KR100231223B1 - 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1β-메틸카바페넴형 항균제의 합성 중간체로서 유용한 일반식[I]의 아제티디논 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, 환 B는 치환체를 지닐 수 있는 벤젠 환이고, R1은 치환체를 지닐 수 있는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, X는 산소원자 등이고, Y는 산소원자 등이고, Z는 치환체를 지닐 수 있는 메틸렌 그룹이다.

Description

아제티디논 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 항균 활성을 지닌 1β-메틸카바페넴 유도체의 합성 중간체로서 유용한 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
1β-메틸카바페넴 유도체는 그램 양성균과 그램 음성균을 포함하는 광범위한 미생물에 대한 우수한 항균 활성, 특히 세펨 내성균에 대한 이의 우수한 항균 활성, 및 사람 체내에서의 이의 우수한 안정성의 측면에서 지대한 관심의 대상이 되어 왔다. 1β-메틸카바페넴 유도체는 지금까지 다양한 방법으로 합성되어 왔다. 이러한 공정 중에서, 하기한 3가지 종류의 화합물이 중요한 합성 중간체로서 공지되어 왔다;
a) 아제티디논 구조의 4위치에 1'-β-메틸 그룹을 지니는 아제티디논 화합물, 즉 일반식[A]의 화합물 ;
상기식에서, Ra는 보호될 수 있는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이다.
b) 일반식 [B]의 1β-메틸-2-옥소카바페넴 화합물;
상기식에서, Ra는 보호될 수 있는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, Rb는 수소 원자이거나 에스테르 잔기이다.
c) 일반식 [B]의 화합물의 반응성 유도체, 즉 일반식[C]의 화합물:
상기식에서, -OAa의 그룹은 에스테르화 된 하이드록시 그룹이고, Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 합성 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 1) 강염기를 사용하여 일반식의 화합물의 4위치에 위치된 아세트산 잔기의 1'-수소 원자를 제거하고, 2) 생성물에 메틸 그룹을 도입하고, 3) 생성물을 가수분해시켜 일반식[A]의 화합물[여기서, Ra는 1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸 그룹이다]을 수득하고, 4) 생성물을 탄소수 증가 반응시키고, 5) 생성물을 디아조화시키고, 6) 생성물을 분자내 폐환반응시켜 일반식[B]의 화합물[여기서, Ra는 1-하이드록시에틸 그룹이고 Rb는 p-니트로벤질 그룹이다]을 수득한 다음, 7) 생성물을 에스테르화 반응시켜 상응하는 일반식[C]의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 공지된 방법이 있다[참조 : Heterocycles Vol . 21 p29(1984)].
그러나, 이러한 방법은, 일반식[A]의 화합물의 제조시 본 방법이 입체 선택적 합성 방법이 아니고 α-배위 및 β-배위를 갖는 1'-메틸 그룹을 지니는 일반식[A]의 화합물의 혼합물이 수득되기 때문에, 약리학적 활성이 우수한 β-배위를 갖는 1'-메틸 그룹을 지니는 화합물이 수율이 낮다는 점에서 불만족스럽다. 따라서, 최근에는 일반식[A], [B] 및 [C]의 화합물을 입체 선택적으로 제조하기 위한 각종 방법들이 광범위하게 조사되어 왔으며, 전형적인 방법은 알돌형 반응(Aldol-type reaction) 또는 레포마츠키형 반응(Reformatsky-type reaction)을 사용하는 방법들을 포함한다.
알돌형 반응을 사용하는 방법에 관해서는, 예를 들면, (심사되지 않은) 일본 공개특허공보 제 87-252786호에, 일반식[D]의 화합물을 디부틸붕소 트리플레이트의 존재하에서 일반식(a)의 프로피온아미드 화합물과 반응시켜 일반식(b)의 화합물을 수득한 다음, 생성물을 가수분해시킴을 포함하는 일반식[A]의 화합물[여기서, Ra는 t-부틸디메틸실릴옥시에틸 그룹이다]의 제조방법이 기술되어 있다.
또한, (심사되지 않은) 일본 공개특허공보 제88-284176호에는, 일반식[D]의 화합물을 주석 트리플레이트의 존재하에서 일반식의 화합물과 반응시켜 일반식의 화합물을 수득하고, 생성물을 이미다졸의 존재하에서 일반식의 화합물과 반응시키고, 생성물을 디아조화시킨 다음, 생성물을 일반식[B] 또는 [C]의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 일반식[B] 및 [C]의 화합물의 제조방법이 기술되어 있다.
더구나, (심사되지 않은) 일본 공개특허공보 제 87-77384호, 제87-169781호, 제87-246550호 및 제90-292269호에는 상기한 프로피온아미드 화합물 대신에 하기 화합물을 사용하는 방법이 기술되어 있다.
,,,,또는
그러나, 이러한 알돌형 반응은 β-메틸 그룹을 입체선택적으로 도입시킬 수 있지만. 당해 방법은 이러한 반응에서의 시약으로서 고가의 주석 트리플레이트 또는 붕소 트리플레이트를 사용해야 하기 때문에 산업적인 대량 생산에는 여전히 만족스럽지 않다.
반면에, 레포마츠키형 반응을 사용하는 공정에 대해서는, 예를 들면, (심사되지 않은) 일본 특허공개공보 제90-178262호에는 일반식[D]의 화합물을 아연의 존재하에서 일반식의 α-브로모프로피온아미드 화합물[여기서, Tr은 트리페닐메틸 그룹이다]과 반응시켜 일반식[E]의 화합물을 수득하고, 생성물을 가수분해시켜 일반식[A]의 화합물을 수득한 다음, 생성물을 일반식[B] 또는 [C]의 화합물로 전환시킴을 포함하는 일반식[B] 또는 [C]의 화합물의 제조방법이 기술되어 있다.
상기식에서, Tr은 트리페닐메틸 그룹이다.
추가로,(심사되지 않은) 일본 특허공개공보 제88-10765호 및 제88-188662호에는, 상기한 α-브로모프로피온아미드 화합물 대신에 하기 화합물을 사용하는 방법이 기술되어 있다.
,,또는
그러나, 레포마츠키형 반응을 사용하는 방법은 β-메틸 그룹이 입체선택적으로 도입될 수 없거나 α-브로모프로피온산 화합물을 합성하기 힘들다는 점에서 몇몇의 결점이 있다. 더구나, β-메틸 그룹 도입된 생성물을 일반식[B] 또는 [C]의 화합물로 전환시키기 위해서는, 생성물로부터 먼저 하기 일반식의 그룹을 제거시킨 다음, 생성된 화합물을, 예를 들면, 분자내 폐환반응에 적합한 그룹을 도입시키는 것과 같은 화학적인 개질 방법으로 활성화시킬 필요가 있다 :
,,,또는
본 발명의 목적은 항균 활성을 지니는 β-메틸 카바페넴 유도체의 합성 중간체로서 유용한 신규한 아제티디논 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 가수분해에 의해 일반식[A]의 화합물로 전환시킬 뿐만 아니라 보호되거나 보호되지 않은 카복시메틸 그룹을 이의 N-위치로 도입시켜 1β-메틸카바페넴 화합물로 전환시킨 다음, 생성물을 분자간 페환반응시킬 수 있는 신규한 합성 중간체를 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 레포마츠키 반응을 사용하여 당해 합성 중간체를 입체 선택적으로 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다. 또 다른 추가의 목적은 이러한 합성 중간체를 사용하여 1β-메틸카바페넴 유도체 또는 이의 중간체를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 이러한 목적, 기타의 목적과 이점은 하기 설명을 통해 당해 분야의 전문가에게 명백해질 것이다.
