JPH05279328A - ４−メルカプトピロリジン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔ＩＩ〕 （式中、Ｒ^１Ｓは保護されたチオール基、−ＣＯＯＲ^２
は保護されたカルボキシル基を表す。）で示されるニト
リル化合物を還元後、分子内閉環反応させ、所望により
チオカルボニル化し、また所望によりチオール基の保護
基を除去することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 （式中、ＲＳは保護されていてもよいチオール基、Ｘは
酸素原子又は硫黄原子を表す。）で示される４−メルカ
プトピロリジン化合物の製法。 【効果】 本発明によれば、合成中間体として有用な
４−メルカプトピロリジン化合物を、従来法に較べて安
価に、かつ工業的に有利に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は４−メルカプトピロリジ
ン化合物の新規製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２位にオキソ基又はチオキソ基を有する
４−メルカプトピロリジン化合物は、各種医薬品、例え
ば、カルバペネム系抗菌薬の合成中間体として有用な化
合物である。例えばその２−オキソ体は２−〔ピロリジ
ン−２−オン−４−イルチオ〕−６−〔１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸の製造用中間体として公知である（特開平２−４
９７８３号）。また対応２−チオキソ体も同様にカルバ
ペネム系抗菌薬の合成に用いられる（特願平３−３０５
７２５号）。しかし、従来公知の製法は、４−ヒドロキ
シピロリジン−２−オンとチオ酢酸とをジエチルアゾジ
カルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在下
反応させてピロリジン−２−オンの４位にチオール基を
導入し、必要に応じてチオカルボニル化と脱アセチル化
反応させるものであるため、高価かつ入手困難なジエチ
ルアゾジカルボキシレートを使用しなければならない難
点がある。しかも、ジエチルアゾジカルボキシレートは
爆発性を有する為、実験室的な小規模合成には用いるこ
とができても、工業的な大規模合成に使用しがたいとい
う難点も有する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、合成中間体
として有用なかかる４−メルカプトピロリジン化合物
を、従来法に較べて安価に、かつ工業的に有利に製造し
うる新規製法を提供するものである。より具体的には、
ピロリジン環の前駆体となる３−シアノプロピオン酸エ
ステル化合物からジエチルアゾジカルボキシレートを使
用することなく４−メルカプトピロリジン化合物を製造
する方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
〔Ｉ〕

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、ＲＳは保護されていてもよいチオ
ール基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で示され
る４−メルカプトピロリジン化合物は、一般式〔ＩＩ〕

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒ^１Ｓは保護されたチオール基、
−ＣＯＯＲ^２は保護されたカルボキシル基を表す。）で
示される３−シアノプロピオン酸エステル化合物を還元
後、分子内閉環反応させて一般式〔ＩＩＩ〕

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｒ^１Ｓは前記と同一意味を有す
る。）で示されるラクタム化合物とし、所望によりチオ
カルボニル化し、また所望によりチオール基の保護基を
除去することにより製造することができる。カルボキシ
ル基の保護基としては、シアノ基の還元反応には関与し
ないが、酸アミド縮合に際して容易に脱離する基、チオ
ール基の保護基としては、シアノ基の還元反応及び酸ア
ミド縮合には関与しないが、塩基又は酸処理により容易
に脱離する基、であればいずれも用いることができる。
具体的には、カルボキシル基の保護基としては、低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基等を好適に用いるこ
とができ、低級アルキル基が特に好ましい。また、チオ
ール基の保護基としては、置換もしくは非置換フェニル
低級アルキル基、低級アルカノイル基等を好適に用いる
ことができ、フェニル低級アルキル基が特に好ましい。
３−シアノプロピオン酸エステル化合物〔ＩＩ〕の還元
反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施するか、
又は触媒の存在下、接触還元により実施することができ
る。

