JP2003137838A - 2,3−置換コハク酸誘導体の立体選択的製造方法 - Google Patents

2,3−置換コハク酸誘導体の立体選択的製造方法

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JP2003137838A
JP2003137838A JP2001337592A JP2001337592A JP2003137838A JP 2003137838 A JP2003137838 A JP 2003137838A JP 2001337592 A JP2001337592 A JP 2001337592A JP 2001337592 A JP2001337592 A JP 2001337592A JP 2003137838 A JP2003137838 A JP 2003137838A
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Shinjiro Kotake
慎二郎 小竹
Hajime Ito
元 伊藤
Tomoko Hongo
朋子 本郷
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Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
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Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合
物などの有用物質の合成中間体として有用で且つ特定の
立体配置を有する2,3-置換コハク酸誘導体を効率的に且
つ非常に高いジアステレオ選択性でもって提供する。 【解決手段】 2(R),3(RS)-2,3-置換コハク酸誘導体
(I) とアミン類との塩混合物を生成させる工程又は2
(S),3(RS)-2,3- 置換コハク酸誘導体(III) とアミン類
との塩混合物を生成させる工程及びその塩混合物を再結
晶させる工程を含む方法により、効率よく且つ高い立体
選択性でもって、2(R),3(S)-2,3-置換コハク酸誘導体(I
I)あるいは2(S),3(R)-2,3-置換コハク酸誘導体(IV)を光
学分割取得できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、効率的な2,3-置換
コハク酸誘導体の新規な立体選択的な製造方法に関す
る。
【0002】
【従来の技術】ジアステレオ選択的な2,3-置換コハク酸
誘導体は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合
物、例えば、米国特許第6147114 号、国際公開第99/310
52号、国際公開第00/69812号などに記載の化合物を合成
するための価値ある中間体である。また、該2,3-置換コ
ハク酸誘導体は、米国特許第6232089 号に記載の細胞膜
上で見かけの分子量37kDa および33kDa のCD23フラグメ
ントをプロセシングする酵素の阻害剤の製造中間体、米
国特許第 5872299号に記載のレトロウイルス プロテア
ーゼ阻害剤の製造中間体、国際公開第01/44179号記載の
デホルミラーゼ阻害剤の製造中間体、米国特許第623578
7 号記載の腫瘍壊死因子(TNF−α)及びトランスフォー
ミング成長因子(TGF−α)の細胞からの放出阻害作用を
有する化合物の製造中間体としても有用である。
【0003】2,3-置換コハク酸のジアステレオ選択的な
合成法としては、これまで、例えばR.Paul Beckett等[S
YNLETT., 1993, 137-138] の方法に従ったもので、その
重要な工程として 4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルスク
シネート(A) をアルキル化するとその化合物(A) の立体
障害により 4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(R)-メチ
ルスクシネート(B) が優位に得られるといったものがあ
る。得られた化合物(B) をさらに異性化すると安定な立
体配置をとるために 4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3
(S)-メチルスクシネートを優位に得ることができてい
た。また別法として、国際公開第97/18183号 (BRITISH
BIOTECH PHARMACEUTICAL LIMITED) の方法に従ったもの
で、その重要な工程として4-アリル-1-tert-ブチル-2
(R)-イソブチルスクシネートをクライゼン転位すること
でもって 2(S)-アリル-4-tert-ブチル-3(R)-イソブチル
スクシネートをジアステレオ選択的に得ることができて
いたというものがある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】マトリックスメタロプ
ロテイナーゼ阻害化合物などの、2,3-置換コハク酸誘導
体を合成中間体として使用して合成される有用物質のう
ちには、特定の立体配置を持つものがあるが、そうした
特定の立体配置を持つものを効率よく且つ低いコストで
製造することが求められ、それには特定の立体配置を持
つ2,3-置換コハク酸誘導体を簡単且つ効率よく、しかも
コスト的に優れた手法で提供することが重要である。し
かし、これまでに報告された合成ルートでは、高いジア
ステレオ選択的な2,3-置換コハク酸は得られず、しかも
限られた立体配置である2,3-置換コハク酸しか得られな
いという問題もある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは造塩- 再結
晶を使用する合成ルートに着目し、その利用を高めるた
め、鋭意研究を行った。その結果、ジアステレオマー混
合物である2(S),3(RS)-2,3- 置換コハク酸誘導体あるい
は2(R),3(RS)-2,3- 置換コハク酸誘導体をアミンと共に
塩形成および再結晶化を行うことにより、効率的に且つ
非常に高いジアステレオ選択性でもって、特定の立体配
置を有する2,3-置換コハク酸誘導体を単離することに成
功し、本発明を完成した。
【0006】本発明は、 〔1〕 (A) 下記一般式(I) で表される 2(R),3(RS)-2,
3-置換コハク酸誘導体から下記一般式(II)で表される2
(R),3(S)-2,3-置換コハク酸誘導体を光学分割取得する
方法、
【化3】 〔上式中、R1は、置換されていてもよいアルキル基、ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を表し、R2は、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
いアラルキル基及び-A-SOn-B基から成る群から選ばれた
ものを表し、A は、 (C1-C6)アルキレン基を表し、B
は、置換されていてもよい (C1-C6)アルキル基、置換さ
れていてもよいアリール基、置換されていてもよい (C1
-C6)アシル基及び置換されていてもよいヘテロサイクリ
ル基から成る群から選ばれたものを表し、n は 0, 1 ま
たは2 のいずれかの数を表し、R3は、置換されていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、
またはカルボキシル基の保護基を表す〕
