JPH06263713A - ニトロン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 カルバペネム系化合物で代表される各種有用
有機化合物を製造するための中間体となるニトロン化合
物を、入手容易な化合物を原料とし、且つ高い選択性の
下に製造する。 【構成】 【化１】 式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は低級アルキル基等、Ｒ⁴ はヒド
ロキシ基等を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は医薬、例えば抗生物質
として有用なカルバペネム系化合物を合成する上で重要
な中間体であるニトロン化合物を効率良く製造すること
ができる方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ニトロン化合物の製造方法としては次の
様な方法が知られている。 （従来法１）例えば２級アミンまたは対応するヒドロキ
シルアミンの酸化

【０００３】

【化３】 （従来法１の実例）

【０００４】

【化４】 （従来法２）

【０００５】

【化５】

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】化３に示した方法は２
級アミン（３）または対応するヒドロキシルアミン
（４）を酸化するものであるが、置換基Ｒ_b 側に２重結
合を形成したニトロン化合物（５）と置換基Ｒ_a 側に２
重結合を形成したニトロン化合物（６）の両方が生成
し、反応の選択性に欠けるという欠点がある。即ち目的
とする方向への選択的酸化を制御することが困難であ
り、目的物質の収量が低下する。尚ヒドロキシルアミン
（４）を原料とする場合は原料入手の困難性という別の
問題もある。

【０００７】化４に示した合成例は非対称の２級アミン
（７）を原料物質とした例であるが、化３で示した非選
択性に基づく２種のニトロン化合物（５’），（６’）
だけでなく、（８）と（９）で示す様な不均化した異性
体も副生するため、目的物質の収量が一層低くなる他、
その分離精製にも難渋しなければならないという問題が
ある。

【０００８】化５に示した方法は、２つの原料物質（１
０），（１１）を準備してその官能基同士の反応によっ
てニトロン化合物（１２）を製造するものであるから、
望み通りのニトロン化合物が得られるという利点はあ
る。しかし一方の原料物質であるヒドロキシルアミン化
合物（１０）が既述の如く入手困難な物質であるため、
工業的製造方法としては不適切である。

【０００９】この発明は上記の様な事情を憂慮してなさ
れたものであり、前記化３に示した製造方法のうち、入
手が容易な２級アミンに相当する化合物を原料とする方
法の改良を意図したものである。より具体的に言えば２
級アミン化合物を原料とし、該２級アミン化合物におけ
る２級アミノ基から見て、希望方向に選択的に２重結合
を形成して実質的に単一のニトロン化合物を高収率に製
造することができる様な方法の提供を目的とするもので
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決すること
のできた本発明は、式：

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、アリール
基、アル（低級）アルキル基、アリールで置換されてい
てもよいヒドロキシ（低級）アルキル基、またはアリー
ルで置換されていてもよい保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基、Ｒ² およびＲ³ はその一方が低級アル
キル基、アリール基もしくはアル（低級）アルキル基
で、他方が水素、低級アルキル基もしくはアル（低級）
アルキル基であるか、またはＲ² ，Ｒ³ のいずれか一方
がＲ¹ と結合して置換されていてもよい低級アルキレン
基を形成してもよく、Ｒ⁴ は水素、ヒドロキシ基または
アシルオキシ基を意味する）で示される化合物またはカ
ルボキシ基におけるその塩を触媒、酸化剤および塩基と
反応させて、式：

【００１３】

【化７】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ前記と同じ意
味）で示されるニトロン化合物を得ることを要旨とする
ものである。

【００１４】

【発明の構成の説明】本発明の原料物質である２級アミ
ン化合物（１）および目的化合物であるニトロン化合物
（２）における各記号Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ の意味に
ついて好適な例を挙げて説明すれば下記の通りである。
但しこれらの例示は本発明の説明の為に用いられるもの
であって、本発明の範囲を限定する趣旨のものでないこ
とは言うまでもない。また「低級」の用語は、特にこと
わらない限り炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４で
構成される基であることを意味する。

【００１５】まず「低級アルキル基」のうち好適なもの
としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピ
ル，ｎ−ブチル，イソブチル，第２級ブチル，第３級ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル等が例示される。

