレオマー対が生じる。シアステレオマーの生成比率、すなわちジアステレオ選択性は使用する反応溶媒および温度により異なる。
反応の際に生じるジアステレオマーは、この工程で例えばカラムクロマトグラフィーまたは晶析により分離できる。
【００３７】
本発明の方法により製造された化合物は、２個の不斉中心を有し（Ｒ1および Ｒ2に別の不斉中心がない限り）、４種の立体異性体が存在する。両不斉中心の 一つのみが本発明の反応順序で形成され、他方の不斉中心における立体配置は保持されるので、光学活性α−アミノ誘導体を原料として使用すると、決まって２種のジアステレオマー混合物が生成するが、これらは物理的性質が異なるため分離可能である。したがって、本発明は立体配置が一様なα−ヒドロキシ−β−アミノ酸の製造に特に有利である。
【００３８】
なお、上記の反応で得られたα−カルボキシ−チオエステル（ＩＩ）は、加水分解あるいは加アルコール分解により下記一般式で示されるＮ−保護されたβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸あるいはカルボン酸エステル（ＶＩＩ）に変換することができる。
【００３９】
【化１９】
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記と同じであり、Ｒ7は水素、炭素数１〜８個のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。）
【００４１】
加水分解のための溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランおよびジオキサンと水との混合溶媒である。反応に使用する試薬は、金属水酸化物、好ましくは、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。温度は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃である。
【００４２】
加アルコール分解の溶媒としては、所望するエステルに相当するアルコール、すなわち好ましくはメタノールおよびエタノールである。反応に使用する塩基としては、金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドであり、または金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムであり、または金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。
【００４３】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
【実施例１】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエステルの製造。
２５．０ｇ（１５１．３ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−フェニルアラニンおよび６６．６７ｇ（４８２．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを水１００ｍｌに溶解した後、塩化ベンジル５７．５１ｇ（４５４．３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１９時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ｎ−ヘプタン６７ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層した。有機層を５０ｍｌのメタノール／水＝１／２の溶液で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過、濃縮し、上記表題化合物を６１．６４ｇ（９０．５ｗｔ％，１２１．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.00(dd,1H),3.14(dd,1H),3.53(d,2H),3.71(t,1H),3.92(d,2H),5.12(d,1H),5.23(d,1H),6.99-7.40(m,20H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４３６（ＭＨ+）
【００４５】
【実施例２】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造。
ナトリウムアミド３．７６ｇ（９６．３９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、３０分、７４〜７５℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン４０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエステル１５．４７ｇ（９０．５ｗｔ％，３２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０℃に保ちながら滴下した。０℃で３０分反応させた後、１０％クエン酸水溶液１２０ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌを加え、分層した。水層からさらに酢酸エチル５０ｍｌで１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水６０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系はヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／３）により精製した後、トルエン／ヘキサン系で晶析し、上記表題化合物１１．１６ｇ（収率８５．６％）を得た。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー比率は約 １：１であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.27(s,3/2H),2.35(s,3/2H),2.97(dd,1H),3.14(dd,1/2H),3.19(dd,1/2H),3.55-3.65(m,7/2H),3.75(d,1/2H),3.85(d,2H),4.01(d,1/2H),4.07(d,1/2H),7.10-7.40(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４０６（ＭＨ+）
【００４６】
【実施例３】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン３０９．６ｍｇ（０．７６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド６ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル２０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水２０ｍｌさらに飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の粗製物３７１．５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.13(s,3H),3.05(dd,1H),3.18(dd,1H),3.52(d,2H),3.82(d,2H),4.24(dd,1H),5.44(d,1H),7.12-7.38(m,15H).
