JP3118143B2

JP3118143B2 - アゼチジノン化合物の新規な製法およびその新規原料化合物

Info

Publication number: JP3118143B2
Application number: JP06139927A
Authority: JP
Inventors: 為雄岩▲崎▼; 一彦近藤; 博大水
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 2000-12-18
Anticipated expiration: 2015-12-18
Also published as: JPH0797381A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用を有する１β
−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な
アゼチジノン化合物の新規な製法およびその新規原料化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】１β−メチルカルバペネム誘導体は、グ
ラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の病原菌に対して
優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐性菌に対しても
強い抗菌力を示し、かつ生体内での安定性等にも優れて
いることから抗菌剤として注目されている。

【０００３】この１β−メチルカルバペネム誘導体の合
成法としては種々の方法が知られているが、特に一般式

【化２１】 (式中、Ｒは保護されていてもよいヒドロキシ置換低級
アルキル基を表す)で示される４位側鎖の１'位にβ−メ
チル基を有するアゼチジノン化合物は、特に重要な合成
中間体であり、４位の酢酸残基に存在する１'位の水素
原子を強力な塩基で引き抜いたのち、メチル基を導入す
る方法で合成されていた[ヘテロサイクルズ(Ｈeterocyc
les)２１,２９(１９８４)]。しかしながら、この方法で
は４位側鎖の１'位がβ配位を有する化合物を立体選択
的に製造することが困難であり、そのため、種々の方法
が提案されている。

【０００４】例えば、フェエンテスらは４−アセトキシ
アゼチジノン化合物とある種のプロピオン酸イミドとを
ある種の塩基とルイス酸との複合試薬、例えば、スズト
リフレート−エチルピペリジン−臭化亜鉛、ジエチルボ
ラントリフレート−ジイソプルピルエチルアミン−臭化
亜鉛等の存在下に反応させる方法を提案している[Ｌ.
Ｍ.Ｆuentes et al.,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,１０８,４６
７５(１９８６)]。同様の方法は長尾らによっても提案
されている[Ｙ.Ｎagao et al.,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,１
０８,４６７３(１９８６)]。また、４−アセトキシアゼ
チジノン化合物とプロピオン酸チオールエステルあるい
はプロピオン酸エステルとを塩基とルイス酸との複合試
薬の存在下に反応させる方法も提案されている[Ｃ.Ｕ.
Ｋim et al.,Ｔetrahedron Ｌett.,２８,５０７(１９７
８),Ａ.Ｍartel et al.,Ｃａｎ.Ｊ.Ｃhem.,６６,１５３
７(１９８８)、およびＭ.Ｅndo,Ｃan.Ｊ.Ｃhem.,６５,
２１４０(１９８７)]。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の方法ではいずれも塩基とルイス酸との複合試薬の使用
が必須であり、しかも望ましくない１'位がα配位であ
る化合物が副生し、所望の１'−β体の純度においてな
お充分とは言い難い。本発明者らは、上記従来公知の本
発明における難点を解消し、所望の１'−β配位を有す
るカルバペネム系抗菌剤の合成中間体を選択的に得る方
法を見いだすべく種々研究を重ねた結果、上記公知方法
におけるようなルイス酸を使用することなく、一定の塩
基の存在下で反応させるだけで所望の１'−β配位体を
選択的に製造する方法を見いだした。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、アゼチジノン
化合物と特定のアルカン酸アミド化合物とをルイス酸を
使用することなく、塩基の存在下に反応させることによ
り所望の１'−β配位アゼチジノン化合物を立体選択的
に製造する新規な方法を提供するものである。

【０００７】すなわち、本発明は、一般式[Ｉ]

【化２２】 (式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基、Ｒ²およ
びＲ³は隣接する窒素原子とともに複素環基を形成する)
で示されるアルカン酸アミド化合物と一般式[ＩＩ]

【化２３】 (式中、Ｒ⁴は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級
アルキル基、Ｌ¹は脱離基を表す)で示される化合物とを
塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式[Ｉ
ＩＩ]

【化２４】 (式中、各記号は前記と同じ)で示されるアゼチジノン化
合物の製法を提供するものである。

【０００８】本発明は、一般式[Ｉ−Ａ]

【化２５】 (式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原
子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレン基、
Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって水素原子、置換基を
有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基
を表すか、または互いに末端で結合して置換基を有して
いてもよい炭素数４〜７のアルキレン基を形成し、Ｒ¹
は前記と同じ)で示される新規化合物をも提供するもの
である。

【０００９】本発明において用いられる一般式[Ｉ]で示
されるアルカン酸アミド化合物における式−Ｎ(Ｒ²)(Ｒ
³)で示される基の複素環基としては、窒素原子のみ、あ
るいは窒素原子に加えて酸素原子あるいは硫黄原子を含
む５もしくは６員環複素環基が含まれ、例えば、特開昭
６３−１０７６５号、特開昭６２−２５２７８６号、特
開昭６３−２８４１７６号、特開平２−２９２２６９
号、特開平２−７８８号、特開昭６１−２７５２６７
号、特開昭６２−１６９７８１号、特開昭６２−７７３
８４号、特開昭６３−１７０３７７号、特開昭６２−２
４６５５０号、特開平６−６５１９５号等に記載された
基、即ち一般式

【化２６】 (式中、Ｘ¹は酸素原子あるいは硫黄原子を示し、Ｙ¹は
酸素原子、硫黄原子、メチレン基あるいはアルキル基ま
たはアリール基で置換されたイミノ基を示し、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一でも異なっていてもよく、水
素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅の低級アルキル基、シアノ基、アルコ
キシカルボニル基、アラルキル基、またはアリール基を
示すか、Ｒ¹¹とＲ¹²が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆のアルキレ
ン鎖を示し、同時にあるいは別個にＲ¹³とＲ¹⁴が一緒に
なってＣ₂〜Ｃ₆のアルキレン鎖を示すか、あるいは
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は隣接する２個の炭素原子
と一緒になって置換基を有していてもよい芳香環式基を
形成する)で示される基があげられる。

【００１０】該複素環基の他の例としては、特願平４−
３０３６６２号、特願平５−１１１４６０号、特願平５
−２８３１４８号等に記載の基、即ち、一般式

【化２７】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ¹およびＺ²は前記と同じ、環Ａは前
記環Ｂと同じ置換基を有していてもよいベンゼン環を表
すか、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選
ばれる複素原子１〜４個を有する置換または非置換複素
環を表す)で示される基、または

【００１１】一般式

【化２８】 (式中、Ｘ、Ｙおよび環Ａは前記と同じ)で示される基が
あげられる。

【００１２】なお、上記複素環中、環Ａが複素環を表す
場合の好ましい具体例としては、下記の式

【化２９】 (式中、Ｙは前記と同じ)で示される複素環があげられ
る。

【００１３】本発明において、環Ａまたは環Ｂ上の置換
基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アリール基が好適にあげられ、これ
ら置換基は同一または異なって１〜４個環Ａまたは環Ｂ
上に置換していてもよい。また、Ｒ⁴で示される基とし
ては、保護されていてもよい１−ヒドロキシエチル基が
好適にあげられ、ヒドロキシル基の保護基としては、常
法により容易に除去しうる基をいずれも用いることがで
きる。かかるヒドロキシル基の保護基の具体例として
は、例えば、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低
級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基(例えば、ニトロ基または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいベンジル基)、トリ低級
アルキルシリル基、置換もしくは非置換フェニル低級ア
ルコキシカルボニル基(例えば、ニトロ基または低級ア
ルコキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシカル
ボニル基)等があげられる。