【００１６】次に「アル（低級）アルキル基」のうち好
適なものとしては、ベンジル，フェネチル，α−ナフチ
ルメチル等が例示される。更に「アリールで置換されて
いてもよいヒドロキシ（低級）アルキル基」における
「ヒドロキシ（低級）アルキル基」のうち好適なものと
しては、２−ヒドロキシエチル，２−ヒドロキシプロピ
ル，３−ヒドロキシプロピル，４−ヒドロキシブチル等
が例示される。また上記「アリール」のうち好適なもの
としては、フェニル，ナフチル等が例示される。従って
「アリールで置換されているヒドロキシ（低級）アルキ
ル基」として好ましいものを例示すると、１−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチル，２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル等が挙げられる。

【００１７】また「アリールで置換されていてもよい保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」における保護
基としては、ヒドロキシ基に対する保護基として使用さ
れているものがすべて使用される。特に好適な保護基を
例示すると、例えばベンジル，ベンズヒドリル，トリチ
ル等のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）ア
ルキル基等の様なアル（低級）アルキル基；例えばメト
キシメチル，エトキシメチル，第３級ブトキシメチル，
メトキシエトキシメチル，エトキシメトキシエチル，第
３級ブトキシエトキシメチル等の（低級）アルコキシ
（低級）アルキルまたは（低級）アルコキシ置換（低
級）アルコキシ（低級）アルキル；テトラヒドロピラニ
ル；置換されたシリル基、例えばトリメチルシリル，ト
リエチルシリル，イソプロピルジメチルシリル，第３級
ブチルジメチルシリル，ジイソプロピルメチルシリル，
ヘキシルメチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル
基，例えばトリフェニルシリル等のトリアリールシリル
基，例えばトリベンジルシリル等のトリアル（低級）ア
ルキルシリル基等のようなトリ置換シリル基；脂肪族ア
シル基，芳香族アシル基，複素環式アシル基，および芳
香族基または複素環式基で置換された脂肪族アシル基等
のアシル基等が挙げられる。

【００１８】脂肪族アシル基としては、飽和または不飽
和の非環式または環式のもの、例えばホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリ
ル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基のようなアルカノイル基，例えばメシ
ル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロ
ピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソブチルスルホ
ニル，ペンチルスルホニル，ヘキシルスルホニル等の低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル
基、カルバモイル基，例えばメチルカルバモイル，エチ
ルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例え
ばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキ
シカルボニル，ブトキシカルボニル，第３級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のようなアル
コキシカルボニル基，例えばビニルオキシカルボニル，
アリルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカル
ボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル基，例え
ばアクリロイル，メタクリロイル，クロトノイル等の低
級アルケノイル基のようなアルケノイル基，例えばシク
ロプロパンカルボニル，シクロペンタンカルボニル，シ
クロヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカ
ルボニル基のようなシクロアルカンカルボニル基等がそ
の例として挙げられる。

【００１９】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル，トルオイル，キシロイル等のアロイル基、例えばＮ
−フェニルカルバモイル，Ｎ−トリルカルバモイル，Ｎ
−ナフチルカルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル
基，例えばベンゼンスルホニル，トシル等のアレーンス
ルホニル基等が挙げられる。

【００２０】複素環アシル基としては、例えばフロイ
ル，テノイル，ニコチノイル，イソニコチノイル，チア
ゾリルカルボニル，チアジアゾリルカルボニル，テトラ
ゾリルカルボニル等の複素環カルボニル基等が挙げられ
る。

【００２１】芳香族基によって置換された脂肪族アシル
基としては、例えばフェニルアセチル，フェニルプロピ
オニル，フェニルヘキサノイル等のフェニル（低級）ア
ルカノイル基のようなアラルカノイル基，例えばベンジ
ルオキシカルボニル，フェネチルオキシカルボニル等の
フェニル（低級）アルコキシカルボニル基のようなアラ
ルコキシカルボニル基，例えばフェノキシアセチル，フ
ェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノ
イル基のようなアリールオキシアルカノイル基等が挙げ
られる。

【００２２】複素環基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばチエニルアセチル，イミダゾリルアセチ
ル，フリルアセチル，テトラゾリルアセチル，チアゾリ
ルアセチル，チアジアゾリルアセチル，チエニルプロピ
オニル，チアジアゾリルプロピオニル等の複素環（低
級）アルカノイル基のような複素環アルカノイル基等が
挙げられる。

