JPH09157247A - α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 - Google Patents
α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法Info
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- JPH09157247A JPH09157247A JP26279896A JP26279896A JPH09157247A JP H09157247 A JPH09157247 A JP H09157247A JP 26279896 A JP26279896 A JP 26279896A JP 26279896 A JP26279896 A JP 26279896A JP H09157247 A JPH09157247 A JP H09157247A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 簡便かつ安価なα−ヒドロキシ−β−アミノ
カルボン酸およびそのエステルの製造方法を提供する。 【構成】 Ｎ−保護されたα−アミノ酸エステルを出発
原料として、これをβ−ケトスルホキシドに誘導後、酸
等によりα−ケト−ヘミメルカプタールに変換し、アシ
ル化後、塩基で処理することによりＮ−保護されたα−
アシロキシ−β−アミノ−チオエステルに誘導し、これ
をケン化等することにより目的の化合物を製造する。 【効果】 本発明により、各種ＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤、レニン阻害剤、制癌剤の中間体であるα−ヒドロキ
シ−β−アミノカルボン酸誘導体をα−アミノ酸より短
工程、高選択的かつ高収率で得ることが可能となった。
カルボン酸およびそのエステルの製造方法を提供する。 【構成】 Ｎ−保護されたα−アミノ酸エステルを出発
原料として、これをβ−ケトスルホキシドに誘導後、酸
等によりα−ケト−ヘミメルカプタールに変換し、アシ
ル化後、塩基で処理することによりＮ−保護されたα−
アシロキシ−β−アミノ−チオエステルに誘導し、これ
をケン化等することにより目的の化合物を製造する。 【効果】 本発明により、各種ＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤、レニン阻害剤、制癌剤の中間体であるα−ヒドロキ
シ−β−アミノカルボン酸誘導体をα−アミノ酸より短
工程、高選択的かつ高収率で得ることが可能となった。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＨＩＶプロテアー
ゼ、レニン等の酵素阻害剤あるいはある種の制癌剤の構
成要素として重要なα−ヒドロキシ−β−アミノカルボ
ン酸誘導体に関する。具体的には、ＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤ＫＮＩ−２７２（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．４０，２２５１，（１９９２））、レニン阻害剤Ｋ
ＲＩ−１３１４（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０
７（１９９０））、抗癌剤ベスタチン（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２，１０５１（１９８
３））および抗癌剤タキソール（Ｂｕｌｌ．Ｃａｎｃｅ
ｒ，８０，３２６（１９９３）等があげられ、それらの
構成要素として（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸、（２
Ｓ， ３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸および（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリン等
をあげることができる。
ゼ、レニン等の酵素阻害剤あるいはある種の制癌剤の構
成要素として重要なα−ヒドロキシ−β−アミノカルボ
ン酸誘導体に関する。具体的には、ＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤ＫＮＩ−２７２（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．４０，２２５１，（１９９２））、レニン阻害剤Ｋ
ＲＩ−１３１４（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０
７（１９９０））、抗癌剤ベスタチン（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２，１０５１（１９８
３））および抗癌剤タキソール（Ｂｕｌｌ．Ｃａｎｃｅ
ｒ，８０，３２６（１９９３）等があげられ、それらの
構成要素として（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸、（２
Ｓ， ３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸および（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリン等
をあげることができる。
【０００２】
【従来の技術】上記化合物の製造方法としては、相当す
るα−アミノ酸から出発し、Ｎ−保護されたα−アミノ
アルデヒドを合成し、これと青酸誘導体とを反応させる
ことにより生成するシアノヒドリンを経由し、シアノ基
を加水分解することにより目的の化合物を得る方法が知
られている（特開昭６２−３３１４１、イイズカら，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０７（１９９０）あ
るいは、Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．２９，３２９５（１９８８））。しかし
ながらこれらの方法は、酸化還元工程が必要なことや、
毒性の強い青酸誘導体を使用すること、また大量合成に
不安定なＮ−保護されたα−アミノアルデヒドを中間体
を経由するすこと等の多くの欠点を有し、大量合成には
適していない。
るα−アミノ酸から出発し、Ｎ−保護されたα−アミノ
アルデヒドを合成し、これと青酸誘導体とを反応させる
ことにより生成するシアノヒドリンを経由し、シアノ基
を加水分解することにより目的の化合物を得る方法が知
られている（特開昭６２−３３１４１、イイズカら，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７０７（１９９０）あ
るいは、Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．２９，３２９５（１９８８））。しかし
ながらこれらの方法は、酸化還元工程が必要なことや、
毒性の強い青酸誘導体を使用すること、また大量合成に
不安定なＮ−保護されたα−アミノアルデヒドを中間体
を経由するすこと等の多くの欠点を有し、大量合成には
適していない。
【０００３】一方、Ｎ−保護されたα−アミノアルデヒ
ドをニトロメタンと不斉触媒存在下でアルドール反応さ
せ、得られた化合物を酸加水分解することにより目的物
に誘導する方法も知られているが（ＥＰ−６５７４１
５）、中間体であるα−アミノアルデヒドが不安定であ
ること、不斉触媒が高価であること等大量生産には適し
ていない。その他、α−アミノアルデヒドを経由しない
方法として、相当するα−アミノ酸から合成されるＮ−
保護されたα−アミノカルボン酸クロライドとシアン化
トリメチルシリルとを反応させてα−オキソニトリルに
変換し、これをα−ケトカルボン酸エステルとした後、
還元して、目的の化合物を得る方法も知られているが
（特開平６−１８４０６９号）、この方法は、高価で毒
性のある青酸化合物を使用することから大量製造には不
適である。
ドをニトロメタンと不斉触媒存在下でアルドール反応さ
せ、得られた化合物を酸加水分解することにより目的物
に誘導する方法も知られているが（ＥＰ−６５７４１
５）、中間体であるα−アミノアルデヒドが不安定であ
ること、不斉触媒が高価であること等大量生産には適し
ていない。その他、α−アミノアルデヒドを経由しない
方法として、相当するα−アミノ酸から合成されるＮ−
保護されたα−アミノカルボン酸クロライドとシアン化
トリメチルシリルとを反応させてα−オキソニトリルに
変換し、これをα−ケトカルボン酸エステルとした後、
還元して、目的の化合物を得る方法も知られているが
（特開平６−１８４０６９号）、この方法は、高価で毒
性のある青酸化合物を使用することから大量製造には不
適である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、工業
的製造に適したα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸
およびそのエステルの製造方法を提供することである。
的製造に適したα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸
およびそのエステルの製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく検討を重ねた結果、Ｎ−保護されたα−
アミノカルボン酸エステルより容易に得られるβ−ケト
スルフォキシド体を酸によりα−ケト−ヘミメルカプタ
ールとし、アシル化を行ってα−ケト−ヘミメルカプタ
ール−カルボン酸エステルを合成し、それを塩基存在下
転位させることにより立体選択的にα−ヒドロキシ−β
−アミノカルボン酸およびそのエステルを製造する方法
を見いだし、本発明を完成するに至った。
題を解決すべく検討を重ねた結果、Ｎ−保護されたα−
アミノカルボン酸エステルより容易に得られるβ−ケト
スルフォキシド体を酸によりα−ケト−ヘミメルカプタ
ールとし、アシル化を行ってα−ケト−ヘミメルカプタ
ール−カルボン酸エステルを合成し、それを塩基存在下
転位させることにより立体選択的にα−ヒドロキシ−β
−アミノカルボン酸およびそのエステルを製造する方法
を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１１】
【０００８】（但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素
数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル
基、置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐
もしくは環状のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜18
個のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有してい
てもよいベンジル基またはＲ2と一緒になって炭素数８
〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を
有していてもよいベンジル基またはＲ1と一緒になって
炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基
を有してもよい炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環
状のアルキル基、炭素数７〜18個のアラルキル基、また
は炭素数６〜18個のアリール基を示し、Ｒ4は置換基を
有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状
のアルカノイル基、または炭素数７〜18個のアリールカ
ルボニル基を示し、Ｒ5は炭素数１〜２個のアルキル
基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18
個のアラルキル基を示す。）で示されるα−ケト−ヘミ
メルカプタール−カルボン酸エステルを塩基存在下転位
反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）で示
されるα−アシロキシ−チオエステルの製造方法であ
る。
数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル
基、置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐
もしくは環状のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜18
個のアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有してい
てもよいベンジル基またはＲ2と一緒になって炭素数８
〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を
有していてもよいベンジル基またはＲ1と一緒になって
炭素数８〜18個の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基
を有してもよい炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環
状のアルキル基、炭素数７〜18個のアラルキル基、また
は炭素数６〜18個のアリール基を示し、Ｒ4は置換基を
有してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状
のアルカノイル基、または炭素数７〜18個のアリールカ
ルボニル基を示し、Ｒ5は炭素数１〜２個のアルキル
基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18
個のアラルキル基を示す。）で示されるα−ケト−ヘミ
メルカプタール−カルボン酸エステルを塩基存在下転位
反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）で示
されるα−アシロキシ−チオエステルの製造方法であ
る。
【０００９】
【化１２】
【００１０】（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上
記と同じである。）
記と同じである。）
【００１１】なお、一般式（Ｉ）で示される化合物は、
下記一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−保護されたα−ア
ミノカルボン酸エステルを
下記一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−保護されたα−ア
ミノカルボン酸エステルを
【００１２】
【化１３】
【００１３】（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記と同じであ
り、Ｒ6は炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキ
ル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜
18個のアラルキル基を示す。） 下記一般式（ＩＶ）で示される炭素アニオンと反応させ
て、
り、Ｒ6は炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキ
ル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜
18個のアラルキル基を示す。） 下記一般式（ＩＶ）で示される炭素アニオンと反応させ
て、
【００１４】
【化１４】
【００１５】（但し、Ｒ5は上記と同じである。）
【００１６】下記一般式（Ｖ）で示されるβ−ケトスル
フォキシドに変換し、
フォキシドに変換し、
【００１７】
【化１５】
【００１８】（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同
じである。） 更にこれを酸と反応させて、下記一般式（ＶＩ）で示さ
れるα−ケト−ヘミメルカプタールとし、
じである。） 更にこれを酸と反応させて、下記一般式（ＶＩ）で示さ
れるα−ケト−ヘミメルカプタールとし、
【００１９】
【化１６】
【００２０】（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同
じである。） これを、アシル化することにより得られる。
じである。） これを、アシル化することにより得られる。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明に用いるＮ−保護されたα
−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）は、α−アミノ
カルボン酸を通常のペプチド合成に用いる手法で合成す
ることができる。α−アミノカルボン酸としては、天然
に存在するアミノ酸や、合成により製造されたアミノ酸
をあげることができるが、下記の構造を有するものであ
る。
−アミノカルボン酸エステル（ＩＩＩ）は、α−アミノ
カルボン酸を通常のペプチド合成に用いる手法で合成す
ることができる。α−アミノカルボン酸としては、天然
に存在するアミノ酸や、合成により製造されたアミノ酸
をあげることができるが、下記の構造を有するものであ
る。
【００２２】
【化１７】
【００２３】式中のＲ3は置換基を有してもよい炭素数
１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、炭素