【００１１】溶媒としては、例えば、低級アルカノール
等、還元反応に不活性な溶媒であればいずれも用いるこ
とができる。還元剤としては、アルカリ金属水素化ホウ
素やボラン等慣用のものを好適に用いることができ、塩
化コバルトの如きコバルト化合物又は塩化ニッケルの如
きニッケル化合物との組合せが特に好ましい。一方、接
触還元用触媒としては、ニッケル又はパラジウム系触
媒、例えばラネーニッケル、ラネーコバルトを用いるの
が好ましい。還元剤を用いる還元反応は、冷却下、例え
ば、−７８〜２０℃で実施するのが好ましい。一方、接
触還元は、室温〜加熱下、例えば、１０〜１００℃で実
施するのが好ましい。ひきつづく分子内閉環反応は、適
当な溶媒中で実施することができる。溶媒は、不活性な
溶媒であればよく、例えば、ジメチルホルムアミドを好
適に用いることができる。本反応は、室温〜加熱下、例
えば、１０〜２００℃で実施するのが好ましい。化合物
〔ＩＩＩ〕のチオカルボニル化反応は、常法により実施
することができる。例えば当該反応は、適当な溶媒中、
チオケトン化剤で処理して好適に実施することができ
る。チオケトン化剤としては、例えば、２，４−ビス
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド、２，４−ジメ
チル−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド、五硫化リン等をいずれも好適に用い
ることができる。溶媒は、不活性溶媒であればよく、例
えば、ジメトキシエタン、ピリジン、キシレン、トルエ
ン、ベンゼン等を適宜用いることができる。本反応は、
室温〜加熱下、例えば、１０〜２００℃で実施するのが
好ましい。

【００１２】化合物〔ＩＩＩ〕からのチオール基の保護
基の除去は、常法により実施することができる。例え
ば、保護基がフェニル低級アルキル基の場合、液体アン
モニア中、ナトリウムを用いて実施するこができる。保
護基が置換フェニル低級アルキル基の場合、適当な溶媒
中、酸の存在下に実施するこができる。酸としては、ト
リフルオロ酢酸を好適に用いることができ、溶媒として
は、例えばアニソールを好適に用いることができる。本
反応は、室温〜加熱下、例えば、１０〜１００℃で実施
するのが好ましい。また、保護基が低級アルカノイル基
の場合、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施するこがで
きる。塩基としては、アンモニア、ナトリウムメトキシ
ド等を好適に用いることができ、溶媒としては、例えば
メタノールを好適に用いることができる。本反応は、冷
却下、例えば、−７８〜１０℃で実施するのが好まし
い。上記方法で得た目的物〔Ｉ〕は、例えば、特開平２
−４９７８３号又は特願平３−３０５７２５号記載の方
法に従って、一般式〔ＩＶ〕

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、ＯＲ^３は保護されていてもよい水
酸基を表し、Ｒ^４は水素原子またはエステル残基を表
す。）で示されるケトン化合物の２位オキソ基における
反応性誘導体と反応させ、Ｒ^３が水酸基の保護基である
か、及び／又はＲ^４がカルボキシル基の保護基となりう
るエステル残基である場合、さらに当該保護基及び／又
はエステル残基を除去し、所望により、生成物をその薬
理的に許容しうるエステルもしくは塩とすることにより
抗菌薬として有用な一般式〔Ｖ〕

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される１−メチルカルバペネム誘導体を製造
することができる。なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕
は、新規化合物であり、一般式〔ＶＩ〕

【００１７】

【化１１】

【００１８】（式中、Ｙはハロゲン原子、−ＣＯＯＲ^２
は前記と同一意味を有する。）で示されるコハク酸アミ
ドと一般式〔ＶＩＩ〕

【００１９】

【化１２】

【００２０】（式中、Ｒ^１Ｓは前記と同一意味を有す
る。）で示されるチオール化合物のアルカリ金属塩と反
応させて一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００２１】