【００２３】これらのアシル基はさらに、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、
沃素、フッ素のようなハロゲン、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の
低級アルキルチオ基、ニトロ基、例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等
の低級アルキルアミノ、例えばＮ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ等の保護された低級アルキルア
ミノ基等のような適当な置換基１個以上で置換されてい
てもよく、そのような置換基を有する好ましいアシル基
としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロアルカノイル基、例えばクロロメ
トキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基、例えば
ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキ
シカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル等の
ニトロ−（またはハロ−または低級アルコキシ−）アル
（低級）アルコキシカルボニル基、例えばフルオロメチ
ルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフル
オロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル等
のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルス
ルホニル基等が挙げられる。

【００２４】従って「アリールで置換されている保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル基」として好ましいも
のを例示すると、１−ジメチル第３級ブチルシリルオキ
シ−２−フェニルエチル、２−メトキシカルボニルオキ
シ−２−フェニルエチル等が挙げられる。

【００２５】またＲ¹ がＲ² あるいはＲ³ のいずれか一
方と結合して形成される「置換されていてもよい低級ア
ルキレン基」における低級アルキレン基としては、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
等が挙げられ、また置換基としては、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、カルボキシ、アミノアシル等の各種有機基
が示される。これらのうちヒドロキシ、カルボキシ、ア
ミノ等は適当な置換基で置換されていても良く、その様
な置換基としては常用のもの、例えば先に述べた様なも
のが用いられる。

【００２６】Ｒ¹ とＲ² が、またはＲ¹ とＲ³ が結合し
て上記の様な低級アルキレン基を形成する場合とは、原
料化合物（１），目的化合物（２）が窒素含有複素環化
合物を形成する場合を意味し、例えば原料化合物（１）
の場合はピロリジン骨核やピペリジン骨核が形成され、
目的化合物（２）の場合はピロリン骨核やテトラヒドロ
ピリジン骨核が形成される。

【００２７】アシルオキシ基とは前記した様なアシルで
置換されたヒドロキシ基を意味し、従って脂肪族アシル
オキシ基、芳香族アシルオキシ基、芳香族置換脂肪族ア
シルオキシ基、複素環アシルオキシ基などが含まれる
他、サルフェートやホスフェート等の無機酸残基等も包
含される。

【００２８】目的化合物（１）のカルボキシ基における
塩としては、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属と
の塩、あるいはアンモニウム塩等の常用の塩を挙げるこ
とができる。本発明の反応は、原料化合物（１）の
（ａ）脱炭酸反応、及び（ｂ）該脱炭に伴ってカルボキ
シ基の付いていた炭素原子とのα−アミノ酸の窒素原子
との間にニトロンを生成するものである。従ってα−ア
ミノ酸の窒素原子から見て、常にカルボキシ基側の炭素
原子との間にニトロンを形成するという選択性の優れた
反応が進行する。

【００２９】この様な反応を進行させる触媒，酸化剤お
よび添加剤について説明する。触媒としては、後述の過
酸化物質との併用によって酸化作用を示す金属酸化物が
用いられ、特に代表的なものを例示すると、Ｖ₂ Ｏ₅,Ｖ
Ｏ（ＡｃＡｃ）₂,ＭｏＯ₃ ，Ｍｏ（ＣＯ）₆ ，Ｈ₂ Ｍｏ
Ｏ₄ ・Ｈ₂ Ｏ，Ｎａ₂ ＭｏＯ₄ ・２Ｈ₂ Ｏ，ＭｏＯ
₂（ＡｃＡｃ）₂ ，Ｔｉ（Ｏ−ｉｓｏＰｒ)₄，ＷＯ₃ ，
Ｈ₂ ＷＯ₄ ，Ｎａ₂ ＷＯ₄・２Ｈ₂ Ｏ，ＳｅＯ₂ ，Ｃｒ
Ｏ₃ ，Ｆｅ（ＡｃＡｃ）₃ 等が挙げられる。

【００３０】酸化剤としては、過酸化物質が好んで用い
られ、特に代表的なものを例示すると、過酸化水素，過
第３級ブチルアルコール、過安息香酸、ｍ−クロロ過安
息香酸等が挙げられる。塩基としては、ＮａＯＨ，ＫＯ
Ｈ，Ｎａ₂ ＣＯ₃ ，Ｋ₂ ＣＯ₃,ＮａＨＣＯ₃ ，ＫＨＣＯ
₃ ，Ｋ₃ ＰＯ₃ 等の無機塩基を用いることもできる。