数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜18個のア
リール基を示しすが、具体的にはベンジル、シクロヘキ
シル−メチル、フェニル、イソプロピル、イソブチルお
よびｓｅｃ−ブチル基であり、アミノ酸としてはフェニ
ルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシンをあげることがで
きる。
１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、炭素
数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜18個のア
リール基を示しすが、具体的にはベンジル、シクロヘキ
シル−メチル、フェニル、イソプロピル、イソブチルお
よびｓｅｃ−ブチル基であり、アミノ酸としてはフェニ
ルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシンをあげることがで
きる。
【００２４】Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エス
テル（ＩＩＩ）におけるＲ1およびＲ2は、アミノ基の保
護基又は保護された状態を示すものである。保護基は通
常のペプチド合成に用いる物であれば特定しないが、例
えばＲ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直
鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有し
てもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のア
ルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキルオ
キシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジル
基、またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示すものである。すなわち、互いに
独立して水素またはアミノ保護基であるか、またはＲ1
およびＲ2が一体となって二官能性のアミノ保護基を示
す。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基のよう
ないわゆるウレタン型の保護基、アセチル基、ベンゾイ
ル基のようなアシル型の保護基、あるいは、ベンジル
基、ジベンジル基のようなベンジル型保護基である。ま
た、二官能性のアミノ保護基としてはフタロイル基等を
あげることができる。
テル（ＩＩＩ）におけるＲ1およびＲ2は、アミノ基の保
護基又は保護された状態を示すものである。保護基は通
常のペプチド合成に用いる物であれば特定しないが、例
えばＲ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の直
鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有し
てもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のア
ルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキルオ
キシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジル
基、またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示すものである。すなわち、互いに
独立して水素またはアミノ保護基であるか、またはＲ1
およびＲ2が一体となって二官能性のアミノ保護基を示
す。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基のよう
ないわゆるウレタン型の保護基、アセチル基、ベンゾイ
ル基のようなアシル型の保護基、あるいは、ベンジル
基、ジベンジル基のようなベンジル型保護基である。ま
た、二官能性のアミノ保護基としてはフタロイル基等を
あげることができる。
【００２５】また、Ｎ−保護されたα−アミノカルボン
酸エステル（ＩＩＩ）におけるＲ6は、アミノ酸のエス
テル基を示すものである。すなわちＲ6を例示するなら
ば、炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキル基、
炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個の
アラルキル基等である。具体的には、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチルおよびベンジル基等である。
酸エステル（ＩＩＩ）におけるＲ6は、アミノ酸のエス
テル基を示すものである。すなわちＲ6を例示するなら
ば、炭素数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキル基、
炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個の
アラルキル基等である。具体的には、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチルおよびベンジル基等である。
【００２６】Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸エス
テル（ＩＩＩ）に炭素アニオン（ＩＶ）と反応させてβ
−ケトスルフォキシド（Ｖ）に変換する反応は、Ｎ−保
護されたα−アミノ酸エステルをテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテルのよ
うな不活性溶剤に溶解し、下記により調製したメチルス
ルホキシドの炭素アニオンの溶液中に滴下する。滴下温
度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１０℃であ
る。反応温度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１
０℃である。
テル（ＩＩＩ）に炭素アニオン（ＩＶ）と反応させてβ
−ケトスルフォキシド（Ｖ）に変換する反応は、Ｎ−保
護されたα−アミノ酸エステルをテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテルのよ
うな不活性溶剤に溶解し、下記により調製したメチルス
ルホキシドの炭素アニオンの溶液中に滴下する。滴下温
度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１０℃であ
る。反応温度は−７０〜２０℃で好ましくは−２０〜１
０℃である。
【００２７】炭素アニオンは下記一般式（ＩＩＩ’）で
示されるメチルスルホキシドに塩基を作用させることに
より調製することができる。
示されるメチルスルホキシドに塩基を作用させることに
より調製することができる。
【００２８】
【化１８】
【００２９】式（ＩＩＩ’）で示されるメチルスルホキ
シドにおけるＲ5は、炭素数１〜２個のアルキル基、炭
素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のア
ラルキル基を示す。また、メチルスルホキシドを具体的
に例示すると、ジメチルスルホキシド、メチルエチルス
ルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、メチルｐ−
トリルスルホキシドをあげることができる。この中でジ
メチルスルホキシドが経済性、汎用性の点で好ましい。
アニオンの調製に用いる塩基は、アニオンを形成できう
る塩基であれば何でも良いが、好ましくはナトリウムア
ミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよ
びリチウムジイソプロピルアミドである。また、アニオ
ンの調製に用いる溶剤にはジメチルスルホキシドあるい
はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチル
ｔ−ブチルエーテルのような不活性溶剤を用いることが
できる。場合によっては、これらの溶媒を組み合わせ用
いる。アニオンの調製温度は、−７０〜８０℃、好まし
くは−２０〜７０℃である。調製時間は３０分〜２時間
程度であり、調製濃度としては０．５ｍｏｌ／Ｌ〜５ｍ
ｏｌ／Ｌ程度である。反応の後処理は、酸性水溶液中に
反応液を注ぐか、あるいは反応液中に酸性水溶液を加え
て行う。酸性水溶液としては、クエン酸、酢酸、塩酸等
の水溶液があげられる。
シドにおけるＲ5は、炭素数１〜２個のアルキル基、炭
素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のア
ラルキル基を示す。また、メチルスルホキシドを具体的
に例示すると、ジメチルスルホキシド、メチルエチルス
ルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、メチルｐ−
トリルスルホキシドをあげることができる。この中でジ
メチルスルホキシドが経済性、汎用性の点で好ましい。
アニオンの調製に用いる塩基は、アニオンを形成できう
る塩基であれば何でも良いが、好ましくはナトリウムア
ミド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよ
びリチウムジイソプロピルアミドである。また、アニオ
ンの調製に用いる溶剤にはジメチルスルホキシドあるい
はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチル
ｔ−ブチルエーテルのような不活性溶剤を用いることが
できる。場合によっては、これらの溶媒を組み合わせ用
いる。アニオンの調製温度は、−７０〜８０℃、好まし
くは−２０〜７０℃である。調製時間は３０分〜２時間
程度であり、調製濃度としては０．５ｍｏｌ／Ｌ〜５ｍ
ｏｌ／Ｌ程度である。反応の後処理は、酸性水溶液中に
反応液を注ぐか、あるいは反応液中に酸性水溶液を加え
て行う。酸性水溶液としては、クエン酸、酢酸、塩酸等
の水溶液があげられる。
【００３０】この反応で硫黄原子上に第二の不斉中心が
形成され、ラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか光
学活性のものから出発したかに応じて、一般に２個のジ
アステレオマーないしジアステレオマー対が生じるが、
特に分離せずに次の反応に使用することができる。ま
た、次のα−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）の製造
に用いる場合、β−ケト−スルホキシドを精製する必要
はなく、粗製物あるいは未処理反応混合物のままでも使
用できる。なお、この反応で得られたβ−ケトスルフォ
キシド（Ｖ）は新規である。
形成され、ラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか光
学活性のものから出発したかに応じて、一般に２個のジ
アステレオマーないしジアステレオマー対が生じるが、
特に分離せずに次の反応に使用することができる。ま
た、次のα−ケト−ヘミメルカプタール（ＶＩ）の製造
に用いる場合、β−ケト−スルホキシドを精製する必要
はなく、粗製物あるいは未処理反応混合物のままでも使
用できる。なお、この反応で得られたβ−ケトスルフォ
キシド（Ｖ）は新規である。
【００３１】上記で得られたβ−ケトスルフォキシド
（Ｖ）を酸と反応させて、α−ケト−ヘミメルカプター
ル（ＶＩ）を得るには、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メ
タノールおよびエタノール等のアルコール等水溶性の溶
媒にβ−ケトスルフォキシドを溶解し、塩酸、硫酸、臭
酸およびトシル酸等の酸の水溶液を加え、−２０〜５０
℃で反応させればよい。また、反応溶媒はジメチルスル
ホキシド、酸は塩酸が副反応が少ないという点で好まし
く、反応温度は０〜３０℃が好ましい。
（Ｖ）を酸と反応させて、α−ケト−ヘミメルカプター
ル（ＶＩ）を得るには、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メ
タノールおよびエタノール等のアルコール等水溶性の溶
媒にβ−ケトスルフォキシドを溶解し、塩酸、硫酸、臭
酸およびトシル酸等の酸の水溶液を加え、−２０〜５０
℃で反応させればよい。また、反応溶媒はジメチルスル
ホキシド、酸は塩酸が副反応が少ないという点で好まし
く、反応温度は０〜３０℃が好ましい。
【００３２】なお、α−ケト−ヘミメルカプタールはβ
−ケト−スルホキドを酸無水物と反応させた後、加水分
解により製造することもできる。この反応に用いる溶媒
としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエ
ンおよび酢酸エチルである。酸無水物としては、無水酢
酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸で
ある。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジ
ン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コ
リジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させるこ
とができる。
−ケト−スルホキドを酸無水物と反応させた後、加水分
解により製造することもできる。この反応に用いる溶媒
としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエ
ンおよび酢酸エチルである。酸無水物としては、無水酢
酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸で
ある。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジ
ン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コ
リジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させるこ
とができる。
【００３３】次のα−ケト−ヘミメルカプタール（Ｖ
Ｉ）の水酸基をアシル化してα−ケト−ヘミメルカプタ
ール−カルボン酸エステル（Ｉ）に変換する反応は、α
−ケト−ヘミメルカプタールを、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチル等の通常のア
シル化に使用する溶媒に溶解しアシル化剤を作用させ
る。アシル化剤としては、酸塩化物、酸臭化物および酸
無水物があげられ、具体的には、塩化アセチル、無水酢
酸、ベンゾイルクロリドおよびベンゾイルブロミドであ
る。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、
２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジ
ンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることが
できる。反応温度は、−５０〜５０℃であるが、好まし
くは、−２０〜３０℃である。
Ｉ）の水酸基をアシル化してα−ケト−ヘミメルカプタ
ール−カルボン酸エステル（Ｉ）に変換する反応は、α
−ケト−ヘミメルカプタールを、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチル等の通常のア
シル化に使用する溶媒に溶解しアシル化剤を作用させ
る。アシル化剤としては、酸塩化物、酸臭化物および酸
無水物があげられ、具体的には、塩化アセチル、無水酢
酸、ベンゾイルクロリドおよびベンゾイルブロミドであ
る。また、反応を円滑に進行させるために、ピリジン、
２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジ
ンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存させることが
できる。反応温度は、−５０〜５０℃であるが、好まし
くは、−２０〜３０℃である。
【００３４】また、α−ケト−ヘミメルカプタール−カ
ルボン酸エステル（Ｉ）はβ−ケトスルフォキシド
（Ｖ）を酸無水物と反応させることにより製造すること
もできる。この反応に用いる溶媒としては、ジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチル
である。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリクロロ
酢酸等である。また、反応を円滑に進行させるために、
ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，
６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存さ
せることができる。
ルボン酸エステル（Ｉ）はβ−ケトスルフォキシド
（Ｖ）を酸無水物と反応させることにより製造すること
もできる。この反応に用いる溶媒としては、ジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ピリジン、トルエンおよび酢酸エチル
である。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリクロロ
酢酸等である。また、反応を円滑に進行させるために、
ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，
６−コリジンおよびトリエチルアミン等の塩基を共存さ
せることができる。
【００３５】α−ケト−ヘミメルカプタール−カルボン
酸エステル（Ｉ）を塩基存在下β−アミノ−α−アシロ
キシ−チオエステル（ＩＩ）に変換する反応に用いる塩
基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．
０］−５−ノネン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−
コリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチ
ルアミン等があげられる。好ましくは、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１、５
−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネンである。
反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔ−ブ
タノールである。反応温度は、−８０〜５０℃である
が、一般的に低温であるほどジアステレオ選択性は向上
する。
酸エステル（Ｉ）を塩基存在下β−アミノ−α−アシロ
キシ−チオエステル（ＩＩ）に変換する反応に用いる塩
基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．
０］−５−ノネン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−
コリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチ
ルアミン等があげられる。好ましくは、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１、５
−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネンである。
反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔ−ブ
タノールである。反応温度は、−８０〜５０℃である
が、一般的に低温であるほどジアステレオ選択性は向上
する。
【００３６】この反応で第二の不斉中心が形成されるの
でラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか、光学活性
のものから出発したかに応じて、一般に２個のジアステ
レオマーないしジアステレオマー対が生じる。シアステ
レオマーの生成比率、すなわちジアステレオ選択性は使
用する反応溶媒および温度により異なる。反応の際に生
じるジアステレオマーは、この工程で例えばカラムクロ
マトグラフィーまたは晶析により分離できる。
でラセミ体のアミノ酸誘導体から出発したか、光学活性
のものから出発したかに応じて、一般に２個のジアステ
レオマーないしジアステレオマー対が生じる。シアステ
レオマーの生成比率、すなわちジアステレオ選択性は使
用する反応溶媒および温度により異なる。反応の際に生
じるジアステレオマーは、この工程で例えばカラムクロ
マトグラフィーまたは晶析により分離できる。
【００３７】本発明の方法により製造された化合物は、
２個の不斉中心を有し（Ｒ1およびＲ2に別の不斉中心が
ない限り）、４種の立体異性体が存在する。両不斉中心
の一つのみが本発明の反応順序で形成され、他方の不斉
中心における立体配置は保持されるので、光学活性α−
アミノ誘導体を原料として使用すると、決まって２種の
ジアステレオマー混合物が生成するが、これらは物理的
性質が異なるため分離可能である。したがって、本発明
は立体配置が一様なα−ヒドロキシ−β−アミノ酸の製
造に特に有利である。
２個の不斉中心を有し（Ｒ1およびＲ2に別の不斉中心が
ない限り）、４種の立体異性体が存在する。両不斉中心
の一つのみが本発明の反応順序で形成され、他方の不斉
中心における立体配置は保持されるので、光学活性α−
アミノ誘導体を原料として使用すると、決まって２種の
ジアステレオマー混合物が生成するが、これらは物理的
性質が異なるため分離可能である。したがって、本発明
は立体配置が一様なα−ヒドロキシ−β−アミノ酸の製
造に特に有利である。
【００３８】なお、上記の反応で得られたα−カルボキ
シ−チオエステル（ＩＩ）は、加水分解あるいは加アル
コール分解により下記一般式で示されるＮ−保護された
β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸あるいはカルボ
ン酸エステル（ＶＩＩ）に変換することができる。
シ−チオエステル（ＩＩ）は、加水分解あるいは加アル
コール分解により下記一般式で示されるＮ−保護された
β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸あるいはカルボ
ン酸エステル（ＶＩＩ）に変換することができる。
【００３９】
【化１９】
【００４０】（但し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記と同じ
であり、Ｒ7は水素、炭素数１〜８個のアルキル基、炭
素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のア
ラルキル基を示す。）
であり、Ｒ7は水素、炭素数１〜８個のアルキル基、炭
素数６〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のア
ラルキル基を示す。）
【００４１】加水分解のための溶媒は、メタノール、エ
タノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テ
トラヒドロフランおよびジオキサンと水との混合溶媒で
ある。反応に使用する試薬は、金属水酸化物、好ましく
は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。温
度は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃である。
タノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テ
トラヒドロフランおよびジオキサンと水との混合溶媒で
ある。反応に使用する試薬は、金属水酸化物、好ましく
は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。温
度は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃である。
【００４２】加アルコール分解の溶媒としては、所望す
るエステルに相当するアルコール、すなわち好ましくは
メタノールおよびエタノールである。反応に使用する塩
基としては、金属アルコキシド、好ましくはナトリウム
メトキシドおよびナトリウムエトキシドであり、または
金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムであり、または金属炭酸塩、好ましくは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムである。
るエステルに相当するアルコール、すなわち好ましくは
メタノールおよびエタノールである。反応に使用する塩
基としては、金属アルコキシド、好ましくはナトリウム
メトキシドおよびナトリウムエトキシドであり、または
金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムであり、または金属炭酸塩、好ましくは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムである。
【００４３】以下に、実施例により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
【実施例１】Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジ
ルエステルの製造。 ２５．０ｇ（１５１．３ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−フェニル
アラニンおよび６６．６７ｇ（４８２．４ｍｍｏｌ）の
炭酸カリウムを水１００ｍｌに溶解した後、塩化ベンジ
ル５７．５１ｇ（４５４．３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃
で１９時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ｎ−ヘ
プタン６７ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層した。有機
層を５０ｍｌのメタノール／水＝１／２の溶液で２回洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾
過、濃縮し、上記表題化合物を６１．６４ｇ（９０．５
ｗｔ％，１２１．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．７
％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.00(dd,
1H),3.14(dd,1H),3.53(d,2H),3.71(t,1H),3.92(d,2H),
5.12(d,1H),5.23(d,1H),6.99-7.40(m,20H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４３６（ＭＨ+）
ルエステルの製造。 ２５．０ｇ（１５１．３ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−フェニル
アラニンおよび６６．６７ｇ（４８２．４ｍｍｏｌ）の
炭酸カリウムを水１００ｍｌに溶解した後、塩化ベンジ
ル５７．５１ｇ（４５４．３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃
で１９時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ｎ−ヘ
プタン６７ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層した。有機
層を５０ｍｌのメタノール／水＝１／２の溶液で２回洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾
過、濃縮し、上記表題化合物を６１．６４ｇ（９０．５
ｗｔ％，１２１．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．７
％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.00(dd,
1H),3.14(dd,1H),3.53(d,2H),3.71(t,1H),3.92(d,2H),
5.12(d,1H),5.23(d,1H),6.99-7.40(m,20H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４３６（ＭＨ+）
【００４５】
【実施例２】（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの製
造。 ナトリウムアミド３．７６ｇ（９６．３９ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、３０分、７４
〜７５℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン４
０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベン
ジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエステル１
５．４７ｇ（９０．５ｗｔ％，３２．１４ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０℃に保
ちながら滴下した。０℃で３０分反応させた後、１０％
クエン酸水溶液１２０ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、分層した。水層からさらに酢酸エチル５０ｍｌ
で１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水６０ｍｌで
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開系はヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／３）
により精製した後、トルエン／ヘキサン系で晶析し、上
記表題化合物１１．１６ｇ（収率８５．６％）を得た。
得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステ
レオマー比率は約１：１であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.27(s,3
/2H),2.35(s,3/2H),2.97(dd,1H),3.14(dd,1/2H),3.19(d
d,1/2H),3.55-3.65(m,7/2H),3.75(d,1/2H),3.85(d,2H),
4.01(d,1/2H),4.07(d,1/2H),7.10-7.40(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４０６（ＭＨ+）
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンの製
造。 ナトリウムアミド３．７６ｇ（９６．３９ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、３０分、７４
〜７５℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン４
０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベン
ジル−（Ｌ）−フェニルアラニンベンジルエステル１
５．４７ｇ（９０．５ｗｔ％，３２．１４ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０℃に保
ちながら滴下した。０℃で３０分反応させた後、１０％
クエン酸水溶液１２０ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、分層した。水層からさらに酢酸エチル５０ｍｌ
で１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水６０ｍｌで
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開系はヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／３）
により精製した後、トルエン／ヘキサン系で晶析し、上
記表題化合物１１．１６ｇ（収率８５．６％）を得た。
得られた化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステ
レオマー比率は約１：１であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.27(s,3
/2H),2.35(s,3/2H),2.97(dd,1H),3.14(dd,1/2H),3.19(d
d,1/2H),3.55-3.65(m,7/2H),3.75(d,1/2H),3.85(d,2H),
4.01(d,1/2H),4.07(d,1/2H),7.10-7.40(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４０６（ＭＨ+）
【００４６】
【実施例３】（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロ
キシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン３０
９．６ｍｇ（０．７６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド６ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え、室温
で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル２０ｍｌ
および水１０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エ
チル１０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水２０
ｍｌさらに飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の
粗製物３７１．５ｍｇを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.13(s,3
H),3.05(dd,1H),3.18(dd,1H),3.52(d,2H),3.82(d,2H),
4.24(dd,1H),5.44(d,1H),7.12-7.38(m,15H).
キシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン３０
９．６ｍｇ（０．７６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド６ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え、室温
で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル２０ｍｌ
および水１０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エ
チル１０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水２０
ｍｌさらに飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の
粗製物３７１．５ｍｇを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.13(s,3
H),3.05(dd,1H),3.18(dd,1H),3.52(d,2H),3.82(d,2H),
4.24(dd,1H),5.44(d,1H),7.12-7.38(m,15H).
【００４７】
【実施例４】（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ンの製造 実施例３により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オ
キソ−４−フェニルブタンの粗製物１７３．０ｍｇをジ
クロロメタン４ｍｌおよびピリジン０．１ｍｌに溶解
し、氷浴下塩化アセチル０．０５ｍｌ（０．７０３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に０．
２Ｎ塩酸５ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌを加え抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ
および飽和食塩水８ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣を
シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し上
記表題化合物１４４．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を
得た。（収率９１．１％、２段階）。得られた化合物
は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約２０：１のジアステレ
オ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記
に示す。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.18(s,3
H),2.14(s,3H),3.03(dd,1H),3.17(1H,dd),3.54(d,2H),
3.87(d,2H),4.22(dd,1H),6.41(s,1H),7.10-7.40(m,15
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ンの製造 実施例３により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オ
キソ−４−フェニルブタンの粗製物１７３．０ｍｇをジ
クロロメタン４ｍｌおよびピリジン０．１ｍｌに溶解
し、氷浴下塩化アセチル０．０５ｍｌ（０．７０３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に０．
２Ｎ塩酸５ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌを加え抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌ
および飽和食塩水８ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して得られた残渣を
シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し上
記表題化合物１４４．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を
得た。（収率９１．１％、２段階）。得られた化合物
は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約２０：１のジアステレ
オ混合物であった。主ジアステレオマーのデータを下記
に示す。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.18(s,3
H),2.14(s,3H),3.03(dd,1H),3.17(1H,dd),3.54(d,2H),
3.87(d,2H),4.22(dd,1H),6.41(s,1H),7.10-7.40(m,15
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
【００４８】
【実施例５】（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン８９．５ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍ
ｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ
（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で２３時間
攪拌した後、トルエン７ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌ
を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣
をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上
記表題化合物９５．６ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を得
た。（収率１０６．８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比よ
り、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，
３Ｓ）が約５８：４２であった。（２Ｓ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3
H),2.24(s,3H),2.80(dd,1H),3.08(dd,1H),3.39(d,2H),
3.65(ddd,1H),3.88(d,2H),5.83(d,1H),6.96-7.30(m,15
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+） （２Ｒ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3
H),2.24(s,3H),2.81(dd,1H),3.10(dd,1H),3.56(d,2H),
3.59(m,1H),4.04(d,2H),5.07(d,1H),6.96-7.30(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン８９．５ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍ
ｌに溶解し−３０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ
（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で２３時間
攪拌した後、トルエン７ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍｌ
を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣
をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上
記表題化合物９５．６ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を得
た。（収率１０６．８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比よ
り、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，
３Ｓ）が約５８：４２であった。（２Ｓ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3
H),2.24(s,3H),2.80(dd,1H),3.08(dd,1H),3.39(d,2H),
3.65(ddd,1H),3.88(d,2H),5.83(d,1H),6.96-7.30(m,15
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+） （２Ｒ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3
H),2.24(s,3H),2.81(dd,1H),3.10(dd,1H),3.56(d,2H),
3.59(m,1H),4.04(d,2H),5.07(d,1H),6.96-7.30(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４４８（ＭＨ+）
【００４９】
【実施例６】（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン５０．６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３
０℃で１時間１５分攪拌した後、酢酸エチル１０ｍｌお
よび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を水６
ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表
題化合物４４．６ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を得た。
（収率８８．２％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジア
ステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が
約９２：８であった。
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン５０．６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３
０℃で１時間１５分攪拌した後、酢酸エチル１０ｍｌお
よび０．２Ｎ塩酸６ｍｌを加え抽出した。有機層を水６
ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表
題化合物４４．６ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を得た。
（収率８８．２％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジア
ステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が
約９２：８であった。
【００５０】
【実施例７】（３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン６７
１．２ｍｇ（１．６５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解
し、２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。
氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌ
を加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを
加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５ｍｌで２回
抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさらに飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過、濃縮し粗製物３７１．５ｍｇを得た。この粗
製物をジクロロメタン１７ｍｌおよびピリジン０．６７
ｍｌに溶解し、氷浴下、臭化ベンゾイル０．２３ｍｌ
（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３５分攪拌し
た。反応液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタ
ン２０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜１０／１）
により精製し上記表題化合物７７４．３ｍｇ（１．５１
９ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．８％、２段階）。得
られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１３：１
のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーの
データを下記に示す。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.31(s,3
H),3.05(dd,1H),3.20(dd,1H),3.57(d,2H),3.91(d,2H),
4.27(dd,1H),6.66(s,1H),7.12-7.60(m,18H),8.06-8.10
(m,2H). マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン６７
１．２ｍｇ（１．６５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解
し、２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。
氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌ
を加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを
加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５ｍｌで２回
抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさらに飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過、濃縮し粗製物３７１．５ｍｇを得た。この粗
製物をジクロロメタン１７ｍｌおよびピリジン０．６７
ｍｌに溶解し、氷浴下、臭化ベンゾイル０．２３ｍｌ
（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３５分攪拌し
た。反応液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタ
ン２０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜１０／１）
により精製し上記表題化合物７７４．３ｍｇ（１．５１
９ｍｍｏｌ）を得た。（収率９１．８％、２段階）。得
られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１３：１
のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーの
データを下記に示す。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.31(s,3
H),3.05(dd,1H),3.20(dd,1H),3.57(d,2H),3.91(d,2H),
4.27(dd,1H),6.66(s,1H),7.12-7.60(m,18H),8.06-8.10
(m,2H). マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
【００５１】
【実施例８】（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をトルエン１．
１ｍｌに溶解し０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ
（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間２０分
攪拌した後、トルエン１０ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍ
ｌを加え抽出した。有機層を水５ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。
得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー
で精製し、上記表題化合物４５．０ｍｇ（０．０８８ｍ
ｍｏｌ）を得た（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積
分比より、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：
（２Ｒ，３Ｓ）が約５０：５０であった。 （２Ｓ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3
H),2.97(dd,1H),3.22(dd,1H),3.43(d,2H),3.78(m,1H),
3.93(d,2H),6.11(d,1H),7.01-7.26(m,15H),7.50-7.56
(m,2H),7.63-7.68(m,1H),8.17-8.19(m,2H). マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+） （２Ｒ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.24(s,3
H),2.90(dd,1H),3.15(dd,1H),3.65(d,2H),3.74(m,1H),
4.15(d,2H),5.37(d,1H),7.02-7.05(m,2H),7.19-7.37(m,
13H),7.43-7.48(m,2H),7.58-8.63(m,1H),8.09-8.12(m,2
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をトルエン１．
１ｍｌに溶解し０℃に冷却した後、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．０３ｍｌ
（０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間２０分
攪拌した後、トルエン１０ｍｌおよび０．２Ｎ塩酸６ｍ