【００４７】
【実施例４】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
実施例３により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの粗製物１７３．０ｍｇをジクロロメタン４ｍｌおよびピリジン０．１ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル０．０５ｍｌ（０．７０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に０．２Ｎ塩酸５ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し上記表題化合物１４４．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．１％、２段階）。得られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約２０：１のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.18(s,3H),2.14(s,3H),3.03(dd,1H),3.17(1H,dd),3.54(d,2H),3.87(d,2H),4.22(dd,1H),6.41(s,1H),7.10-7.40(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
【００４８】
【実施例５】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン８９．５ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で２３時間攪拌した後、トルエン７ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物９５．６ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を得た。（収率１０６．８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より 、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約５８：４２であった。（２Ｓ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3H),2.24(s,3H),2.80(dd,1H),3.08(dd,1H),3.39(d,2H),3.65(ddd,1H),3.88(d,2H),5.83(d,1H),6.96-7.30(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
（２Ｒ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3H),2.24(s,3H),2.81(dd,1H),3.10(dd,1H),3.56(d,2H),3.59(m,1H),4.04(d,2H),5.07(d,1H),6.96-7.30(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
【００４９】
【実施例６】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン５０．６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で１時間１５分攪拌した後、酢酸エチル１０ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を水６ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物４４．６ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を得た。（収率８８．２％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジ アステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約９２：８であった。
【００５０】
【実施例７】
（３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン６７１．２ｍｇ（１．６５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさらに飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し粗製物３７１．５ｍｇを得た。
この粗製物をジクロロメタン１７ｍｌおよびピリジン０．６７ｍｌに溶解し、氷浴下、臭化ベンゾイル０．２３ｍｌ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３５分攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタン２０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜１０／１）により精製し上記表題化合物７７４．３ｍｇ（１．５１９ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．８％、２段階）。得られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１３：１のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.31(s,3H),3.05(dd,1H),3.20(dd,1H),3.57(d,2H),3.91(d,2H),4.27(dd,1H),6.66(s,1H),7.12-7.60(m,18H),8.06-8.10(m,2H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
【００５１】
【実施例８】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をトルエン１．１ｍｌに溶解し０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間２０分攪拌した後、トルエン１０ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を水５ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物４５．０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を得た（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積 分比より、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約５０：５０であった。
（２Ｓ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3H),2.97(dd,1H),3.22(dd,1H),3.43(d,2H),3.78(m,1H),3.93(d,2H),6.11(d,1H),7.01-7.26(m,15H),7.50-7.56(m,2H),7.63-7.68(m,1H),8.17-8.19(m,2H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
（２Ｒ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.24(s,3H),2.90(dd,1H),3.15(dd,1H),3.65(d,2H),3.74(m,1H),4.15(d,2H),5.37(d,1H),7.02-7.05(m,2H),7.19-7.37(m,13H),7.43-7.48(m,2H),7.58-8.63(m,1H),8.09-8.12(m,2H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
【００５２】
実施例８により得られたジアステレオマー混合物は、酢酸エチル−ヘキサンで晶析することにより、（２Ｒ，３Ｓ）体のみを結晶として得ることができた。
【００５３】
【実施例９】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で３０分攪拌した後、酢酸エチル１５ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸１０ｍｌを加え抽出した。有機層を水１０ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物５０．１ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を得た（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアス テレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約８７：１３であった。
【００５４】
【実施例１０】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル８７．１ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．７ｍｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６８ｍｌを加え、室温にて２日間攪拌した。濃縮した後、水２ｍｌ、ジクロロメタン７ｍｌおよび１Ｎ塩酸０．６８ｍｌを加え分層し、さらに水層よりジクロロメタン４ｍｌで２度抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、上記表題化合物４４．９ｍｇを得た（収率６９．９％）。
