JPH08143545A - ４−メルカプトピロリジン化合物の製法 - Google Patents

４−メルカプトピロリジン化合物の製法

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JPH08143545A JP6288517A JP28851794A JPH08143545A JP H08143545 A JPH08143545 A JP H08143545A JP 6288517 A JP6288517 A JP 6288517A JP 28851794 A JP28851794 A JP 28851794A JP H08143545 A JPH08143545 A JP H08143545A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔ＶＩ〕 【化２８】 （式中、Ｒ11 はチオール基の保護基、Ｒ2 は水素原子
等、Ｒ3 はハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノ
酪酸化合物とアンモニア等とを反応させ、所望により、
チオカルボニル化及び／又はチオール基の保護基の除去
を行うことを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化２９】 （式中、Ｒ1は水素原子等、Ｘは酸素原子等、Ｒは水素
原子等を表す。）で示される４−メルカプトピロリジン
化合物の製法。 【効果】 本発明によれば、合成中間体として有用な４
−メルカプトピロリジン化合物を、従来法に較べて高収
率で製造することができるため、製造原価を大幅に低減
する合成法となりうる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−メルカプトピロリジ
ン化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピロリジン骨格２位にオキソ基又はチオ
キソ基を有する４−メルカプトピロリジン化合物は、各
種医薬品、例えば、カルバペネム系抗菌薬の合成中間体
として有用な化合物である。例えばその２−オキソ体
（４−メルカプトピロリジン−２−オン）は、２−（ピ
ロリジン−２−オン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸の合成中間体として用いられている（特開
平２−４９７８３号）。また対応２−チオキソ体も同様
にカルバペネム系抗菌薬の合成中間体として用いられて
いる（特開平４−２７９５８８号）。
【０００３】従来公知の製法としては、例えばアスパラ
ギン酸のモノメチルエステルを出発原料として、３−ベ
ンジルチオ−３−シアノプロピオン酸メチルエステルを
経由する方法（特開平５−２７９３２８号）が知られて
いるが、市販のアスパラギン酸からの総収率が数％にし
かならないという難点があった。
【０００４】一方、３−フェニル低級アルキルチオ−４
−ハロゲノ酪酸低級アルキルエステルは新規化合物であ
り、該化合物を経由して４−メルカプトピロリジン化合
物を製造する方法は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、合成中間体
として有用な４−メルカプトピロリジン化合物を、従来
法に較べてより高収率で製造することにより、製造原価
を大幅に低減する合成法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
〔Ｉ〕
【０００７】
【化１６】
【０００８】（式中、Ｒ1 は水素原子又はチオール基の
保護基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒは水素原子、低
級アルキル基又は低級アルカノイル基を表す。）で示さ
れる４−メルカプトピロリジン化合物は、一般式〔Ｉ
Ｉ〕
【０００９】
【化１７】
【００１０】（式中、Ｒ2 は水素原子又はカルボキシル
基の保護基、Ｒ4はハロゲン原子を表す。）で示される
ハロゲノコハク酸化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
【００１１】
【化１８】
【００１２】（式中、Ｒ11 はチオール基の保護基を表
す。）で示されるチオール化合物又はその塩とを反応さ
せ、得られる一般式〔ＩＶ〕
【００１３】
【化１９】
【００１４】（式中、Ｒ11 及びＲ2 は前記と同一意味
を有する。）で示されるメルカプトコハク酸化合物又は
その塩を還元して、一般式〔Ｖ〕
【００１５】
【化２０】
【００１６】（式中、Ｒ11 及びＲ2 は前記と同一意味
を有する。）で示されるヒドロキシ酪酸化合物又はその
塩とし、ついでハロゲン化して、一般式〔ＶＩ〕
【００１７】
【化２１】
【００１８】（式中、Ｒ3 はハロゲン原子を表し、Ｒ
11 及びＲ2 は前記と同一意味を有する。）で示される