【0007】あるいは (B) 下記一般式(III) で表され
る 2(S),3(RS)-2,3-置換コハク酸誘導体から下記一般式
(IV)で表される2(S),3(R)-2,3-置換コハク酸誘導体を光
学分割取得する方法
【化4】 〔上式中、R1、R2及びR3は、上記と同義である〕であっ
て、(a) 一般式(I) で表される 2(R),3(RS)-2,3-置換コ
ハク酸誘導体とアミン類との塩混合物を生成させる工程
あるいは(b) 一般式(III) で表される 2(S),3(RS)-2,3-
置換コハク酸誘導体とアミン類との塩混合物を生成させ
る工程及びその塩混合物を再結晶させる工程を含むこと
を特徴とする方法;
【0008】〔2〕 第一級アミン、第二級アミン及び
第三級アミンから成る群から選ばれたアミンを反応させ
て該塩混合物を生成させることを特徴とする上記〔1〕
に記載の方法; 〔3〕 第一級アミンを反応させて該塩混合物を生成さ
せることを特徴とする上記〔1〕に記載の方法; 〔4〕 イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、tert-
ブチルアミン、n-プロピルアミン及びアニリンから成る
群から選ばれたものを反応させて該塩混合物を生成させ
ることを特徴とする上記〔1〕に記載の方法; 〔5〕 イソブチルアミン及びtert- ブチルアミンから
成る群から選ばれたものを反応させて該塩混合物を生成
させることを特徴とする上記〔1〕に記載の方法;及び 〔6〕 R3は、2,2,2-トリクロロエチル基などの置換さ
れていてもよい(C1-C6) アルキル基、ベンジル基、置換
ベンジル基、及びフェナシル基から成る群から選ばれた
ものであることを特徴とする上記〔1〕〜〔5〕のいず
れか一に記載の方法を提供する。
【0009】別の態様では、本発明は、 〔7〕 一般式(I) で表される 2(R),3(RS)-2,3-置換コ
ハク酸誘導体〔式中、R1、R2およびR3は、上記〔1〕に
おけると同意義である〕から一般式(II)で表される2
(R),3(S)-2,3-置換コハク酸誘導体〔式中、R1、R2およ
びR3は、上記〔1〕におけると同意義である〕を光学分
割取得することを特徴とする上記〔1〕記載の方法; 〔8〕 式中、R1は、置換されていてもよい (C1-C18)
アルキル基及び置換されていてもよいアリール (C1-C6)
アルキル基から成る群から選ばれたものであり、R2は、
置換されていてもよい (C1-C18) アルキル基、置換され
ていてもよいアリール (C1-C6)アルキル基、及び-A-SOn
-B基から成る群から選ばれたもので、A は、 (C1-C6)ア
ルキレン基で、B は、置換されていてもよい (C1-C6)ア
ルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換され
ていてもよい (C1-C6)アシル基、並びに硫黄、酸素及び
窒素から成る群から選ばれたヘテロ原子を少なくとも1
個有し且つ置換されていてもよい5 〜6 員環骨格を有す
る基から成る群から選ばれたものを表し、n は 0, 1 ま
たは2 のいずれかの数を表し、R3はカルボキシル基の保
護基を表すことを特徴とする上記〔1〕〜〔5〕及び
〔7〕記載の方法;
【0010】
〔9〕 式中、R1は、 (C1-C18) アルキル
基及びアリール (C1-C6)アルキル基から成る群から選ば
れたものであり、R2は、 (C1-C18) アルキル基、アリー
ル (C1-C6)アルキル基、及び-A-SOn-B基から成る群から
選ばれたもので、A は、 (C1-C6)アルキレン基、B は、
(C1-C6)アルキル基、アリール基、(C1-C6) アシル基、
並びに硫黄、酸素及び窒素から成る群から選ばれたヘテ
ロ原子を少なくとも1個有する 5〜6 員環骨格を有する
基から成る群から選ばれたものを表し、n は 0, 1 また
は2 のいずれかの数を表し、R3はカルボキシル基の保護
基を表すことを特徴とする上記〔1〕〜〔5〕及び
〔7〕記載の方法;
【0011】〔10〕 式中、R1は、(C1-C18)アルキル
基、(C3-C7) シクロアルキル置換(C1-C4) 低級アルキル
基、保護されていてもよいアミノ置換 (C1-C6)アルキル
基、フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されていて
もよいグアニジノ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル
基、保護されていてもよいアミノ置換フェニル(C1-C4)
低級アルキル基、保護されていてもよいカルボキシ置換
フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、カルバモイル置換フ
ェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されていてもよい
ヒドロキシ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護
されていてもよいグアニジノ置換(C1-C4) 低級アルキル
基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、
保護されていてもよいアミノ置換(C1-C4) 低級アルキル
基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ置換(C1-C4) 低級アル
キル基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル
基、(C 1-C4) 低級アルコキシカルボニル置換フェニル(C
1-C4) 低級アルキル基、(C1-C4) 低級アルキルイミノ置
換(C1-C6) アルキル基、(C1-C4) 低級アシルイミドイル
イミノ置換(C1-C6) アルキル基、アリールメチルイミノ
置換(C1-C6) アルキル基、窒素含有複素環式基で置換さ
れている(C1-C4) 低級アルキルイミノ置換(C1-C6) アル
キル基、窒素含有複素環式基で置換されている(C1-C4)
低級アルキル基、酸素含有直鎖又は分枝鎖(C1-C8) アル
キル基、アリールスルホンアミド置換(C1-C4) 低級アル
キル基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル
基、アルキルスルホンアミド置換(C1-C4) 低級アルキル
基で置換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、
アリールオキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基、ヒドロキ
シ置換(C1-C8) アルキル基、ニトロ置換フェニル(C1-
C4) 低級アルキル基、ニトロ置換(C1-C6) アルキル基、
保護されたカルボキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置
換されているフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護さ
れた水酸基を含有する直鎖又は分枝鎖(C1-C8) アルキル
基、またはシアノ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基
を表し、
【0012】R2は、(C1-C18)アルキル基、(C3-C7) シク
ロアルキル置換(C1-C4) 低級アルキル基、保護されてい