【００３１】反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては水，塩化メチレル，メタノール，エタノール，エチ
ルセロソルブ，アセトン，ジオキサン，アセトニトリ
ル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等、
その他この反応の進行に悪影響を与えない溶媒中で行な
われる。またこれらの溶媒は混合して使用することもで
き、親水性溶媒と疎水性溶媒を混合して使用するときは
テトラエチルアンモニウムクロソドの様な相間移動触媒
を併用することが望まれる。反応温度は特に限定されな
いが、好ましくは氷冷〜室温下に行なわれる。

【００３２】

【発明の効果】この発明は上記の様に構成されているの
で原料化合物として入手の容易な化合物が用いられ、工
業的製法の観点からは非常に好都合な利点と言える。ま
たこの発明の反応は上記の様に進行するので、希望する
特定方向（カルボキシ基の付いている側）に二重結合を
形成したニトロン系化合物を選択的に製造することが可
能である。従って各種の有用性化合物製造のための中間
体として経済的安価に提供できる。

【００３３】またこの発明の原料物質（１）として、例
えばＲ¹ とＲ² （またはＲ¹ とＲ³）が結合して窒素含
有複素環を形成している様な化合物を用いる場合におい
て該複素環上に不斉炭素が存在しそれに基づく光学活性
を有しているとき（カルボキシ基が付いている位置の炭
素以外の炭素に異なる有機基、例えば水素原子とヒドロ
キシ基が付いているとき等）は、該不斉炭素に基づく光
学活性が維持され、光学活性ニトロン系化合物が製造さ
れる。光学活性ニトロン系化合物は光学活性含窒素有用
化合物（例えばβ−ラクタム系抗生物質や各種アルカロ
イド類、エタノールアミン類等）を製造する為の中間体
として重要である。

【００３４】

【実施例】以下の説明においては、当技術分野において
常用されている下記の様な略号を用いることがある。 Ｂｏｃ：第３級ブトキシカルボニル基 （Ｂｏｃ）₂ Ｏ：第３級ブトキシカルボン酸の無水物 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホリックトリアミド ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド

【００３５】製造例１ ＤＬ−アラニン（８．９０９ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）
を２Ｎ−ＮａＯＨ（５１．０ｍｌ）に溶解した溶液にベ
ンズアルデヒド（１０．２ｍｌ，１００．０ｍｍｏｌ）
を加え、ここに得られた反応溶液を室温で３０分攪拌し
た。この均質化した反応液に、反応温度を１０℃以下に
保持しつつ、水素化ホウ素ナトリウム（９４５ｍｇ，２
５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ガスの放出が停
止してから、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ベ
ンズアルデヒドと水素化ホウ素ナトリウムを前記と同量
添加して反応させる操作をもう一度繰り返した。得られ
た反応溶液を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（１：
１，５０ｍｌ×２）で洗浄した後、６Ｎ−ＨＣｌ（２０
ｍｌ）を加えてｐＨ４．５に調整した。析出した固形物
を濾取し、減圧乾燥させると結晶状のＮ−ベンジル−Ｄ
Ｌ−アラニン（１２．７ｇ，７０．９％）が得られた。

【００３６】

【表１】

【００３７】製造例２ 製造例１と同様に実施して、ＤＬ−バリンとベンズアル
デヒドからＮ−ベンジル−ＤＬ−バリン（２０．８６
ｇ，９９．６％）を得た。

【００３８】

【表２】

【００３９】製造例３ 製造例１と同様に実施して、ＤＬ−フェニルグリシンと
ベンズアルデヒドからＮ−プロピルアミノフェニルグリ
シン（１２．３４ｇ，６３．８％）を得た。

【００４０】

【表３】

【００４１】製造例４ （４Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリン
メチルエステル（１９．６８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ），
（ＢｏＣ）₂ Ｏ（７．３５ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）及び
Ｐｄ−Ｃ（５％，５．２０ｇ）の酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）溶液の混合物を、常圧下１０時間にわたって水素化
した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ ３００ｍｌ，
５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状
の（４Ｒ）−Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリン
メチルエステル（１７．９７ｇ，９９．９％）が得られ
た。