각종 연구 결과, 본 발명의 발명자들은 다음 일반식[II]의 α-할로프로피온아미드 화합물이 레포마츠키형 반응의 출발 화합물중의 하나로서 사용되는 경우, β-메틸 그룹은 입체선택적으로 도입될 수 있고, 이와 같이 수득된 생성물은 1β-메틸카바페넴 유도체의 합성 중간체로서 우수한 특징을 지닌다.
상기식에서, 환 B는 치환체를 지닐 수 있는 벤젠 환이고, X는 산소원자 또는 황원자이고, Y는 산소원자, 황원자, 메틸렌 그룹, 또는 치환체를 지닐 수 있는 아미노 그룹이고, Z는 치환체를 지닐 수 있는 메틸렌 그룹이며, L0은 할로겐 원자이다.
따라서, 본 발명은 일반식[I]의 아제티디논 화합물 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 보호될 수 있는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, 기타의 기호들은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일반식[I]의 화합물은, 본 발명의 일반식[I]의 화합물의 아미도잔기(이후에는, "지지 그룹"으로 인용됨)가 벤젠 환 축합된 6원 헤테로사이클릭 그룹인 반면, 공지된 지지 그룹은 5원 헤테로사이클릭 그룹[예 : 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘]이라는 점에서 위에서 언급한 공지된 화합물과는 구조적으로 매우 상이하다. 본 발명에서, 일반식(이때, 기호들은 위에서 정의한 바와 같다)의 부분 구조를 갖는 임의 그룹은 본 발명의지지 그룹으로서 사용할 수 있기 때문에, 환 B 및/또는 Z가 치환체를 지니는 경우, 당해 치환체는 반응에 불리한 영향을 미치지 않은 임의의 것일 수 있다.
환 B 위에 치환체의 예는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 아릴 그룹 등을 포함하고, 벤젠 환은 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체를 지닐 수 있다.
R1의 예는 보호될 수 있는 1-하이드록시에틸 그룹을 포함하고, 하이드록시 그룹의 보호 그룹은 하이드록시 그룹의 보호 그룹으로서 통상적으로 사용되는 특정한 그룹을 포함한다. 하이드록시 그룹의 보호 그룹의 특정한 예는 저급 알콕시-카보닐 그룹, 할로게노-저급 알콕시-카보닐 그룹, 치환체(예 : 니트로 그룹 또는 저급 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 벤질 그룹)를 지닐 수 있는 페닐 그룹에 의해 치환된 저급 알킬 그룹, 트리-저급 알킬실릴 그룹, 및 치환체(예 : 니트로 그룹 또는 저급 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 벤질옥시카보닐 그룹)를 지닐 수 있는 페닐 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시-카보닐 그룹을 포함한다.
이미노 그룹(Y)상의 치환체의 예는 저급 알킬 그룹, 아실 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 등을 포함한다.
메틸렌 그룹(Z)상의 치환체의 예는 치환체를 지닐 수 있는 C3-7알킬렌 그룹, 치환체를 지닐 수 있는 C1-20알킬 그룹, 치환체를 지닐 수 있는 C4-7사이클로 알킬 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 등을 포함하고, 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환체가 메틸렌 그룹 상에서 치환될 수 있다.
환 B, Y 및 또는 Z상의 이러한 치환체 중에서, 아실 그룹의 특정한 예는 저급 알카노일 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 페닐카보닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐-저급 알콕시카보닐 그룹을 포함하고, 아릴 그룹의 예는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹을 포함하고, 아르알킬 그룹의 예는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹에 의해 치환된 저급 알킬 그룹을 포함하며, 헤테로사이클릭 그룹의 예는 헤테로 원자로서 산소원자, 질소 원자 또는 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹[예 : 푸릴 그룹, 피롤릴 그룹 및 티엔일 그룹]을 포함한다.
또한. 이러한 알킬렌 잔기, 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 페닐 잔기 및 헤테로사이클릭 잔기 상의 치환체의 예는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 할로겐원자 및 보호될 수 있는 아미노 그룹을 포함한다. 아미노 그룹의 보호 그룹으로서, 펩티드 화학 분야에서 아미노 그룹의 보호 그룹으로서 통상적으로 사용되는 임의 그룹을 사용할 수 있다.
이러한 일반식[I]의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 아제티디논 골격의 3위치가 S 배치를 갖고, 환 B가 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 벤젠 환이고, Y가 산소원자, 황원자, 메틸렌 그룹, 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이며, Z가 C3-7알킬렌 그룹, C1-20알킬 그룹 및 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 그룹인 일반식[I]의 화합물이다.
이들 중에서, 보다 바람직한 화합물은 환 B가 치환되지 않은 벤젠 환이고, X가 산소원자이고, Y가 산소원자이며, Z가 C3-7알킬렌 그룹에 의해 치환된 메틸렌 그룹, 디-C1-20알킬 그룹에 의해 치환된 메틸렌 그룹 또는 디-(페닐-저급 알킬) 그룹에 의해 치환된 메틸렌 그룹인 일반식[I]의 화합물이다.
또 다른 보다 바람직한 화합물은 Z의 치환체가 C4-7알킬렌 그룹, C4-20알킬 그룹 및 페닐 저급 알킬 그룹과 같이 큰 그룹(bulky group)인 일반식[I]의 화합물이다.
이들 중에서, 가장 바람직한 화합물은 Z가 펜타메틸렌 치환된 메틸렌 그룹(즉, 사이클로헥실리덴 그룹) 또는 디부틸 치환된 메틸렌 그룹인 일반식[I]의 화합물이다.
Z가 하나의 치환체 또는 상이한 2개의 치환체를 지니는 경우, 일반식[I]의 화합물은 2개의 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 광학이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
일반식[I]의 아제티디논 화합물의 염의 예는 무기산 부가염[예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 설페이트 등] 및 유기 산 부가염[예 : 아세테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말리에이트 및 벤젠설포네이트 등]을 포함한다.