マススペクトル（ＦＡＢ） ３７６（ＭＨ+）
【００５５】
【実施例１１】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの製造
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル５３．６ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌおよびテトラヒドロフラン０．５ｍｌに溶解しナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．０４ｍｌを加え、室温にて３時間２０分攪拌した。濃縮した後、酢酸エチル１０ｍｌ、水５ｍｌおよび１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、上記表題化合物（２Ｓ，３Ｓ）体９．８ｍｇ（０．０２５２ｍｍｏｌ，収率２４．０％）および（２Ｒ，３Ｓ）体４．５ｍｇ（０．０１１６ｍｍｏｌ、収率１１．０％）を得た。
（２Ｓ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ:2.81(dd,1H),3.03(dd,1H),3.10(br.d,1H,-OH),3.42(dt,1H),3.53(s,3H),3.66(d,2H),3.81(d,2H),4.48(m,1H),7.05-7.29(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+）
（２Ｒ，３Ｓ）体
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.05-3.24(m,4H),3.41(s,3H),3.46(d,2H),4.00(br.t,1H),4.12(d,2H),7.19-7.35(m,15H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+）
【００５６】
【実施例１２】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステルの製造
（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２０．０ｇ（９２．７３ｍｍｏｌ）をトルエン９３ｍｌに懸濁し、クロルギ酸ベンジル１５．８２ｇ（９２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。これに１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３０ｍｌを７℃以下に保ちながら滴下し、３時間攪拌した。分層した後、有機層を０．１Ｎ塩酸６０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し、上記目的化合物２８．７５ｇ（９６．８ｗｔ％，８８．８１ｍｍｏｌ）を得た（収率９５．８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.11(m,2H),3.72(s,3H),4.66(m,1H),5.09(s,2H),5.21(br.d,1H、-NH),7.08-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３１４（ＭＨ+）
【００５７】
【実施例１３】
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造。
ナトリウムアミド４．９８ｇ（１２７．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、５０分、７２〜７６℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル１０．３３ｇ（９６．８ｗｔ％，３１．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０℃に保ちながら滴下した。０℃で１時間反応させた後、１０％クエン酸水溶液１２０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌを加え抽出した。水層からさらにジクロロメタン６０ｍｌで１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水８０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサン系で晶析し、上記表題化合物８．１４ｇ（２２．６５ｍｍｏｌ）を得た（収率７１．０％）。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、約３：１のジ アステレオマー混合物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.63(s,3/4H),2.66(s,9/4H),2.94-3.01(m,1H),3.12-3.21(m,1H),3.57(d,3/4H),3.69(d,1/4H),3.89(d,1/4H),4.04(d,3/4H),4.45-4.59(m,1H),5.07(m,2H),5.44(br.d,1/4H),5.64(br.s,3/4H),7.14-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
【００５８】
【実施例１４】
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン７０８．６ｍｇ（１．９７１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸７．５ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさらに飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル系で晶析し上記表題化合物の粗製物６５９．７ｍｇ（１．８３５ｍｍｏｌ）を得た（収率９３．２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.78(s,3H),2.97(dd,1H),3.24(dd,1H),3.87(dd,1H),4.86(m,1H),5.05(m,2H),5.55(d,1H),7.18-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
【００５９】
【実施例１５】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタンの製造
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン４０４．５ｍｇ（１．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１１ｍｌおよびピリジン０．２７ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル０．１２ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間３０分攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）により精製し上記表題化合物４１３．３ｍｇ（１．０２９ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．５％）。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より 、約１：１のジアステレオマー混合物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.75(s,3/2H),1.98(s,3/2H),2.14(s,3/2H),2.17(s,3/2H),2.99(m,1H),3.17(m,1H),4.97-5.29(m,4H),6.01(s,1/2H),6.15(s,1/2H),7.17-7.37(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
【００６０】
【実施例１６】
（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステルの製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン１２４．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０５ｍｌ（０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間５５分攪拌した後、酢酸エチル１５ｍｌおよび１Ｎ塩酸７ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌおよび飽和食塩水７ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物１２１．４ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）を得た。（収率９７．５％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアス テレオマー比率は約６：４であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.18(s,3H),2.25(s,6/5H),2.31(s,9/5H),2.77-2.99(m,2H),4.53(m,1H),4.81(br.d,2/5H,-NH),5.04(d,2H),5.11(br.d,3/5H,-NH),5.21(d,3/5H),5.43(d,2/5H),7.16-7.38(m,10H).
マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
【００６１】
【実施例１７】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｉ，Ｒ 1 ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｒ 2 ＝水素，Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン１６６．２ｍｇ（０．４６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．６ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌおよび無水酢酸０．５ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ加え、室温で１７．５時間攪拌した。これに酢酸エチル１５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌおよび飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し上記表題化合物１２４．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を得た（収率６７．１％）。
【００６２】
【実施例１８】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ −２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｉ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン１０２．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌ、ピリジン０．２ｍｌおよび無水酢酸０．２ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ加え、室温で１０日間攪拌した。これに酢酸エチル１０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、水６ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌおよび飽和食塩水７ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し上記表題化合物８６．６ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）を得た（収率７６．８％）。
【００６３】
【実施例１９】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｖ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造。
ナトリウムアミド３．５５ｇ（９１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５３ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホキシド１０．８ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）を加え、４７〜５１℃に加熱して３時間攪拌した。この懸濁液を−１２℃に冷却した後、この懸濁液中にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル１３．６３ｇ（９６．９ｗｔ％，３０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液を−１２〜−６℃に保ちながら３５分かけて滴下した。−１２〜−８℃で１時間反応させた後、１０％クエン酸水溶液１１０ｍｌおよび酢酸エチル４４ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析による結果、この粗製物は上記表題化合物１２．３８ｇ（３０．５３ｍｍｏｌ）を含有していた（収率１００％）。この粗製物は精製することなく次の反応に使用した。
【００６４】
【実施例２０】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン・塩酸塩（ＶＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例１９により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの粗製物（１２．３８ｇ，３０．５３ｍｍｏｌ）をアセトン６８ｍｌおよびジメチルスルホキシド２２．８ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸２２．８ｍｌを加え、３０℃で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え中和した後、濃縮してアセトンを留去した。酢酸エチル６０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し得られた残渣を酢酸エチル４５．５ｍｌおよびヘキサン５５ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液９．１ｍｌを滴下し、生成した固体を濾取し、４５ｍｌの酢酸エチル／ヘキサン＝１／２溶液で洗浄した。濾取された固体を減圧乾燥し、上記表題化合物の粗製物１１．４８ｇを得た。
【００６５】
【実施例２１】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｉ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例２０により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン・塩酸塩１１．４８ｇをジクロロメタン５２ｍｌおよびピリジン４．６２ｍｌに溶解し、塩化アセチル２．２２ｍｌを１０℃に保ちながら５分間かけて滴下した。１０℃以下で１時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表題化合物９．３９５ｇ（２０．９９ｍｍｏｌ）を含有していた（収率６９．２％、２段階）。この粗製物は精製することなく次の反応に使用した。
【００６６】
【実施例２２】
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル（ＩＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例２１により得られた（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタン粗製物（９．３９５ｇ，２０．９９ｍｍｏｌ含有）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶解し、−３１℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン６４１ｍｇ（４．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を−２９〜−３１℃に保ちながら１０分間かけて滴下した。−３０℃で１６時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル７７ｍｌを加え抽出した。有機層を水５０ｍｌ＋飽和食塩水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表題化合物のジアステレオマー比が（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝８９．０：１１．０であり、また、（２Ｓ，３Ｓ）体が８．１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ，収率８６．２％）含有することがわかった。
【００６７】
【実施例２３】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸・ジシクロヘキシルアミン塩（ＶＩＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｒ 3 ＝ベンジル，Ｒ 7 ＝水素）の製造。
実施例２２により得られた（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル粗製物（（２Ｓ，３Ｓ）体８．１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ）含有）をメタノール９０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３６ｍｌを加え室温で３時間３０分攪拌した。濃縮してメタノールを留去した後、ジクロロメタン５０ｍｌおよび６Ｎ塩酸１２ｍｌを加え、ｐＨ１．９に調整した。これを分層し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過、濃縮した後、アセトン５０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別、アセトン３０ｍｌで洗浄した。得られた濾液にジシクロヘキシルアミン４．４３ｇ（２４．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃まで徐冷した。析出した結晶を濾過、アセトン３０ｍｌで洗浄し、これを減圧乾燥して上記表題化合物９．０２ｇ（９５．０ｗｔ％，１５．３９ｍｍｏｌ）を得た（収率８５．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.95-1.42(m,5H),1.50-1.97(m,5H), 2.48(dd,1H),2.77(m,2H),3.03(dd,1H), 3.50(ddd,1H),3.60(d,2H),4.02(d,2H), 4.44(d,1H),6.95-7.35(m,15H).
１３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：24.61, 25.07, 28.96, 32.69, 52.29, 54.09, 62.06, 69.93, 125.50, 126.21,127.68, 127.77, 128.55, 129.73,140.63, 140.83, 178.18.