【化１３】

【００２２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで脱水反応さて製造
することができる。コハク酸アミド化合物〔ＶＩ〕とチ
オール化合物〔ＶＩＩ〕との反応は、適当な溶媒中で実
施することができる。溶媒としては、例えば、酢酸エチ
ルを好適に用いることができる。本反応は、冷却下、例
えば、−７８〜１０℃で実施するのが好ましい。化合物
〔ＶＩＩＩ〕の脱水反応は、適当な溶媒中、脱水剤の存
在下に実施することができる。脱水剤としては、オキシ
塩化リン、ホスゲン、ポリリン酸等を好適に用いること
ができる。また、溶媒としては、例えば、ジメチルホル
ムアミドを好適に用いることができる。本反応は、冷却
〜加熱下、例えば、−２０〜５０℃で実施するのが好ま
しい。なお、本明細書において低級アルキル基とは、炭
素数１〜６、好ましくは１〜４のもの、低級アルカノイ
ル基とは、炭素数２〜６、好ましくは２〜４のものを表
す。

【００２３】

【実施例】

実施例１ （１） （３Ｓ）−３−アミノ−３−カルボキシプロピ
オン酸メチルエステル塩酸塩２０６ｇ、硫酸５５２ｇ、
臭化カリウム５３６ｇ及び水２５１０ｍｌの混合物に、
亜硝酸ナトリウム９３ｇの水２００ｍｌ溶液を、１０〜
１２℃で４５分間かけて滴下する。さらに同温で２０分
間かくはん後、尿素４０ｇを徐々に加え、エーテル抽出
し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮して（３Ｓ）−３−ブロモ
−３−カルボキシプロピオン酸メチルエステル１４８ｇ
を油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：２．９３−３．１０
（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．
７４（３Ｈ，ｓ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），
６．８０−７．６０（１Ｈ，ｂｒ） （２） 本品１４６ｇの塩化メチレン１．３リットル溶
液にジメチルホルムアミド０．７６ｍｌを加え、該溶液
にオキサリルクロリド１０６ｇを１０〜１５℃で２０分
間かけて滴下後、２５℃で３時間かくはんする。次いで
アンモニアのクロロホルム溶液（２．７７％Ｗ／Ｗ）１
２７６ｇを−３０℃以下で３０分間かけて滴下する。反
応終了後、活性炭１４．６ｇを加えて２０℃まで昇温後
ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残査に酢酸エチルを加え
て結晶化・ろ取して（３Ｓ）−３−ブロモ−３−カルバ
モイルプロピオン酸メチルエステル９９ｇを得る。 ｍ．Ｐ．８２−８４℃ 〔α〕_Ｄ ^２５−５０．６°（ｃ＝１．０、メタノール）

【００２４】（３） 本品９７ｇの酢酸エチル１３６０
ｍｌ溶液に−５０℃でベンジルチオールのカリウム塩７
１ｇを加えて同温で５０分間かくはんする。−３０℃ま
で２０分間かけて昇温後、反応液を水に加える。析出晶
をろ取し、洗浄後、送風乾燥して（３Ｒ）−３−ベンジ
ルチオ−３−カルバモイルプロピオン酸メチルエステル
７６ｇを得る。 ｍ．Ｐ．１４６−１４９℃ 〔α〕_Ｄ ^２５ ＋８０．３°（ｃ＝１．０、メタノー
ル） 光学収率 １００％ｅ．ｅ． （４） 本品７６ｇのジメチルホルムアミド３００ｍｌ
溶液にオキシ塩化リン６９ｇを１５〜２０℃で２０分間
かけて滴下後、同温で１時間かくはんする。反応終了
後、反応液を炭酸水素ナトリウム２２６ｇ、氷１００
ｇ、水１リットル及びエーテル１リットルの混合溶液に
徐々に注入する。エーテル層を洗浄、乾燥後、減圧濃縮
して（３Ｒ）−３−ベンジルチオ−３−シアノプロピオ
ン酸メチルエステル７１ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：２．６０−２．７５
（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．
７２（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），
３．９０−４．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４２
（５Ｈ，ｍ）