ハロゲノ酪酸化合物又はその塩とした後、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
【００１９】
【化２２】
【００２０】（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示されるアミン化合物又はその塩と反応させ、さら
に、所望によりチオカルボニル化及び／又はチオール基
の保護基の除去を行うことにより製造することができ
る。
【００２１】カルボキシル基の保護基としては、化合物
〔ＩＩ〕と〔ＩＩＩ〕の反応、化合物〔ＩＶ〕の還元反
応及び化合物〔Ｖ〕のハロゲン化反応には関与しない
が、化合物〔ＶＩ〕とアミン化合物〔ＶＩＩ〕の反応に
際して容易に脱離する基、チオール基の保護基として
は、化合物〔ＩＩ〕と〔ＩＩＩ〕の反応、化合物〔Ｉ
Ｖ〕の還元反応、化合物〔Ｖ〕のハロゲン化反応及び化
合物〔ＶＩ〕とアミン化合物〔ＶＩＩ〕との反応には関
与しないが、塩基又は酸処理、金属による還元或いは、
電極還元により容易に脱離する基、であればいずれも用
いることができる。具体的には、カルボキシル基の保護
基としては、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基
等を好適に用いることができ、低級アルキル基が特に好
ましい。また、チオール基の保護基としては、置換もし
くは非置換フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル
基等を好適に用いることができ、フェニル低級アルキル
基が特に好ましい。
【００２２】Ｒ3 及びＲ4 のハロゲン原子としては、塩
素原子、臭素原子等を用いることができるが、Ｒ3 とし
ては塩素原子、Ｒ4 としては臭素原子が特に好ましい。
【００２３】また、化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕
及び〔ＶＩ〕の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩等を好適に用いることができ、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕の塩としては、アルカリ金属塩、さらにアミン化合
物〔ＶＩＩ〕の塩としては、無機酸塩を好適に用いるこ
とができる。
【００２４】ハロゲノコハク酸化合物〔ＩＩ〕又はその
塩とチオール化合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との反応は、
適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、
反応に関与しないものであればよく、例えばエタノー
ル、水等を好適に用いることができるが、エタノールが
特に好ましい。本反応は、冷却下〜室温、例えば−７８
〜３０℃で実施するのが好ましい。
【００２５】メルカプトコハク酸化合物〔ＩＶ〕又はそ
の塩の還元反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実
施することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒ
ドロフラン等、還元反応に不活性な溶媒であればいずれ
も用いることができる。還元剤としては、アルカリ金属
水素化ホウ素やボラン等慣用のものを好適に用いること
ができるが、とりわけ、ジボランジ低級アルキルスルフ
ィドが好ましい。本反応は、冷却下、例えば−７８〜３
０℃で実施するのが好ましい。
【００２６】ヒドロキシ酪酸化合物〔Ｖ〕又はその塩の
ハロゲン化反応は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤及び塩
基の存在下に実施することができる。溶媒としてはクロ
ロホルム等、ハロゲン化反応に不活性な溶媒であれば、
いずれも用いることができる。ハロゲン化剤としては、
塩化チオニル、塩化スルフリル、トリブチルホスフィン
−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素等
慣用のものを用いることができ、塩基としてはピリジン
のごとき有機塩基、あるいは水酸化アルカリ金属、炭酸
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属のごとき無機塩基
等をいずれも用いることができる。本反応は冷却〜加熱
下、例えば−７８℃〜５０℃で実施するのが好ましい。
【００２７】ハロゲノ酪酸化合物〔ＶＩ〕とアミン化合
物〔ＶＩＩ〕との反応は、適当な溶媒中で実施すること
ができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を好適に用
いることができる。本反応は、室温〜加熱下、例えば、
１０〜１００℃で実施するのが好ましい。
【００２８】かくして、この反応により一般式
