JPH02292269A

JPH02292269A - 活性アミド化合物

Info

Publication number: JPH02292269A
Application number: JP1113954A
Authority: JP
Inventors: Toshio Kumagai; 熊谷　年夫; Kazuhiko Hayashi; 一彦林; Yuunosuke Nagase; 長瀬　祐之助
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1989-05-06
Filing date: 1989-05-06
Publication date: 1990-12-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野】本発明は新規な活性アジド化合物に関し、さらに詳しく
は式式中、Ｒ１、Ｒ８、Ａ１Ｙ及び２は請求項５に記載し，
た意味を有する、で示される化合物を塩基の存在下にスズ（Ｉｆ）　トリ
フレートと反応させ、得られる化合物を式式中、Ｒｌは水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｒ２は水
素原子又は水酸基の保護基を表わし；Ａは低級アルキレ
ン基を表わし；Ｙは水素原子、低級アルキル基又は式−
Ａ−ＯＲ２の基を表わし、ここでＡ及びＲ２は上記の意
味を有し；Ｚは酸素又は硫黄原子を表わす、で示される活性アミド化合物に関する。

また、本発明はさらにカルバベネム系抗生物質、特に１
β一置換力ルバペネム化合物、および単環式β−ラクタ
ム系抗生物質の合成中間体として有用な式ｐ＋式中、Ｒ３は水素原子又は式ＯＲ’ ＣＨ．−ＣＨ− の基を表わし、ここでＲ４は水素原子又は水酸基の保護
基を表わし，Ｒｌ，Ｒ！、ＡＳＹ及び２は前記の意味を
有する、で示されるアゼチジン−２−オン誘導体及びその製造方
法に関する。

［従来の技術およびその課題点１従来、多数の研究者によりカルバペネム系抗生物質の合
成方法が種々提案されており、本発明者らもカルバペネ
ム系抗生物質の中でも特に優れた抗菌活性を有するとさ
れているｌβ一置換力ルバペネム化合物を高立体選択的
に製造し得る方法について検討を行い、その幾つかにつ
いてはすでに提案している（例えば、特開昭６３−１７
０３７７号公報、特開昭６３−２８４１７６号公報等参
照）。

上記公開公報には、次式式中　ＲｌおよびＲ１は同一または異なり、水素原子、
低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わ
す、で示される光学活性なチアゾリジン−２−チオン化合物
を、塩基の存在下にスズ（■）トリフレートと反応させ
、次いで次式式中、Ｒ’は水素原子または水酸基の保護基を表わし　
Ｌ　Ｉ　は低級アルカノイルオキシ基または低級アルキ
ルスルホニル基を表わす、で示されるアゼチジン−２−
オン化合物と反応させて次式式中、Ｒ″　Ｒ’およびＲ゜は前記の意味を有する、で示されるアゼチジン−２−オン誘導体を生成せしめ、
次いで得られる上記式（ｉｉｉ）で示される化合物を以
下の反応式Ａに従って反応させて下記式（　ｖｕｉ　）
で示されるｌβ一置換力ルバペネム化合物に誘導するこ
とが開示されている。

式中、Ｒ゜、Ｒゝ及びＲ’は前記の意味を有し；Ｒ′は
カルポキシル保護基を表わし；Ｒａはアシル残基を表わ
す。

しかしながら、上記反応式Ａにおいて、式（ｉｉ）のア
ゼチジン−２−オン誘導体をマロン酸半エステルのマグ
ネシウム塩と反応させたときに副生ずる下記式（ｖｉｉ）土式中、Ｒ’、Ｒ’は前記の意味を有する、で示される化
合物は、式（　ｖｉ　）の化合物の閉環反応を阻害し、
式（ｉｘ）の化合物が僅かでも混入していると式（　ｖ
ｉｉ　）のｌβ一置換オキンカルバペナム化合物の収率
が著るしく低下するために、必然的に目的とする式（　
ｖｉｉ　）の１β一置換力ルバペネム化合物の収率も低
下することが判明した。

ところが、上記式（　ｉｘ　）の化合物は一般に親油性
の物質であり、第１工程の反応混合物から完全に除去す
ることは極めて困難であり、また、実質的に完全に除去
するために１よ、カラムクロマトグラフィー等の煩雑で
時間のかかる分離操作を必要とするのみならず、式（　
ｉｖ　）の回収率も低下する等の問題がある。

そこで、本発明者らは、上記の如き問題を解消すべく鋭
意検討を行った結果、前記式（ｉ）の化合物の代りに新
規な下記式式中、Ｒ’Ｒ”、Ａ及びＹは前記の意味を有する、で示される活性アミド化合物を用いれば、上記の如き問
題を生ずることなく、式（　ｖｉｉ　）のカルバベネム
化合物が収率よく製造することができることを見い出し
本発明を完成するに至った。