てもよいアミノ置換 (C1-C6)アルキル基、フェニル(C1-
C4)低級アルキル基、保護されていてもよいグアニジノ
置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されていて
もよいアミノ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保
護されていてもよいカルボキシ置換フェニル(C1-C4) 低
級アルキル基、カルバモイル置換フェニル(C1-C4) 低級
アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ置換フェ
ニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されていてもよいグ
アニジノ置換(C 1-C4) 低級アルキル基で置換されている
フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されていてもよ
いアミノ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されている
フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、保護されていてもよ
いヒドロキシ置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されて
いるフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、(C1-C4) 低級ア
ルコキシカルボニル置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル
基、(C1-C4) 低級アルキルイミノ置換(C1-C6) アルキル
基、(C1-C4) 低級アシルイミドイルイミノ置換(C1-C6)
アルキル基、アリールメチルイミノ置換(C1-C6) アルキ
ル基、窒素含有複素環式基で置換されている(C1-C4) 低
級アルキルイミノ置換(C1-C6) アルキル基、窒素含有複
素環式基で置換されている(C1-C4) 低級アルキル基、酸
素含有直鎖又は分枝鎖(C1-C8) アルキル基、アリールス
ルホンアミド置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されて
いるフェニル(C1-C4) 低級アルキル基、アルキルスルホ
ンアミド置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されている
フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、アリールオキシ置換
(C1-C4) 低級アルキル基、ヒドロキシ置換(C1-C8) アル
キル基、ニトロ置換フェニル(C1-C4) 低級アルキル基、
ニトロ置換(C1-C6) アルキル基、保護されたカルボキシ
置換(C1-C4) 低級アルキル基で置換されているフェニル
(C1-C4) 低級アルキル基、保護された水酸基を含有する
直鎖又は分枝鎖(C 1-C8) アルキル基、(C1-C6) アルキル
メルカプト置換(C1-C4) 低級アルキル基、アリールメル
カプト置換(C1-C4) 低級アルキル基、チオフェンメルカ
プト置換(C 1-C4) 低級アルキル基、(C1-C6) アシルメル
カプト置換(C1-C4) 低級アルキル基、またはシアノ置換
フェニル(C1-C4) 低級アルキル基を表し、R3は、(C1-
C6) アルキル基、ベンジル基、置換されたベンジル基、
フェナシル基、2,2,2-トリクロロエチル基、または(C1-
C6) アルコキシ置換(C1-C6) アルキル基を表すことを特
徴とする上記〔1〕〜〔5〕及び〔7〕のいずれか一に
記載の方法;及び
【0013】〔11〕 式中、R1は、メチル基、イソブチ
ル基、保護されていてもよいアミノプロピル基、フェニ
ルプロピル基、N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)
グアニジノフェニルプロピル基、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノフェニルプロピル基、ベンジルオキシフェニ
ルプロピル基、メトキシカルボニルフェニルプロピル
基、カルバモイルフェニルプロピル基、ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチルフェニルプロピル基、N,N'-(ビ
スベンジルオキシカルボニル) グアニジノメチルフェニ
ルプロピル基、ベンジルオキシメチルフェニルプロピル
基、ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベンジル
基、トルエンスルホンアミドメチルベンジル基、メタン
スルホンアミドメチルベンジル基、イソブチルイミノメ
チルベンジル基、フタルイミドメチルベンジル基、フェ
ノキシエチル基、ベンジルオキシカルボニルアミノペン
チル基、アセトイミドイルイミノペンチル基、イソブチ
ルイミノペンチル基、ピリジルメチルイミノペンチル
基、メトキシカルボニルフェニルプロピル基、エトキシ
エトキシエチル基、ベンジルオキシオクチル基、ブトキ
シエチル基、iso-ブチロキシエチル基、モルホリノプロ
ピル基、 (3,4,4-トリメチル- 2,5-ジオキソ- イミダゾ
リジン- 1-イル) プロピル基、ニトロフェニルプロピル
基、ニトロプロピル基、シアノフェニルプロピル基、シ
アノベンジル基、ニトロペンチル基、フェニルトリメチ
ル基、シクロヘキシルプロピル基、またはピペリジノプ
ロピル基であり、
【0014】R2は、メチル基、イソブチル基、保護され
ていてもよいアミノプロピル基、フェニルプロピル基、
N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル) グアニジノフェ
ニルプロピル基、ベンジルオキシカルボニルアミノフェ
ニルプロピル基、ベンジルオキシフェニルプロピル基、
メトキシカルボニルフェニルプロピル基、カルバモイル
フェニルプロピル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ
メチルフェニルプロピル基、N,N'-(ビスベンジルオキシ
カルボニル) グアニジノメチルフェニルプロピル基、ベ
ンジルオキシメチルフェニルプロピル基、ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチルベンジル基、トルエンスルホ
ンアミドメチルベンジル基、メタンスルホンアミドメチ
ルベンジル基、イソブチルイミノメチルベンジル基、フ
タルイミドメチルベンジル基、フェノキシエチル基、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノペンチル基、アセトイミ
ドイルイミノペンチル基、イソブチルイミノペンチル
基、ピリジルメチルイミノペンチル基、メトキシカルボ
ニルフェニルプロピル基、エトキシエトキシエチル基、
ベンジルオキシオクチル基、ブトキシエチル基、iso-ブ
チロキシエチル基、モルホリノプロピル基、 (3,4,4-ト
リメチル- 2,5-ジオキソ- イミダゾリジン- 1-イル) プ
ロピル基、ニトロフェニルプロピル基、ニトロプロピル
基、シアノフェニルプロピル基、シアノベンジル基、ニ
トロペンチル基、フェニルトリメチル基、2-チオフェン
チオメチル基、イソプロピルチオメチル基、フェニルチ