マススペクトル（ＦＡＢ） ５５７（ＭＨ＋）
【００６８】
【実施例２４】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン（Ｖ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造。
ナトリウムアミド１．００ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに懸濁し、３０分、５０〜６０℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、−５℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−ロイシンメチルエステル３．３８ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．５ｍｌに溶解した溶液を−５℃に保ちながら４０分かけて滴下した。−５℃で１時間２０分反応させた後、１０％クエン酸水溶液４０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系はヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／３）により精製した後、上記表題化合物３．８６ｇ（収率１００％）を得た。得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー比率は約１：１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.80(d,3/2H),0.86(d,3/2H),0.89(d, 3/2H),0.90(d,3/2H),1.36-1.50(m,2H), 1.83(m,1H),2.57(s,3/2H),2.61(d,3/2H),3.34(br.d,1H),3.46(d,1H),3.51(d,1H),3.72(br.d,2H),3.81-3.96(m,3/2H),4.09(d,1/2H),7.24-7.39(m,10H).
マススペクトル（ＥＳＩ） ３７２（ＭＨ+）
【００６９】
【実施例２５】
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン（ＶＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−５−メチル−２−オキソ−４−ヘキサン２．３５ｇ（６．３２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１９ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸４．７４ｍｌを加え、３０℃で１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル３０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え分層した。有機層を水２０ｍｌさらに飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の粗製物２．１６ｇを得た（収率９１．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.85(d,3/2H),0.94(d,3/2H),1.35-1.50(m,2H),1.74(s,3H),1.93(m,1H),3.41(d,2H),3.68(d,2H),3.82-3.90(m,2H),5.50(br.s,1H),7.23-7.36(m,10H).
【００７０】
【実施例２６】
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−４−ヘキサン（Ｉ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
実施例２５により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキサンの粗製物１．６６ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６ｍｌおよびピリジン０．５４ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル０．３８ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液１５ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し上記表題化合物１．４８ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）を得た。（収率８０．１％、２段階）。得られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１０：１のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.83(d,3H),0.91(d,3H),1.38-1.47(m,2H),1.84(s,3H),1.86 (m,1H),2.18(s,3H),3.43(d,2H),3.72(d,2H),3.84(dd,1H),6.48(s,1H),7.22-7.37(m,10H).
マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
【００７１】
【実施例２７】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メチルヘキサン酸メチルチオエステル（ＩＩ，Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝ベンジル，Ｒ 3 ＝イソブチル，Ｒ 4 ＝アセチル，Ｒ 5 ＝メチル）の製造
（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン０．６１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０６６ｍｌを加えた。−３０℃で１５．５時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記表題化合物０．６０ｇを得た。（収率９８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約９５：５であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.37(d,3H),0.87(d,3H),1.01(m,1H),1.76-1.86(m,2H),2.23(s,3H),2.26(s,3H),3.25(m,1H),3.31(d,2H),3.92(d,2H),5.83(d,1H),7.21-7.33(m,10H).
マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
Claims (7)
- 下記一般式（Ｉ）
で示されるα−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン酸エステルを塩基存在下転位反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）で示されるα−アシロキシ−チオエステルの製造方法。
- 一般式（Ｉ）で示される化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−保護されたα−アミノカルボン酸エステルを
下記一般式（ＩＶ）で示される炭素アニオンと反応させて、
下記一般式（Ｖ）で示されるβ−ケトスルフォキシドに変換し、
更にこれを酸と反応させて、下記一般式（ＶＩ）で示されるα−ケト−ヘミメルカプタールとし、
これを、アシル化することにより得られる化合物である請求項１記載の製造方法。 - 一般式（Ｉ）のＲ３が結合する炭素の配置がＳ体である請求項１記載の製造方法。
- 一般式（Ｉ）のＲ３が結合する炭素の配置がＲ体である請求項１記載の製造方法。
- 請求項１記載の製造方法に従って一般式（ＩＩ）で示されるα−アシロキシ−チオエステルを得た後、該α−アシロキシ−チオエステルを加水分解又は加アルコール分解する、下記一般式（ＶＩＩ）
で示されるＮ−保護されたβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸又はカルボン酸エステルの製造方法。 - 下記一般式（Ｉ）で示される化合物。
- 下記一般式（ＩＩ）で示される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26279896A JP3855317B2 (ja) | 1995-10-04 | 1996-10-03 | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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