KR910003956B1

KR910003956B1 - 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR910003956B1
Application number: KR1019890004553A
Authority: KR
Inventors: 장문호; 심상철; 강한영; 고훈영; 이현숙; 한해정
Original assignee: 한국과학기술원; 이상수
Priority date: 1989-04-06
Filing date: 1989-04-06
Publication date: 1991-06-17
Also published as: GB2230777A; GB8924086D0; KR900016225A; JPH02268189A; GB2230777B; JPH0649709B2

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법

본 발명은 일반식(I)로 표시되는 신규의 세팔로스포린 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 광범위한 항균작용을 나타내므로 의약품에 유용하게 사용할 수 있다.

일반식(I)에 있어서, R¹은 수소 또는 페니실린이나 세팔로스포린 화합물에서 일반적으로 사용되는 보호기를 말하는데 트리틸, 3급부톡시카르보닐(BOC), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 그리고 트리플루오르아세틸 등이 포함된다. 바람직하기는 수소, 3급부톡시카르보닐이다. R²는 일반적으로 세팔로스포린 화합물에 유용한 치환체로서 즉 수소, 히드록시, 알카노일옥시, 할로겐, 알콕시(메톡시, 에톡시 등), 알킬티오, 알케닐티오, 알킬(예를 들면 메틸), 알케닐(예를 들면 비닐, 시아노비닐, 트리플루오르프로페닐), 치환된 메틸 또는 잘 알려진 세팔로스포린의 3위치의 치환체를 말한다. 치환된 메틸에서 치환체는 피리디노, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시(예를 들면 아세톡시, 카바모일옥시), 알킬티오, 할로알킬티오, 시아노알킬티오, 헤테로고리티오(예를 들면 트리아졸릴티오, 메틸테트라졸릴티오, 티아디아졸릴티오에서 아미노, 아미노메틸, 알콕시 또는 메틸로 치환된 경우), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 혹은 이와 유사한 것들이나 바람직하기는 수소, 메틸, 비틸 또는 클로로기이다. R³는 수소 또는 카르복시기의 유도체로서, 주로 에스터를 만드는 기이거나 염을 만드는 원자 혹은 의약품에서 카르복시보호기로 유용한 기이다. 여기에서 카프복시보호기는 페니실린이나 세팔로스포린 화합물의 분야에서 분자의 다른 부분에 특별히 나쁜 영향을 미치지 않으면서 도입되거나 제거될 수 있는 것을 말한다. 대표적인 것으로 무기염 예를 들면, 나트륨, 칼륨염, 유기염 예를 들어 알킬아민(에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 등)의 염, 방향족 아민의 염(아닐린, 디메틸아닐린 등의 염), 방향족 염기의 염 예를 들면 피콜린, 루티딘, 퀴놀린염,탄소수1-8개의 치환된 경우를 포함한 알킬에스테르 예를 들면 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 헥실에스테르, 또는 페닐, 인다닐, 벤질, 시아노벤질, 할로벤질, 메틸벤질, 니트로벤질, 페닐벤질 등의 에스테르이다.