【００２９】
【化２３】
【００３０】（式中、Ｒ11及びＲは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物が得られる。
【００３１】かくして得られた化合物のチオカルボニル
化反応及びチオール基の保護基の除去は、常法により実
施することができる。
【００３２】例えばチオカルボニル化反応は、適当な溶
媒中、チオケトン化剤で処理して好適に実施することが
できる。チオケトン化剤としては、例えば、２，４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド、２，４−ジ
メチル−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフィド、五硫化リン等をいずれも好適に
用いることができる。溶媒は、不活性溶媒であればよ
く、例えば、ジメトキシエタン、ピリジン、キシレン、
トルエン、ベンゼン等を適宜用いることができる。本反
応は、室温〜加熱下、例えば、１０〜２００℃で実施す
るのが好ましい。
【００３３】また、チオール基の保護基の除去は、保護
基がフェニル低級アルキル基の場合、液体アンモニア
中、ナトリウムを用いて実施することができる。保護基
が置換フェニル低級アルキル基の場合、適当な溶媒中、
酸の存在下に実施することができる。酸としては、トリ
フルオロ酢酸を好適に用いることができ、溶媒として
は、例えばアニソールを好適に用いることができる。本
反応は、室温〜加熱下、例えば、１０〜１００℃で実施
するのが好ましい。また、保護基が低級アルカノイル基
の場合、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することが
できる。塩基としては、アンモニア、ナトリウムメトキ
シド等を好適に用いることができ、溶媒としては、例え
ばメタノールを好適に用いることができる。本反応は、
冷却下、例えば、−７８〜１０℃で実施するのが好まし
い。
【００３４】上記方法で得た目的物〔Ｉ〕は、常法（例
えば、特開平２−４９７８３号又は特開平４−２７９５
８８号記載の方法）に従って、抗菌薬として有用な一般
式〔ＶＩＩＩ〕
【００３５】
【化２４】
【００３６】（式中、Ｒ5 は水素原子又は水酸基の保護
基、Ｒ6 は水素原子又はエステル残基を表し、Ｘ及びＲ
は前記と同一意味を有する。）で示される１−メチルカ
ルバペネム誘導体又はその塩に導くことができる。例え
ば、一般式〔ＩＸ〕
【００３７】
【化２５】
【００３８】（式中、Ｒ51 は水素原子又は水酸基の保
護基、Ｒ61 は水素原子又はエステル残基を表す。）で
示されるケトン化合物の２位オキソ基における反応性誘
導体と反応させ、Ｒ51が水酸基の保護基であるか、及び
／又はＲ61 がカルボキシル基の保護基となりうるエス
テル残基である場合、さらに当該保護基及び／又はエス
テル残基を除去し、所望により、生成物をその薬理的に
許容しうるエステルもしくは塩とすることにより、化合
物〔ＶＩＩＩ〕を製造することができる。
【００３９】ケトン化合物〔ＩＸ〕の２位オキソ基にお
ける反応性誘導体としては、慣用のものをいずれも使用
できる。そのような反応性誘導体としては、例えば、一
般式〔ＩＸ−ａ〕
【００４０】
【化２６】
【００４１】（式中、Ｙはジフェニルホスホリル基、ジ
低級アルキル基置換フェニルホスホリル基、ジ低級アル
キルホスホリル基、低級アルカンスルホニル基、フェニ
ルスルホニル基又は低級アルキル基置換フェニルスルホ
ニル基を表し、Ｒ51 及びＲ61は前記と同一意味を有す
る。）で示される反応性誘導体が挙げられ、ケトン化合
物〔ＩＸ〕と対応するホスホリルハライド又はスルホン
酸化合物等とを塩基（例えば、トリ低級アルキルアミ
ン、４−ジ低級アルキルアミノピリジン等）の存在又は
非存在下に反応させて得ることができる。
【００４２】目的物〔Ｉ〕とケトン化合物〔ＩＸ〕の反
応性誘導体との反応は、塩基の存在又は非存在下で実施
することができる。
【００４３】塩基としては、慣用のものをいずれも用い
ることができ、とりわけ、トリ低級アルキルアミン、４
−ジ低級アルキルアミノピリジン等が好ましい。
【００４４】反応は無溶媒または適当な溶媒中、冷却
下、例えば、−５℃〜０℃で好適に進行し、溶媒として
は、例えば、無水アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン等、不活性な慣用の溶媒をいずれも用
いることができる。
【００４５】なお、本明細書において低級アルキル基と
は、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のもの、低級アル
カノイル基とは、炭素数２〜６、好ましくは２〜４のも
のを表す。
【００４６】
【実施例】
実施例１ （１） （３Ｓ）−３−アミノ−３−カルボキシプロピ
オン酸メチルエステル塩酸塩１５５ｇ、硫酸４３３ｇ、
臭化カリウム４０２ｇ及び水１９００ｍｌの混合物に、