본 발명에 따라, 일반식[I]의 아제티디논 화합물은 일반식[II]의 α-할로프로피온아미드 화합물 또는 이의 염을 일반식[II]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, L1은 이탈 그룹이고, R1은 위에서 정의한 바와 같다. 일반식[II]의 α-할로프로피온아미드 화합물과 일반식[II]의 화합물의 반응은 바람직하게는 그리나드형 반응에서 사용되는 금속 화합물, 특히 일반식[II]의 화합물과 일반식[II]의 화합물 사이에 킬레이트를 적합하게 형성하는 금속 화합물의 존재하의 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 이러한 금속 화합물의 예는 아연, 마그네슘, 마그네숨-마그네슘 브로마이드, 주석, 아연-구리 커플, 아연 클로라이드-리튬 나프틸라이드, 리튬 및 알루미늄을 포함한다. 이들 중에서, 바람직한 예는 아연 및 마그네슘이다. 이탈 그룹(L1)으로서, 친핵제에 의해 쉽게 대체될 수 있는 임의의 이탈 그룹을 사용할 수 있다. 특히, 일반식[II]의 α-할로프로피온아미드 화합물의 할로겐 원자(L0)와 함께 일반식[III]의 화합물로부터 쉽게 분리될 수 있고 이후에 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있는 임의의 이탈 그룹을 사용할 수 있다. 이러한 그룹의 예는 아실옥시 그룹, 저급 알킬설포닐옥시 그룹, 아릴설포닐옥시 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 아릴티오 그룹 및 할로겐 원자를 포함한다. 이들 중에서, 아실옥시 그룹이 바람직하다. 용매로서, 임의의 불활성 용매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등이 바람직하게 사용된다.
일반식[II]의 α-할로프로피온아미드 화합물은 일반식[III]의 화합물 1몰당 1 내지 3몰, 바람직하게는 1.3 내지 1.7몰의 양으로 사용된다. 금속 화합물[예 : 아연 및 마그네슘]은 일반식[III]의 화합물 1몰당 1 내지 6몰, 바람하게는 2 내지 4몰의 양으로 사용된다.
상기한 반응에 마그네슘을 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 할로겐화 화합물[예 : 메틸 요오드다이드 또는 1,2-디브로모에탄 또는 이러한 할로겐화 화합물과 요오드의 혼합물]의 존재하에서 수행한다. 당해 반응은 바람직하게는 아연을 사용하는 경우에는 -20 내지 100℃, 특히 50 내지 80℃의 온도에서 수행하고 마그네슘을 사용하는 경우에는 -20 내지 30℃의 온도에서 수행한다.
0.01 내지 2몰의 루이스산[예 : 브롬화아연, 트리에틸보란, 트리메틸실릴클로라이드 및 브롬화마그네슘]을 촉매로서 사용하는 경우, 반응이 촉진되며 반응시간이 짧아질 수 있다.
본 발명의 출발 화합물 중의 하나인 일반식[II]의 α-할로프로피온아미드 화합물은 신규한 화합물이고, 일반식[IV]의 벤젠 화합물 또는 이의 염을 일반식[V]의 2-할로게노프로피온산 화합물, 이의 염 또는 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :
상기식에서, 기호들은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식[IV]의 벤젠 화합물과 일반식[V]의 2-할로게노프로피온산 화합물의 반응은 바람직하게는 탈수제의 존재하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 탈수제의 예는 카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드, N-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등을 포함한다. 에테르, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등은 바람직하게는 용매로서 사용된다. 반응은 바람직하게는 -30 내지 70℃, 특히 0 내지 30℃의 온도에서 수행한다.
일반식[IV]의 벤젠 화합물과 일반식[V]의 2-할로게노프로피온산 화합물의 반응성 유도체와의 반응은 산 수용체의 존재하에 적합한 용매중에서 수행할 수 있다. 일반식[V]의 2-할로게노프로피온산 화합물의 반응성 유도체의 예는 상응하는 산 할라이드, 산 무수물 등을 포함한다. 산 수용체의 예는 염기예 : 알킬리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속, 저급 알킬 리튬, 페닐리튬, 피리딘 및 디-저급 알킬 아닐린]를 포함한다. 에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 -80 내지 50℃의 온도에서 수행한다.
본 발명의 일반식[I]의 아제티디논 화합물은 하기한 바와 같은 방법으로 목적하는 1β-메틸카바페넴형 항균제로 적합하게 전환시킬 수 있다. 즉, 목적하는 1β-메틸카바페넴형 항균제는, 예를 들면, 일반식[I]의 아제티디논 화합물 또는 이의 염을 일반식[I]의 아세트산 화합물과 반응시켜 일반식[VII]의 N-치환된 아제티디논 화합물을 수득하고, 일반식[VII]의 화합물 또는 이의 염을 분자내 폐환반응시키고, 생성물을 에스테르화시켜 일반식[VIII]의 1β-메틸-2-옥시카바페넴 유도체를 수득한 다음, 일반식[VIII]의 1β-메틸-2-옥시카바페넴 유도체 또는 이의 염을, 예를 들면, (심사되지 않은) 일본 특허공개공보 제92-279588호에 기술된 방법과 같은 공지된 방법으로 목적하는 1β-메틸카바페넴형 항균제로 전환시킴으로써 제조할 수있다:
상기 식에서, R2는 수소원자이거나 에스테르 잔기이고, L2는 이탈 그룹이고, -OA는 에스테르화된 하이드록시 그룹이며, 나머지 기호들은 위에서 정의한 바와 같다.
예를 들면, 일반식[X]의 1β-메틸카바페넴 유도체 또는 이의 염은 하기 3개의 단계를 임의의 순서로 수행함으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서 R11은 보호될 수 있는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, R21은 수소원자이거나 에스테르 잔기이며, R3은 유기 그룹이다 : (i) 일반식[VIII]의 화합물 또는 이의 염과 일반식[IX]의 티올 화합물 또는 이의 염을 반응시키는 단계:
상기 식에서, R3은 위에서 정의한 바와 같다; (ii) R1이 보호된 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹의 경우, 보호 그룹을 제거시키기 위한 임의의 단계; 및 (iii) R2가 에스테르 잔기인 경우, 에스테르 잔기를 제거시키기 위한 임의의 단계.
일반식[VI]의 아세트산 화합물, 일반식[VII]의 N-치환된 아제티디논 화합물 또는 일반식[VIII]의 1β-메틸-2-옥시카바페넴 유도체에서의 R2및 일반식[X]의 1β-메틸카바페넴 유도체에서의 R21이 에스테르 잔기인 경우, 이러한 에스테르 잔기의 예는 사람 체내에서 대사되거나 가수분해가능한 것 또는 카복실 그룹의 보호 그룹으로서 사용가능한 것을 포함한다. 사람 체내에서 대사되거나 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기의 예는 일반식 -Q-OCOR4, -Q-OCO2R4또는 -Q-O-R4의 그룹[여기서, Q는 저급 알킬렌 그룹이고, R4는 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 저급 알케노일 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일옥시 -저급 알킬 그룹이다]을 포함한다. 이러한 에스테르 잔기의 보다 특정한 예는 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬카보닐옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알케노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급-알콕시-저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-카보닐옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알콕시-카보닐옥시-저급 알킬 그룹 등을 포함한다.
한편, 카복실 그룹의 보호 그룹으로서 사용될 수 있는 에스테르 잔기의 예는 통상적인 방법으로 쉽게 제거시킬 수 있는 임의의 그룹, 예를 들면, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 니트로벤질 그룹, 저급 알콕시- 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 등을 포함한다.