ｌを加え抽出した。有機層を水５ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５ｍｌおよび飽和食塩水５ｍｌで洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。
得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー
で精製し、上記表題化合物４５．０ｍｇ（０．０８８ｍ
ｍｏｌ）を得た（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積
分比より、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：
（２Ｒ，３Ｓ）が約５０：５０であった。 （２Ｓ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.23(s,3
H),2.97(dd,1H),3.22(dd,1H),3.43(d,2H),3.78(m,1H),
3.93(d,2H),6.11(d,1H),7.01-7.26(m,15H),7.50-7.56
(m,2H),7.63-7.68(m,1H),8.17-8.19(m,2H). マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+） （２Ｒ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.24(s,3
H),2.90(dd,1H),3.15(dd,1H),3.65(d,2H),3.74(m,1H),
4.15(d,2H),5.37(d,1H),7.02-7.05(m,2H),7.19-7.37(m,
13H),7.43-7.48(m,2H),7.58-8.63(m,1H),8.09-8.12(m,2
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ５１０（ＭＨ+）
【００５２】実施例８により得られたジアステレオマー
混合物は、酢酸エチル−ヘキサンで晶析することによ
り、（２Ｒ，３Ｓ）体のみを結晶として得ることができ
た。
混合物は、酢酸エチル−ヘキサンで晶析することによ
り、（２Ｒ，３Ｓ）体のみを結晶として得ることができ
た。
【００５３】
【実施例９】（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３
０℃で３０分攪拌した後、酢酸エチル１５ｍｌおよび
０．２Ｎ塩酸１０ｍｌを加え抽出した。有機層を水１０
ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表
題化合物５０．１ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を得た
（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジア
ステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が
約８７：１３であった。
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テルの製造 （３Ｓ）−１−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン５４．２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド１．１ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した後、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン０．０２ｍｌ（０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。−３
０℃で３０分攪拌した後、酢酸エチル１５ｍｌおよび
０．２Ｎ塩酸１０ｍｌを加え抽出した。有機層を水１０
ｍｌおよび飽和食塩水８ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表
題化合物５０．１ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を得た
（収率８３．３％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジア
ステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が
約８７：１３であった。
【００５４】
【実施例１０】（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造 （３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テル８７．１ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン１．７ｍｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液０．６８ｍｌを加え、室温にて２日間攪拌した。濃縮
した後、水２ｍｌ、ジクロロメタン７ｍｌおよび１Ｎ塩
酸０．６８ｍｌを加え分層し、さらに水層よりジクロロ
メタン４ｍｌで２度抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、上記
表題化合物４４．９ｍｇを得た（収率６９．９％）。 マススペクトル（ＦＡＢ） ３７６（ＭＨ+）
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造 （３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テル８７．１ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン１．７ｍｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液０．６８ｍｌを加え、室温にて２日間攪拌した。濃縮
した後、水２ｍｌ、ジクロロメタン７ｍｌおよび１Ｎ塩
酸０．６８ｍｌを加え分層し、さらに水層よりジクロロ
メタン４ｍｌで２度抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、上記
表題化合物４４．９ｍｇを得た（収率６９．９％）。 マススペクトル（ＦＡＢ） ３７６（ＭＨ+）
【００５５】
【実施例１１】（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
の製造 （３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テル５３．６ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール
２ｍｌおよびテトラヒドロフラン０．５ｍｌに溶解しナ
トリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．０４
ｍｌを加え、室温にて３時間２０分攪拌した。濃縮した
後、酢酸エチル１０ｍｌ、水５ｍｌおよび１Ｎ塩酸０．
５ｍｌを加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによ
り精製し、上記表題化合物（２Ｓ，３Ｓ）体９．８ｍｇ
（０．０２５２ｍｍｏｌ，収率２４．０％）および（２
Ｒ，３Ｓ）体４．５ｍｇ（０．０１１６ｍｍｏｌ、収率
１１．０％）を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ:2.81(dd,1
H),3.03(dd,1H),3.10(br.d,1H,-OH),3.42(dt,1H),3.53
(s,3H),3.66(d,2H),3.81(d,2H),4.48(m,1H),7.05-7.29
(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+） （２Ｒ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.05-3.2
4(m,4H),3.41(s,3H),3.46(d,2H),4.00(br.t,1H),4.12
(d,2H),7.19-7.35(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+）
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
の製造 （３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾキシ−３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエス
テル５３．６ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール
２ｍｌおよびテトラヒドロフラン０．５ｍｌに溶解しナ
トリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．０４
ｍｌを加え、室温にて３時間２０分攪拌した。濃縮した
後、酢酸エチル１０ｍｌ、水５ｍｌおよび１Ｎ塩酸０．
５ｍｌを加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによ
り精製し、上記表題化合物（２Ｓ，３Ｓ）体９．８ｍｇ
（０．０２５２ｍｍｏｌ，収率２４．０％）および（２
Ｒ，３Ｓ）体４．５ｍｇ（０．０１１６ｍｍｏｌ、収率
１１．０％）を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ:2.81(dd,1
H),3.03(dd,1H),3.10(br.d,1H,-OH),3.42(dt,1H),3.53
(s,3H),3.66(d,2H),3.81(d,2H),4.48(m,1H),7.05-7.29
(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+） （２Ｒ，３Ｓ）体 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.05-3.2
4(m,4H),3.41(s,3H),3.46(d,2H),4.00(br.t,1H),4.12
(d,2H),7.19-7.35(m,15H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３９０（ＭＨ+）
【００５６】
【実施例１２】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造 （Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２０．
０ｇ（９２．７３ｍｍｏｌ）をトルエン９３ｍｌに懸濁
し、クロルギ酸ベンジル１５．８２ｇ（９２．７３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。これに１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３
０ｍｌを７℃以下に保ちながら滴下し、３時間攪拌し
た。分層した後、有機層を０．１Ｎ塩酸６０ｍｌおよび
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し、
上記目的化合物２８．７５ｇ（９６．８ｗｔ％，８８．
８１ｍｍｏｌ）を得た（収率９５．８％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.11(m,2
H),3.72(s,3H),4.66(m,1H),5.09(s,2H),5.21(br.d,1H、-
NH),7.08-7.39(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３１４（ＭＨ+）
ニンメチルエステルの製造 （Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２０．
０ｇ（９２．７３ｍｍｏｌ）をトルエン９３ｍｌに懸濁
し、クロルギ酸ベンジル１５．８２ｇ（９２．７３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。これに１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３
０ｍｌを７℃以下に保ちながら滴下し、３時間攪拌し
た。分層した後、有機層を０．１Ｎ塩酸６０ｍｌおよび
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し、
上記目的化合物２８．７５ｇ（９６．８ｗｔ％，８８．
８１ｍｍｏｌ）を得た（収率９５．８％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：3.11(m,2
H),3.72(s,3H),4.66(m,1H),5.09(s,2H),5.21(br.d,1H、-
NH),7.08-7.39(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３１４（ＭＨ+）
【００５７】
【実施例１３】（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブ
タンの製造。 ナトリウムアミド４．９８ｇ（１２７．７ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、５０分、７２
〜７６℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン５
０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエス
テル１０．３３ｇ（９６．８ｗｔ％，３１．９１ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０
℃に保ちながら滴下した。０℃で１時間反応させた後、
１０％クエン酸水溶液１２０ｍｌおよびジクロロメタン
１００ｍｌを加え抽出した。水層からさらにジクロロメ
タン６０ｍｌで１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩
水８０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサ
ン系で晶析し、上記表題化合物８．１４ｇ（２２．６５
ｍｍｏｌ）を得た（収率７１．０％）。得られた化合物
は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、約３：１のジアステレオ
マー混合物であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.63(s,3
/4H),2.66(s,9/4H),2.94-3.01(m,1H),3.12-3.21(m,1H),
3.57(d,3/4H),3.69(d,1/4H),3.89(d,1/4H),4.04(d,3/4
H),4.45-4.59(m,1H),5.07(m,2H),5.44(br.d,1/4H),5.64
(br.s,3/4H),7.14-7.39(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブ
タンの製造。 ナトリウムアミド４．９８ｇ（１２７．７ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド４０ｍｌに懸濁し、５０分、７２
〜７６℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン５
０ｍｌを加え、０℃に冷却した。これにＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエス
テル１０．３３ｇ（９６．８ｗｔ％，３１．９１ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を０
℃に保ちながら滴下した。０℃で１時間反応させた後、
１０％クエン酸水溶液１２０ｍｌおよびジクロロメタン
１００ｍｌを加え抽出した。水層からさらにジクロロメ
タン６０ｍｌで１回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩
水８０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサ
ン系で晶析し、上記表題化合物８．１４ｇ（２２．６５
ｍｍｏｌ）を得た（収率７１．０％）。得られた化合物
は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、約３：１のジアステレオ
マー混合物であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.63(s,3
/4H),2.66(s,9/4H),2.94-3.01(m,1H),3.12-3.21(m,1H),
3.57(d,3/4H),3.69(d,1/4H),3.89(d,1/4H),4.04(d,3/4
H),4.45-4.59(m,1H),5.07(m,2H),5.44(br.d,1/4H),5.64
(br.s,3/4H),7.14-7.39(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
【００５８】
【実施例１４】（３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブ
タン７０８．６ｍｇ（１．９７１ｍｍｏｌ）をジメチル
スルホキシド１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌ
に溶解し、２Ｎ塩酸７．５ｍｌを加え、室温で１８時間
攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水
５０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５
ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさら
に飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し得られた残渣を
ヘキサン／酢酸エチル系で晶析し上記表題化合物の粗製
物６５９．７ｍｇ（１．８３５ｍｍｏｌ）を得た（収率
９３．２％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.78(s,3
H),2.97(dd,1H),3.24(dd,1H),3.87(dd,1H),4.86(m,1H),
5.05(m,2H),5.55(d,1H),7.18-7.39(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブ
タン７０８．６ｍｇ（１．９７１ｍｍｏｌ）をジメチル
スルホキシド１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌ
に溶解し、２Ｎ塩酸７．５ｍｌを加え、室温で１８時間
攪拌した。氷浴で冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水
５０ｍｌを加え分層し、さらに水層から酢酸エチル２５
ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、水５０ｍｌさら
に飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し得られた残渣を
ヘキサン／酢酸エチル系で晶析し上記表題化合物の粗製
物６５９．７ｍｇ（１．８３５ｍｍｏｌ）を得た（収率
９３．２％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.78(s,3
H),2.97(dd,1H),3.24(dd,1H),3.87(dd,1H),4.86(m,1H),
5.05(m,2H),5.55(d,1H),7.18-7.39(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ３６０（ＭＨ+）
【００５９】
【実施例１５】（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタン４０４．５ｍｇ（１．１２５ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン１１ｍｌおよびピリジン０．２７ｍｌに
溶解し、氷浴下塩化アセチル０．１２ｍｌ（１．６９ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて３時間３０分攪拌した。反応
液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍ
ｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）により精製
し上記表題化合物４１３．３ｍｇ（１．０２９ｍｍｏ
ｌ）を得た。（収率９１．５％）。得られた化合物は1
Ｈ−ＮＭＲの積分比より、約１：１のジアステレオマー
混合物であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.75(s,3
/2H),1.98(s,3/2H),2.14(s,3/2H),2.17(s,3/2H),2.99
(m,1H),3.17(m,1H),4.97-5.29(m,4H),6.01(s,1/2H),6.1
5(s,1/2H),7.17-7.37(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
ルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタン４０４．５ｍｇ（１．１２５ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン１１ｍｌおよびピリジン０．２７ｍｌに
溶解し、氷浴下塩化アセチル０．１２ｍｌ（１．６９ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温にて３時間３０分攪拌した。反応
液に０．５Ｎ塩酸２０ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍ
ｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）により精製
し上記表題化合物４１３．３ｍｇ（１．０２９ｍｍｏ
ｌ）を得た。（収率９１．５％）。得られた化合物は1
Ｈ−ＮＭＲの積分比より、約１：１のジアステレオマー
混合物であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：1.75(s,3
/2H),1.98(s,3/2H),2.14(s,3/2H),2.17(s,3/2H),2.99
(m,1H),3.17(m,1H),4.97-5.29(m,4H),6.01(s,1/2H),6.1
5(s,1/2H),7.17-7.37(m,10H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
【００６０】
【実施例１６】（３Ｓ）−（２Ｒ，Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸メチ
ルチオエステルの製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタン１２４．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を
トルエン３ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン０．０５ｍｌ（０．３
３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間５５分攪拌した
後、酢酸エチル１５ｍｌおよび１Ｎ塩酸７ｍｌを加え抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌ
および飽和食塩水７ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化
合物１２１．４ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）を得た。
（収率９７．５％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジア
ステレオマー比率は約６：４であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.18(s,3
H),2.25(s,6/5H),2.31(s,9/5H),2.77-2.99(m,2H),4.53
(m,1H),4.81(br.d,2/5H,-NH),5.04(d,2H),5.11(br.d,3/
5H,-NH),5.21(d,3/5H),5.43(d,2/5H),7.16-7.38(m,10
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
ンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸メチ
ルチオエステルの製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタン１２４．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を
トルエン３ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン０．０５ｍｌ（０．３
３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間５５分攪拌した
後、酢酸エチル１５ｍｌおよび１Ｎ塩酸７ｍｌを加え抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌ
および飽和食塩水７ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、上記表題化
合物１２１．４ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）を得た。
（収率９７．５％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジア
ステレオマー比率は約６：４であった。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：2.18(s,3
H),2.25(s,6/5H),2.31(s,9/5H),2.77-2.99(m,2H),4.53
(m,1H),4.81(br.d,2/5H,-NH),5.04(d,2H),5.11(br.d,3/
5H,-NH),5.21(d,3/5H),5.43(d,2/5H),7.16-7.38(m,10
H). マススペクトル（ＦＡＢ） ４０２（ＭＨ+）
【００６１】
【実施例１７】（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタン（Ｉ，Ｒ1＝ベンジルオキシカルボニル，
Ｒ2＝水素，Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ5＝メチ
ル）の製造 （３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノア
ミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェ
ニルブタン１６６．２ｍｇ（０．４６２ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン４．６ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌおよび無
水酢酸０．５ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジ
ン３ｍｇ加え、室温で１７．５時間攪拌した。これに酢
酸エチル１５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１０ｍｌおよび飽和食塩水１０ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液
を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィーで精製し上記表題化合物１２４．５ｍ
ｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を得た（収率６７．１％）。
ルボニルアミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フ
ェニルブタン（Ｉ，Ｒ1＝ベンジルオキシカルボニル，
Ｒ2＝水素，Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ5＝メチ
ル）の製造 （３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノア
ミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェ
ニルブタン１６６．２ｍｇ（０．４６２ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン４．６ｍｌ、ピリジン０．５ｍｌおよび無
水酢酸０．５ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジ
ン３ｍｇ加え、室温で１７．５時間攪拌した。これに酢
酸エチル１５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１０ｍｌおよび飽和食塩水１０ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液
を濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィーで精製し上記表題化合物１２４．５ｍ
ｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を得た（収率６７．１％）。
【００６２】
【実施例１８】（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン（Ｉ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ
5＝メチル）の製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン１０
２．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２
ｍｌ、ピリジン０．２ｍｌおよび無水酢酸０．２ｍｌに
溶解し、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ加え、室温
で１０日間攪拌した。これに酢酸エチル１０ｍｌを加
え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、水６ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液７ｍｌおよび飽和食塩水７ｍｌで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し
て得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製し上記表題化合物８６．６ｍｇ（０．１９３ｍ
ｍｏｌ）を得た（収率７６．８％）。
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン（Ｉ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ
5＝メチル）の製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン１０
２．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２
ｍｌ、ピリジン０．２ｍｌおよび無水酢酸０．２ｍｌに
溶解し、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ加え、室温
で１０日間攪拌した。これに酢酸エチル１０ｍｌを加
え、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、水６ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液７ｍｌおよび飽和食塩水７ｍｌで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、濃縮し
て得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製し上記表題化合物８６．６ｍｇ（０．１９３ｍ
ｍｏｌ）を得た（収率７６．８％）。
【００６３】
【実施例１９】（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｖ，
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ5＝メチル）の製造。 ナトリウムアミド３．５５ｇ（９１．０ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン５３ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホキ
シド１０．８ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）を加え、４７〜５
１℃に加熱して３時間攪拌した。この懸濁液を−１２℃
に冷却した後、この懸濁液中にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ
−フェニルアラニンベンジルエステル１３．６３ｇ（９
６．９ｗｔ％，３０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（１８ｍｌ）溶液を−１２〜−６℃に保ちながら３
５分かけて滴下した。−１２〜−８℃で１時間反応させ
た後、１０％クエン酸水溶液１１０ｍｌおよび酢酸エチ
ル４４ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、
上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析による結
果、この粗製物は上記表題化合物１２．３８ｇ（３０．
５３ｍｍｏｌ）を含有していた（収率１００％）。この
粗製物は精製することなく次の反応に使用した。
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（Ｖ，
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ5＝メチル）の製造。 ナトリウムアミド３．５５ｇ（９１．０ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン５３ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホキ
シド１０．８ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）を加え、４７〜５
１℃に加熱して３時間攪拌した。この懸濁液を−１２℃
に冷却した後、この懸濁液中にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ
−フェニルアラニンベンジルエステル１３．６３ｇ（９
６．９ｗｔ％，３０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（１８ｍｌ）溶液を−１２〜−６℃に保ちながら３
５分かけて滴下した。−１２〜−８℃で１時間反応させ
た後、１０％クエン酸水溶液１１０ｍｌおよび酢酸エチ
ル４４ｍｌを加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、
上記表題化合物の粗製物を得た。ＨＰＬＣ分析による結
果、この粗製物は上記表題化合物１２．３８ｇ（３０．
５３ｍｍｏｌ）を含有していた（収率１００％）。この
粗製物は精製することなく次の反応に使用した。
【００６４】
【実施例２０】（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロ
キシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン・塩酸塩（ＶＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ5＝メ
チル）の製造 実施例１９により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−
４−フェニルブタンの粗製物（１２．３８ｇ，３０．５
３ｍｍｏｌ）をアセトン６８ｍｌおよびジメチルスルホ
キシド２２．８ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸２２．８ｍｌを
加え、３０℃で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え中和した後、
濃縮してアセトンを留去した。酢酸エチル６０ｍｌで抽
出し、有機層を飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し得られた残渣
を酢酸エチル４５．５ｍｌおよびヘキサン５５ｍｌに溶
解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液９．１ｍｌを滴下し、
生成した固体を濾取し、４５ｍｌの酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／２溶液で洗浄した。濾取された固体を減圧乾燥
し、上記表題化合物の粗製物１１．４８ｇを得た。
キシ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン・塩酸塩（ＶＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ5＝メ
チル）の製造 実施例１９により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−
４−フェニルブタンの粗製物（１２．３８ｇ，３０．５
３ｍｍｏｌ）をアセトン６８ｍｌおよびジメチルスルホ
キシド２２．８ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸２２．８ｍｌを