亜硝酸ナトリウム６９．８ｇの水１５０ｍｌ溶液を、１
０〜１２℃で４５分間かけて滴下する。滴下終了後、１
０〜１５℃で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル抽出
し、洗浄、乾燥後、３５℃以下で減圧濃縮して（３Ｓ）
−３−ブロモ−３−カルボキシプロピオン酸メチルエス
テル１８１．５ｇを油状物として得る。
【００４７】〔α〕D 25 −５２．６０°（ｃ＝１．０
１９、メタノール） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．。
【００４８】（２） 本品７９．４ｇのエタノール５０
０ｍｌ溶液に５℃でフェニルメタンチオールのカリウム
塩１２２ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を２
Ｎ塩酸でｐＨ３〜４とした後、エタノールを減圧留去
し、クロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、減圧濃縮
し、析出晶をｎ−ヘキサンを加えて濾取して、（３Ｒ）
−３−ベンジルチオ−３−カルボキシプロピオン酸メチ
ルエステル７３．９ｇを得る。
【００４９】ｍ．ｐ．９１〜９２℃ 〔α〕D 25 ＋２００．７８°（ｃ＝１．０２８、メタ
ノール） 光学収率 ９８．０％ｅ．ｅ．。
【００５０】（３） 水素化ホウ素ナトリウム１．７８
ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ懸濁液に室温でジメチ
ルスルフィド２．８ｍｌを加え、次いで、三フッ化ホウ
素・エーテル錯体６．３ｍｌのテトラヒドロフラン１０
ｍｌ溶液を室温で滴下し、３０分間撹拌する。（３Ｒ）
−３−ベンジルチオ−３−カルボキシプロピオン酸メチ
ルエステル１０ｇを室温で添加後１．５時間撹拌する。
反応終了後、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６
ｍｌ、３０％過酸化水素水１１ｍｌを順次加え、飽和食
塩水を加えてクロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）精製して（３Ｒ）−３−ベ
ンジルチオ−４−ヒドロキシ酪酸メチルエステル７．７
５ｇを油状物として得る。
【００５１】 ＩＲ（ｆｉｌｍ；ｃｍ-1）：３４５８、１７３８ 〔α〕D 25 ＋８．３０°（ｃ＝０．９７６、メタノー
ル） 光学収率 ９９％ｅ．ｅ．。
【００５２】（４） 本品６ｇのクロロホルム５０ｍｌ
溶液に５〜１０℃でピリジン２．０２ｍｌを加え、塩化
チオニル１．９１ｍｌを滴下後、同温で１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、洗浄、乾
燥後、減圧濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラム（溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）精製して
（３Ｒ）−３−ベンジルチオ−４−クロロ酪酸メチルエ
ステル４．９４ｇを油状物として得る。
【００５３】〔α〕D 25 −１９．６９°（ｃ＝０．９
６５、メタノール） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．。
【００５４】（５） 本品２００ｍｇにアンモニア−メ
タノール溶液（２１．５％ｗ／ｗ）１．２ｍｌを室温で
加え３日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に
水を加え生成物を塩化メチレン抽出する。抽出液を乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶媒；クロ
ロホルム：エタノール＝３０：１）精製して（４Ｒ）−
４−ベンジルチオ−２−ピロリドン１３５ｍｇを得る。
【００５５】ｍ．ｐ．７５〜７６℃ 〔α〕D 25 −９．２°（ｃ＝１．０、メタノール） 光学収率 ９７％ｅ．ｅ．。
【００５６】（６） 本品２０ｇの塩化メチレン６４ｍ
ｌ溶液に、五硫化リン４．８８ｇを室温で加え、室温で
５時間撹拌する。反応液を飽和炭化水素ナトリウム溶液
に注入後、水層を塩化メチレン抽出する。抽出液を乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をトルエンから再結晶して（４
Ｒ）−４−ベンジルチオピロリジン−２−チオン１７．
６５ｇを得る。
【００５７】ｍ．ｐ．８６〜８８℃ 〔α〕D 25 −１３．７°（ｃ＝１．０、メタノール） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．。
【００５８】（７） 本品１ｇに液体アンモニア２０ｍ
ｌを加え、アンモニアの還流温度にする。ナトリウム３