【００１４】Ｚ¹、Ｚ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴に
おけるアルキル基としては、炭素数１〜２０のものがあ
げられるが、炭素数１〜１５のものが好ましく、シクロ
アルキル基としては、炭素数４〜７のものがあげられ、
アリール基としては、置換または非置換フェニル基があ
げられ、さらにアラルキル基としては、置換または非置
換のフェニル基で置換された低級アルキル基があげられ
る。アルキル基およびシクロアルキル基の置換基ならび
にアリール基およびアラルキル基のフェニル基上の置換
基としては、例えば低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
保護されていてもよいアミノ基を好適にあげることがで
きる。またアミノ基の保護基およびＹにおけるイミノ基
の保護基としては、ペプチド化学等でアミノ基の保護基
として通常用いられるもの、例えば低級アルキル基、ア
シル基(例えば、低級アルカノイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、置換もしくは非置換フェニルカルボニル
基または置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカ
ルボニル基)を好適に用いることができる。

【００１５】また原料化合物[Ｉ]のうち、一般式[Ｉ−
Ａ]で示される化合物は新規化合物であり、そのアミド
部分(以下、サポーティング・グループという)がベンゼ
ン環が縮合した６員複素環基であるのに対し、従来既知
のサポーティング・グループがチアゾリジンまたはオキ
サゾリジンの如き５員複素環基である点で、既知のもの
と構造上全く異なるものである。本発明の化合物[Ｉ−
Ａ]においては、このサポーティング・グループは、少
なくとも式

【化３０】 (ただし、記号は前記と同じ)で示される骨格を有してい
ればよく、したがって、環Ｂおよび／またはＹが置換基
を有する場合、当該置換基は反応に関与しないものであ
れば、いずれも使用できる。しかしながら、化合物[Ｉ
−Ａ]のうち、環Ｂが非置換ベンゼン環であり、Ｘおよ
びＹがともに酸素原子であり、Ｚ¹およびＺ²が置換基を
有していてもよいアルキル基、または互いに末端で結合
して炭素数４〜７の非置換アルキレン基を形成する化合
物がとりわけ好ましい。

【００１６】本発明のアルカン酸アミド[Ｉ]と化合物
[ＩＩ]とを反応させて化合物[ＩＩＩ]に導く反応におい
て用いられる塩基としては通常の有機または無機塩基が
含まれるが、強塩基が好ましい。また、好ましい強塩基
としては、アルカン酸アミド[Ｉ]のα位から水素原子を
引き抜いてエノレートを形成しうるに充分な塩基性を有
する塩基が、より好ましい強塩基としては、ｐＫｂ＜−
１０の塩基が挙げられる。好ましい強塩基と例として
は、アミン類のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩(例えば、アルカリ金属ビス(トリ低級アルキルシリ
ル)アミド)、あるいはアルコールのアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩があげられ、より具体的には、リ
チウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス
(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチル
シリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナト
リウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート、カリウム第三級ブチラート等が例示される。

【００１７】該アルカン酸アミド化合物[Ｉ]と化合物
[ＩＩ]との反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソ
プロピルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素などの適当な不活性溶媒中で実施す
るのが好ましく、特にテトラヒドロフラン中で実施する
のが好ましい。また化合物[ＩＩ]における脱離基Ｌ¹と
しては、アルカン酸アミド化合物[Ｉ]との反応で容易に
脱離しうる慣用の脱離基をいずれも用いることができ、
例えば、アシルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキ
シ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスル
ホニル基、アリールスルホニル基、アリールチオ基、ハ
ロゲン原子等があげられるが、特にアシルオキシ基が好
ましい。

【００１８】アルカン酸アミド化合物[Ｉ]の使用量は、
化合物[ＩＩ]１モルに対して、１〜１.５モル、とりわ
け１.１〜１.３モルであるのが好ましく、また、塩基の
使用量は、化合物[ＩＩ]１モルに対して、１〜２モル、
とりわけ１.２〜１.５モルであるのが好ましい。本反応
は通常、−８０〜１０℃、好ましくは−６０〜−３０℃
で実施する。

【００１９】新規原料化合物[Ｉ−Ａ]を含むアルカン酸
アミド化合物[Ｉ]は、一般式[ＩＶ]

【化３１】 (但し、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ)で示される化合物と
一般式[Ｖ]

【化３２】 (但し、Ｒ¹は前記と同じ)で示される化合物またはその
反応性誘導体とを反応させることにより製造することが
できる。なお、この反応により新規化合物[Ｉ−Ａ]を製
造する場合は、化合物[ＩＶ]としては、一般式[ＩＶ−
１］

【化３３】（式中、各記号は前記と同じ)で示されるベンゼン化合
物が用いられる。

【００２０】化合物[ＩＶ]と化合物[Ｖ]との反応は、適
当な溶媒中、脱水剤の存在下に実施することができる。
脱水剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、
溶媒としてはエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル等を好適に用いることができる。
本反応は−３０〜７０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に
進行する。

【００２１】化合物[ＩＶ]と化合物[Ｖ]の反応性誘導体
との反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下または非存
在下に実施することができる。反応性誘導体としては、
酸ハライド、酸無水物を好適に用いることができ，脱酸
剤としては、水素化アルカリ金属、アルカリ金属、低級
アルキルおよびアリールリチウム化合物、ピリジン、ジ
低級アルキルアニリン、トリ低級アルキルアミン等の有
機塩基を用いることができる。溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、
ジクロロメタン、クロロホルム等を好適に用いることが
できる。本反応は通常、−８０℃〜５０℃、好ましくは
−２０〜３０℃で行われる。

【００２２】前記の本発明の方法で得られたアゼチジノ
ン化合物[ＩＩＩ]は、加水分解することにより、カルバ
ペネム化合物の合成中間体として有用な一般式

【化３４】 (式中、記号は前記と同じ)で示されるアゼチジノンアル
カン酸化合物[ＶＩ]へと変換することができる。

【００２３】この加水分解反応は、常法により実施する
ことができるが、適当な溶媒中、過酸化水素と水酸化ア
ルカリ金属の存在下で実施するのが好ましい。溶媒とし
ては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、メタノール等の有機溶媒と水との混合溶媒が
あげられ、とりわけテトラヒドロフランと水との混合溶
媒が好ましく、また、水酸化アルカリ金属としては、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が
あげられ、とりわけ水酸化リチウムが好ましい。また、
過酸化水素の使用量はアゼチジノン化合物[ＩＩＩ]１モ
ルに対して１〜１０モル、とりわけ６〜８モルであるの
が好ましく、また、水酸化アルカリ金属の使用量はアゼ
チジノン化合物[ＩＩＩ]１モルに対して１〜５モル、と
りわけ２〜３モルであるのが好ましい。本反応は−１０
℃〜３０℃、とりわけ−５℃〜５℃で実施するのが好ま
しい。