しかして、本発明の上記式（Ｉ）の化合物を用いた場合
、前記反応式Ａにおける第１工程で副生ずる下記式式中、Ｒ２、Ａ，Ｙ及びＺは前記の意味を有する、で示される化合物は、該第１工程の反応混合物から例え
ば水洗という極めて簡単な操作が実質的に完全に分離除
去することができ、しかも分離される上記式（ＩＶ）の
化合物は本発明の前記式（１）の活性アミド化合物の製
造のために再利用することができるという工業的に優れ
Ｉ；利点がある。

［課題を解決するだめの手段］かくして、本発明によれば式式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし：Ｒ２は水
素原子又は水酸基の保護基を表わし；Ａは低級アルキレ
ン基を表わし；Ｙは水素原子、低級アルキル基又は式−
Ａ−ＯＲ”の基を表わし、ここでＡ及びＲ２は上記の意
味を有し；Ｚは酸素又は硫黄原子を表わす、で示される活性アミド化合物が提供される。

本明細書において、「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましくは１
〜４個であることを意味する。

「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル、イ
ソプロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ベンチル、インペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

また、「低級アルキル基」も直鎖状又は分岐鎖状のいず
れであってもよく、例えばメチレン、エチレン、トリメ
チレン、ブロビレン、テトラメチレン、メチルトリメチ
レン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、イングロビ
ルメチレン、ペンタメチレン、メチノレテトラメチレン
、インプチノレメチレン基等が包含される。

さらに、「水酸基の保護基」は加水分解又は水素添加分
解等により容易に離脱しうる通常の水酸基の保護基であ
ることができ、例えば、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ｔａｒｔ−プチルジメチルシリルの如きトリ（
低級アルキル）シリルやジ７エニルーｔｅｒｔ−−ブチ
ルシリル等のオルガノシリル基；ペンジルオキシ力ルボ
ニル、ｐ−ニトロペンジルオキシ力ルボニル、０−ニト
ロペンジルオキシ力ルポニル等の置換もしくは未置換の
ペンジルオキシ力ルポニル基；テトラヒド口ビラニル、
テトラヒド口チオビラニル等のへテロシクリル基が挙げ
られ、中でもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基やテト
ラヒド口ビラニル基等が好適である。

また、前記式（Ｉ）の化合物の４位に結合する２つの置
換基、一Ａ−○Ｒ２及び−Ｙの立体配置は特に制限され
るものではなく、両者共にαまたはβ配置、あるいは互
いに異なる配置であってもよく、さらに式（Ｉ）の化合
物の４位炭素原子が不斉である場合に、式（１）の化合
物は光学活性体であってもよく、またラセミ体であって
もよい。

かくして、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合
物の代表例を示せば次のとおりである。

以上に述べた式（Ｉ）の化合物において、は水素原子又はメチル基が好適であり、ＡはＣ〜Ｃ，ア
ルキレン基が適しており、また、Ｙとしては中でも水素
原子が好適である。さらにＺとしては特に硫黄原子が好
ましい。

式（Ｉ）の活性アミド化合物は、例えば、長尾らの方法
［Ｔｅｃｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２　３
　（２）、２０１〜２０４　（１９８２年）参照］に準
じて、下記反応弐Ｂに示す経路により合成することがで
きる。

反応弐　Ｂ式中、Ｒ１、Ａ，Ｙおよび２は前記の意味を有し；Ｒ”は水酸
基の保護基を表わし：Ｒゝはカルボキシル保護基を表わしｉＡ’はＡより炭素
数が１個少い低級アルキレン基を表わし；Ｙ′は水素原
子、低級アルキル基又は−ＡＩ−ＣＯＯＲ’の基を表わ
し、ここでＡ１及びＲ″は上記の意味を有し；Ｙ２は水
素厚子、低級アルキル基又は式−Ａ’−ＣＨ２０Ｈの基
を表わし、ここでＡ１は前記の意味を有し；Ｙ３は水素
原子、低級アルキル基又は式−Ａ−ＯＲ！ｌの基を表わ
し、ここでＲ２１は前記の意味を有し；Ｘはハロゲン原
子を表わす。

ここでｒカルポキシル保護基」としては、例えばエステ
ル残基を例示することができ、かかるエステル残基とし
てはメチＬ，エチル、ｎ−プロビル、イングロビル、ｎ
−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ　−ブチル、ｎ−ヘ
キシルエステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル等のアラルキルエステル残基；アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル，ｎ−、ｉｓｏ−
　プチリルオキシメチル、ビバロイルオキシメチル等の
低級アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

以下、式（１）の化合物の製造法を反応弐Ｂに示す各工
程ごとにさらに詳細に説明する。

第１工程：本工程は、セリン誘導体［Ｚが酸素原子である式（Ｖ）
の化合物１又はシスティン誘導体［２が硫黄原子である
式（Ｖ）の化合物］を塩基の存在下に二硫化炭素を反応
させて式（Ｖｌ）の化合物を得ることからなる。

上記反応は通常、反応に不活性な溶媒中、例えばジメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒド口７ラン等
のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素類；ジクロ口メタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素１［；メチルアルコール、エ
チルアルコール、イソブロビルアルコール等のアルコー
ル類など、特に好ましくはジクロ口メタン又はエチルア
ルコール中で好適に実施することができる。