加え、３０℃で１６時間攪拌した。氷浴で冷却下、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え中和した後、
濃縮してアセトンを留去した。酢酸エチル６０ｍｌで抽
出し、有機層を飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し得られた残渣
を酢酸エチル４５．５ｍｌおよびヘキサン５５ｍｌに溶
解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液９．１ｍｌを滴下し、
生成した固体を濾取し、４５ｍｌの酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／２溶液で洗浄した。濾取された固体を減圧乾燥
し、上記表題化合物の粗製物１１．４８ｇを得た。
【００６５】
【実施例２１】（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン（Ｉ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ
5＝メチル）の製造 実施例２０により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−
オキソ−４−フェニルブタン・塩酸塩１１．４８ｇをジ
クロロメタン５２ｍｌおよびピリジン４．６２ｍｌに溶
解し、塩化アセチル２．２２ｍｌを１０℃に保ちながら
５分間かけて滴下した。１０℃以下で１時間攪拌した
後、１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、分層した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび
飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。この溶液を濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗
製物を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表
題化合物９．３９５ｇ（２０．９９ｍｍｏｌ）を含有し
ていた（収率６９．２％、２段階）。この粗製物は精製
することなく次の反応に使用した。
ミノ−１−メチルチオ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン（Ｉ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ
5＝メチル）の製造 実施例２０により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−２−
オキソ−４−フェニルブタン・塩酸塩１１．４８ｇをジ
クロロメタン５２ｍｌおよびピリジン４．６２ｍｌに溶
解し、塩化アセチル２．２２ｍｌを１０℃に保ちながら
５分間かけて滴下した。１０℃以下で１時間攪拌した
後、１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、分層した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび
飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。この溶液を濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗
製物を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表
題化合物９．３９５ｇ（２０．９９ｍｍｏｌ）を含有し
ていた（収率６９．２％、２段階）。この粗製物は精製
することなく次の反応に使用した。
【００６６】
【実施例２２】（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル
（ＩＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ
5＝メチル）の製造 実施例２１により得られた（３Ｓ）−１−アセトキシ−
３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−
オキソ−４−フェニルブタン粗製物（９．３９５ｇ，２
０．９９ｍｍｏｌ含有）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド４５ｍｌに溶解し、−３１℃に冷却した後、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン６４１
ｍｇ（４．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３ｍｌ）溶液を−２９〜−３１℃に保ちながら１
０分間かけて滴下した。−３０℃で１６時間攪拌した
後、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル７
７ｍｌを加え抽出した。有機層を水５０ｍｌ＋飽和食塩
水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌお
よび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物
を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表題化
合物のジアステレオマー比が（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，
３Ｓ）＝８９．０：１１．０であり、また、（２Ｓ，３
Ｓ）体が８．１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ，収率８
６．２％）含有することがわかった。
ンジルアミノ−４−フェニル酪酸メチルチオエステル
（ＩＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ
5＝メチル）の製造 実施例２１により得られた（３Ｓ）−１−アセトキシ−
３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルチオ−２−
オキソ−４−フェニルブタン粗製物（９．３９５ｇ，２
０．９９ｍｍｏｌ含有）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド４５ｍｌに溶解し、−３１℃に冷却した後、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン６４１
ｍｇ（４．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３ｍｌ）溶液を−２９〜−３１℃に保ちながら１
０分間かけて滴下した。−３０℃で１６時間攪拌した
後、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌおよび酢酸エチル７
７ｍｌを加え抽出した。有機層を水５０ｍｌ＋飽和食塩
水１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌお
よび飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮し、上記表題化合物の粗製物
を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は上記表題化
合物のジアステレオマー比が（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，
３Ｓ）＝８９．０：１１．０であり、また、（２Ｓ，３
Ｓ）体が８．１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ，収率８
６．２％）含有することがわかった。
【００６７】
【実施例２３】（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸・ジシクロヘキシルアミ
ン塩（ＶＩＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ7＝水素）
の製造。 実施例２２により得られた（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセ
トキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル
酪酸メチルチオエステル粗製物（（２Ｓ，３Ｓ）体８．
１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ）含有）をメタノール９
０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３６ｍｌ
を加え室温で３時間３０分攪拌した。濃縮してメタノー
ルを留去した後、ジクロロメタン５０ｍｌおよび６Ｎ塩
酸１２ｍｌを加え、ｐＨ１．９に調整した。これを分層
し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過、濃縮した後、ア
セトン５０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別、アセトン３０
ｍｌで洗浄した。得られた濾液にジシクロヘキシルアミ
ン４．４３ｇ（２４．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃ま
で徐冷した。析出した結晶を濾過、アセトン３０ｍｌで
洗浄し、これを減圧乾燥して上記表題化合物９．０２ｇ
（９５．０ｗｔ％，１５．３９ｍｍｏｌ）を得た（収率
８５．０％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.95
-1.42(m,5H),1.50-1.97(m,5H), 2.48(dd,1H),2.77(m,2
H),3.03(dd,1H), 3.50(ddd,1H),3.60(d,2H),4.02(d,2
H), 4.44(d,1H),6.95-7.35(m,15H). １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：2
4.61, 25.07, 28.96, 32.69, 52.29, 54.09, 62.06, 6
9.93, 125.50, 126.21,127.68, 127.77, 128.55, 129.7
3,140.63, 140.83, 178.18. マススペクトル（ＦＡＢ） ５５７（ＭＨ＋）
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸・ジシクロヘキシルアミ
ン塩（ＶＩＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ベンジル，Ｒ7＝水素）
の製造。 実施例２２により得られた（２ＲＳ，３Ｓ）−２−アセ
トキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−フェニル
酪酸メチルチオエステル粗製物（（２Ｓ，３Ｓ）体８．
１０１ｇ（１８．１０ｍｍｏｌ）含有）をメタノール９
０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３６ｍｌ
を加え室温で３時間３０分攪拌した。濃縮してメタノー
ルを留去した後、ジクロロメタン５０ｍｌおよび６Ｎ塩
酸１２ｍｌを加え、ｐＨ１．９に調整した。これを分層
し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過、濃縮した後、ア
セトン５０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別、アセトン３０
ｍｌで洗浄した。得られた濾液にジシクロヘキシルアミ
ン４．４３ｇ（２４．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃ま
で徐冷した。析出した結晶を濾過、アセトン３０ｍｌで
洗浄し、これを減圧乾燥して上記表題化合物９．０２ｇ
（９５．０ｗｔ％，１５．３９ｍｍｏｌ）を得た（収率
８５．０％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.95
-1.42(m,5H),1.50-1.97(m,5H), 2.48(dd,1H),2.77(m,2
H),3.03(dd,1H), 3.50(ddd,1H),3.60(d,2H),4.02(d,2
H), 4.44(d,1H),6.95-7.35(m,15H). １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：2
4.61, 25.07, 28.96, 32.69, 52.29, 54.09, 62.06, 6
9.93, 125.50, 126.21,127.68, 127.77, 128.55, 129.7
3,140.63, 140.83, 178.18. マススペクトル（ＦＡＢ） ５５７（ＭＨ＋）
【００６８】
【実施例２４】（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン
（Ｖ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチル，Ｒ5＝メ
チル）の製造。 ナトリウムアミド１．００ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド１０ｍｌに懸濁し、３０分、５０
〜６０℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン１
０ｍｌを加え、−５℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベ
ンジル−Ｌ−ロイシンメチルエステル３．３８ｇ（１
０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．５ｍｌに
溶解した溶液を−５℃に保ちながら４０分かけて滴下し
た。−５℃で１時間２０分反応させた後、１０％クエン
酸水溶液４０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌを加え、分
層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ
ｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開系はヘキサン／酢
酸エチル＝１／１→１／３）により精製した後、上記表
題化合物３．８６ｇ（収率１００％）を得た。得られた
化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー
比率は約１：１であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.80
(d,3/2H),0.86(d,3/2H),0.89(d, 3/2H),0.90(d,3/2H),
1.36-1.50(m,2H), 1.83(m,1H),2.57(s,3/2H),2.61(d,3/
2H),3.34(br.d,1H),3.46(d,1H),3.51(d,1H),3.72(br.d,
2H),3.81-3.96(m,3/2H),4.09(d,1/2H),7.24-7.39(m,10
H). マススペクトル（ＥＳＩ） ３７２（ＭＨ+）
スルフィニル−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン
（Ｖ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチル，Ｒ5＝メ
チル）の製造。 ナトリウムアミド１．００ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド１０ｍｌに懸濁し、３０分、５０
〜６０℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン１
０ｍｌを加え、−５℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジベ
ンジル−Ｌ−ロイシンメチルエステル３．３８ｇ（１
０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．５ｍｌに
溶解した溶液を−５℃に保ちながら４０分かけて滴下し
た。−５℃で１時間２０分反応させた後、１０％クエン
酸水溶液４０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌを加え、分
層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ
ｌおよび飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開系はヘキサン／酢
酸エチル＝１／１→１／３）により精製した後、上記表
題化合物３．８６ｇ（収率１００％）を得た。得られた
化合物は1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステレオマー
比率は約１：１であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：0.80
(d,3/2H),0.86(d,3/2H),0.89(d, 3/2H),0.90(d,3/2H),
1.36-1.50(m,2H), 1.83(m,1H),2.57(s,3/2H),2.61(d,3/
2H),3.34(br.d,1H),3.46(d,1H),3.51(d,1H),3.72(br.d,
2H),3.81-3.96(m,3/2H),4.09(d,1/2H),7.24-7.39(m,10
H). マススペクトル（ＥＳＩ） ３７２（ＭＨ+）
【００６９】
【実施例２５】（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−ヒドロ
キシ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキ
サン（ＶＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチル，
Ｒ5＝メチル）の製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−５−メチル−２−オキソ−４−ヘキサン
２．３５ｇ（６．３２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド１９ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸４．７４ｍｌを加え、
３０℃で１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル３０ｍｌおよび
水２０ｍｌを加え分層した。有機層を水２０ｍｌさらに
飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の粗製物２．
１６ｇを得た（収率９１．９％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.85
(d,3/2H),0.94(d,3/2H),1.35-1.50(m,2H),1.74(s,3H),
1.93(m,1H),3.41(d,2H),3.68(d,2H),3.82-3.90(m,2H),
5.50(br.s,1H),7.23-7.36(m,10H).