【００２４】また、アゼチジノン化合物[ＩＩＩ]は、以
下のようにして所望の１β−メチルカルバペネム系抗菌
剤に適宜変換することができる。すなわち、アゼチジノ
ン化合物[ＩＩＩ]と一般式[ＶＩＩ]

【化３５】 (式中、Ｒ⁵は水素原子またはエステル残基、Ｌ²は脱離
基を表す）で示される酢酸化合物とを反応させ、得られ
る一般式［ＶＩＩＩ]

【化３６】 (式中、記号は前記と同じ)で示されるＮ−置換アゼチジ
ノン化合物またはその塩を分子内閉環させたのち、得ら
れる分子内閉環体をエステル化反応させて一般式[ＩＸ]

【化３７】 (式中、−ＯＡはエステル化された水酸基を表し、他の
記号は前記と同じ)で示される１β−メチル−２−オキ
シカルバペネム誘導体を得、ついで一般式[Ｘ]

【化３８】 (式中、Ｒ⁶は有機基を表す)で示されるチオール化合物
またはその塩と反応させ、さらにＲ⁴が保護されたヒド
ロキシ置換低級アルキル基であるか、および／またはＲ
⁵がエステル残基である場合には所望により当該ヒドロ
キシ置換低級アルキル基の保護基および／またはエステ
ル残基を除去することにより、一般式[ＸＩ］

【化３９】（式中、Ｒ⁴¹は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
級アルキル基、Ｒ⁵¹は水素原子またはエステル残基を表
し、他の記号は前記と同じ)で示される１β−メチルカ
ルバペネム誘導体へと変換することができる。

【００２５】酢酸化合物[ＶＩＩ]、Ｎ−置換アゼチジノ
ン化合物[ＶＩＩＩ]および１β−メチル−２−オキシカ
ルバペネム誘導体[ＩＸ]におけるＲ⁵および１β−メチ
ルカルバペネム誘導体[ＸＩ]におけるＲ⁵¹のエステル残
基の例としては、生体内で代謝を受け加水分解されるエ
ステル残基か、あるいはカルボキシル基の保護基となり
うるエステル残基があげられる。

【００２６】生体内で代謝を受け加水分解されるエステ
ル残基としては、例えば、式−Ｑ−ＯＣＯＲ⁷、−Ｑ−
ＯＣＯ₂Ｒ⁷または−Ｑ−Ｏ−Ｒ⁷(但し、Ｑは低級アルキ
レン基、Ｒ⁷は低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低
級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す)で示され
る基があげられる。

【００２７】かかる基の具体例としては、例えば、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基があげられる。

【００２８】一方、カルボキシル基の保護基となりうる
エステル残基としては、常法により容易に除去しうる基
をいずれも用いることができる。かかるカルボキシル基
の保護基となりうるエステル残基の具体例としては、例
えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低
級アルキル基、ニトロベンジル基、低級アルコキシベン
ジル基、ベンズヒドリル基があげられる。

【００２９】また、−ＯＡで示されるエステル化された
水酸基としては、例えば、式：−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ⁰)₂[但
し、Ｒ⁰はアリール基または低級アルキル基を表す]で示
されるジアリールホスホリルオキシ基(例えば、ジフェ
ニルホスホリルオキシ基等)またはジ低級アルキルホス
ホリルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基の如き非置換もしくは置換低級アルキルスルホニル
オキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスル
ホニルオキシ基等の非置換もしくは置換アリールスルホ
ニルオキシ基、アセトキシ基等の低級アルカノイルオキ
シ基またはベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニル
オキシ基等があげられる。また、これらの基のうち、と
りわけジアリールホスホリルオキシ基、ジ低級アルキル
ホスホリルオキシ基、非置換もしくは置換低級アルキル
スルホニルオキシ基、非置換もしくは置換アリールスル
ホニルオキシ基等の活性エステル化された水酸基が好ま
しい。

【００３０】チオール化合物[Ｘ]および１β−メチルカ
ルバペネム誘導体[ＸＩ]において、Ｒ⁶で示される有機
基としては、既知カルバペネム系抗菌剤で使用されてい
る基をいずれも用いることができ、例えば、特開昭６１
−１８７７９号、特開昭６０−２０２８８６号、特開昭
６１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、米国特許
第４１９４０４７号、特開平４−２７９５８８号等に記
載の既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている基をい
ずれも用いることができる。かかる基の例としては、例
えば、低級アルキル基、シクロアルキル基、６〜８員ア
リール基、４〜８員脂肪族複素環式基、４〜８員芳香族
複素環式基等があげられる。さらにこれらの基は１以上
の置換基を有していてもよく、このような置換基として
は、例えば、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルキルアミノ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、アミジノ基、グアニジノ基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、スルファモイル基、シアノ
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基、オキソ基、ハロゲノ基、
シクロアルキル基、６〜８員アリール基、４〜８員脂肪
族複素環式基、４〜８員芳香族複素環式基等があげられ
る。

【００３１】アゼチジノン化合物[ＩＩＩ]と酢酸化合物
[ＶＩＩ]との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実
施することができる。脱離基(Ｌ²)としては、ハロゲン
原子、アシルオキシ基などをあげることができ、また塩
基としては、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
カ−７−エン等の有機塩基、水素化アルカリ金属、水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属等のアルカリ金属化
合物、ソジウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド等のアミン
類の金属塩などをあげることができる。溶媒としては、
不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジ
クロロメタンなどを用いることができる。本反応は、−
５０〜−２０℃で好適に実施することができる。

【００３２】Ｎ−置換アゼチジノン化合物[ＶＩＩＩ]の
分子内閉環反応は、塩基の存在下に実施することができ
る。塩基としては、例えば、ソジウムビス(トリメチル
シリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド等のアミン類の金属塩、第三級ブトキシカリウム等の
アルコールの金属塩、水素化ナトリウム等の水素化アル
カリ金属等があげられる。また、その使用量は、化合物
[ＶＩＩＩ]１モルに対して１.０〜３.０モル、とりわ
け、２.０〜２.５モルであるのが好ましい。また、溶媒
としては、例えば、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジエ
チルエーテル、ベンゼン等があげられる。本反応は、冷
却〜室温下、例えば−７８℃〜５０℃、とりわけ−６０
℃〜１０℃で好適に実施できる。

【００３３】本分子内閉環反応によって、一般式[ＸＩ
Ｉ]

【化４０】 (式中、記号は前記と同じ)で示される構造を有する分子
内閉環体が生成すると推定される。かくして得られた分
子内閉環体は、単離してもよく、また単離することなく
ひきつづきエステル化反応に付すこともできるが、とり
わけ単離せずに同一溶媒中で連続的にエステル化反応を
実施するのが好ましい。

【００３４】当該分子内閉環体のエステル化反応は、分
子内閉環体を水酸基のエステル化剤と反応させることに
より実施することができる。水酸基のエステル化剤とし
ては、例えば、リン酸ジフェニル等の如きリン酸ジアリ
ール、リン酸ジエチル等の如きリン酸ジ低級アルキル、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等の如き非置換もしくは置換低級アルカ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸等の如き非置換もしくは置換アリールスルホン酸等の
リン酸またはスルホン酸化合物の反応性誘導体(例え
ば、対応酸ハライド、対応酸無水物等)または、酢酸等
の如き低級アルカン酸の反応性誘導体(例えば、対応酸
ハライド、対応酸無水物等)、安息香酸の如きアリール
カルボン酸等の反応性誘導体(例えば、対応酸ハライ
ド、対応酸無水物等)があげられる。また、その使用量
は、化合物[ＶＩＩＩ]１モルに対して１.０〜４.０モ
ル、とりわけ、２.０〜３.０モルであるのが好ましい。