３５ｍｇを２０分間かけて添加し、２０分間撹拌する。
反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止す
る。アンモニアを留去後２Ｎ塩酸を加えてｐＨ１〜２と
し、クロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、減圧濃縮
し、析出晶をｎ−ヘキサンを加えて濾取して（４Ｒ）−
４−メルカプトピロリジン−２−チオン５０７ｍｇを得
る。
【００５９】ｍ．ｐ．７３〜７５℃ 〔α〕D 26 ＋１０９．５６°（ｃ＝１．０６７、メタ
ノール）。
【００６０】
【比較例】
比較例１ （１） （３Ｓ）−３−アミノ−３−カルボキシプロピ
オン酸メチルエステル塩酸塩２０６ｇ、硫酸５５２ｇ、
臭化カリウム５３６ｇ及び水２５１０ｍｌの混合物に、
亜硝酸ナトリウム９３ｇの水２００ｍｌ溶液を、１０〜
１２℃で４５分間かけて滴下する。さらに同温で２０分
間かくはん後、尿素４０ｇを徐々に加え、エーテル抽出
し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−ブロモ
−３−カルボキシプロピオン酸メチルエステル１４８ｇ
を油状物として得る。
【００６１】NMR(CDCl3 ) δppm : 2.93-3.10(1H,
m), 3.20-3.40(1H,m), 3.74(3H,s), 4.55-4.6
5(1H,m), 6.80-7.60(1H,br)。
【００６２】（２） 本品１４６ｇの塩化メチレン１．
３リットル溶液にジメチルホルムアミド０．７６ｍｌを
加え、該溶液にオキサリルクロリド１０６ｇを１０〜１
５℃で２０分間かけて滴下後、２５℃で３時間かくはん
する。次いでアンモニアのクロロホルム溶液（２．７７
％ｗ／ｗ）１２７６ｇを−３０℃以下で３０分間かけて
滴下する。反応終了後、活性炭１４．６ｇを加えて２０
℃まで昇温後ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残査に酢酸
エチルを加えて結晶化・ろ取して（３Ｓ）−３−ブロモ
−３−カルバモイルプロピオン酸メチルエステル９９ｇ
を得る。
【００６３】ｍ．ｐ．８２−８４℃ 〔α〕D 25 −５０．６°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）。
【００６４】（３） 本品９７ｇの酢酸エチル１３６０
ｍｌ溶液に−５０℃でフェニルメタンチオールのカリウ
ム塩７１ｇを加えて同温で５０分間かくはんする。−３
０℃まで２０分間かけて昇温後、反応液を水に加える。
析出晶をろ取し、洗浄後、送風乾燥して（３Ｒ）−３−
ベンジルチオ−３−カルバモイルプロピオン酸メチルエ
ステル７６ｇを得る。
【００６５】ｍ．ｐ．１４６−１４９℃ 〔α〕D 25 ＋８０．３°（ｃ＝１．０、メタノール） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．。
【００６６】（４） 本品７６ｇのジメチルホルムアミ
ド３００ｍｌ溶液にオキシ塩化リン６９ｇを１５〜２０
℃で２０分間かけて滴下後、同温で１時間かくはんす
る。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム２２６
ｇ、氷１００ｇ、水１リットル及びエーテル１リットル
の混合溶液に徐々に注入する。エーテル層を洗浄、乾燥
後、減圧濃縮して（３Ｒ）−３−ベンジルチオ−３−シ
アノプロピオン酸メチルエステル７１ｇを油状物として
得る。
【００６７】NMR(CDCl3 ) δppm : 2.60-2.75(1H,
m), 2.80-2.94(1H,m), 3.72(3H,s), 3.70-3.8
0(1H,m), 3.90-4.08(2H,m), 7.25-7.42(5H,m)。
【００６８】（５） 本品２．３５ｇ及び塩化コバルト
・６水和物２．３８ｇをメタノール４４ｍｌに溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム６４７ｍｇを−３５〜−２５℃
で３０分間かけて添加する。添加終了後、−１０℃まで
３０分間かけて昇温する。反応終了後、１５％塩化水素
−メタノール溶液１０ｍｌを加え、２０℃で３０分間か
くはんする。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮
後、残査をメタノール３０ｍｌに溶解し、１５％アンモ
ニア−メタノール溶液２．５ｍｌを１０℃で加えて減圧
濃縮する。残査にクロロホルム５０ｍｌを加えてセライ
トろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラ
ム（溶媒；クロロホルム〜クロロホルム：エタノール＝
２０：１）精製して（３Ｒ）−３−ベンジルチオ−３−
アミノメチルプロピオン酸メチルエステル２．３ｇを得
る。
【００６９】本品をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