【００２５】（５） 本品２．３５ｇ及び塩化コバルト
・６水和物２．３８ｇをメタノール４４ｍｌに溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム６４７ｍｇを−３５〜−２５℃
で３０分間かけて添加する。添加終了後、−１０℃まで
３０分間かけて昇温する。反応終了後、１５％塩化水素
−メタノール溶液１０ｍｌを加え、２０℃で３０分間か
くはんする。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮
後、残査をメタノール３０ｍｌに溶解し、１５％アンモ
ニア−メタノール溶液２．５ｍｌを１０℃で加えて減圧
濃縮する。残査にクロロホルム５０ｍｌを加えてセライ
トろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム〜クロロホ
ルム：エタノール＝２０：１）で精製して（３Ｒ）−３
−ベンジルチオ−３−アミノメチルプロピオン酸メチル
エステル２．３ｇを得る。本品をジメチルホルムアミド
１０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流する。反応終了後、
溶媒を留去する。残査をクロロホルム１００ｍｌに溶解
し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１〜１：２）で精製して（４Ｒ）−４−ベン
ジルチオ−２−ピロリドン８２０ｍｇを得る。 ｍ．Ｐ．７５−７６℃ 〔α〕_Ｄ ^２５ −９．２°（ｃ＝１．０、メタノール） 光学収率 １００％ｅ．ｅ． （６） 本品７６１ｍｇをトルエン２２ｍｌに懸濁し、
ローソン試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−
ジスルフィド〕７４３ｍｇを加えて１０分間加熱還流す
る。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製して（４Ｒ）−４−ベンジルチ
オピロリジン−２−チオン７５０ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．８６−８８℃ 〔α〕_Ｄ ^２５ −１３．７゜（ｃ＝１．０、メタノー
ル） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．

【００２６】（７） 本品５００ｍｇを液体アンモニア
１０ｍｌに加え、ナトリウム１４０ｍｇを液体アンモニ
ア還流下、１５分間かけて添加し、同温で１５分間かく
はんする。反応終了後、塩化アンモニウム２０６ｍｇを
加え、液体アンモニアを留去する。残査にイオン交換樹
脂（ＤｉａｉｏｎＳＫ−１Ｂ（Ｈ^＋））１６ｍｌ及び水
１０ｍｌを加えてかくはん後ろ過する。水を留去し、残
査にクロロホルムを加え、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して（４Ｒ）−４
−メルカプトピロリジン−２−チオン１７１ｍｇを得
る。 ｍ．ｐ．７３−７５℃ 〔α〕_Ｄ ^２６ ＋１０９．３°（ｃ＝１．０、メタノー
ル） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．

【００２７】実施例２ （３Ｒ）−３−アミノ−３−カルボキシプロピオン酸メ
チルエステル塩酸塩を出発原料として実施例１と同様の
操作を行うことにより、（４Ｓ）−４−メルカプトピロ
リジン−２−チオンを得る。 ｍ．ｐ．７３−７５℃ 〔α〕_Ｄ ^２６ −１０９．４°（ｃ＝１．０、メタノー
ル） 光学収率 １００％ｅ．ｅ．

【００２８】製造例 （１） （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−カルバ
ペナム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル
３．４ｇを無水アセトニトリル２５ｍｌに溶解し、窒素
気流下、ジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ及びジフ
ェニルホスホリルクロリド２．８ｇを０℃以下で順次滴
下する。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物〔（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチル−２−ジフェニルホルホリルオキシ
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステルを含有〕に（４Ｒ）−４−メルカプト
ピロリジン−２−チオン１．１ｇ及びジイソプロピルエ
チルアミン１．３ｇの無水アセトニトリル２５ｍｌ溶液
を−１５℃以下で滴下する。同温度で１．５時間攪拌
後、反応混合液に水２５ｍｌを加えアセトニトリルを減
圧留去し、残留物を酢酸エチルで抽出後、洗浄、乾燥
し、溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール
＝２０：１）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−
イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・
４−ニトロベンジルエステル１．８ｇを無色針状晶とし
て得る。 ｍ．ｐ．１６８−１７０℃