【００３５】また、これら水酸基のエステル化剤のう
ち、とりわけリン酸ジアリール、リン酸ジ低級アルキ
ル、非置換もしくは置換低級アルカンスルホン酸、非置
換もしくは置換アリールスルホン酸等のリン酸またはス
ルホン酸化合物の反応性誘導体(例えば、対応酸ハライ
ド、対応酸無水物等)等の水酸基の活性エステル化剤が
好ましい。また、本反応は、冷却〜室温下、例えば−７
５℃〜４０℃、とりわけ−６０℃〜１０℃で好適に進行
する。

【００３６】Ｎ−置換アゼチジノン化合物[ＶＩＩＩ]の
分子内閉環反応および引き続くエステル化反応は、酸の
存在もしくは非存在下に実施することができるが、とり
わけ酸の存在下に行うのが好ましい。

【００３７】酸としては、ルイス酸およびプロトン酸を
いずれも用いることができるが、とりわけルイス酸の存
在下に実施するのが好ましい。ルイス酸としては、例え
ば、塩化第二銅、ヨウ化第一銅、塩化亜鉛、ヨウ化亜
鉛、フッ化亜鉛、塩化鉄、塩化第一スズ、塩化第二スズ
等の金属ハロゲン化物、ホウ酸トリメチル等のホウ素化
合物、またはトリメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン等のトリ低級アルキルハロゲノシラ
ン、テトラクロロシラン等のテトラハロゲノシラン等の
シリル化剤等があげられる。また、その使用量は、化合
物[ＶＩＩＩ]１モルに対して０.１〜２.０モル、とりわ
け１.０〜１.５モルであるのが好ましい。

【００３８】一方、プロトン酸としては、硫酸、パラト
ルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、ホ
ウ酸等があげられる。また、その使用量は、化合物[Ｖ
ＩＩＩ]１モルに対して０.１〜１.０モルであるのが好
ましい。なお、エステル化反応を酸の存在下に実施する
場合には、エステル化剤の使用量は、化合物[ＶＩＩＩ]
１モルに対して１.２〜１.５モルであるのが特に好まし
い。

【００３９】１β−メチル−２−オキシカルバペネム誘
導体[ＩＸ]とチオール化合物[Ｘ]との反応は、特開平４
−２７９５８８号記載方法に準じて実施することがで
き、さらに、Ｒ⁴が保護されたヒドロキシ置換低級アル
キル基であるか、および／またはＲ⁵がエステル残基で
ある場合、所望により当該保護基またはエステル残基
は、例えば、加水分解、還元等の常法に従って除去する
ことができる。

【００４０】上記各反応において、化合物[ＶＩＩＩ]、
[ＩＸ]および[Ｘ]は、その塩の形ででも反応に用いるこ
とができる。これら化合物[ＶＩＩＩ]、[ＩＸ]および
[Ｘ]の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、トリ低級
アルキルアンモニウム塩等があげられる。なお、本発明
方法は、アゼチジノン化合物[ＩＩＩ]の立体構造を保持
したまま進行するため、エピマー化することなく１β−
メチル−２−オキシカルバペネム誘導体[ＩＸ]および１
β−メチルカルバペネム誘導体[ＸＩ]へと変換すること
ができる。

【００４１】なお、化合物[ＩＶ]は、公知の方法に準じ
て製造することができる。例えば、Ｙが酸素原子、硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基である化
合物[ＩＶ−１]は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・ケミカル・ソサェティ(Ｊournal of the Ａmerican
Ｃhemical Ｓociety)７２,７２１(１９５０)記載の方法
に準じて製造することができる。即ち、一般式[ＸＩＩ
Ｉ]

【化４１】 (式中、Ｙ²は酸素原子、硫黄原子または置換基を有して
いてもよいイミノ基を表し、他の記号は前記と同じ)で
示される化合物と一般式[ＸＩＶ］

【化４２】（式中、記号は前記と同じ)で示される化合物とを酸(例
えば、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等)の存在
下、縮合させて製造することができる。

【００４２】また、Ｘが酸素原子であり、Ｙ²が硫黄原
子である化合物[ＸＩＩＩ]は、一般式[ＸＶ]

【化４３】 (式中、記号は前記と同じ)で示される化合物をハロゲン
化して一般式[ＸＶＩ]

【化４４】 (式中、Ｘ²はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
じ)で示される化合物とし、ついでアミド化して一般式
[ＸＶＩＩ］

【化４５】（ただし、記号は前記と同じ)で示される化合物とし、
さらに還元して製造することができる。

【００４３】Ｘが酸素原子であり、Ｙ²が置換基を有し
ていてもよいイミノ基である化合物[ＸＩＩＩ]は、一般
式[ＸＶＩＩＩ]

【化４６】 (式中、Ｙ³は置換基を有していてもよいイミノ基を表
し、他の記号は前記と同じ)で示される化合物とアンモ
ニアとを反応させて製造することができる。

【００４４】Ｘが硫黄原子であり、Ｙ²が硫黄原子また
は置換基を有していてもよいイミノ基である化合物[Ｘ
ＩＩＩ]は、Ｘが酸素原子であり、Ｙ²が硫黄原子または
置換基を有していてもよいイミノ基である化合物[ＸＩ
ＩＩ]をチオカルボニル化して製造することができる。

【００４５】また、ベンゼン化合物［ＩＶ−１］のう
ち、Ｙがメチレン基である化合物は、一般式

【化４７】 (式中、Ｌ³はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
じ)で示される化合物と一般式

【化４８】 (式中、記号は前記と同じ)で示される化合物を反応させ
て、一般式

【化４９】 (式中、記号は前記と同じ)で示される化合物を得、これ
を還元して一般式

【化５０】 (式中、記号は前記と同じ)で示される化合物とし、次い
で一般式

【化５１】 (式中、記号は前記と同じ)で示される化合物と反応させ
た後、分子内閉環させることにより得ることができる。

【００４６】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルキレン基および低級アルコキシ基の好ましい例として
は、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６、とりわけ炭素
数１〜４のものがあげられ、低級アルカノイル基および
低級アルケニル基としては、炭素数２〜８、とりわけ炭
素数２〜６のものがあげられ、さらに低級アルケノイル
基およびシクロアルキル基としては、炭素数３〜８、と
りわけ炭素数３〜６のものがあげられる。