일반식 -OA의 에스테르화된 하이드록시 그룹의 예는 -SR3그룹에 의해 쉽게 대체 될 수 있는 그룹, 예를 들면, 일반식 -OP(O)(OR0)2[여기서, R0은 아릴 그룹 또는 저급 알킬 그룹이다]로 나타내어지는 디-아릴포스포릴옥시[예 : 디페닐 포스포릴옥시] 또는 디-저급 알킬포스포릴옥시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬설포닐옥시 그룹[예 : 메탄설포닐옥시 그룹, 에탄설포닐옥시 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹], 치환되지 않거나 치환된 아릴설포닐옥시 그룹[예 : 벤젠설포닐옥시 그룹, 톨루엔설포닐옥시 그룹], 저급 알카노일옥시 그룹[예 : 아세톡시 그룹], 아릴카보닐옥시 그룹[예 : 벤조일옥시 그룹] 등을 포함한다. 이들 중에서, 바람직한 예는 에스테르화된 하이드록시 그룹[예 : 디-아릴 포스포릴옥시 그룹, 디-저급 알킬포스포릴옥시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬설포닐옥시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴설포닐옥시 그룹 등]을 포함한다.
일반식[IX]의 티올 화합물 및 일반식[X]의 1β-메틸 카바페넴 유도체에서 R3으로 나타낸 유기 그룹은 카바페넴형 화합물의 치환체로서 사용되는 경우 항균 활성을 나타내는 임의의 그룹, 특히 공지된 카바페넴형 항균제[예 : (심사되지 않은) 일본 특허공보 제86-18779호, 제85-202886호, 제86-5081호, 제90-49783호 및 제 92-279588호, 및 미국 특허 제4194047호에 기술된 것들]에서 치환체로서 사용된 임의의 그룹을 포함한다. 이러한 그룹의 예는 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 6원 내지 8원 아릴 그룹, 4원 내지 8원 지방족 헤테로사이클릭 그룹, 4원 내지 8원 방향족 헤테로사이클릭 그룹 등을 포함한다. 이외에도, 이러한 그룹들은 하나 이상의 치환체를 지닐 수 있으며, 이러한 치환체들의 예는 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 머캅토 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 설파모일 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시-카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 옥소 그룹, 할로겐 원자, 사이클로알킬 그룹, 6원 내지 8원 아릴 그룹, 4원 내지 8원 지방족 헤테로사이클릭 그룹, 4원 내지 8원 방향족 헤테로사이클릭 그룹 등을 포함한다.
일반식[I]의 아제티디논 화합물과 일반식[VI]의 아세트산 화합물의 반응은 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 이탈 그룹(L2)의 예는 할로겐 원자, 아실옥시 그룹 및 설포닐옥시 그룹[예 : p-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 메탄설포닐옥시 그룹]을 포함한다. 염기의 예는 유기 염기[예1,8-다아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔], 알칼리 금속 화합물[예 : 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 하이드록시사이드 또는 알칼리 금속 카보네이트 및 아민의 금속 염 [예 : 나트륨 아미드. 리튬 디이소프로필아미드 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드]을 포함한다. 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디클로로메탄 등을 용매로서 사용할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -50 내지 -20℃의 온도에서 수행한다.
일반식[VII]의 N-치환된 아제티디논 화합물의 분자간 폐환반응은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 염기의 예는 디엑크만형 반응(Dieckmann-type reaction)에서 사용된 것들, 예를 들면, 아민의 알칼리 금속 염[예 : 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)], 알콜의 알칼리 금속염[예 : 칼륨 3급-부톡사이드)], 알칼리 금속 하이드라이드[예 : 나트륨 하이드라이드] 등을 포함한다. 염기는 일반식[VII]의 화합물 1몰당 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 2.0 내지 2.5몰의 양으로 사용할 수 있다. 용매의 예는 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콘 디메틸 에테르, 디옥산, 톨루엔, 디에틸 에테르, 벤젠 등을 포함한다. 반응은 바람직하게는 -78 내지 50℃, 특히 -60 내지 10℃의 온도에서 수행한다.
일반식[XI]의 구조식을 갖는 화합물은 분자간 폐환 반응에서 생성되는 것으로 추정된다.
상기식에서, 기호들은 위에서 정의한 바와 같다.
이와 같이 수득된 분자내 폐환반응 생성물은 반응 혼합물로부터 분리시키거나 분리시키지 않고 후속적인 에스테르화 반응시킬 수 있다. 그러나, 분자내 폐환 반응 및 에스테르화 반응은 바람직하게는 폐환반응 생성물을 분리시키지 않고 동일한 용매에서 후속적으로 수행할 수 있다.
분자내 폐환반응 생성물의 에스테르화 반응은 하이드록시 그룹에 대한 에스테르화제와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 하이드록시 그룹에 대한 에스테르화제의 예는 디-아릴 포스페이트[예 : 디페닐 포스페이트]의 반응성 유도체[예 : 상응하는 산 할라이드, 상응하는 산 무수물], 디-저급 알킬 포스페이트[예 : 디에틸 포스페이트], 치환되지 않거나 치환된 저급 알칸설폰산[예 : 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산], 치환되지 않거나 치환된 아릴설폰산 [예 : 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산], 저급 알칸산[예 : 아세트산] 또는 아릴카복실산[예 : 벤조산]을 포함한다. 이들 중에서, 하이드록시 그룹에 대한 바람직한 에스테르화제는 디-아릴 포스페이트의 반응성 유도체[예 : 상응하는 산 할라이드 및 상응하는 산 무수물], 디-저급 알킬포스페이트, 치환되지 않거나, 치환된 저급 알칸설폰산 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴설폰산을 포함한다. 하이드록시 그룹에 대한 에스테르화제는 일반식[VII]의 화합물 1몰당 1.0 내지 4.0몰, 바람직하게는 2.0 내지 3.0몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -75 내지 40℃, 특히 -60 내지 10℃의 온도에서 수행한다.
에스테르화 반응을 반응 혼합물로부터 분자내 폐환반응 생성물을 분리시키지 않고 수행하는 경우, 분자내 폐환반응 및/또는 에스테르화 반응은 산의 존재 또는 분재하에 수행할 수 있지만, 산의 존재하에서 반응하는 수행하는 것이 바람직하다. 루이스산과 양성자산 모두를 산으로서 사용할 수 있지만, 루이스 산이 바람직할 수 있다. 분자내 폐환반응에서 양성자산을 산으로서 사용하는 경우, 염기를 가한 후에 반응 용기에 가해야 한다. 루이스산의 예는 금속 할라이드[예 : 염화구리(II), 요오드화구리(I), 염화아연, 요오드화아연, 불화아연, 염화철(II), 염화주석(I) 및 염화주석(II)], 실릴 화합물[예 : 트리-저급 알킬 할로게노실란(예 : 트리메틸클로로실란, t-부틸 디메틸클로로실란) 및 테트라할로게노실란(예 : 테트라클로로실란)]등을 포함한다. 루이스산은 일반식[VII]의 화합물 1몰당 1.0 내지 2.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 양으로 사용할 수 있다. 양성자산의 예는 황산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 염산, 인산 붕산 등을 포함한다. 양성자산은 일반식[VII]의 화합물 1몰당 0.1 내지 1.0몰의 양으로 사용할 수 있다.