解し、２時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を留去す
る。残査をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、洗浄、乾
燥後、減圧濃縮する。残査をシリカゲルカラム（溶媒；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）精製して
（４Ｒ）−４−ベンジルチオ−２−ピロリドン８２０ｍ
ｇを得る。
【００７０】ｍ．ｐ．７５−７６℃ 〔α〕D 25 −９．２°（ｃ＝１．０、メタノール） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．。
【００７１】（６） 本品７６１ｍｇをトルエン２２ml
に懸濁し、ローソン試薬〔２，４−ビス（４−メトキシ
フェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン
−２，４−ジスルフィド〕７４３ｍｇを加えて１０分間
加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラム（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）精製して（４Ｒ）−４−ベンジルチオピロリジ
ン−２−チオン７５０ｍｇを得る。
【００７２】ｍ．ｐ．８６−８８℃ 〔α〕D 25 −１３．７°（ｃ＝１．０、メタノール） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．。
【００７３】（７） 本品５００ｍｇを液体アンモニア
１０ｍｌに加え、ナトリウム１４０ｍｇを液体アンモニ
ア還流下、１５分間かけて添加し、同温で１５分間かく
はんする。反応終了後、塩化アンモニウム２０６ｍｇを
加え、液体アンモニアを留去する。残査にイオン交換樹
脂（ＤｉａｉｏｎＳＫ−１Ｂ（Ｈ+ ））１６ｍｌ及び水
１０ｍｌを加えてかくはん後ろ過する。水を留去し、残
査にクロロホルムを加え、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラム（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１）精製して（４Ｒ）−４−メルカプトピロリジ
ン−２−チオン１７１ｍｇを得る。
【００７４】ｍ．ｐ．７３−７５℃ 〔α〕D 26 ＋１０９．３°（ｃ＝１．０、メタノー
ル） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．。
【００７５】
【発明の効果】本発明によれば、新規化合物である３−
フェニル低級アルキルチオ−４−ハロゲノ酪酸低級エス
テル等のハロゲノ酪酸化合物〔ＶＩ〕とアミン化合物
〔ＶＩＩ〕を反応させることにより簡便に、工業的に有
利に４−メルカプトピロリジン化合物〔Ｉ〕を製造する
ことができる。
【００７６】特にＲが水素原子である化合物〔Ｉ〕を製
造するに際し、アミン化合物〔ＶＩＩ〕として、フタル
イミドやナトリウムジホルミルアミドの如きアンモニア
の前駆体ではなく、アンモニアをそのまま用いることが
できるという特徴を有する。
【００７７】また本発明の反応はすべてラセミ化を伴わ
ずに進行するため、光学活性な原料化合物からは光学活
性な目的物〔Ｉ〕及び化合物〔ＶＩＩＩ〕を得ることが
できる。
【００７８】特に化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕と
の反応は１００％立体反転を伴うため、安価で入手容易
なＬ−アスパラギン酸を出発原料として、カルバペネム
系抗菌剤の合成中間体としてより有用な４Ｒ配置の目的
物〔Ｉ〕を選択的に得ることができる。
【００７９】
【化２７】
【００８０】このため、特開平５−２７９３２８号記載
方法によれば、（３Ｓ）−３−ブロモ−３−カルボキシ
プロピオン酸メチルエステルを出発原料として（４Ｒ）
−４−ベンジルチオ−２−ピロリドンを総収率１８％で
合成していたのに対して、本発明方法によれば、４１％
の総収率で製造することができる。
【００８１】従って本発明は、製造原価を大幅に低減す
る合成法となるものである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔ＶＩ〕 【化１】 （式中、Ｒ11 はチオール基の保護基、Ｒ2 は水素原子
    又はカルボキシル基の保護基、Ｒ3 はハロゲン原子を表
    す。）で示されるハロゲノ酪酸化合物又はその塩と一般
    式〔ＶＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は低級アルカ
    ノイル基を表す。）で示されるアミン化合物又はその塩
    とを反応させ、所望により、チオカルボニル化及び／又