オメチル基、アセチルチオメチル基、シクロヘキシルプ
ロピル基、またはピペリジノプロピル基であり、R3は、
メチル基、エチル基、n-プロピル基、 tert-ブチル基、
ベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル
基、p-ブロモベンジル基、フェナシル基、2,2,2-トリク
ロロエチル基、メトキシメチル基、またはエトキシメチ
ル基であることを特徴とする上記〔1〕〜〔5〕、
〔7〕及び〔8〕のいずれか一に記載の方法を提供す
る。
【0015】本発明のその他の目的、特徴、優秀性及び
その有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明
白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実
施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ま
しい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されて
いるものであることを理解されたい。本明細書に開示し
た本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び/又は改
変(あるいは修飾)をなすことは、以下の記載及び本明
細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易
に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特
許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているも
ので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに
含めて解釈されるべきものである。
【0016】
【発明の実施の形態】上記一般式の化合物、すなわち、
一般式(I), (II), (III)及び(IV)の化合物のR1, R2, R3
及びB 中、「置換されていてもよいアルキル基」は、1
個以上の置換基(置換基としては下記で説明するような
ものから選ばれることができる)で任意に置換されてい
てもよく、直鎖であるか、あるいは分岐鎖であってよ
く、その炭素数が、好ましくは1乃至20で、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル
基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、
テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ア
ダマンチル基等が挙げられる。
【0017】上記一般式の化合物、すなわち、一般式
(I), (II), (III)及び(IV)の化合物のR1, R2及びR3中、
「置換されていてもよいアラルキル基」は、アリール部
分及び/又はアルキレン部分が任意に1個以上の置換基
(置換基としては下記で説明するようなものから選ばれ
ることができる)で置換されていてもよく、アリール部
分の炭素数は、好ましくは6乃至10で、更に好ましく
は6であり、アルキレン部分の炭素数は、好ましくは1
乃至8で、更に好ましくは1乃至4であり、該アルキレ
ン部分は直鎖であるか、あるいは分岐鎖であってよく、
代表的なアラルキル基としては、任意に置換されていて
もよいフェニル置換 (C1-C4)低級アルキル基が挙げら
れ、例えば、トリチル、ジフェニルメチル、4-メトキシ
フェニルアリル、シンナミル、ベンジル、2−又は4−
ニトロベンジル、4−ブロモベンジル、4−メトキシベ
ンジル等のような任意に置換されていてもよいベンジ
ル、任意に置換されていてもよいフェネチル、任意に置
換されていてもよいフェニルプロピル、ナフチルプロピ
ルなどが挙げられる。
【0018】上記一般式の化合物、すなわち、一般式
(I), (II), (III)及び(IV)の化合物のA 中、「 (C1-C6)
アルキレン基」としては、直鎖であるか、あるいは分岐
鎖であってよく、炭素数は、1乃至6である。A は、
(C1-C4)アルキレン基であってもよく、例えば、メチレ
ン基、ジメチレン基、トリメチレン基、1-メチルトリメ
チレン基、2-メチルトリメチレン基、テトラメチレン
基、プロピレン基、エチリデン基、プロピリデン基、イ
ソプロピリデン基などが挙げられる。上記一般式の化合
物、すなわち、一般式(I), (II), (III)及び(IV)の化合
物のB 中、「置換されていてもよいアリール基」の「ア
リール基」部分は、上記R1,R2及びR3の「置換されてい
てもよいアラルキル基」の「アリール部分」と同様のも
のから選ばれるものであり、例えば、フェニル基、ナフ
チル基等が挙げられる。上記一般式の化合物、すなわ
ち、一般式(I), (II), (III)及び(IV)の化合物のB 中、
「置換されていてもよい(C1-C6) アシル基」の「(C1-
C6) アシル基」部分は、炭素数1乃至6の直鎖あるいは
分岐鎖で、さらに飽和あるいは不飽和の脂肪族カルボン
酸または芳香族カルボン酸から誘導される基で、例えば
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ピバロイル基、バレリル基、ベンゾイル等が挙げら
れる。
【0019】上記一般式の化合物、すなわち、一般式
(I), (II), (III)及び(IV)の化合物のB 中、「置換され
ていてもよいヘテロサイクリル基」の「ヘテロサイクリ
ル基」部分は、硫黄、酸素及び窒素から成る群から選ば
れたヘテロ原子を少なくとも1個有する5 〜6 員環骨格
を有する基が挙げられ、例えばチオフェン、フラン、ピ
ロール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピラゾール、オキサゾー
ル、テトラヒドロフラン、ピロリジンなどの環構造を有
するものが挙げられる。上記「置換されていてもよいア
ルキル基」、「置換されていてもよいアラルキル基」、
「置換されていてもよいアリール基」、「置換されてい
てもよい(C1-C6) アシル基」及び「置換されていてもよ
いヘテロサイクリル基」における置換基としては、上記
したような置換されていてもよいアルキル基、上記した
ような置換されていてもよいアリール基、水酸基、置換
されていてもよいアミノ基(例えば、 アミノ、例えばメ
チルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどの
N-低級(C1-C4) アルキルアミノ、例えばフェニルアミノ
などのN-アリールアミノ、例えばピリジルメチルアミ
ノ、ベンジルアミノなどのアラルキルアミノ、例えばグ
アニジノ基など)、アミジノ基、アシルイミドイル基
(例えば、アセトイミドイル基、プロピオンイミドイル
基などの低級(C2-C5) アルカン酸から誘導されたもの、
ベンズイミドイル基などの(C7-C11)芳香族カルボン酸か
ら誘導されたものなど)、ハロゲン( 例、F, Cl, Br な
ど)、ニトロ、低級(C1-C4) アルコキシ基( 例、メトキ
シ, エトキシなど) 、低級(C1-C4) アルキルチオ基
(例、メチルチオ, エチルチオなど) 、カルボキシル
基、低級(C2-C6) アルカノイルオキシ基、低級(C1-C6)
アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基が保護されてい