유용한 카르복시유도체로서는 금속염 또는 약학적으로 유용한 에스테르로서 경구용이나 주사제로서 쓰이며 항생제의 효과를 보이는 것으로서 잘 알려진 탄소수3-12의 1위치가 치환된 알칼에스테르, 예를 들면 알카노일옥시알켈에스테르(좀더 자세히는 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐에스테르), 탄소수 3-8의 알콕시포르밀옥시알킬에스테르(예로서 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르 등), 탄소수 7-15의 치환된 아랄킬에스테르(예로서 페나실, 프탈리딜에스테르), 탄소수 6-12의 치환된 아릴에스테르(예로서 페닐, 크실릴, 인다닐에스테르), 그리고 2-알케닐에스테르 예로서, 알릴, 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르 들이다. 그러나 바람직하기는 수소, 나트륨, t-부틸 또는 디페닐메틸기이다. R⁴는 탄소수 1-4의 알킬기, 또는 치환된 알킬기 예를 들면 알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸,1-카르복시-1-메틸에틸 탄소수 3-7의 시클로알킬기이다. 그러나 바람직하기는 메틸, 에틸 또는 카르복시메틸기이다. R⁵는 수소 또는 탄소수 1-4의 알킬기가 주로 포함된다. 일반식(I)로 표시되는 화합물에서 아미노 결합에 대해 시스와 트랜스 화합물이 가능한데 두가지 모두 또는 그 혼합물이 이 발명에 포함된다. 세팔로스포린 화합물의 7β 치환기의 아세트아미도기의 카르복실기의 α탄소에 의한 디아스테레오머도 포함된다. 일반식(I)로 표시되는 화합물의 대표적 예를 몇가지 열거하면 아래와 같다. 하지만

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=H, R³=H, R⁴=CH₃, R⁵=H)]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=CH₃, R³=H, R⁴=CH₃, R⁵=H)]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=Cl, R³=H, R⁴=CH₃, R⁵=H)]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=-CH=CH₂, R³=H, R⁴=CH₂CH₃, R⁵=H)]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-카르복시메톡시이미노프로파노일아미노}-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=H, R³=H, R⁴=CH₂CO₂H R⁵=H)]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-카르복시메톡시이미노프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=-CH=CH₂, R³=H, R⁴=CH₂CO₂H, R⁵=H)]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-카르복시메톡시이미노프로파노일아미노}-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=CH₃, R³=H, R⁴=CH₂CO₂H, R⁵=H)]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-카르복시메톡시이미노프로파노일아미노}-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산[(I)(R¹=H, R²=Cl, R³=H, R⁴=CH₂CO₂H, R⁵=H)]

이것들로서 본 발명의 화합물을 제한시키고자 하는 것은 아니다.

일반식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조공정을 간단히 설명하면 일반식(II)로 표시되는 세팔로스포린 유도체를 산으로 처리하여 일반식(III)의 에놀화합물을 제조하고 이를 일반식(IV)으로 표시되는 알콕시아민 화합물과 반응시켜 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물을 제조하는 것이다. 일반식(IV)의 화합물은 편리를 위해 염산염의 형태로 주로 사용된다.

일반식(II), 일반식(III) 및 일반식(IV)에 있어서, R¹, R², R³및 R⁴는 일반식(I)의 것과 동일하다. 일반식(IV)의 R⁴로서 중요한 것으로는 메틸, 에틸, t-부톡시카르보닐메틸기가 포함된다.

일반식(II)로 표시되는 세팔로스포린 유도체는 신규한 화합물로서 본 발명자들이 이에 대한 제조방법에 대해 1989년 1월 5일자로 특허출원(출원번호 제89-37호)하였는바, 이를 설명하면 일반식(V)의 카르복실산 화합물로부터 통상적으로 이용되는 활성화 과정을 거친후 일반식(VI)의 활성화합물을 제조한 다음 이것과 일반식(VII)의 아민화합물을 아실화하여 일반식(II)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 것이다.

일반식(V) 및 일반식(VI)에 있어서, R¹, R⁴는 일반식(I)의 것과 동일하며 일반식(VI)에 있어서 A는 활성화기를 나타내는바, 베노트리아졸류가 이에 해당된다. 일반식(VII)에 있어서 R²및 R³는 일반식(I)의 것과 역시 동일하다.