    はチオール基の保護基の除去を行うことを特徴とする一
    般式〔Ｉ〕 【化３】 （式中、Ｒ1は水素原子又はチオール基の保護基、Ｘは
    酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒは前記と同一意味を有
    する。）で示される４−メルカプトピロリジン化合物の
    製法。
  2. 【請求項２】 Ｒが水素原子である請求項１記載の製
    法。
  3. 【請求項３】 Ｒ11 がフェニル低級アルキル基、Ｒ2
    が低級アルキル基である請求項１又は２記載の製法。
  4. 【請求項４】 一般式〔ＶＩ〕 【化４】 （式中、Ｒ11 はチオール基の保護基、Ｒ2 は水素原子
    又はカルボキシル基の保護基、Ｒ3 はハロゲン原子を表
    す。）で示されるハロゲノ酪酸化合物又はその塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ11 がフェニル低級アルキル基、Ｒ2
    が低級アルキル基である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 一般式〔ＩＩ〕 【化５】 （式中、Ｒ 2は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
    Ｒ 4はハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノコハ
    ク酸化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化６】 （式中、Ｒ11 はチオール基の保護基を表す。）で示さ
    れるチオール化合物又はその塩とを反応させ、得られる
    一般式〔ＩＶ〕 【化７】 （式中、Ｒ11及びＲ2 は前記と同一意味を有する。）で
    示されるメルカプトコハク酸化合物又はその塩を還元し
    て、一般式〔Ｖ〕 【化８】 （式中、Ｒ11及びＲ2 は前記と同一意味を有する。）で
    示されるヒドロキシ酪酸化合物又はその塩とし、ついで
    ハロゲン化して、一般式〔ＶＩ〕 【化９】 （式中、Ｒ3はハロゲン原子を表し、Ｒ11及びＲ2 は前
    記と同一意味を有する。）で示されるハロゲノ酪酸化合
    物又はその塩とした後、一般式〔ＶＩＩ〕 【化１０】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は低級アルカ
    ノイル基を表す。）で示されるアミン化合物又はその塩
    と反応させ、所望によりチオカルボニル化及び／又はチ
    オール基の保護基の除去を行うことを特徴とする一般式
    〔Ｉ〕 【化１１】 （式中、Ｒ1は水素原子又はチオール基の保護基、Ｘは
    酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒは前記と同一意味を有
    する。）で示される４ーメルカプトピロリジン化合物の
    製法。
  7. 【請求項７】 一般式〔ＶＩ〕 【化１２】 （式中、Ｒ11 はチオール基の保護基、Ｒ2 は水素原子
    又はカルボキシル基の保護基、Ｒ3 はハロゲン原子を表
    す。）で示されるハロゲノ酪酸化合物又はその塩と一般
    式〔ＶＩＩ〕 【化１３】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は低級アルカ
    ノイル基を表す。）で示されるアミン化合物又はその塩
    とを反応させ、所望により、チオカルボニル化及び／又
    はチオール基の保護基の除去を行い、得られた一般式
    〔Ｉ〕 【化１４】 （式中、Ｒ1は水素原子又はチオール基の保護基、Ｘは
    酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒは前記と同一意味を有
    する。）で示される４−メルカプトピロリジン化合物
    を、さらに公知方法に従って一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化１５】 （式中、Ｒ5 は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ6 は水
    素原子又はエステル残基を表し、Ｘ及びＲは前記と同一
    意味を有する。）で示される２−（ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
    カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体又はその
    塩に変換することを特徴とする１−メチルカルバペネム
    誘導体の製法。
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