てもよいホスホノ基(該保護基としては、「水酸基の保
護基」、「置換されていてもよいアリール基」、「置換
されていてもよいアルキルオキシカルボニル基」及び
「置換されていてもよいアラルキロキシカルボニル基」
の他、上記したような「置換されていてもよいアルキル
基」、「置換されていてもよいアラルキル基」などが挙
げられる)などが挙げられる。
【0020】上記「水酸基の保護基」は、有機合成の分
野で当業者に公知のもの、例えば、ペプチド合成、ペニ
シリン合成、セファロスポリン合成、糖の合成などの分
野で使用されたことがあるものから選ばれる。該「水酸
基の保護基」は、それを水で処理して除去可能なもの、
水素添加分解して除去可能なもの、例えば、AlCl3など
のルイス酸触媒で除去可能なもの、亜鉛/酢酸で除去可
能なもの、チオ尿素で除去可能なもの、酸又は弱塩基で
除去可能なものなどが挙げられ、ベンジル、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、
2−メトキシエトキシメチル、ホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、ジクロロアセチル、トリチルなどが挙げ
られる。該基としては、生物学的すなわち生理条件下
(例えば、 生体内酵素等による酸化・還元あるいは加水
分解などの生体内反応など) で、または化学的にヒドロ
キシル基を形成しうる基またはそれに変じうる基であれ
ばいずれでもよい。該「水酸基の保護基」としては、
「3個の置換分を有するシリル基」、「置換されていて
もよいアラルキル基」、テトラヒドロピラニル基、「置
換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基」、
「置換されていてもよいアラルキロキシカルボニル基」
などから選ばれたものも挙げられる。
【0021】上記「置換されていてもよいアルキルオキ
シカルボニル基」における「置換されていてもよいアル
キル部分」は、上記 R1, R2 及びR3中の「置換されてい
てもよいアルキル基」と同様のものから選ばれるもので
あり、該「置換されていてもよいアルキルオキシカルボ
ニル基」としては、例えば、tert−ブチルオキシカルボ
ニル基などの(C1-C6) アルキルオキシカルボニル基が挙
げられる。 上記「置換されていてもよいアラルキロキ
シカルボニル基」における「置換されていてもよいアラ
ルキル部分」は、上記の「置換されていてもよいアラル
キル基」と同様のものから選ばれるものであり、該「置
換されていてもよいアラルキロキシカルボニル基」とし
ては、例えば、ベンジロキシカルボニル、2−又は4−
ニトロベンジロキシカルボニル、4−メトキシベンジロ
キシカルボニル等のような任意に置換されていてもよい
ベンジロキシカルボニル及び任意に置換されていてもよ
いフェネチロキシカルボニルなどが挙げられる。
【0022】上記「3個の置換分を有するシリル基」
は、該置換分として、置換されていてもよいアルキル基
及び/又は置換されていてもよいアリール基及び/又は
置換されていてもよいアラルキル基を有するものが挙げ
られ、これらの置換分の「置換されていてもよいアルキ
ル基」、「置換されていてもよいアリール基」及び「置
換されていてもよいアラルキル基」は、上記のものと同
様のものから選ばれるものである。該「3個の置換分を
有するシリル基」の代表的なものとしては、例えば、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチル
ジメチルシリル基等のようなトリアルキルシリル基、te
rt−ブチルジフェニルシリル基等のようなアルキルジア
リールシリル基等が挙げられる。
【0023】上記一般式の化合物、すなわち、一般式
(I), (II), (III)及び(IV)の化合物のR3中、「カルボキ
シル基の保護基」は、有機合成の分野で当業者に公知の
もの、例えば、ペプチド合成、ペニシリン合成、セファ
ロスポリン合成、糖の合成などの分野で使用されたこと
がある保護基から選ばれる。該「カルボキシル基の保護
基」は、上記「水酸基の保護基」と同様なものの中から
選んで使用することができ、それを水素添加、あるいは
酸又は弱塩基などで処理して除去可能なものなどが挙げ
られ、上記した「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアラルキル基」、「置換されて
いてもよいアリール基」、「置換されていてもよいアル
キルオキシカルボニル基」及び「置換されていてもよい
アラルキロキシカルボニル基」などの中から選んで使用
することができる。該「カルボキシル基の保護基」の代
表的なものとしては、例えば、2,2,2-トリクロロエチル
基などの置換されていてもよい(C1-C6) アルキル基、ベ
ンジル基、置換ベンジル基などの置換されていてもよい
アラルキル基、又はフェナシル基などのアリール置換ア
シル基などが挙げられる。
【0024】本明細書中、「アミノ基の保護基」は、有
機合成の分野で当業者に公知のもの、例えば、ペプチド
合成、ペニシリン合成、セファロスポリン合成、糖の合
成などの分野で使用されたことがある保護基から選ばれ
る。該「アミノ基の保護基」は、それを水素添加分解し
て除去可能なもの、フッ化物で除去可能なもの、酸で除
去可能なものなどが挙げられ、ベンジルオキシカルボニ
ル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリチル、
tert−ブトキシカルボニル、例えば、ホルミル、クロロ
アセチル、ジクロロアセチルなどの任意にハロゲンで置
換されていてもよい(C1-C6) 脂肪族アシル、アリルオキ
シカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル、 2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルなどのアル
コキシカルボニル、アリロキシカルボニル、2−メトキ
シエトキシメチルなどが挙げられる。該基としては、生
物学的すなわち生理条件下( 例えば、 生体内酵素等によ
る酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応など)
で、 または化学的に遊離のアミノ基、あるいはそのプロ
トン付加された形態のものを形成しうる基またはそれに
変じうる基であればいずれでもよい。該「アミノ基の保
護基」としては、上記「置換されていてもよいアルキル
オキシカルボニル基」、「置換されていてもよいアラル
キロキシカルボニル基」、9−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル基などから選ばれたものも挙げられる。本
明細書中、「保護されていてもよいアミノ」、「保護さ
れていてもよいグアニジノ」、「保護されていてもよい
カルボキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシ」、
「保護されたカルボキシ」及び「保護された水酸基」に
おけるそれぞれの保護基は、上記した「水酸基の保護
基」、「アミノ基の保護基」及び「カルボキシル基の保
護基」の中からそれぞれ対応するものを選んで使用する
ことができる。
【0025】次に本発明に係る前記一般式(II)で表され
る化合物の反応を示して詳細に説明する。以下の記述に
おいては、多くの化学文献において慣用されている方法
にならい、化合物名に対し、順次番号を付し、その化合
物をその番号を持って表示するものとし、一般式(II)の