【００４７】

【実施例】

実施例１２,２−ジ−ｎ−ブチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,
３−ベンゾオキサジン−４−オン１３.５ｇ(５１.７ｍ
ｍｏｌ)の塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、プロピオニル
ブロミド６.０５ｍｌ(６７.２ｍｍｏｌ)の塩化メチレン
１５ｍｌ溶液とピリジン５.０２ｍｌ(６２.０ｍｍｏｌ)
の塩化メチレン１５ｍｌ溶液とを、窒素気流下、−２０
℃にて約３０分間かけて滴下する。滴下終了後、徐々に
昇温し、室温にて一夜撹拌する。この反応液に水５０ｍ
ｌを加えて分液する。水層を塩化メチレン５０ｍｌにて
再抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。その残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１９：
１)で精製して、２,２−ジ−ｎ−ブチル−３−プロピオ
ニル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジ
ン−４−オン１４.８ｇ(９０％)を得る。ｍ.ｐ.５２〜
５４℃ ＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)：０.６５(６Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.０Ｈ
ｚ),１.０３〜１.６２(１１Ｈ,ｍ),１.９４〜２.４４
(４Ｈ,ｍ),２.９１(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.２Ｈｚ),６.９１
(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ),７.０７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.
８,７.８Ｈｚ),７.５０(１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝１.６,８.０,
８.０Ｈｚ),７.９４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.６,８.０Ｈｚ) ＩＲ(ＫＢｒ)ｃｍ^-1：１７１８,１６８２,１６１０,１
４６９,１１７４

【００４８】実施例２スピロ[２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサ
ジン−２,１'−シクロヘキサン]−４−オン３０.０ｇ
(１３８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン６０ｍｌ溶液、プロピ
オニルブロミド１６.１ｍｌ(１７９ｍｍｏｌ)の塩化メ
チレン３０ｍｌ溶液およびピリジン１３.４ｍｌ(１６６
ｍｍｏｌ)の塩化メチレン３０ｍｌ溶液とを用い、実施
例１と同様にして３−プロピオニル−スピロ[２,３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'−シ
クロヘキサン]−４−オン３４.７ｇ(９２％)を得る。
ｍ.ｐ.５８〜６０℃ ＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)：１.２０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.４Ｈ
ｚ),１.１６〜１.４３(２Ｈ,ｍ),１.５５〜１.８１(４
Ｈ,ｍ),１.９８〜２.４０(４Ｈ,ｍ),２.８４(２Ｈ,ｑ,
Ｊ＝７.４Ｈｚ),６.９８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ),７.
１０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.６,７.６Ｈｚ),７.５２(１Ｈ,
ｄｄｄ,Ｊ＝１.６,７.６,７.６Ｈｚ),７.９５(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１.６,８.２Ｈｚ) ＩＲ(ＫＢｒ)ｃｍ^-1：１７２４,１６８７,１６１１,１
４６７,１３２０,１１５９

【００４９】実施例３２,２−ジ−ｎ−ブチル−３−プロピオニル−２,３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−オン１
９０ｍｇ(０.６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン３ｍｌ
溶液に、窒素気流下、−６０℃にて、１Ｍナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液
０.７ｍｌを滴下し、同温度にて１時間撹拌する。この
混合液に(３Ｒ,４Ｒ)−４−アセトキシ−３−[(１Ｒ)−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−ア
ゼチジノン１４３ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロ
フラン１ｍｌ溶液を−５０℃にて滴下し、１０分間撹拌
する。この反応液に０.１Ｍリン酸バッファー(ｐＨ７.
０、１０ｍｌ)を加え、酢酸エチル１０ｍｌで抽出す
る。バッファー層を酢酸エチル５ｍｌで再抽出し、有機
層を合わせ、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜４：１)で精
製して、３−{(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−
オキソアゼチジン−４−イル]プロピオニル}−２,２−
ジ−ｎ−ブチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベン
ゾオキサジン−４−オン２３７ｍｇ(８７％)を得る。
ｍ.ｐ.１００〜１０２℃ β：α＝１００：０(ＨＰＬＣ）ＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)：０.０７(９Ｈ,ｓ),０.７８〜１.
０２(１２Ｈ,ｍ),１.１０〜１.５８(１１Ｈ,ｍ),１.９
２〜２.４４(４Ｈ,ｍ),３.１３〜３.２０(１Ｈ,ｍ),３.
７０〜３.８２(１Ｈ,ｍ),４.０７〜４.２４(２Ｈ,ｍ),
５.９７(１Ｈ,ｓ),６.９２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ),
７.０９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.４,７.４Ｈｚ),７.５３(１
Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝１.６,８.１,８.１Ｈｚ),７.９３(１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝１.６,７.４Ｈｚ)

【００５０】実施例４実施例３と同様にして、３−プロピオニル−スピロ[２,
３−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,
１'−シクロヘキサン]−４−オン１６４ｍｇ(０.６ｍｍ
ｏｌ)と(３Ｒ,４Ｒ)−４−アセトキシ−３−[(１Ｒ)−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−ア
ゼチジノン１４３ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)とを反応させ
て、３−{(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル]プロピオニル}−スピロ[２,３
−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'
−シクロヘキサン]−４−オン２０５ｍｇ(８２％)を得
る。ｍ.ｐ.１４９〜１５１℃ β：α＝１００：０(ＨＰＬＣ) ＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)：０.０７(９Ｈ,ｓ),０.８５(６
Ｈ,ｓ),１.１６〜１.４０(５Ｈ,ｍ),１.５０〜２.４０
(８Ｈ,ｍ),３.１６〜３.２４(１Ｈ,ｍ),３.４８〜３.６
３(１Ｈ,ｍ),４.００〜４.３０(２Ｈ,ｍ),５.９５(１
Ｈ,ｓ),７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ),７.１１(１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.５,７.５Ｈｚ),７.５４(１Ｈ,ｄｄｄ,
Ｊ＝１.６,７.５,７.５Ｈｚ),７.９３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１.６,８.２Ｈｚ)

【００５１】実施例５塩基として、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを
用い、実施例３と同様に処理して、３−{(２Ｒ)−２−
[(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル]プロピオニル}−２,２−ジ−ｎ−ブチル−２,３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−オンを
得る。 β：α＝１００：０(ＨＰＬＣ)

【００５２】実施例６塩基として、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを
用い、実施例４と同様に処理して、３−{(２Ｒ)−２−
[(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル]−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル]プロピオニル}−スピロ[２,３−ジヒドロ−４Ｈ−
１,３−ベンゾオキサジン−２,１'−シクロヘキサン]−
４−オンを得る。 β：α＝１００：０(ＨＰＬＣ)

【００５３】実施例７〜１８対応原料化合物とプロピオニルクロリドとを実施例１と
同様に処理して下記表１記載化合物を得る。

【００５４】

【表１】

【００５５】実施例１９〜４６対応原料化合物とプロピオニルブロミドとを実施例１と
同様に処理して下記表２〜表４記載化合物を得る。

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

【００５８】

【表４】

【００５９】実施例４７〜６６対応原料化合物と(３Ｒ,４Ｒ)−４−アセトキシ−３−
[(１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]
−２−アゼチジノンとを実施例３と同様に処理して下記
表５〜表７記載化合物を得る。

【００６０】

【表５】

【００６１】

【表６】

【００６２】

【表７】

【００６３】実施例６７〜８０対応原料化合物と(３Ｒ,４Ｒ)−４−アセトキシ−３−
[(１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]
−２−アゼチジノンとを実施例３と同様に処理して下記
表８〜表９記載化合物を得る。

【００６４】

【表８】

【００６５】

【表９】

【００６６】実施例８１塩基として、ナトリウムメチラートを用い、実施例３と
同様に処理して、３−{(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３
−[(１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]−２−オキソアゼチジン−４−イル]プロピオニル}
−２,２−ジ−ｎ−ブチル−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−
１,３−ベンゾオキサジン−４−オンを得る。