본 발명의 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 제조에 관해 보다 자세히 설명하면 일반식(II)의 세팔로스포린 유도체를 무기산 또는 유기산과 용매존재하에 상온에서 방치하여 일반식(III)의 에놀화합물을 제조한 다음, 얻어진 일반식(III)의 에놀화합물에 일반식(IV)의 알콕시아민을 가하여 반응시키면 일반식(I)에 있어서 R¹과 R³가 수소가 아닌 보호기가 결합된 세팔로스포린 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(III)의 에놀화합물을 제조할 때에 사용되는 산은 염산, 황산, 아세트산, 톨루엔설폰산 등이며 용매로는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 또는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 등이 사용된다. 또한 상기 에테르류와 알코올의 혼합용매 그리고 이들 용매와 물을 혼합한 혼합용매도 사용가능하다. 이때 용매와 물의 비율은 한정할 필요가 없으나 바랍직하는 1:5 내지 1:20(부피%)가 적합하다.

보호기로 결합된 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물로부터 보호기를 제거하고자 할 경우에는 염기나 산 존재하에 반응시키면 R¹과 R³가 수소인 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물을 제조할 수 있다. 이때에 사용되는 산은 아세트산, 포름산, 트리플루오르아세트산 또는 염화알루미늄 등의 루이스산이 적합하며 첨가량은 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물에 대해 1-1000배(당량)의 산이 적합하며 바랍직하기는 5-100배가 좋다.

이때 생성되는 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물은 앞에서 표시한 바와같이 두가지 모두가 디아스테레오머의 혼합물들이다. 다음 화학반응경로는 본 발명의 이해를 돕기 위해 나타낸 것이며 또한 실시예에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것이다.

[실시예 1]

7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-히드록시프로페노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(이하 디페닐메틸기를 DPM이라 약함)

테트라히드로푸란(THF)16ml에 7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-메톡시프로페노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸[특허출원(출원번호 제89-37호)된 방법에 의해 제조됨] 0.47g(0.7.밀리몰)을 녹이고 10% HCl 수용액 8ml를 가한후 20℃에서 하룻동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압증류하여 제거하고 물층은 에틸아세테이트로 추출한 후 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화소금물로 차례로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨 용매를 농축한 후 얻어지는 생성물을 실리카겔 컬럼을 통과시켜 정제하여 미황색 고체의 0.41g의 표기화합물을 얻었다.

녹는점:〉120℃(분해)

IR(KBr,cm^-1):1740, 1690

¹H NMR(CDCl₃δ):1.5(9H), 3.2(2H), 4.8(1H), 5.0-5.6(m, 3H), 6.4(4H), 6.6(1H), 6.9(1H), 7.3(10H), 8.2(1H), 11.0(1H).

[실시예 2]

7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸

실시예 1에서 제조된 7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-히드록시프로페노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸130mg(0.2.밀리몰)을 50% 에틸알콜 2ml에 분쇄시키고 0℃에서 메톡시아민히드로클로리도 19mg(0.22밀리몰)을 가한다. 테트라히드로푸란 4ml를 가해 혼합물을 완전히 녹이고 2N NaOH 용액으로 pH 4-5로 조절한 후 상온에서 2시간동안 교반한다. 에틸아세테이트로 추출한 후에 소금물과 물로 씻어준 후 건조(황산마그네슘)시킨다. 여과하고 농축한 다음, 실리카겔 칼럼을 통과시켜 정제하여 목적 화합물 109mg을 얻었다(이성질체들의 혼합물).

녹는점:125℃

IR(KBr, cm^-1):3350,1800,1380,1320

¹H NMR(CDCl₃, δ):1.5(9H), 3.7(2H), 3.9(3H), 5.1(1H), 5.2-5.5(3H), 5.8(1H), 6.9(1H), 7.3(10H).