化合物の製造法につき説明する。また、一般式(II)の鏡
像体である一般式(IV)の化合物もジアステレオマー混合
物(III) より同様の方法により得ることができる。
【0026】
【化5】 (上記合成ルートにおいて、R1、R2およびR3は、前記と
同意義である。) 一般式(I) で示される化合物は米国特許第6147114 号、
国際公開第99/31052号、国際公開第00/69812号に示され
るような製造法により得ることができる。
【0027】2 位及び3 位において特定の立体配置を有
する一般式(II)の化合物は、一般式(I) の化合物を造塩
・再結晶することにより製造される。造塩に使用するア
ミンとしては、当該2Rあるいは2S体の2,3-置換コハク酸
誘導体と、再結晶により光学分割可能な塩混合物を生成
できるものであればよく、例えばイソブチルアミン、se
c-ブチルアミン、 tert-ブチルアミン、n-プロピルアミ
ンなどの第一級アルキルアミン、アニリンなどの第一級
アリールアミン、第一級アラルキルアミン等の第一級ア
ミン、ジイソプロピルアミン等の第二級アミン(ピペリ
ジン等の環状アミン含む) 、トリエチルアミン、N-メチ
ルモルホリン、N-エチルモルホリン等の第三級アミン等
を用いることができ、好ましくは第一級アミンである
が、さらに好ましくはイソブチルアミン、 tert-ブチル
アミンなどであり、より好ましくは tert-ブチルアミン
である。
【0028】反応溶媒は塩形成に悪影響を与えないもの
であれば如何なるものでもよいが、通常は不活性な有機
溶媒を使用することができ、例えば飽和炭化水素類(例
えば、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン等)、エー
テル類(例えば、ジエチルエーテル、メチル tert-ブチ
ルエーテル等)、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼ
ン、トルエン等)、アミド類(例えば、DMF 等)、アル
コール類(例えば、メタノール、エタノール等)、ケト
ン類(例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン(MIB
K)等)又は水を挙げることができ、それらの混合物も用
いられ、好ましくはn-ヘプタンである。反応温度は当該
化合物(I) 又は (III)と当該アミンとから所定の塩が形
成されるに十分なものであればよく、通常 -78〜50℃で
あり、好ましくは 0〜20℃である。反応時間は使用する
原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常は30分
〜2 時間である。
【0029】これに続いて再結晶させるには、反応溶媒
には結晶形成に悪影響を与えないものであれば如何なる
ものでもよいが、通常は不活性な有機溶媒を使用するこ
とができ、例えば飽和炭化水素類(例えば、n-ヘキサ
ン、n-ヘプタン、n-オクタン等)、エーテル類(例え
ば、ジエチルエーテル、メチル tert-ブチルエーテル
等)、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン
等)、アミド類(例えば、DMF 等)、ケトン類(例え
ば、アセトン、MIBK等)、エステル類(例えば、酢酸エ
チル等)、アルコール類(例えば、メタノール、エタノ
ール等)又は水を挙げることができ、それらの混合物も
用いられ、好ましくは酢酸エチル/ ヘプタン混合液であ
る。溶解温度は形成された塩がその使用される溶媒に溶
解し得るに十分な温度であればよいが、通常 50 〜200
℃であり、好ましくは 50 〜80℃である。晶出温度は溶
解している当該塩の一方がその使用された溶媒より析出
するに十分な温度であればよいが、通常 -78〜50℃であ
り、好ましくは 0〜35℃である。反応時間は使用する原
料、溶媒、反応温度等により異なるが、1 時間〜72時間
であり、通常は1 時間〜36時間である。
【0030】晶出する結晶の分別は、有機化学分野での
通常の方法により行うことができ、例えば、ガラスフィ
ルター、濾紙などを使用した濾過、遠心分離、デカンテ
ーションなどにより簡単に行うことができる。分別結晶
の操作では、通常、晶出した結晶を取り除いた残りの母
液はそれを濃縮して、さらに結晶を析出せしめることが
でき、こうした場合、晶出した結晶は、普通、先に晶出
した結晶を構成する化合物に対し、もう一方の立体配置
を持つ化合物に富んだものとなる。こうして母液からそ
うした特定の化合物を得ることも可能である。また、分
別結晶の操作はそれを繰り返し行うことが可能である。
もちろん、それぞれの立体配置を持つ化合物に大まかに
分離した後、別々にそれぞれ同様の操作を繰り返して当
該特定の立体配置を持つ化合物をより純粋なものにする
こともできるが、本発明の方法では、本明細書に開示す
るように極めて簡単な操作で、そして優れた効率的で且
つ非常に高いジアステレオ選択性でもって、特定の立体
配置を有する化合物を得ることができる。
【0031】分別された塩は脱塩処理に付すことができ
る。脱塩に使用するものは、脱塩を遂行できるものであ
ればどのようなものも使用することができるが、例えば
酸を使用することができる。酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸などの鉱酸、クエン酸、酢酸などの有機酸などが挙
げられるが、好ましくは塩酸である。抽出溶媒には脱塩
処理に悪影響を与えないものであれば如何なるものでも
よいが、通常は不活性な有機溶媒を使用することがで
き、例えば飽和炭化水素類(例えば、n-ヘキサン、n-ヘ
プタン、n-オクタン等)、エーテル類(例えば、ジエチ
ルエーテル、メチル tert-ブチルエーテル等)、芳香族
炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン等)、エステ
ル類(例えば、酢酸エチル等)、ケトン類(例えば、メ
チルイソブチルケトン(MIBK)等)などを挙げることがで
き、それらの混合物も用いられ、好ましくはジエチルエ
ーテルあるいは酢酸エチルである。反応温度は脱塩され
た所望化合物が得られるに十分なものであればよく、通
常 -10〜50℃であり、好ましくは 0〜10℃である。反応
時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なる
が、30分〜24時間であり、通常は30分〜1 時間である。
【0032】以上のようにして得られた2 位及び3 位に
おいて特定の立体配置を有する生成物は反応終了後、 有
機化学分野での通常の単離精製方法、例えば水又は有機
溶媒による抽出、濃縮、中和、蒸留、高速液体カラムク
ロマトグラフィーなどのカラムクロマトグラフィー、造
塩および再結晶などの方法により容易に単離処理した
り、精製処理することができる。得られる化合物は、そ
の溶媒和物あるいは塩(酸付加塩を含む)の型であって
よく、それらは医薬としてまたは製薬学的にあるいは生
理的に許容される酸又は塩基類から誘導されたものであ
ってよい。これら塩としてはそれに限定されるものでは
ないが、次のようなものが挙げられる:塩酸、臭素酸、
ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸
との塩;場合によっては、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、p−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒
石酸、マレイン酸などの有機酸との塩;ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属
あるいはアルカリ土類金属との塩、さらにはアンモニウ
ムなどの無機塩基類との塩、有機塩基類(例えば、ジメ
チルアミン、ジエチルアミンなどのジアルキルアミン
類、トリアルキルアミン類、ジベンジルアミン、エタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N−
メチルモルホリン、ピペリジンなど)との塩。また、こ
れら2 位及び3 位において特定の立体配置を有する化合
物(II)は、常法により製薬学的にあるいは生理学的に許
容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩など無機酸との塩、化合物によって酢酸塩、
シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸と
の塩、ナトリウム塩、カリウム塩などアルカリ金属との
塩、カルシウム塩などアルカリ土類金属との塩に導くこ
とができる。
【0033】本発明で得られる化合物のうち、代表的な
ものとしては次のような置換基を有するもの(これらに
限定されるものではないが、表1に挙げた各置換基はそ
れを自由に組み合わせて、その置換基を有していてよ
い)が挙げられる:
【表1】 あるいは以上の化合物(ここで表1に挙げた各置換基は
それを自由に組み合わせて、その置換基を有していてよ
い)の製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物、各エ
ナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、プロドラ
ッグ体、又は生体内代謝誘導体(例えば、加水分解、酸
化、還元、トランスエステル化誘導体など)
【0034】実施例 次に、実施例を掲げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらの例によって何ら限定されるもので
はなく、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能
であることは理解されるべきである。全ての実施例は、
他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて
実施したもの、又は実施することのできるものであり、
これは当業者にとり周知で慣用的なものである。製造例1 4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-(3- フェニルプ
ロピル) スクシネート・tert- ブチルアミン塩の合成 国際公開第99/31052号記載の方法に従い製造した 4-ter
t-ブチル-2(R)-イソブチル-3(R,S)-(3- フェニルプロピ
ル) スクシネート(348.5g, 1 mol, 化合物 I-a) をn-ヘ
プタン(1700 ml) に溶解し、氷冷下で、 tert-ブチルア
ミン (105 ml,1 mol)を添加した。氷冷下で30分撹拌
後、析出した結晶を濾過した。乾燥した結晶をn-ヘプタ
ン:酢酸エチル (=1 : 3)の混合溶媒1.1 L に70℃で溶
解し、室温まで放冷後、10℃で15時間静置晶出した。析
出した結晶を濾取し、白色結晶の表記化合物(168 g, 7
9.9%)を得た。光学純度(HPLC condition A)を測定した
ところ、99.4% e.e., 99 % d.e. であった。1 H-NMR (CDCl3) δppm; 0.88 (6H, bd, J= 5.7 Hz),
1.0-1.1(1H, m), 1.27(9H, s), 1.42 (9H, s), 1.42-1.
63(6H, m), 2.48-2.80(4H, m), 7.0-7.4 (5H,m)。 FAB-
MS: m/z 349 [M + 1]+。 HPLC condition A; optical purity: column; CHIRALPA
K AD(4.6φx250 mm),solvents; hexane/2-propanol/TFA
= 98/2/0.1, column temp.; 25℃, flow rate; 1.0 ml
/min, detection; 220 nm。
【0035】4-tert- ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-(3
- フェニルプロピル) スクシネート(化合物II-a) の合
成 4-tert- ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-(3- フェニルプ
ロピル) スクシネート・ tert-ブチルアミン塩(421g, 1
mol) を氷冷下で、1N-HCl (1050 ml)に溶解し、氷冷下
で30分撹拌後、Et2O(2000 ml) で抽出し、水(1000ml)で
3 回分液洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去することにより、無色油状の表記化合物
(338g, 97%) を得た。光学純度(HPLC condition A)を測
定したところ99.4% e.e., 99 % d.e. であった。1 H-NMR (CDCl3) δppm; 0.88 (6H, bd, J= 5.7 Hz),
1.0-2.0 (16H, m), 2.4-2.8 (4H, m), 7.0-7.4 (5H, m)
。 FAB-MS: m/z 349 [M + 1]+。 HPLC condition A; optical purity: column; CHIRALPA
K AD(4.6φx250 mm),solvents; hexane/2-propanol/TFA
= 98/2/0.1, column temp.; 25℃, flow rate; 1.0 ml
/min, detection; 220 nm。 同様にして、化合物(I-a) と、イソブチルアミンを使用
して、造塩・再結晶を行い、所望の化合物II-aの塩が良
好な光学純度で得られ、それから所望の化合物II-aを得
ることができる。
【0036】製造例2 4-tert- ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルスクシネ
ート・tert- ブチルアミン塩の合成 国際公開第99/31052 号記載の方法に従い製造した4-te
rt- ブチル-2(R)-イソブチル-3(R,S)-メチルスクシネー
ト(244g, 1 mol, 化合物 I-b) をn-ヘプタン(2000 ml)
に溶解し、氷冷下で、 tert-ブチルアミン (105 ml, 1
mol)を添加した。氷冷下で30分撹拌後、析出した結晶を
濾過した。乾燥した結晶をn-ヘプタン:酢酸エチル (=
1 : 3)の混合溶媒1.6 L に70℃で溶解し、室温まで放冷
後、10℃で15時間静置晶出した。析出した結晶を濾取
し、白色結晶の表記化合物(132 g,83%)を得た。光学純
度(HPLC condition A)を測定したところ、96.4% e.e.,
97 %d.e. であった。1 H-NMR (CDCl3) δppm; 0.86 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.