【００２９】（２） 本品０．５ｇ、炭酸水素カリウム
０．１０５ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びエタノ
ール１０ｍｌの混合物に、窒素気流下１０％パラジウム
−炭素１ｇを加え、室温常圧で１時間水素添加する。
触媒をろ去後、有機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸エチ
ルで洗浄する。水層を減圧留去後、残留物を非イオン性
吸着樹脂（ＣＨＰ−２０Ｐ；三菱化成社製）充填カラム
（溶出液；水）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸・カリウム塩０．１２ｇを無定形粉末として得る。 ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）αｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｄ），
１．２９（３Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．
２８−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．２７（４
Ｈ，ｍ）

【００３０】

【発明の効果】従来法によれば、ピロリジン−２−オン
の４位にチオール基を導入する際、高価かつ入手困難な
上に爆発性を有するジエチルアゾジカルボキシレートを
使用しなければならないが、上記本発明方法によれば、
医薬品の合成中間体として有用な４−メルカプトピロリ
ジン化合物を、かかる高価かつ爆発性の原料化合物を用
いることなく安価に、しかも安全に製造できるという優
れた利点が得られる。また本反応はすべて立体保持で進
行するため、光学活性な原料化合物〔ＩＩ〕を用いれ
ば、目的物である４−メルカプトピロリジン化合物を高
い光学収率で製造することができる。しかも原料化合物
〔ＩＩ〕は、コハク酸アミド化合物〔ＶＩ〕とチオール
化合物〔ＶＩＩ〕のアルカリ金属塩とから、その光学活
性を維持したまま２工程で容易に製造できるため、かか
る原料の製造工程を含めて考えた場合にも、市販の原料
化合物から４−メルカプトピロリジン化合物を、安価に
かつ安全に製造できるという優れた利点も得られる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （式中、Ｒ^１Ｓは保護されたチオール基、−ＣＯＯＲ^２
   は保護されたカルボキシル基を表す。）で示される３−
   シアノプロピオン酸エステル化合物を還元後、分子内閉
   環反応させて一般式〔ＩＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ^１Ｓは前記と同一意味を有する。）で示され
   るラクタム化合物とし、所望によりチオカルボニル化
   し、また所望によりチオール基の保護基を除去すること
   を特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化３】 （式中、ＲＳは保護されていてもよいチオール基、Ｘは
   酸素原子又は硫黄原子を表す。）で示される４−メルカ
   プトピロリジン化合物の製法。
2. 【請求項２】 Ｒ^１Ｓがフェニル低級アルキル基で保護
   されたチオール基、−ＣＯＯＲ^２が低級アルキル基で保
   護されたカルボキシル基である請求項１記載の製法。
3. 【請求項３】 目的物〔Ｉ〕及び原料化合物〔ＩＩ〕が
   共に光学活性体である請求項１又は２記載の製法。
4. 【請求項４】 請求項１記載の製法により得られた化合
   物〔Ｉ〕と一般式〔ＩＶ〕 【化４】 （式中、ＯＲ^３は保護されていてもよい水酸基を表し、
   Ｒ^４は水素原子またはエステル残基を表す。）で示され
   るケトン化合物の２位オキソ基における反応性誘導体と
   反応させ、所望により水酸基の保護基及び／又はエステ
   ル残基を除去し、また所望により生成物をその塩とする
   ことを特徴とする一般式〔Ｖ〕 【化５】 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、他の記号は
   前記と同一意味を有する。）で示される１−メチルカル
   バペネム誘導体又はその塩の製法。