에스테르화 반응을 산의 존재하에서 수행하는 경우, 에스테르화제는 바람직하게는 일반식[VII]의 화합물 1몰당 1.2 내지 1.5몰의 양으로 사용할 수 있다.
일반식[VIII]의 1β-메틸-2-옥시카바페넴 유도체와 일반식[IX]의 티올 화합물의 반응, 일반식[VIII]의 화합물[여기서, R1은 보호된 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이다]의 하이드록시 보호 그룹을 제거시키는 임의의 단계 및 일반식[VIII]의 화합물[여기서, R2는 에스테르 잔기이다]의 R2의 에스테르 잔기를 제거시키는 임의의 단계는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, R1의 하이드록시 보호 그룹 또는 R2의 에스테르 잔기의 제거는 가수분해, 환원반응 등을 사용하여 수행할 수 있다. 일반식[I]의 아제티디논 화합물 또는 이의 염은 이를 가수분해시킴으로써 일반식[XII]의 아제티디논 프로피온산 화합물(카바페넴형 화합물의 우수한 합성 중간체]로 전환시킨 다음, 일반식[XII]의 화합물 또는 이의 염을, 예를 들면, (심사되지 않은) 일본 특허공보 제82-123182호에 기술된 방법에 따라, 통상적 방법으로 일반식[VIII]의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
상기식에서, R1은 위에서 정의한 바와 동일하다.
일반식[I]의 화합물 또는 이의 염은 통상적인 방법으로 가수분해시킬 수 있지만. 과산화수소 및 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에 적합한 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 예는 물과 유기 용매[예 : 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 메탄올 등]의 혼합물, 바람직하게는 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물을 포함한다. 알칼리 금속 하이드록사이드의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 포함하고, 수산화리튬이 바람직하다. 과산화수소는 일반식[I]의 화합물 1몰당 1 내지 10몰, 바람직하게는 6 내지 8몰의 양으로 사용할 수 있고, 알칼리 금속 하이드록사이드는 일반식[I]의 화합물 1몰당 1 내지 5몰, 바람직하게는 2 내지 3몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -10 내지 30℃, 특히 -5 내지 5℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XII]의 화합물 또는 이의 염을 일반식[VIII]의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 반응은 (심사되지 않은) 일본 공개특허공보 제88-188662호에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다.
이런 반응에서, 일반식 [I], [II], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [X], [XI] 및 [XII]의 화합물은 상기한 화합물 각각에 대하여 적합한 이의 적합한 염의 형태로 사용될 수도 있다. 이러한 염의 예는 금속 염[예 : 나트륨 염 및 칼륨염]. 아민 염[예 : 트리알킬아민 염, 피리딘 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염 및 디사이클로헥실아민 염], 무기 산 부가염[예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 설페이트] 및 유기 산 부가염[예 : 아세테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말리에이트 및 벤젠설포네이트]을 포함한다.
본 발명에 따라, 일반식[I]의 아제티디논 화합물 또는 이의 염을 이의 입체구조를 그대로 유지시키면서 일반식[VIII]의 1β-메틸-2-옥시카바페넴 유도체 또는 이의 염 및 일반식[X]의 1β-메틸카바페넴 유도체 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, Y가 산소원자, 황원자, 또는 치환체를 지닐 수 있는 이미노 그룹인 일반식[IV]의 벤젠 화합물은 문헌 [참조 : Journal of American Chemical society Vol . 72, p721(1950)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특정하게는, 일반식[IV]의 화합물은 일반식[XIII]의 화합물을 일반식[XIV]의 화합물과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, 기호들은 위에서 정의한 바와 동일하다.
이외에, X가 산소 원자이고 Y가 황원자인 일반식[XIII]의 화합물은 일반식[XV]의 화하물을 할로겐화시켜 일반식[XVI]의 화합물을 수득하고, 일반식[XVI]의 화합물을 아미드화시켜 일반식[XVII]의 화합물을 수득한 다음, 일반식[XVII]의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, X2는 할로겐 원자이고, 환 B는 위에서 정의한 바와 동일하다.
또한, X가 산소원자이고 Y가 치환제를 지닐 수 있는 아미노 그룹인 일반식[XIII]의 화합물은 일반식[XVIII]의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, Y1은 치환체를 지닐 수 있는 아미노 그룹이고, 기타의 기호들은 위에서 정의한 바와 동일하다.
이외에, X가 황원자이고 Y가 황원자이거나 치환제를 지닐 수 있는 이미노 그룹인 일반식[XIII]의 화합물은, X가 산소원자이고 Y가 황원자이거나 치환체를 지닐수 있는 이미노 그룹인 일반식[XIII]의 화합물을 티오카보닐화시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, Y가 메틸렌 그룹인 일반식[IV]의 벤젠 화합물은 일반식[XIX]의 화합물을 일반식[XX]의 화합물과 반응시킴으로써 일반식[XXI]의 화합물을 수득하고, 일반식[XXI]의 화합물을 환원시켜 일반식[XXII]의 화합물을 수득하고, 생성물을 일반식[XXIII]의 화합물과 반응시킨 다음, 생성물을 분자내 폐환 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, L3은 할로겐 원자이거나 하이드록시 그룹이고, 환 B, Z 및 X는 위에서 정의한 바와 동일하다.
일반식[XIII]의 화합물과 일반식[XIV]의 화합물의 축합 반응은 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 산의 예는 유기산[예 : p-톨루엔설폰산] 및 무기산[예 : 황산 및 염산]을 포함한다. 바람직한 용매의 예는 물보다 비점이 높은 유기 용매[예 : 톨루엔]를 포함한다. 반응은 50 내지 180℃, 특히 80 내지 130℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XV]의 화합물의 할로겐화 반응은 당해 화합물을 적합한 용매 중에서 할로겐화제로 처리시킴으로써 수행할 수 있다. 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 등을 포함하고, 용매의 예는 톨루엔과 같은 불활성 용매를 포함한다. 반응은 20 내지 120℃, 특히 70 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XVI]의 화합물의 아미드화 반응은 당해 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아로 처리시킴으로써 수행할 수 있다. 암모니아는 수성 암모니아의 형태로 사용하는 것이 바람직하며, 바람직한 용매의 예는 물과 혼합될 수 있는 용매[예 : 디옥산과 같은 에테르 및 에탄올과 같은 알콜]를 포함한다. 반응은 30 내지 12℃, 특히 80 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XVII]의 화합물의 환원 반응은 아연 및 산 촉매의 존재하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예는 염산과 같은 무기산을 포함하고, 바람직한 용매의 예는 디옥산과 같은 에테르를 포함한다. 반응은 40 내지 100℃, 특히 60 내지 70℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XVIII]의 화합물과 암모니아의 반응은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 암모니아는 수성 암모니아의 형태로 사용할 수 있고, 바람직한 용매의 예는 물, 물과 혼합될 수 있는 에테르[예 : 디옥산] 및 알콜[예 : 에탄올]을 포함한다.