[실시예 3]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 및 그 염의 제법

질소하에서 실시예 2에서 얻은 7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 30mg(0.043밀리몰)을 건조시킨 메틸렌클로리드 1ml에 녹이고 0℃에서 아니솔 46mg(0.43밀리몰)과 트리플로우르아세트산 485mg(4.3밀리몰)을 가한다. 상온에서 2시간 교반한 후 감압증류해서 용매를 제거한 다음, 0℃에서 에틸에테르에 분쇄시키면 노란색의 고체인 물질을 얻는다. 여과한후 고체를 에틸아세테이트와 탄산수소나트륨 용액에 분배시킨후 수용액층을 10% 염산용액을 써서 pH4로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출한 다음 이것을 소금물로 씻는다. 건조(황산마그네슘)시키고 여과한후 용매를 제거하면 목적화합물 15mg을 얻는다[융점 140℃(분해)].

IR(KBr,cm^-1):1780,1640

¹H NMR(DMSO-d₆δ):3.6(2H),3.8(3H),5.2(1H),5.3-5.7(3H),5.9(1H),8.7(1H),9.1(1H).

상기 화합물 15mg(0.035밀리몰)을 무수 메탄올 0.5ml에 현탁시킨후 나트륨 2-에틸헤사노에이트(SEH) 5.8mg(0.035밀리몰)을 가하면서 계속 교반하여 준다. 빙냉하에서 40분간 교반시키고 용해된 뒤에 t-부탄올 0.2ml를 가하여 고체가 얻어진다. 계속해서 2시간동안 더 교반시킨후 여과하고, 무수에테르 5ml로 씻고 진공건조시켜 목적하는 표기화합물 13mg을 얻는다.

[실시예 4]

7β-{2-(2-2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산

테트라히드로푸란 20ml에 7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-메톡시프로페노일아미노}-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸[(II)(R¹=tBoc, R²=H, R³=DPM, R⁴=CH₃)] 0.50g(0.76몰)을 녹이고 10% HCl 수용액 10ml를 가한후 하루동안 교반한다.

실시예 1에서 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 미황색 고체로 0.45g(0.70밀리몰)의 일반식(III)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=H, R³=DPM)]를 얻게 된다. 이 화합물을 50% 메틸알코올 2ml에 분쇄시킨후 0℃에서 메톡시아민히드로클로리드를 당량만큼 가한다. 테트라히드로푸란을 가해 이 화합물을 녹이고 2N NaOH로 pH를 4-5로 조절한 후 상온에서 3시간동안 교반한다.

실시예 2에서와 같이 처리하여 실리카겔 칼럼으로 정제하여 일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=H, R³=DPM, R⁴=CH₃)] 0.40g을 얻는다(이성질체들의 혼합물).

¹H NMR(CDCl₃,δ) : 1.5(9H), 3.3(2H), 4.0(3H), 5.1(1H), 5.7(1H), 6.8(1H)

일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=H, R³=DPM, R⁴=CH₃)] 30mg(0.045밀리몰)을 질소하에서 건조시킨 메틸렌클로리드 1ml에 녹이고 0℃에서 아니솔(30mg)과 트리플루오르아세트산 320mg(2.8밀리몰)을 가한다. 상온에서 2시간 교반한후 실시예3에서 기술한 바와 같이 처리하면 일반식(I)의 목적화합물[(R¹=R²=R³=H, R⁴=CH₃)] 15mg을 얻는다(이성질체들의 혼합물).

¹H NMR(DMSO-d₆,δ) ; 3.4(2H), 3.9(3H), 5.2(1H), 4.5(3H), 5.7(1H), 6.8(1H)

[실시예 5]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡이미노시프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산

테트라히드로푸란 20ml에 7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-메톡시프로페노일아미노}-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸[(II)(R¹=tBoc, R²=Cl, R³=DPM, R⁴=CH₃)] 0.50g(0.73밀리몰)을 녹이고 10% HCl 수용액 10ml를 가한후 하룻동안 교반한다. 실시예 1에 기술된 바와 같이 처리하여 일반식(III)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=Cl, R³=DPM)] 0.45g(0.67밀리몰)을 얻었다. 이 화합물[(III)(R¹=tBoc, R²=H, R³=DPM)]를 50% 에틸알코올 2ml에 분쇄시킨후 0℃에서 매톡시아민히드로클로리드를 당량만큼 가한후 테트라히드로푸란을 가해 녹인다. 2N NaOH로 pH를 4-5조절시킨후 상온에서 2.5시간 교반한다. 실시예 2에서와 같이 처리한 후 칼럼크로마토그라피를 통해 순수한 일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=Cl, R³=DPM, R⁴=CH₃)] 390mg을 얻었다(이성질체들의 혼합물).