【００６７】実施例８２ (Ａ)３−{(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル]プロピオニル}−スピロ[２,３
−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'
−シクロヘキサン]−４−オン７ｇおよびブロモ酢酸ア
リルエステル２.８９ｇのテトラヒドロフラン３５ｍｌ
溶液に、１Ｍソジウムビス(トリメチルシリル)アミド・
テトラヒドロフラン溶液１６.２ｍｌを−６０℃で加
え、−３０℃まで１時間かけて昇温する。反応液を水−
酢酸エチル混液に注入し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜
５：１)で精製して、３−{(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−
１−アリルオキシカルボニルメチル−３−[(１Ｒ)−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル]プロピオニル}−スピロ[２,３
−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'
−シクロヘキサン]−４−オン８.０３ｇをシロップとし
て得る。

【００６８】(Ｂ)３−{(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−１
−アリルオキシカルボニルメチル−３−[(１Ｒ)−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−オキソ
アゼチジン−４−イル]プロピオニル}−スピロ[２,３−
ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'−
シクロヘキサン]−４−オン１.２ｇのテトラヒドロフラ
ン６ｍｌ溶液を、１Ｍソジウムビス(トリメチルシリル)
アミド・テトラヒドロフラン溶液４.４ｍｌに、−３０
〜−２０℃で１分間かけて滴下する。トリメチルシリル
クロリド２６１ｍｇを−５０℃で加え、２分間撹拌後、
ジフェニルホスホリルクロリド６４５ｍｇを−５０℃で
加えて０℃で２時間撹拌する。反応液を０.２Ｍリン酸
バッファー(ｐＨ７.０)５０ｍｌに注入し、酢酸エチル
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣
にイソプロピルエーテルを加え、スピロ[２,３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'−シクロ
ヘキサン]−４−オン３５５ｍｇを析出晶として濾別す
る。濾液を濃縮して(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[(１Ｒ)−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−１−メ
チル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸・アリルエステル１.０４ｇ
をシロップとして得る。

【００６９】実施例８３３−{(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−オキソア
ゼチジン−４−イル]プロピオニル}−スピロ[２,３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,１'−シ
クロヘキサン]−４−オン５００ｍｇのテトラヒドロフ
ラン−水２０ｍｌ溶液に、０℃にて、３０％過酸化水素
水０.９ｍｌと水酸化リチウム８４ｍｇを順次加え、同
温度にて１時間攪拌する。次いで同温下、１.５Ｎ亜硫
酸ナトリウム水溶液５ｍｌを滴下してｐＨを約１０とし
た後、テトラヒドロフランを減圧濃縮する。析出晶を濾
過し、濾液の水層をクロロホルム２０ｍｌで洗浄後、１
０％塩酸１０ｍｌを加え、ｐＨを約１にする。この水層
を酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、有機層を乾燥後、減圧
乾燥で得た結晶を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶
して、(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−２−オキソ
アゼチジン−４−イル]プロピオン酸２１６ｍｇを得
る。ｍ.ｐ.１４６〜１４７℃

【００７０】参考例１ジブチルケトン２０ｇ、サリチルアミド１９.３ｇおよ
びｐ−トルエンスルホン酸水和物２.７ｇをトルエン３
００ｍｌに加え、ディーンスタークの脱水装置で１夜加
熱還流する。冷却後、反応液を洗浄、乾燥後溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５)で精製して、２,
２−ジブチル−４−オキソ−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−
１,３−ベンゾオキサジン３４ｇを黄色油状物として得
る。

【００７１】参考例２ (１)２,２'−ジチオジ安息香酸２５.０ｇのトルエン１
２０ｍｌ−ジメチルホルムアミド０.５ｍｌ混液に、室
温にてチオニルクロリド１２.５ｍｌを滴下後、７０〜
８０℃に昇温し、終夜撹拌する。２０時間後、結晶を濾
取することにより、２,２'−ジチオジ安息香酸クロリド
１４.９ｇを無色結晶として得る。ｍ.ｐ.１４０〜１４
１℃

【００７２】(２)２,２'−ジチオジ安息香酸クロリド
７.０３ｇのジオキサン２０ｍｌ懸濁液に、室温でアン
モニア水２０ｍｌを加えた後、８０〜９０℃に昇温す
る。同温度で５時間撹拌後、室温に戻し、２,２'−ジチ
オジ安息香酸アミド４.８ｇを無色結晶として得る。ｍ.
ｐ.２４９〜２５０℃

【００７３】(３)２,２'−ジチオジ安息香酸アミド４.
１４ｇおよび亜鉛末２.５ｇのジオキサン７０ｍｌ懸濁
液に、室温で２Ｎ塩酸４１ｍｌを滴下後、６０〜７０℃
に昇温する。同温度にて４時間撹拌後、反応液を水５０
ｍｌに落とし、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥後、減圧
乾燥する。得られた残渣のトルエン溶液に、シクロヘキ
サノン５.６４ｍｌおよびパラトルエンスルホン酸・１
水和物１.０３ｇを加え、ディーン・スターク脱水装置
により脱水しながら４０分間加熱還流する。室温に戻
し、反応液を減圧濃縮後、残渣にメタノールを加えるこ
とによりスピロ[２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,３−ベン
ゾチアジン−２,１'−シクロヘキサン]−４−オン３.０
５ｇを無色結晶として得る。ｍ.ｐ.１９３〜１９５℃

【００７４】参考例３ (１)水１４０ｍｌに室温でＮ−メチルイサチン酸１０.
０ｇを少量づつ加え、次にアンモニア水９.６ｇを滴下
する。反応液を４５分かけて８０℃まで昇温後、反応液
が透明になるまでエタノールを加える。ついで反応液を
室温まで冷却し、析出した結晶を濾取することにより、
２−カルバモイル−Ｎ−メチルアニリン７.１１ｇを無
色結晶として得る。ｍ.ｐ.１５５〜１５６℃

【００７５】(２)本品５.００ｇのトルエン溶液に、シ
クロヘキサノン６.９ｍｌおよびパラトルエンスルホン
酸・１水和物６３３ｍｇを加え、ディーン・スターク脱
水装置で脱水しながら１時間加熱還流する。室温まで冷
却し、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄するこ
とによりスピロ[１−メチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロキナゾリン−２,１'−シクロヘキサン]−４−オン６.
３２ｇを無色結晶として得る。ｍ.ｐ.１８３−１８５℃

【００７６】参考例４ (１)クロロギ酸エチル９.６ｍｌのエーテル２５ｍｌ溶
液を１−(２−アミノ−２−メチルプロピル)−４−メト
キシベンゼン３０ｇのエーテル３００ｍｌ溶液に氷冷下
に滴下する。ついで、クロロギ酸エチル９.６ｍｌのエ
チル２５ｍｌ溶液および水酸化ナトリウム８ｇの水５０
ｍｌ溶液を同時に滴下する。滴下終了後、混合物を１時
間撹拌し、水を加える。エーテル層を分離し、水層をエ
ーテルで２度抽出する。エーテル層およびエーテル抽出
液をあわせて乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して１−[２−(Ｎ−
エトキシカルボニル)アミノ−２−メチルプロピル]−４
−メトキシベンゼン２９.１ｇを油状物として得る。ＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)：１.０２(６Ｈ,ｓ),１.３２(３
Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ),３.１２(２Ｈ,ｓ),３.７２(３
Ｈ,ｓ),４.１７(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.５Ｈｚ),６.７０〜７.
１０(４Ｈ,ｍ)