90 (d, J= 6.4 Hz, 3H),1.05-1.20 (m, 4H), 1.29 (s,
9H), 1.39-1.72 (m, 11H), 2.38-2.59 (m, 2H),4.94 (b
rs, 3H) 。 FAB-MS: m/z 245 [M + 1]+。 HPLC condition A; optical purity: column; CHIRALPA
K AD(4.6φx250 mm),solvents; hexane/2-propanol/TFA
= 98/2/0.1, column temp.; 25℃, flow rate;1.0 ml/
min, detection; 220 nm 。
【0037】4-tert- ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メ
チルスクシネート(化合物II-b)の合成 4-tert- ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルスクシネ
ート・tert- ブチルアミン塩(317g, 1 mol) を氷冷下
で、1N-HCl (1050 ml)に溶解し、氷冷下で30分撹拌後、
Et2O(2000 ml) で抽出し、水(1000ml)で3 回分液洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
することにより、無色油状の表記化合物(237g, 97%) を
得た。光学純度(HPLC condition A)を測定したところ、
96.4% e.e., 97 % d.e. であった。1 H-NMR (CDCl3) δppm; 0.86 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.
90 (d, J= 6.4 Hz, 3H),1.05-1.20 (m, 4H), 1.39-1.72
(m, 11H), 2.38-2.59 (m, 2H), 4.94 (brs, 3H) 。 FA
B-MS: m/z 245 [M + 1]+ 。 HPLC condition A; optical purity: column; CHIRALPA
K AD(4.6φx250 mm),solvents; hexane/2-propanol/TFA
= 98/2/0.1, column temp.; 25℃, flow rate; 1.0 ml
/min, detection; 220 nm。 同様にして、化合物(I-b) と、イソブチルアミンを使用
して、造塩・再結晶を行い、所望の化合物II-bの塩が良
好な光学純度で得られ、それから所望の化合物II-bを得
ることができる。
【0038】上記実施例の製造例1及び2の方法と同様
な操作をし、化合物(I-a) や化合物(I-b) に対して、se
c-ブチルアミン、n-プロピルアミン、iso-プロピルアミ
ン、アニリン、p-ニトロアニリン、p-メチルアニリン、
ジイソプロピルアミン、エチルイソプロピルアミン、モ
ルホリン、ピペリジン、ピペラジン、トリエチルアミ
ン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、N-メチ
ルピペリジンから成る群から選ばれたものを使用して、
造塩・再結晶を行い、所望の化合物(II-a)の各塩あるい
は化合物(II-b)の各塩を得ることができよう。同様に、
化合物(I-a) に代えて、4-tert- ブチル-2(S)-イソブチ
ル-3-(3-フェニルプロピル) スクシネート、さらには化
合物(I-b) に代えて、4-tert- ブチル-2(S)-イソブチル
-3- メチルスクシネートを使用することで、 4-tert-ブ
チル-2(S)-イソブチル-3(R)-(3- フェニルプロピル) ス
クシネート及び4-tert- ブチル-2(S)-イソブチル-3(R)-
メチルスクシネートを得ることもできよう。
【0039】
【発明の効果】本発明に従えば、優れたマトリックスメ
タロプロテイナーゼ阻害化合物などの注目された活性を
有する化合物の合成中間体として有用で、ジアステレオ
選択的な2(R),3(S)-2,3-置換コハク酸誘導体(II)及び2
(S),3(R)-2,3-置換コハク酸誘導体(IV)を、極めて簡単
な操作で、そして優れた効率的で且つ非常に高い立体選
択性でもって得ることが可能である。したがって、優れ
たマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合物、例え
ば特定の立体配置を有するマトリックスメタロプロテイ
ナーゼ阻害化合物などの有用物質を、容易且つ効率よ
く、経済的に優れた方法で提供できる。本発明は、前述
の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できるこ
とは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多く
の改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付
の請求の範囲の範囲内のものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 本郷 朋子 富山県高岡市長慶寺530番地 第一ファイ ンケミカル株式会社内 Fターム(参考) 4H006 AA02 AC83 AD15 AD33 BJ50 BS10

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 (A) 下記一般式(I) で表される 2(R),3
    (RS)-2,3-置換コハク酸誘導体から下記一般式(II)で表
    される2(R),3(S)-2,3-置換コハク酸誘導体を光学分割取
    得する方法、あるいは (B) 下記一般式(III) で表され
    る 2(S),3(RS)-2,3-置換コハク酸誘導体から下記一般式
    (IV)で表される2(S),3(R)-2,3-置換コハク酸誘導体を光
    学分割取得する方法であって、 【化1】 【化2】 〔上式中、R1は、置換されていてもよいアルキル基、ま
    たは置換されていてもよいアラルキル基を表し、 R2は、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい
    てもよいアラルキル基及び-A-SOn-B基から成る群から選
    ばれたものを表し、 A は、(C1-C6) アルキレン基を表し、 B は、置換されていてもよい (C1-C6)アルキル基、置換
    されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
    (C1-C6)アシル基及び置換されていてもよいヘテロサイ
    クリル基から成る群から選ばれたものを表し、 n は 0, 1 または2 のいずれかの数を表し、 R3は、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい
    てもよいアラルキル基、またはカルボキシル基の保護基
    を表す〕 (a) 一般式(I) で表される 2(R),3(RS)-2,3-置換コハク
    酸誘導体とアミン類との塩混合物を生成させる工程ある
    いは(b) 一般式(III) で表される 2(S),3(RS)-2,3-置換
    コハク酸誘導体とアミン類との塩混合物を生成させる工
    程及びその塩混合物を再結晶させる工程を含むことを特
    徴とする方法。
  2. 【請求項2】 第一級アミン、第二級アミン及び第三級
    アミンから成る群から選ばれたアミンを反応させて該塩
    混合物を生成させることを特徴とする請求項1に記載の
    方法。
  3. 【請求項3】 第一級アミンを反応させて該塩混合物を
    生成させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
  4. 【請求項4】 イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、
    tert- ブチルアミン、n-プロピルアミン及びアニリンか
    ら成る群から選ばれたものを反応させて該塩混合物を生
    成させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
  5. 【請求項5】 イソブチルアミン及びtert- ブチルアミ
    ンから成る群から選ばれたものを反応させて該塩混合物
    を生成させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
  6. 【請求項6】 R3は、2,2,2-トリクロロエチル基などの
    置換されていてもよい(C1-C6) アルキル基、ベンジル
    基、置換ベンジル基、及びフェナシル基から成る群から
    選ばれたものであることを特徴とする請求項1〜5のい
    ずれか一に記載の方法。
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