¹H NMR(CDCl₃δ) : 1.5(9H), 3.4(2H), 4.1(3H), 5.1(1H), 5.2(3H), 5.6(1H), 7.4(1H).

일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=Cl, R³=DPM, R⁴=CH₃)] 40mg(0.057밀리몰)를 메틸렌클로리드 1ml에 녹이고 0℃에서 아니솔 40mg(0.37밀리몰)과 트리플루오르아세트산 400mg(3.5밀리몰)을 가한다. 상온에서 2시간 교반한후 실시예 3에서 기술한 바와같이 처리하여 목적화합물인 일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=Cl, R³=H, R⁴=CH₃)](이성질체들의 혼합물) 21mg을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆,δ) ; 3.5(2H), 4.0(3H), 5.1(1H), 5.4(3H), 5.7(1H)

[실시예 6]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-메톡시이미노프로파노일아미노}-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산

테트라히드로푸란 20ml에 7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-메톡시프로페노일아미노}-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸[(II)(R¹=tBoc, R²=R⁴=CH₃,R³=DPM)] 0.50g(0.73밀리몰)을 녹이고 10% 염산수용액 10ml를 가산한후 하룻동안 교반한 후 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하면 0.46g(0.71밀리몰)의 일반식(III)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=CH₃, R³=DPM)]를 얻는다. 이 화합물(III)를 에틸알코올 40ml에 분쇄시킨후 0℃에서 메톡시아민히드로클로리드를 당량만큼 가한다. 테트라히드로푸란을 가해 화합물을 녹이고 2N NaOH로 pH를 5로 맞춘후 상온에서 2-3시간 교반한다. 실시예 2와 같이 정제하여 일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=R⁴=CH₃, R³=DPM)] 0.40g을 이성체들의 혼합물로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃, δ) : 1.5(9H), 2.0(3H), 3.7(2H), 4.0(3H), 5.2-5.4(3H), 5.8(1H), 7.3(1H)

일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=R⁴=CH₃, R³=DPM)] 40mg(0.059밀리몰)를 메틸렌클로리드(1ml)에 녹인후 아니솔 40mg(0.37밀리몰)과 트리플로로아세트산 400mg(3.5밀리몰)으로 실시예 3에서와 같이 탈보호반응을 시켜 목적화합물[(R¹=R³=H, R²=R⁴=CH₃,)] 200mg을 얻었다(이성체들의 혼합물).

¹H NMR(DMSO-d₆,δ) ; 2.0(3H), 3.6(2H), 3.8(2H), 5.2(10H), 5.4(3H), 5.9(1H)

[실시예 7]

7β-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-카르복시메톡시이미노프로파노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산

실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 7β-{2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-히드록시프로페노일아미노}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 0.26g(0.39밀리몰)을 아세토니트릴 3ml에 용해시키고 아미노옥시아세트산 t-부틸 68mg(0.46밀리몰)을 가한후 실온에서 하룻동안 교반한다. 실시예 2에서와 같이 정제하여 일반식(I)의 화합물[(R¹=tBoc, R²=-CH=CH₂, R³=DPM, R⁴=CH₂CO₂tBu)] 0.24g을 이성체들의 혼합물로서 얻는다.