【００７７】(２)本品１０ｇをポリリン酸１００ｍｌに
加え、室温で３０分間撹拌する。ついで反応液を徐々に
１００℃まで昇温し、２時間撹拌する。室温まで冷却
後、水３００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出する。抽
出液を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、１−オキソ−３,３−ジメチル−
７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン５.４３ｇを油状物として得る。ＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)：１.０２(６Ｈ,ｓ),３.１０(２
Ｈ,ｓ),３.７２(３Ｈ,ｓ),６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈ
ｚ),７.４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ),７.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝３Ｈｚ)

【００７８】参考例５〜１４対応原料化合物[ＸＩＩＩ]と対応原料化合物[ＸＩＶ]を
参考例１と同様に処理して、下記表１０記載の化合物を
得る。

【００７９】

【表１０】

【００８０】

【発明の効果】本発明によれば、アルカン酸イミド化合
物[Ｉ]と化合物[ＩＩ]とをルイス酸を用いることなく塩
基の存在下で反応させることにより、カルバペネム合成
中間体であるアゼチジノン化合物[ＩＩＩ]を製造するこ
とができる。特に、式−Ｎ(Ｒ²)(Ｒ³)で示される基が式

【化５２】 (式中、記号は前記と同じ)で示される基である化合物
[Ｉ]を用いる場合には、Ｒ¹として低級アルキル基、特
にメチル基を用いることにより、当該基Ｒ¹が立体選択
的にβ位である化合物[ＩＩＩ−Ａ]

【化５３】 (式中、Ｒ¹⁵は低級アルキル基を表し、他の記号は前記
と同じ)を生成させることができる。この為本発明は、
抗菌作用を有する１β−メチルカルバペネム誘導体の有
用な合成中間体を提供することができる。

【００８１】また、化合物[ＩＩＩ−Ａ]はその４位側鎖
を化学修飾して活性化することなく、そのまま化合物
[ＸＩＩ]および[ＩＸ]に導くことができる。また化合物
[ＩＩＩ−Ａ]から化合物[ＸＩＩ]および化合物[ＩＸ]へ
の反応において、式

【化５４】 (式中、記号は前記と同じ)で示される基は極めて容易に
離脱され、しかもこの基は化合物[ＩＶ]として回収でき
るので、化合物[ＩＩＩ−Ａ]を用いる化合物[ＩＸ]の製
法は、操作上も、経済的にも極めて優れている。