【００４２】

【表４】

【００４３】製造例５ （４Ｒ）−Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリン
メチルエステル（３．２９ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）とＴ
ＨＦ（３０ｍｌ）の混合物に、−７８℃でリチウムジイ
ソプロピルアミド／ヘキサン（６．５０ｍｌ，１．５０
Ｍ）を加えた。同温度で３０分攪拌した後、反応液をＨ
ＭＰＡ（７．９８ｍｌ）で処理し、更に同温度で沃化メ
チル（０．６８５ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、１
時間を要して徐々に室温まで戻した。反応混合物に塩化
アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を中止せしめ、ヘ
キサン／酢酸エチル混液（２／１，１００ｍｌ）で抽出
した。有機層を分取し、水（３０ｍｌ×４）、次いで食
塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ １０
０ｍｌ，５−１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、（４Ｒ）−Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４
−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル
−Ｌ−プロリンメチルエステル（主異性体，２．２９
ｇ，６７．０％）、そのジアステレオマー（２７３ｍ
ｇ，８．０％）及びジアステレオマーの混合物（８４７
ｍｇ，２４．７％）が得られた。

【００４４】

【表５】

【００４５】製造例６ （４Ｒ）−Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−
Ｌ−プロリンメチルエステル（９．３８ｇ，２６．０８
ｍｍｏｌ）および２、６−ルチジン（３．６４ｍｌ，３
１．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に加えた
混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リルエステル（５．５４ｍｌ，２８．７ｍｍｏｌ）を−
７８℃で加えた。反応混合物を緩やかに加温し、１時間
を要して室温まで戻した。反応混合物をヘキサン（５０
ｍｌ）に加えて希釈し、水、食塩水で順次洗浄した後、
溶媒を留去した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ−ＮａＯＨ（３１．３ｍｌ）により室温下３時
間にわたって処理した。反応混合物を濃縮し、得られた
油状残渣を水（５０ｍｌ）に溶解した。この水層を酢酸
エチル／ヘキサン（１／２，２０ｍｌ×２）で洗浄した
後、１Ｎ−ＨＣｌ（３１ｍｌ）で酸性化しｐＨ４とし
た。水層を塩化メチレン（３０ｍｌ×２）で抽出した。
有機層を合わせてＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去する
と、粗製の（４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２−メチル−Ｌ−プロリンが得られた。本
品を５％メタノール／酢酸エチルで再結晶すると、純品
（３．９７ｇ，５８．７％）が得られた。母液をカラム
クロマトグラフィ及び再結晶で精製すると更に純品
（１．１５ｇ，１７．０％）が得られた。

【００４６】

【表６】

【００４７】製造例７ （４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（２６．５６ｇ，１００．０ｍｍｏ
ｌ）と第３級ブチルジメチルクロロシラン（３３．１６
ｇ，２２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を攪
拌し、これにトリエチルアミン（４１．８ｍｌ，３００
ｍｍｏｌ）を、５−１０℃で滴下し、得られた溶液を室
温で１２時間攪拌した。この反応混合物を、ヘキサン
（２００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１０
０ｍｌ）の攪拌混合液中に注いだ。有機層を分取し、水
（５０ｍｌ×４）および食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、これを濃縮すると
シロップ状の残渣が得られた。このシロップ状残渣をメ
タノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を炭酸カリ
ウム（１３．８２ｇ，１００ｍｍｏｌ）で室温下３０分
処理した。反応混合物を濃縮し、得られた溶液を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）とヘキサン（１００ｍｌ）の混合溶
媒中に溶解した。この溶液に６Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加
えて酸性化（ｐＨ２）した後、食塩水（５０ｍｌ×２）
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。この溶液を濃縮し、
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ ，５００ｍｌ；５％
酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／塩化メ
チレンで溶出）で精製すると、油状の（４Ｒ）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（第３級ブチルジメチル
オキシメチル）−Ｌ−プロリン（３７．５ｇ，９８．８
％）が得られた。

【００４８】

【表７】

【００４９】製造例８ （４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（２３．５５ｇ，８８．７７ｍｍｏ
ｌ）とトリフェニルホスフィン２５．６１ｇ，９７．６
５ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに加えてなる混合物に、ア
ゾジカルボン酸ジエチルエステル（１５．３７ｍｌ，９
７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌
した後、反応混合物を濃縮した。沈殿物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し粗
製品を得た。