¹H NMR(δ,CDCl₃) ; 1.5(18H), 3.6(2H), 4.5(2H), 5.0(2H), 5.3(3H), 5.8(1H)

일반식(I)의 화합물(I) 100mg(0.13밀리몰)을 아니솔 1.2ml에 용해시키고 온도를 -30℃로 냉각시킨다. 여기서 염화알루미늄(AlCl₃) 150mg(1.1밀리몰)을 아니솔 0.5ml에 용해시킨 것을 적가한후, -30℃-15℃의 온도에서 4시간동안 교반해준다. 실온으로 온도를 올린후 에틸아세테이트 소량을 가하고 계속해서 5% 염산수용액을 가한다. 에틸아세테이트로 씻은 수용액층을 HP-20수지를 사용한 칼럼크로마토그라피에 적용하여 80% 메탄올 용매로 분리 농축시켜 목적화합물{(I)(R¹=R³=H, R²=-CH=CH₂, R⁴=CH₂CO₂H)]45mg을 얻는다.

¹H NMR(δ,DMSO-d₆) ; 4.5(2H), 5.2(1H), 5.2-5.7(2H), 6.0(1H)

Claims

다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물

상기 일반식(I)에 있어서 R¹은 수소 또는 3급부톡시카르보닐기를 표시하며, R²는 수소, 메틸, 비닐 또는 클로로기를 표시하고, R³는 수소, 나트륨 또는 디페닐메틸기를 표시하고, R⁴는 메틸, 에틸, 카르복시메틸기 또는 t-부톡시카르보닐메틸기를 표시하며, R⁵는 수소를 표시한다. 이미노기의 이중결합에서의 신(syn), 안티(anti)의 두가지 이성질체가 존재할 수 있으며 세팔로스포린의 7위치에 치환된 아세토니아미도기의 카르보닐기의 알파(α)위치의 탄소의 입체화학에 따라 디아스테레오머가 존재할 수 있는데, 이런 이성질체가 모두 포함된다.
다음 일반식(II)의 세팔로스포린 유도체를 산처리하여 다음 일반식(III)의 에놀화합물을 제조한 다음, 일반식(III)의 에놀화합물과 다음 일반식(IV)의 알콕시아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.

상기 일반식(I)에 있어서 R¹은 수소 또는 3급부톡시카르보닐기를 표시하며, R²는 수소, 메틸, 비닐 또는 클로로기를 표시하고, R³는 수소, 나트륨 또는 디페닐메틸기를 표시하고, R⁴는 메틸, 에틸, 카르복시메틸기 또는 t-부톡시카르보닐메틸기를 표시하고, R⁵는 수소를 표시한다.

상기 일반식(II)에 있어서, R¹은 수소 또는 3급부톡시 카르보닐기를 표시하며, R²는 수소, 메틸, 비닐 또는 클로로기를 표시하고, R³는 수소, 나트륨 또는 디페닐메틸기를 표시하며, R⁴는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐메틸기를 표시한다.

상기 일반식(III)에 있어서, R¹수소 또는 3급부톡시 카르보닐기를, R²는 수소, 메틸, 비닐 또는 클로로기를, R³는 수소, 나트륨 또는 디페닐메틸기를 각각 표시한다.

상기 일반식(IV)에 있어서, R⁴는 메틸, t-부톡시카르보닐메틸기를 표시한다.
제 2 항에 있어서, 일반식(III)의 에놀화합물을 제조할 때에 산으로 염산, 황산, 아세트산, 톨루엔설폰산 중에서 하나를 선택하여 첨가하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
제 2 항에 있어서, 일반식(III)의 에놀화합물을 제조할 때에 용매로 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 에탄올 중에서 단독 또는 2가지 이상 혼합하여 사용하거나 또는 용매와 물을 1:5 내지 1:20비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
일반식(I)의 세팔로스포린 화합물에 있어서, R¹과 R³에 보호기를 제거하고자 할 경우 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물에 대해 5-10배(당량기준)의 아세트산, 포름산, 트리플루오르아세트산 또는 염화알루미늄중에서 하나를 첨가하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조방법.