X가 산소원자이고 Y가 황원자이거나 치환체를 지닐 수 있는 아미노 그룹인 일반식[XIII]의 화합물의 티오카보닐화 반응은 당해 화합물을 적합한 용매 중에서 티오카보닐화제로 처리시킴으로써 수행할 수 있다. 바람직한 티오카보닐화제의 예는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드, 2,4-디메틸-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드, 오황화인 등을 포함한다. 용매의 예는 디메톡시에탄, 피리딘, 크실렌, 톨루엔 및 벤젠등과 같은 불활성 용매를 포함한다. 반응은 실온 또는 가열하에, 특히 60 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XIX]의 화합물과 일반식[XX]의 화합물과의 반응은 산 수용체의 존재하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 산 수용체의 예는 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속, 알칼리 금속 플루오라이드, 저급 알킬-리튬, 페닐리튬 등을 포함한다. 용매의 예는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 반응은 냉각 또는 가열, 예를 들면, 30 내지 120℃, 특히 30 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XXI]의 화합물의 환원 반응은 당해 화합물을 환원제로 처리하거나 촉매 수소화 반응시킴으로써 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다.
이를 환원제로 처리하는 경우에, 환원제의 예는 금속 하이드라이드[예 : 리튬 알루미늄 하이드라이드]를 포함한다. 용매의 예는 에테르[예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 디옥산]를 포함한다. 반응은 0 내지 100℃, 특히 30 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 촉매 수소화 반응의 경우, 촉매의 바람직한 예는 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙 등을 포함한다. 용매의 예는 알콜[예 : 메탄올 및 에탄올] 등을 포함한다. 반응은 0 내지 70℃, 특히 20 내지 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식[XXI I ]의 화합물과 일반식[XXIII ]의 화합물의 반응은 산 수용체의 부재 또는 존재하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 산 수용체의 예는 염기[예 : 알칼리 금속, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 알콕사이드, 저급 알킬-리튬, 페닐리튬, 피리딘 및 디-저급 알킬 아닐린 등]를 포함한다. 용매의 예는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 에테르 등을 포함한다. 반응은 0 내지 100℃, 특히 20 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성물의 후속적인 분자내 폐환 반응은 탈수제의 존재하에서 수행할 수 있다. 탈수제의 예는 다중인산 및 옥시염화인 등을 포함한다. 용매의 예는 톨루엔, 벤젠 등과 같은 불활성 용매를 포함한다. 반응은 50 내지 150℃, 특히 80 내지 130℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
명세서와 특허청구의 범위 전반에 걸쳐, "저급 알킬 그룹" "저급 알킬렌 그룹" 및 "적급 알콕시 그룹" 이라는 용어는 각각 탄소원자 수가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소원자 수가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹 및 탄소원자 수가 1내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 포함한다. 또한, "저급 알카노일 그룹" 및 "저급 알케닐 그룹" 이라는 용어는 각각 탄소원자 수가 2 내지 8, 바람직하게는 2내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹 및 탄소원자 수가 2내지 8, 바람직하게는 2 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 포함한다. 추가로, "저급 알케노일 그룹" 및 " 사이클로알킬 그룹" 이라는 용어는 각각 탄소원자 수가 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알케노일 그룹 및 탄소원자수가 3 내지 8, 바람직하게는 4 내지 7인 직쇄 또는 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
[실시예 1]
95ml의 메틸렌 클로라이드 중의 89.1ml의 2-브로모프로피오닐 브로마이드의 용액과 95ml의 메틸렌 클로라이드 중의 61.13g의 피리딘의 용액을 질소대기하에-5℃에서 약 45분 동안 190ml의 메틸렌 클로라이드 중의 140g의 스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온 현탄액에 적가한다. 이후에, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 500ml의 물 속에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 용매를 제거한 다음, 수득된 잔사를 메탄올로부터 결정화시키고, 결정을 여과시킴으로써 수집하여 197.3g의 3-(2-브로모프로피오닐)-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4온을 수득한다. 융점 : 74 내지 76℃.
[실시예 2 내지 10]
상응하는 출발 화합물 및 2-브로모프로피오닐 브로마이드를 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 1 및 2에 기술된 화합물을 수득한다.
[표 1]
* 실시예 6의 화합물의 NMR 데이타
[표 2]
* 실시예 7의 화합물의 NMR 데이타
[실시예 11]
1.0g의 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-아제티디논, 1.8g의 3-(2-브로모프로피오닐)-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온 및 0.68g의 아연 분말을 15ml의 테트라이하이드로푸란에 가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 0.2M 인산염 완충제(pH 7.0) 속에 붓고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 세척하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매; 헥산 : 에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 1.3g의 3-｛(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐｝-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온을 수득한다.
융점 : 154 내지 155℃
[실시예 12 내지 20]
상응하는 출발 화합물 및 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-아제티디논을 실시예 11에서 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 3 및 4에 기술된 화합물을 수득한다.
[표 3]
TBS는 t-부틸디메틸실릴 그룹을 나타낸다(이후에도 동일함).
* : 실시예 16의 화합물의 NMR 데이타
[표 4]
* 실시예 17의 화합물의 NMR 데이터
[실시예 21]
(1) 16.21ml의 1M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(용매 : 테트라하이드로푸란)을 -60℃에서 35ml의 테트라하이드로푸란 중의 7g의 3-{(2R)-2-(3R,4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온과 2.89g의 알릴브로모아세테이트의 혼합물에 가하고, 혼합물을 -30℃의 온도에서 1시간 동안 가온시킨다. 반은 혼합물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트 층을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거시킨다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매; 헥산; 에틸 아세테이트=20 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 8.03g의 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐메틸-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐}-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온을 시럽으로서 수득한다.
(2) 6ml의 테트라하이드로푸란 중의 1.2g의 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-1-알릴옥시카보닐메틸-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐}-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온의 용액을 -20 내지 -30℃의 온도에서 1분 동안 4.4ml의 1M 나트륨 비스[트리메틸실릴]아미드 용액(용매 : 테트라하이드로푸란)에 적가한다. 여기에 261mg의 트리메닐실릴 클로라이드를 -50℃에서 가하고 혼합물을 2분 동안 교반한다. 이후에 여기에 645mg의 디페닐포스포릴 클로라이드를 -50℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50ml의 0.2M 인산염 완충제[pH 7.0] 속에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 이소프로필 에테르를 잔사에 가하고 생성된 355mg의 스피로[2,3-디하이드로-4M-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온의 침전물을 여과시켜 제거한다. 여액을 응축시켜 1.04g의 (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-t-부틸디메실릴옥시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-카바펜-2-엠-3-카복실산 .알릴 에스테르를 시럽으로서 수득한다.