【００５０】この粗製品をメタノール（９０ｍｌ）に溶
解したものに、０℃で１Ｎ−ＮａＯＨ（９０ｍｌ）を加
えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌し、反応終了後濃
縮した。油状残渣を水（２００ｍｌ）に溶解した。水層
を塩化メチレン（１００ｍｌ，５０ｍｌ×２）で洗浄し
た後、１Ｎ−ＨＣｌ（９０ｍｌ）で酸性化しｐＨ２に調
整した。水層を塩化メチレン（１００ｍｌ，３０ｍｌ，
３０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ₄ で乾
燥し、溶媒を留去すると泡状の酸性物質が得られた。

【００５１】この酸性物質をＤＭＦ（１８０ｍｌ）に溶
解し、得られたＤＭＦ溶液にトリエチルアミン（３７．
１ｍｌ，２６６．３ｍｍｏｌ）と第３級ブチルジメチル
クロロシラン（２９．４ｇ，１９５．３ｍｍｏｌ）を０
℃で加えた。室温で１０時間攪拌した後、反応混合物を
酢酸エチル／ヘキサン（１／２，３００ｍｌ）で希釈し
た。有機層を分取し水（１００ｍｌ×５）及び食塩水
（５０ｍｌ）で洗浄した後濃縮した。粗製の油状物をメ
タノール（２００ｍｌ）に溶解し、Ｋ₂ ＣＯ₃ （１３．
８２ｇ，１００ｍｍｏｌ）により室温で２時間処理した
後、溶媒を留去した。粗製の油状物を酢酸エチル（３０
０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に取り、６Ｎ−ＨＣｌ（３
０ｍｌ）を加えてｐＨ２とした。有機層を分離し、水層
を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わ
せ、食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィ
（ＳｉＯ ₂ ，４００ｍｌ；５−２０％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製すると、粗製の（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）−Ｌ−プロリンが固形物として得られた。これを
ヘキサンで再結晶すると、純品（１２．３６ｇ，３６．
６％）が得られた。

【００５２】

【表８】

【００５３】製造例９ （４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（第３
級ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリン（３．
３８ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，４７
０ｍｇ）をメタノールに加えた混合物を常圧下３時間に
わたって水素化した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を留
去し結晶状固体を得た。この固体を酢酸エチルで再結晶
すると、（４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリル
オキシ）−Ｌ−プロリン（１．６７ｇ，７６．５％）が
得られた。

【００５４】

【表９】

【００５５】製造例１０ （４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（第３
級ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリンメチル
エステル（５．３９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ
（５％，１．４２ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に加え
た混合物を常圧下１時間にわたって水素化した。触媒を
濾去し、濾液から溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ₃ 飽
和水溶液（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄
した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去した。

【００５６】残渣をアセトン（４０ｍｌ）に取り、この
溶液に酸化セレン（１２１ｇ）と過酸化水素水（３１
％，１．４２ｇ）を０℃で加えた。反応液を１０−１５
℃に保ちつつ４０分攪拌した。温度が上昇し過ぎると更
に酸化反応が進行してニトロンにまで至るので反応温度
の制御は重要である。Ｎａ₂ ＳＯ₃ （６．９ｇ）を加え
て反応を終了させた後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エ
チル（５０ｍｌ）に溶解し、食塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄
で乾燥した後、溶媒を留去した。

【００５７】油状残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ−ＮａＯＨ（１５．１ｍｌ）を加え、室温で１
時間反応させて鹸化した。１Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍｌ）で
処理した後、反応液を濃縮した。残渣を塩化メチレン
（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に取り、有機層を分離し
た。これを食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、
溶媒を留去した。沈殿固形物を濾取してメタノールで再
結晶すると、（４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシ
リルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシーＬ−プロリン（９６０
ｍｇ，２６．８％）が得られた。

【００５８】

【表１０】

【００５９】製造例１１ （４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（第３
級ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリン（１．
９０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５％，５２０
ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に加えた混合物を常圧
下３０分にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液か
ら溶媒を留去し、（４Ｓ）−４−（第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−Ｌ−プロリンの結晶状固体を得た
（（１．２３ｇ，９９．９％）。本品を分析目的で水か
ら再結晶し純品を得た（６５２ｍｇ，５３．１％）。