キシ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキ
サン（ＶＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチル，
Ｒ5＝メチル）の製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−５−メチル−２−オキソ−４−ヘキサン
２．３５ｇ（６．３２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド１９ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸４．７４ｍｌを加え、
３０℃で１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１５ｍｌを加え中和し、酢酸エチル３０ｍｌおよび
水２０ｍｌを加え分層した。有機層を水２０ｍｌさらに
飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過、濃縮し上記表題化合物の粗製物２．
１６ｇを得た（収率９１．９％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.85
(d,3/2H),0.94(d,3/2H),1.35-1.50(m,2H),1.74(s,3H),
1.93(m,1H),3.41(d,2H),3.68(d,2H),3.82-3.90(m,2H),
5.50(br.s,1H),7.23-7.36(m,10H).
【００７０】
【実施例２６】（３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−４−
ヘキサン（Ｉ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチ
ル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ5＝メチル）の製造 実施例２５により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−５−
メチル−２−オキソ−ヘキサンの粗製物１．６６ｇ
（４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６ｍｌおよび
ピリジン０．５４ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル
０．３８ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液
に１０％クエン酸水溶液１５ｍｌおよびジクロロメタン
１０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し上記表題化合物１．４８ｇ（３．５
８ｍｍｏｌ）を得た。（収率８０．１％、２段階）。得
られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１０：１
のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーの
データを下記に示す。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.83
(d,3H),0.91(d,3H),1.38-1.47(m,2H),1.84(s,3H),1.86
(m,1H),2.18(s,3H),3.43(d,2H),3.72(d,2H),3.84(dd,1
H),6.48(s,1H),7.22-7.37(m,10H). マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
ミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−４−
ヘキサン（Ｉ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチ
ル，Ｒ4＝アセチル，Ｒ5＝メチル）の製造 実施例２５により得られた（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−ヒドロキシ−１−メチルチオ−５−
メチル−２−オキソ−ヘキサンの粗製物１．６６ｇ
（４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６ｍｌおよび
ピリジン０．５４ｍｌに溶解し、氷浴下塩化アセチル
０．３８ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液
に１０％クエン酸水溶液１５ｍｌおよびジクロロメタン
１０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１５ｍｌおよび飽和食塩水１５ｍｌで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し上記表題化合物１．４８ｇ（３．５
８ｍｍｏｌ）を得た。（収率８０．１％、２段階）。得
られた化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの積分比より約１０：１
のジアステレオ混合物であった。主ジアステレオマーの
データを下記に示す。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.83
(d,3H),0.91(d,3H),1.38-1.47(m,2H),1.84(s,3H),1.86
(m,1H),2.18(s,3H),3.43(d,2H),3.72(d,2H),3.84(dd,1
H),6.48(s,1H),7.22-7.37(m,10H). マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
【００７１】
【実施例２７】（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−５−メチルヘキサン酸メチルチオエステル
（ＩＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチル，Ｒ4＝
アセチル，Ｒ5＝メチル）の製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキ
サン０．６１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド７．５ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した
後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン０．０６６ｍｌを加えた。−３０℃で１５．５時
間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液２０ｍｌおよび酢
酸エチル３０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液２０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、上記表題化合物０．６０ｇを得た。
（収率９８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステ
レオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約９
５：５であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.37
(d,3H),0.87(d,3H),1.01(m,1H),1.76-1.86(m,2H),2.23
(s,3H),2.26(s,3H),3.25(m,1H),3.31(d,2H),3.92(d,2
H),5.83(d,1H),7.21-7.33(m,10H). マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
ジルアミノ−５−メチルヘキサン酸メチルチオエステル
（ＩＩ，Ｒ1＝Ｒ2＝ベンジル，Ｒ3＝イソブチル，Ｒ4＝
アセチル，Ｒ5＝メチル）の製造 （３Ｓ）−１−アセトキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルチオ−５−メチル−２−オキソ−ヘキ
サン０．６１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド７．５ｍｌに溶解し−３０℃に冷却した
後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン０．０６６ｍｌを加えた。−３０℃で１５．５時
間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液２０ｍｌおよび酢
酸エチル３０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液２０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、上記表題化合物０．６０ｇを得た。
（収率９８％）。1Ｈ−ＮＭＲの積分比より、ジアステ
レオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）が約９
５：５であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：0.37
(d,3H),0.87(d,3H),1.01(m,1H),1.76-1.86(m,2H),2.23
(s,3H),2.26(s,3H),3.25(m,1H),3.31(d,2H),3.92(d,2
H),5.83(d,1H),7.21-7.33(m,10H). マススペクトル（ＥＳＩ） ４１４（ＭＨ+）
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の
直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有
してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状の
アルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキル
オキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジ
ル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい
炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル
基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜
18個のアリール基を示し、Ｒ4は置換基を有してもよい
炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイ
ル基、または炭素数７〜18個のアリールカルボニル基を
示し、Ｒ5は炭素数１〜２個のアルキル基、炭素数６〜1
8個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル
基を示す。）で示されるα−ケト−ヘミメルカプタール
−カルボン酸エステルを塩基存在下転位反応させること
を特徴とする、下記一般式（ＩＩ）で示されるα−アシ
ロキシ−チオエステルの製造方法。 【化２】 （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記と同じであ
る。） - 【請求項２】 一般式（Ｉ）で示される化合物が、下記
一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−保護されたα−アミノ
カルボン酸エステルを 【化３】 （但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の
直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有
してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状の
アルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキル
オキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジ
ル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい
炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル
基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜
18個のアリール基を示し、Ｒ6は炭素数１〜５個の直鎖
もしくは分岐のアルキル基、炭素数６〜18個のアリール
基、または炭素数７〜18個のアラルキル基を示す。） 下記一般式（ＩＶ）で示される炭素アニオンと反応させ
て、 【化４】 （但し、Ｒ5は炭素数１〜２個のアルキル基、炭素数６
〜18個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキ
ル基を示す。） 下記一般式（Ｖ）で示されるβ−ケトスルフォキシドに
変換し、 【化５】 （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同じである。） 更にこれを酸と反応させて、下記一般式（ＶＩ）で示さ
れるα−ケト−ヘミメルカプタールとし、 【化６】 （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同じである。） これを、アシル化することにより得られる化合物である
請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）のＲ3が結合する炭素の配
置がＳ体である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）のＲ3が結合する炭素の配
置がＲ体である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項５】 下記一般式（Ｖ）で示される化合物。 【化７】 （但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の
直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有
してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状の
アルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキル
オキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジ
ル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい
炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル
基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜
18個のアリール基を示し、Ｒ5は炭素数１〜２個のアル
キル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７
〜18個のアラルキル基を示す。） - 【請求項６】 （３Ｓ）配置を有することを特徴とす
る、請求項５の化合物。 - 【請求項７】 （３Ｒ）配置を有することを特徴とす
る、請求項５の化合物。 - 【請求項８】 下記一般式（Ｉ）で示される化合物。 【化８】 （但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の
直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有
してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状の
アルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキル
オキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジ
ル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい
炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル
基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜
18個のアリール基を示し、Ｒ4は置換基を有してもよい
炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイ
ル基、または炭素数７〜18個のアリールカルボニル基を
示し、Ｒ5は炭素数１〜２個のアルキル基、炭素数６〜1
8個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル
基を示す。） - 【請求項９】 下記一般式（ＩＩ）で示される化合物。 【化９】 （但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の
直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有
してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状の
アルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキル
オキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジ
ル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい
炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル
基、炭素数７〜18個のアラルキル基、または炭素数６〜
18個のアリール基を示し、Ｒ4は置換基を有してもよい
炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイ
ル基、または炭素数７〜18個のアリールカルボニル基を
示し、Ｒ5は炭素数１〜２個のアルキル基、炭素数６〜1
8個のアリール基、または炭素数７〜18個のアラルキル
基を示す。） - 【請求項１０】 下記一般式（ＶＩ）で示される化合
物。 【化１０】 （但し、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数２〜18個の
直鎖、分岐もしくは環状のアルカノイル基、置換基を有
してもよい炭素数２〜18個の直鎖、分岐もしくは環状の
アルコキシカルボニル基、炭素数７〜18個のアラルキル
オキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジ
ル基またはＲ2と一緒になって炭素数８〜18個の２塩基
酸の残基を示し、Ｒ2は水素、置換基を有していてもよ
いベンジル基またはＲ1と一緒になって炭素数８〜18個
の２塩基酸の残基を示し、Ｒ3は置換基を有してもよい
炭素数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル
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キル基、炭素数６〜18個のアリール基、または炭素数７
〜18個のアラルキル基を示す。）
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|---|---|---|---|
| JP26279896A JP3855317B2 (ja) | 1995-10-04 | 1996-10-03 | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP7-257497 | 1995-10-04 | ||
| JP25749795 | 1995-10-04 | ||
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|---|---|
| JPH09157247A true JPH09157247A (ja) | 1997-06-17 |
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| JP (1) | JP3855317B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014514258A (ja) * | 2011-02-28 | 2014-06-19 | サイノファーム タイワン，リミティド | α−アシルオキシ硫化物誘導体の還元のための方法 |
-
1996
- 1996-10-03 JP JP26279896A patent/JP3855317B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JP2014514258A (ja) * | 2011-02-28 | 2014-06-19 | サイノファーム タイワン，リミティド | α−アシルオキシ硫化物誘導体の還元のための方法 |
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