[실시예 22]
테트라하이드로푸란과 물의 혼합물 20ml 중의 500mg의 3-{(2R)-2-[3S,4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온의 용액에 0.9ml의 30% 수성 과산화수소 및 84mg의 수산화리튬을 순서대로 가하고, 혼합물을 동일한 온도로 1시간 동안 교반한다. 동일한 온도에서 5ml의 1.5M의 수성 아황산나트륨을 적가함으로서 혼합물의 pH를 약 10으로 조정하고 감압하에 테트라하이드로푸란을 제거시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 제거하고 여액의 수성 층을 20ml의 클로로포름으로 세척한다. 여기에 10ml의 10% 염산을 가하고, 혼합물의 pH 를 약1로 조정한다. 수성 층을 30ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수측한다. 생성물은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 216mg의 (2R)-2-[(3S,4R)-3[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피온산을 수득한다. 융점 : 146 내지 147℃
[실시예 23]
10ml의 테트라하이드로푸란과 소량의 요오드의 혼합물을 실온에서 437mg의 마그네슘 조각에 가하고, 여기에 0.75g의 1,2-디브로모에탄을 교반하면서 적가한다. 발열 반응이 시작되고 혼합물이 환류되기 시작할때, 여기에 3ml의 테트라하이드로푸란 중의 1.51g의 1,2-디브로모에탄의 용액을 적가한다. 이후에, 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 혼합물을 5℃의 온도로 냉각시키고, 당해 냉각 용액에 5ml의 테트라하이드로푸란 중의 1.15g의 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸 실릴옥시에틸]-2-아제티디논과 2.11g의 3-(2-브로모프로피오닐)-스피로[2,3-디하이드로-4H-1.3-벤족사진-2.1'-사이클로헥산]-4-온의 혼합물을 적가한다. 이후에, 혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반한다. 여기에 60ml의 수성 포화 암모늄 하이드로 클로라이드를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매; 헥산 : 에틸 아세테이트=6 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 1.61g의 3-{(2R)-2-[(4S,4R)-3[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐}-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온을 수득한다.
융점 : 154 내지 155℃.
[실시예 24 내지 33]
상응하는 출발 화합물을 실시예1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 5에 나타낸 화합물을 수득한다. 추가로, 표 5에 기술된 화합물과 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-아제티디논을 실시예 11에서 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 6에 기술된 화합물을 수득한다.
[표 5]
[표 6]
[참조 실시예 1]
20g의 디부틸케톤, 19.3g의 살리실아미드 및 2.7g의 p-톨루엔설폰산 1수화물의 혼합물을 300ml의 톨루엔에 가하고 혼합물을 딘 스타크(Dean Stark) 의 탈수기를 사용하여 밤새 화류시킨다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 세척하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매; 헥산 : 에틸 아세테이트=95:5)로 정제시켜 34g의 2,2-디부틸-4-옥소-2.3-디하이드로-4H-1.3-벤족사진을 황색 오일로서 스득한다.
[참조 실시예 2 내지 6]
상응하는 일반식[XIII]의 출발 화합물 및 상응하는 일반식[X I V]의 출발 화합물을 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 7에 기술된 화합물을 수득한다.
[표 7]
[참조 실시예 7]
(1) 120ml의 톨루엔과 0.5ml의 디메틸포름아미드의 혼합물 중의 25.0g의 2,2'-디티오디벤조산의 용액에 12.5ml의 티오닐크로로라이드를 실온에서 적가한다.
혼합물을 70 내지 80℃의 온도로 가온한 다음, 동일한 온도에서 밤새 교반시킨다. 20시간 후에, 여과시킴으로써 결정을 회수하여 14.9g의 2,2'-디티오디벤조일 클로라이드를 무색 결정으로서 수득한다. 융점 : 140 내지 141℃.
(2) 20ml의 디옥산 중의 7.03g 2,2'-디티오디벤조일 클로라이드의 현탁액에 20ml의 수성 암모니아를 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃의 온도로 가온시키고 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 408g의 2,2'-디티오디벤조일아미드를 무색 결정으로서 수득한다.
수율 : 77%
dbddwja ; 249 sowl 250℃
(3) 41ml의 2N 염산을 70ml의 디옥산 중의 4.14g의 2,2'-디티오디벤조일아미드와 2.5g의 아연 분말의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 60 내지 70℃의 온도로 가온시키고 동일한 온도로 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50ml의 물 속에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거시킨다. 5.64ml의 사이클로헥사논과 1.03g의 p-톨루엔설폰산 1수화물의 혼합물을 톨루엔 중의 위에 수득한 잔사의 용액에 가하고, 혼합물을 딘 스타크의 탈수기를 사용하여 40분동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 응축시키고, 여기에 메탄올을 가한다. 여과시킴으로써 침전물을 회수하여 3.05g의 스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤조티아진-2,1'-사이클로헥산]-4-온을 무색 결정으로서 수득한다.
융점 : 193 내지 195℃
[참조 실시예 8]
(1) 10.0g의 N-메틸이사트산을 실온에서 140ml의 물에 점차적으로 가하고 여기에 9.6g의 수성 암모니아를 적가한다. 혼합물을 80℃의 온도로 45분 동안 가온시키고, 반응 혼합물이 무색으로될 때가지 여기에 에탄올을 가한다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 결정을 회수하여 7.11g의 2-카바모일-N-메틸아닐린을 무색 결정으로서 수득한다.
수율 : 84%
융점 ; 155 내지 156℃
(2) 6.9ml의 사이클로헥사논과 633mg의 p-톨루엔설폰산, 1수화물의 혼합물을 톨루엔 중의 위에서 수득한 생성물 5.00g의 용액에 가하고, 혼합물을 딘 스타크이 탈수기를 사용하여 탈수시키면서 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전된 결정을 여파에 의해 회수하고 메탄올로 세척하여 6.32g의 스피로[1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-2,1'-사이클로헥산]-4-온을 무색 결정으로서 수득한다.
수율 : 83%
융점 ; 183 내지 185℃
[참조 실시예 9]
11.5ml의 5-옥소노난과 633mg의 p-톨루엔설폰산 1수화물의 혼합물을 톨루엔중의 참조 실시예 8-(1)에서 수득한 생성물 5.00g의 용액에 가한 다음, 혼합물을 딘 스타크의 탈수기를 사용하여 30분 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압하여 응축시키고 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매 ; 클로로포름 : 메탄올=100 : 1)로 정제하여 9.16g의 1-메틸-2,2,-디부틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린을 황색 결정으로서 수득한다.
수율 : 100%
융점 ; 77 내지 78℃
[참조 실시예 10]
니트로사이클로헥산 및 벤질브로마이드를 수소화나트륨의 존재하에 응축반응시켜 1-벤질-1-니트로사이클로헥산을 수득한다. 생성물을 리툼 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 1-벤질-1-아미노사이클로헥산을 수득한다. 생성물을 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-벤질-1-메툭시카보닐아미노사이클로헥산을 수득하고, 생성물을 옥시염화인을 존재하에서 분자내 폐환 반응시켜 스피로[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,1'-사이클로헥산]-1-온을 수득한다.