【００６０】

【表１１】

【００６１】実施例１ （４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
−Ｌ−プロリン（４５１ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（６ｍｌ）溶液にタングステン酸ナトリウム
２水和物（５モル％，３０．０ｍｇ）とテトラエチルア
ンモニウムクロライド（１０モル％，３０．４ｍｇ）を
加えてなる溶液に、０℃で過酸化水素水（３１％，０．
５５ｍｌ）を加えた。この溶液に、強攪拌下１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ（２．２１ｍｌ）を加え、更に１時間０℃で攪拌を
続けた。更に２時間室温で攪拌を続けた後、氷冷下に亜
硫酸水素ナトリウムを加えて過剰の過酸化水素を分解し
て反応を停止させた。有機層を分離し、水層を塩化メチ
レン（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせてＭ
ｇＳＯ₄ で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。カラムク
ロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ ，５０ｍｌ；２．５−５．０
％メタノール／塩化メチレン）で精製すると、（４Ｒ）
−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ピ
ロリン Ｎ−オキシドが得られた（２０８ｍｇ，５２．
６％）。本品を分析目的でヘキサンから再結晶し純品を
得た。

【００６２】

【表１２】

【００６３】実施例２ Ｎ−ベンジル−ＤＬ−アラニンから実施例１と同様にし
てＮ−エチリデンベンジルアミン Ｎ−オキシド（５
８．３％）を得た。本品をカラムクロマトグラフィ（Ｓ
ｉＯ₂ ，４０ｍｌ；５．０％メタノール／塩化メチレ
ン）で精製した。

【００６４】

【表１３】

【００６５】実施例３ Ｎ−ベンジル−ＤＬ−バリンから実施例１と同様にして
Ｎ−イソプロピリデンベンジルアミン Ｎ−オキシド
（６５．６％）を得た。本品をカラムクロマトグラフィ
（ＳｉＯ₂ ，４０ｍｌ；５．０％メタノール／塩化メチ
レン）で精製した。

【００６６】

【表１４】

【００６７】実施例４ Ｎ−プロピル−ＤＬ−フェニルグリシンから実施例１と
同様にしてＮ−ベンジリデンプロピルアミン Ｎ−オキ
シド（４９．７％）を得た。本品をカラムクロマトグラ
フィ（ＳｉＯ₂ ，４０ｍｌ；４０−５０％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製した。

【００６８】

【表１５】

【００６９】実施例５ （４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
−Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２６１ｍｇ，１．０
０ｍｍｏｌ）から、過酸化水素水の使用量を１．５当
量、１．５０ｍｍｏｌとした他は実施例１と同様にして
（４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
−１−ピロリン Ｎ−オキシド（１４８．１ｍｇ，６
８．７％）を得た。

【００７０】

【表１６】

【００７１】実施例６ （４Ｓ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
−Ｌ−プロリン（５３２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）か
ら、実施例１と同様にして（４Ｓ）−４−（第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１−ピロリン Ｎ−オキシ
ド（３１５ｍｇ，６７．７％）を得た。本品を分析目的
でヘキサンから再結晶した（２３５ｍｇ，５０．５
％）。

【００７２】

【表１７】

【００７３】実施例７ （４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
−２−メチル−Ｌ−プロリン（５１８．８ｍｇ，２．０
０６ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして（４Ｒ）−
４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチ
ル−１−ピロリン Ｎ−オキシド（４６５．６ｍｇ，９
９．９％）を得た。本品を分析目的でヘキサンから再結
晶した（３５０ｍｇ，７６．３％）。

【００７４】

【表１８】

【００７５】参考例１ ４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）ブチン−１
（１．１０６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）とブチルリチウム
（３．５７ｍｌ，１．６０Ｍ）を−７８℃で３０分反応
させて得られたリチウムアセチリド体のＴＨＦ溶液に、
（４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
−１−ピロリン Ｎ−オキシド（８６１．５ｍｇ，４．
００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を−７８
℃で加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、反応混合物
を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍｌ）とヘキサ
ン（２０ｍｌ）の混合溶液中に加えた。有機層を分取
し、食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾
燥した後、溶媒を留去した。残渣ををカラムクロマトグ
ラフィ（ＳｉＯ₂ ，４０ｍｌ；５−１５％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製すると、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−４−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）ブチン−１−イ
ル］−Ｎ−ヒドロキシピロリジン１．３６８ｇ，８５．
６％）が得られた。

【００７６】

【表１９】

【００７７】参考例２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２−［４−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）ブチン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシピロリジン
（７．１ｇ，１７．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（７０
ｍｌ）溶液に１Ｎ−ＨＣｌ（２７ｍｌ）を加え、５−１
０℃で３０分処理した。メタノールを留去した後の残渣
を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に取り、有
機層を分離した。有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し
た後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ １００ｍｌ，１０−３
０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状の（２
Ｓ，４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−（４−ヒドロキシブチン−１−イル）−Ｎ−
ヒドロキシピロリジン（３．３０ｇ，６５．２％）が得
られた。