【００８２】さらに、新規なアルカン酸イミド化合物
[Ｉ−Ａ]は、合成が容易であり、特に、ＸとＹが酸素原
子であり、環Ｂが非置換ベンゼン環の化合物は、市販の
サリチルアミドから２工程で合成できるという工業的に
優れた反応剤である。従って、本発明によれば、工業的
には実施困難であるアルキル化法を用いることなく、ま
た光学分割を行うこともなく、高価なルイス酸を用いる
ことなく、さらには特別な廃液処理を行うことなく、容
易にかつ安価にアゼチジノン化合物[ＩＩＩ]、アゼチジ
ノンプロピオン酸化合物[ＶＩ]および１β−メチルカル
バペネム誘導体[ＸＩ]を工業的に有利に製造することが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 239/90 Ｃ０７Ｄ 265/20 265/20 265/22 265/22 279/08 279/08 401/06 401/06 403/06 403/06 413/06 413/06 417/06 417/06 Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｋ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 205:00 217:00） (Ｃ０７Ｄ 403/06 205:00 239:00） (Ｃ０７Ｄ 403/06 205:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 413/06 205:00 265:00） (Ｃ０７Ｄ 413/06 205:00 263:00） (Ｃ０７Ｄ 417/06 205:00 279:00） (Ｃ０７Ｄ 417/06 205:00 277:00） (56)参考文献特開昭62−252786（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−170377（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−284176（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−188662（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−255282（ＪＰ，Ａ) 特開平２−788（ＪＰ，Ａ) 特開昭64−25778（ＪＰ，Ａ) 特開昭64−25779（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−255280（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−255281（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−255283（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−255284（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−246550（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−63680（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−63681（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−169781（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−158277（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−275267（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−47665（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−185590（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／13064（ＷＯ，Ａ１) 西独国特許出願公開3632916（ＤＥ, Ａ１) ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，1989，Ｖｏｌ．30，Ｎｏ．11，ｐｐ．1345−1348 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，1989，Ｖｏｌ．30，Ｎｏ．41，ｐｐ．5631−5634 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，1986，Ｖｏｌ．27，Ｎｏ．47，ｐｐ．5687−5690 Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，1987，Ｖｏｌ．65，ｐｐ．2140−2145 Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，1984，Ｖｏｌ．21，ｐｐ．1201 −1204 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 1981，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．11，ｐｐ. 3124−3129 Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．，ＣＨＥＭ. ＣＯＭＭＵＮ．，1990，ｐｐ．1328− 1329 ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，1979，Ｖｏｌ．13，ｐｐ．329−332 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1992，Ｖｏｌ．57，ｐｐ．4238−4242 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 477/00 C07D 205/08 C07D 217/24 C07D 239/86 C07D 239/88 C07D 239/90 C07D 265/20 C07D 265/22 C07D 279/08 C07D 401/06 C07D 403/06 C07D 413/06 C07D 417/06 C07D 401/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式[Ｉ] 【化１】 (式中、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²およびＲ³は隣接する
窒素原子とともに複素環基を形成する)で示されるアル
カン酸アミド化合物と一般式[ＩＩ] 【化２】 (式中、Ｒ⁴は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級
アルキル基、Ｌ¹は脱離基を表す)で示される化合物とを
塩基の存在下であってルイス酸の非存在下に反応させる
ことを特徴とする一般式[ＩＩＩ] 【化３】 (式中、各記号は前記と同じ)で示されるアゼチジノン化
合物の製法。
【請求項２】一般式[Ｉ−Ａ] 【化４】 (式中、Ｒ¹は低級アルキル基、環Ｂは置換基を有してい
てもよいベンゼン環、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙ
は酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基
またはメチレン基、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって
置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または
互いに末端で結合して置換基を有していてもよい炭素数
４〜７のアルキレン基を形成する)で示される化合物。
【請求項３】一般式[ＩＶ−１] 【化５】 (式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原
子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレン基、
Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有していて
もよいアルキル基を表すか、または互いに末端で結合し
て置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアルキレン
基を形成する)で示される化合物と一般式[Ｖ] 【化６】 (式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表す)で示される化合物
またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とす
る一般式[Ｉ−Ａ] 【化７】 (式中、記号は前記と同じ)で示されるアルカン酸アミド
化合物の製法。
【請求項４】一般式[Ｉ] 【化８】 (式中、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²およびＲ³は隣接する
窒素原子とともに複素環基を形成する)で示されるアル
カン酸アミド化合物と一般式[ＩＩ] 【化９】 (式中、Ｒ⁴は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級
アルキル基、Ｌ¹は脱離基を表す)で示される化合物とを
塩基の存在下であってルイス酸の非存在下に反応させ、
得られる一般式[ＩＩＩ] 【化１０】 (式中、記号は前記と同じ)で示されるアゼチジノン化合
物またはその塩を加水分解することを特徴とする一般式
[ＶＩ] 【化１１】 (式中、記号は前記と同じ)で示されるアゼチジノンアル
カン酸化合物の製法。
【請求項５】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子ととも
に形成する複素環基が、式【化１２】 (式中、Ｘ¹は酸素原子あるいは硫黄原子を示し、Ｙ¹は
酸素原子、硫黄原子、メチレン基あるいはアルキル基ま
たはアリール基で置換されたイミノ基を示し、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異なって水素原子、Ｃ
₁〜Ｃ₅のアルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル
基、アラルキル基、またはアリール基を示すか、Ｒ¹¹と
Ｒ¹²が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆のアルキレン鎖を示し、同
時にあるいは別個にＲ¹³とＲ¹⁴が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆
のアルキレン鎖を示すか、あるいはＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³お
よびＲ¹⁴は隣接する２個の炭素原子と一緒になって置換
基を有していてもよい芳香環式基を形成する)で示され
る基であるか、式【化１３】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、
硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレ
ン基、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表すか、または互いに末端で
結合して置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアル
キレン基を形成し、環Ａは置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を表すか、または酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれる複素原子１〜４個を有する置換また
は非置換複素環を表す)で示される基であるか、或いは
式【化１４】 (式中、Ｘ、Ｙおよび環Ａは前記と同じ)で示される基で
ある請求項１記載の製法。
【請求項６】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子ととも
に形成する複素環基が、式【化１５】 (式中、Ｘ¹は酸素原子あるいは硫黄原子を示し、Ｙ¹は
酸素原子、硫黄原子、メチレン基あるいはアルキル基ま
たはアリール基で置換されたイミノ基を示し、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異なって水素原子、Ｃ
₁〜Ｃ₅のアルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル
基、アラルキル基、またはアリール基を示すか、Ｒ¹¹と
Ｒ¹²が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆のアルキレン鎖を示し、同
時にあるいは別個にＲ¹³とＲ¹⁴が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆
のアルキレン鎖を示すか、あるいはＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³お
よびＲ¹⁴は隣接する２個の炭素原子と一緒になって置換
基を有していてもよい芳香環式基を形成する)で示され
る基であるか、式【化１６】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、
硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレ
ン基、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表すか、または互いに末端で
結合して置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアル
キレン基を形成し、環Ａは置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を表すか、または酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれる複素原子１〜４個を有する置換また
は非置換複素環を表す)で示される請求項１記載の製
法。
【請求項７】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子ととも
に形成する複素環基が、式【化１７】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、
硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレ
ン基、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表すか、または互いに末端で
結合して置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアル
キレン基を形成し、環Ａは置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を表すか、または酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれる複素原子１〜４個を有する置換また
は非置換複素環を表す)で示される請求項１記載の製
法。
【請求項８】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子ととも
に形成する複素環基が、式【化１８】 (式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原
子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレン基、
Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有していて
もよいアルキル基を表すか、または互いに末端で結合し
て置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアルキレン
基を形成する)で示される請求項１記載の製法。
【請求項９】塩基がアルカン酸アミド[Ｉ]のα位から
水素原子を引き抜いてエノレートを形成しうるに充分な
塩基性を有する塩基である請求項１、５、６、７または
８記載の製法。
【請求項１０】塩基がリチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミドである請求項１、５、６、７または８記載の製法。
【請求項１１】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子とと
もに形成する複素環基が、式【化１９】 (式中、Ｘ¹は酸素原子あるいは硫黄原子を示し、Ｙ¹は
酸素原子、硫黄原子、メチレン基あるいはアルキル基ま
たはアリール基で置換されたイミノ基を示し、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異なって水素原子、Ｃ
₁〜Ｃ₅のアルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル
基、アラルキル基、またはアリール基を示すか、Ｒ¹¹と
Ｒ¹²が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆のアルキレン鎖を示し、同
時にあるいは別個にＲ¹³とＲ¹⁴が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆
のアルキレン鎖を示すか、あるいはＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³お
よびＲ¹⁴は隣接する２個の炭素原子と一緒になって置換
基を有していてもよい芳香環式基を形成する)で示され
る基であるか、式【化２０】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、
硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレ
ン基、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表すか、または互いに末端で
結合して置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアル
キレン基を形成し、環Ａは置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を表すか、または酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれる複素原子１〜４個を有する置換また
は非置換複素環を表す)で示される基であるか、或いは
式【化２１】 (式中、Ｘ、Ｙおよび環Ａは前記と同じ)で示される請求
項４記載の製法。
【請求項１２】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子とと
もに形成する複素環基が、式【化２２】 (式中、Ｘ¹は酸素原子あるいは硫黄原子を示し、Ｙ¹は
酸素原子、硫黄原子、メチレン基あるいはアルキル基ま
たはアリール基で置換されたイミノ基を示し、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異なって水素原子、Ｃ
₁〜Ｃ₅のアルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル
基、アラルキル基、またはアリール基を示すか、Ｒ¹¹と
Ｒ¹²が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆のアルキレン鎖を示し、同
時にあるいは別個にＲ¹³とＲ¹⁴が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆
のアルキレン鎖を示すか、あるいはＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³お
よびＲ¹⁴は隣接する２個の炭素原子と一緒になって置換
基を有していてもよい芳香環式基を形成する)で示され
る基であるか、式【化２３】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、
硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレ
ン基、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表すか、または互いに末端で
結合して置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアル
キレン基を形成し、環Ａは置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を表すか、または酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれる複素原子１〜４個を有する置換また
は非置換複素環を表す)で示される請求項４記載の製
法。
【請求項１３】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子とと
もに形成する複素環基が、式【化２４】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、
硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレ
ン基、Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有し
ていてもよいアルキル基を表すか、または互いに末端で
結合して置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアル
キレン基を形成し、環Ａは置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を表すか、または酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれる複素原子１〜４個を有する置換また
は非置換複素環を表す)で示される請求項４記載の製
法。
【請求項１４】Ｒ²およびＲ³が隣接する窒素原子とと
もに形成する複素環基が、式【化２５】 (式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは酸素原子、硫黄原
子、保護されていてもよいイミノ基またはメチレン基、
Ｚ¹およびＺ²は同一または異なって置換基を有していて
もよいアルキル基を表すか、または互いに末端で結合し
て置換基を有していてもよい炭素数４〜７のアルキレン
基を形成する)で示される請求項４記載の製法。
【請求項１５】塩基がアルカン酸アミド[Ｉ]のα位か
ら水素原子を引き抜いてエノレートを形成しうるに充分
な塩基性を有する塩基である請求項４、１１、１２、１
３または１４記載の製法。
【請求項１６】塩基がリチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミドである請求項１、１１、１２、１３または１４記載
の製法。
【請求項１７】Ｙが酸素原子または硫黄原子、Ｚ¹お
よびＺ²が同一または異なって置換基を有していてもよ
いアルキル基を表すか、または互いに末端で結合して炭
素数４〜７の非置換アルキレンを形成する請求項２記載
の化合物。
【請求項１８】環Ｂが非置換ベンゼン環、Ｘが酸素原
子、Ｙが酸素原子である請求項１７記載の化合物。