[참조 실시예 11]
(1) 25ml의 에테르 중의 9.6g의 에톡시카보닐 클로라이드의 용액을 빙내하에 300ml의 에테르 중의 30g의 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-4-메톡시벤젠의 용액에 적가한다. 이후에, 25ml의 에테르 중의 9.6g의 에톡시카보닐 클로라이드의 용액 및 50ml의 물 중의 8g의 수산화나트룸의 용액을 여기에 적가한다. 부가한 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여기에 물을 가한다. 이로부터 에테르 층을 제거시키고 수성 층을 에테르로 2회 추출한다. 에테를 층과 추출물의 혼합물을 건조시키고 중발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 29.1g의 1-[2-(N-에톡시카보닐)아미노-2-메틸프로필]-4-메톡시벤젠을 오일로서 수득한다.
NMR (CDC13) δ ; 1.63 (6H, s), 3.12 (2H, s), 3.72 (3H,s), 6.70-7.10 (4H,m), 6.7-7.1 (4H, m)
(2) 위에서 수득한 생성물 10g을 100ml의 다중인산에 가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 100℃의 온도로 점차적으로 가온시키고 동일한 온도에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 여기에 300ml의 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.43g의 1-옥소-3,3-디메틸-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 오일로서 수득한다.
NMR (CDC13) δ ; 1.62 (6H, s), 3.10 (2H, s), 3.72 (3H,s), 6.90(1H, d, J=9Hz), 7.45(1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.85(1H, d, J=3Hz)
본 발명에 다라, 일반식[1]의 아제티디논 화합물 또는 이의 염을 입체 선택적으로 제조할 수 있다. 이러한 일반식[1]의 아제티디논 화합물은, 일반식[1]의 화합물이 1β-메틸카바페넴 구조를 제조하는데 적합한 하기 일반식의 일부구조[즉, 지지 그룹]을 지니기 때문에 항균 활성을 갖는 일반식[X]의 1β-메틸카바페넴 유도체의 유용한 합성 중간체이다.
상기식에서, 모든 기호들은 위에 정의한 바와 동일하다.
특히, 일반식[II]의 화합물 또는 이의 염은, 일반식[III]의 화합물과 반응시킴으로써 입체선택성이 높음 일반식[I]의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있기 때문에, 광학적 분해를 요구하지 않으며 고가의 일반식[III]의 화합물을 효과적으로 사용할 수 있다.
또한, 일반식[I]의 화합물 또는 이의 염은, 일반식[I]의 화합물이 아제티디논 구조의 4 위치에 1'-β-메틸 그룹을 지니기 때문에, 가수분해에 의해 1β-메틸카바페넴 유도체의 중요한 중간체인 일반식[XII]의 화합물 또는 이의 염으로 쉽게 전환시킬 수 있다.
추가로, 일반식[I]의 화합물 또는 이의 염을 일반식 [VII]의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킨 후에, 수득된 일반식[VII]의 화합물을 화학적인 개질에 의해 아제티디논 구조의 4 위치에서 측쇄 그룹을 활성화시키지 않고 분자내 폐환반응을 시킴으로서 일반식[XI]의 화합물 또는 이의 염 및 일반식[VIII]의 화합물 또는 이의 염으로서 전환시킬 수 있다.
더구나, 본 발명의 지지 그룹은 분자내 폐환반응에서 일반식[IV]의 화합물 또는 이의 염의로 회복할 수 있기 때문에, 일반식[I]의 화합물 또는 이의 염은 작동상의 측면이나 경제적인 측면으로부터 일반식[X]의 1β-메틸카바페넴 유도체 또는 이의 염의 합성 중간체로서 유용하다.
한편, 일반식[II]의 α-할로프로피온아미드 화합물 또는 이의 염을 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, X와 Y가 모두 산소 원자이고 환 B가 치환되지 않은 벤젠 환인 일반식[ II]의 화합물은 시판되는 살리실아미드로부터 2단계로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 일반식[X]의 1 β-메틸카바페넴 유도체 또는 이의 염은, 광학적 분해를 수행하거나 고가의 루이스산[예 : 주석 트리플레이트 또는 붕소 트리플레이트]을 사용하거나 화학적인 개질에 의해 아제티디논 구조의 4 위치에서 측쇄 그룹을 활성화시킬 필요가 없기 때문에 대량으로 쉽게 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 일반식[I]의 아제티디논 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서, 환 B는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 벤젠 환이고, R1은 보호될 수 있는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, X는 산소원자 또는 황원자이고, Y는 산소원자, 황원자, 메틸렌 그룹, 또는 저급 알킬 그룹, 아실 그룹 또는 아르알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹이며, Z는 C3-7알킬렌 그룹, C1-20알킬 그룹, C4-7사이클로알킬 그룹[여기서, 알킬렌 그룹, 알킬 그룹 및 사이클로알킬 그룹은 추가로, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자 및 보호될 수 있는 아미노 그룹으로부터 선택된 치환제를 지닐수 있다]. 이릴 그룹, 아르알킬 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 1 내지 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 환 B가 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 벤젠 환이고, Y가 산소원자, 황원자, 메틸렌 그룹, 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이며, Z는 C3-7알킬렌 그룹, C1-20알킬 그룹 및 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 그룹인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 환 B가 치환되지 않은 벤젠 환이고. X는 산소원자이고, Y가 산소원자이며, Z는 C3-7알킬렌 그룹에 의해 치환된 메틸렌 그룹, 디-C1-20알킬 그룹에 의해 치환된 메틸렌 그룹 또는 디-(페닐-저급-알킬) 그룹에 의해 치환된 메틸렌 그룹인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 펜타메틸렌에 의해 치환된 메틸렌 그룹 또는 디부틸에 의해 치환된 메틸렌 그룹인 화합물.
  5. 제1항 및 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 아제티디논 구조의 3 위치가 S 배위를 갖는 화합물.
  6. 3-｛(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐｝-스피로[2,3-디하이드로-4H-1,3-벤족사진-2,1'-사이클로헥산]-4-온.
  7. 일반식[I I]의 α-할로프로피온아미드 화합물 또는 이의 염을 일반식[I I I]의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 일반식[I]의 아제티디논 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    상기 식에서, 환 B는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹의 의해 치환될 수 있는 벤젠 환이고, R1은 보호될 수 있는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고, X는 산소원자 또는 황원자이고, Y는 산소원자, 황원자, 메틸렌 그룹, 또는 저급 알킬 그룹, 아실 그룹 또는 아르알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹이며, Z는 C3-7알킬렌 그룹, C1-20알킬 그룹, C4-7사이클로알킬 그룹[여기서, 알킬렌 그룹, 알킬 그룹 및 사이클로알킬 그룹은 추가로, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자 및 보호될 수 있는 아미노 그룹으로부터 선택된 치환제를 지닐수 있다]. 이릴 그룹, 아르알킬 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 1 내지 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 그룹이며,
    L0는 할로겐 원자이고,
    L1은 이탈그룹이다.
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