【００７８】

【表２０】

【００７９】参考例３ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２−（４−ヒドロキシブチン−１−イル）−Ｎ
−ヒドロキシピロリジン（７１．０ｇ，２４８ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（１５ｍｌ）およびＰｄ−Ｃ／メタノール
（９００ｍｌ）の混合物を常圧下１９時間にわたって水
素化反応に付した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し
た。残渣をＴＨＦ（６５０ｍｌ）と水（６５０ｍｌ）に
取り、得られた混合物にトリエチルアミン（１２０ｍ
ｌ，８７０ｍｍｏｌ）とクロロ炭酸アリル（３７ｍｌ，
３４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分処理した。反応
混合物を酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈し、有機層を
分離し食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で
乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィ（ＳｉＯ₂ １．０リットル，１０−３０％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製すると、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−アリルオキシカルボニル−４−（第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−（４−ヒドロキシブチル）ピロ
リジン（２４．１７ｇ，２７．３％）が得られた。

【００８０】

【表２１】

【００８１】参考例４ （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−
（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−ヒ
ドロキシブチル）ピロリジン（２４．７ｇ，６９．０ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（４７０ｍｌ）溶液に、０℃でピリジ
ニウムジクロメイト（９１ｇ，２４２ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた混合物を室温で７．５時間攪拌した。反応
混合物を冷水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル−Ｔ
ＨＦの混液（２：１，５００ｍｌ）で抽出した。有機層
を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ ２０
０ｍｌ，５−１０％アセトン／塩化メチレン）で精製す
ると、油状の４−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−４−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン−２−イル］酪酸（９．４４ｇ，３６．
９％）が得られた。

【００８２】

【表２２】

【００８３】参考例５ ４−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン
−２−イル］酪酸（９．４ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン（４．２ｍｌ，３０．４ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（８５ｍｌ）溶液を、−１０〜−２０℃に保
ちつつ、これにクロロ炭酸イソブチル（３．６４ｍｌ，
２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃に保ちつつ２０
分攪拌した後、反応混合液に、−１０℃でアンモニアガ
スを３０分間導入した。有機層を食塩水で洗浄した後、
ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ ２００ｍｌ，５０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製すると、油状の４−［（２Ｓ，４
Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−（第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］酪酸
アミド（７．８ｇ，８３．２％）が得られた。

【００８４】

【表２３】

【００８５】参考例６ ４−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン
−２−イル］酪酸アミド（７．６ｇ，２０．５ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に１Ｎ−ＨＣｌ（３
１ｍｌ）を加え、室温で４０分処理した。反応混合物に
ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液を加えて中和した後、溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ １９
０ｍｌ，５−１０％メタノール／酢酸エチル）で精製す
ると、油状の４−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］酪
酸アミド（４．５２ｇ，８６．１％）が得られた。

【００８６】

【表２４】

【００８７】参考例７ ４−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］酪酸アミド
（４．５２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（６．９４ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）およびチオ安
息香酸（３．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９
０ｍｌ）に加えた混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル
（４１．７ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。
反応混合物を室温で３０分攪拌した後、濾過した。濾液
を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を食塩
水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ ２００ｍ
ｌ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状
の４−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル
−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−イル］酪酸アミ
ド（４．７０ｇ，７１．０％）が得られた。

【００８８】

【表２５】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、アリール基、アル（低
   級）アルキル基、アリールで置換されていてもよいヒド
   ロキシ（低級）アルキル基、またはアリールで置換され
   ていてもよい保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
   基、Ｒ² およびＲ³ はその一方が低級アルキル基、アリ
   ール基もしくはアル（低級）アルキル基で、他方が水
   素、低級アルキル基もしくはアル（低級）アルキル基で
   あるか、またはＲ² ，Ｒ³ のいずれか一方がＲ¹ と結合
   して置換されていてもよい低級アルキレン基を形成して
   もよく、Ｒ⁴ は水素、ヒドロキシ基またはアシルオキシ
   基を意味する）で示される化合物またはカルボキシ基に
   おけるその塩を触媒、酸化剤および塩基と反応させて、
   式： 【化２】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ前記と同じ意
   味）で示されるニトロン化合物を得ることを特徴とする
   ニトロン化合物の製造法。