また、使用しうる塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプ口ビルエチルアミン、■，４−ジアゾビシ
ク口［２，２．２］　オクタン、Ｎーメチルモルホリン
、Ｎ一エチルピペリジン、ビリジン等の第三級アミン類
；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ
類が挙げられ、中でもトリエチルアミンが有利に用いら
れる。これらの塩基は式（Ｖ）の化合物１モルに対して
一般に約１〜７モル当量、好ましくは約１〜３モル当量
の割合で使用することができる。

式（Ｖ）の化合物に対する二硫化炭素の使用割合は臨界
的なものではなく広範囲にわたって変えることができる
が、通常、式（ｌの化合物１モルに対して約１〜７モル
、好ましくは１〜４モルの割合で使用するのが好都合で
ある。

反応温度も厳密に制限されるものではなく、使用される
原料化合物の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般には約−２０℃〜約ｌＯＱ　’Ｏ、好ましくは
０゜Ｃ〜６５℃の範囲内の温度が好適である。

第２工程：本工程は、前記第１工程で得られる式（ＶＩ）の化合物
の４位側鎖のカルポン酸エステルを還元して式（ＩＶ−
１）の化合物を生成せしめることからなる。

上記反応は、例えばメチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−プロビルアルコール、ｉｓｏ−プロビルアルコ
ール等のアルコール類；ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒド口７ラン等のエーテル類；ベンゼン
、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類の溶媒中において
、式（Ｖｌ）の化合物に、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウ
ム、ポランジメチルスル７イド錯体、ボランアミン錯体
等の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを作用
させることにより行なうことができる。

上記還元剤の使用量は厳密に制限されるものではないが
、一般には式（Ｖｌ）の化合物１モルに対して約１〜８
モルの割合で用いるのが適当である。

反応温度は厳密に制限されるものではないが、一般には
約−２０゜Ｃ〜約８０゜Ｃ１好ましくは−２０℃〜４０
°Ｃの範囲内の温度できる。

第３工程：本工程は、前工程で得られる式（ＩＶ−１）化合物の水
酸基を保護して式（ｒＶ−２）化合物を得ることにより
なる。

上記の水酸基の保護基の導入反応はそれ自体既知の方法
で行なうことができ、例えば、ジクロ口メタン、クロロ
ホルム、テトラヒド口７ラン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド等の通常反応に不活性な溶媒中において
、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソブ口ビルエ
チルアミン等の塩基あるいはトシル酸、べ冫ゼンスルホ
ン酸等の酸あるいはピリジニウムパラトルエンスルホネ
ート、ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩等の塩
の存在下に、式（ＩＶ−１）化合物１モルに対してトリ
メチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド等のトリオルガノシリルハライド、ペンジルオ
キシ力ルポニルクロライド、ｐ−ニトロペンジルオキシ
力ルポニルクロライド等の置換もしくは未置換ペンジル
オキシ力ルポニルハライド；ジヒドロビラン、ジヒドロ
チオビラン等のへテロシクリル化合物を一般に約１〜５
モル、好ましくは１〜３モル反応させることにより行う
ことができる。

なお使用する塩基の量は臨界的なものではなく、式（Ｉ
Ｖ−１）の化合物１モルに対して、例えば約１−１０モ
ル、好ましくは１〜６モルの範囲内で使用することがで
きる。また、上記反応温度も厳密に制限されるものでは
ないが、一般的には約５〜９０℃、好ましくは０℃〜５
０℃の範囲内の温度が適当である。

第４工程：本工程は、第３工程で得られる式（ＴＶ−２）化金物を
単離精製し又はすることなく式Ｒ’ＣＨ，ＣＯＸ　　　　　　（Ｖｌｒ）式中、Ｒ１及
びＸは前記の意味を有する、で示される酸ハライドを反
応させ、目的とする式（Ｉ−１）で示される活性アミド
化合物を得ることからなる。

上記反応は例えば、テトラヒド口フラン、ジクロ口メタ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の通常反応に不活性な溶媒中、ピリジン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ口ビルエチル
アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の塩基の存在下に、式（ＩＶ−２）の化合物１
モルに対して式（■）の酸ハライドを約１〜３モル、好
ましくは１〜２モル反応させることにより行うことがで
きる。

なお、使用する塩基の量は臨界的なものではないが、通
常約１〜３モル、好ましくは１〜２モルの範囲内が適当
である。また、上記反応温度も厳密に制限されるもので
はなく、一般的には約−１０〜１５０゜Ｃ１好ましくは
−５〜８０゜Ｃの範囲内選択することができる。

かくして得られる式（１−１）の化合物は、それ自体既
知の方法により、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフ
ィー等により反応混合物から単離、精製することができ
る。

また、式（ｒ−１）の化合物は、水酸基の保護基の離脱
反応に付すことにより対応する下記式式中、Ｒ’，Ａ及
びＹは前記の意味を有する、で示される化合物にするこ
とができる。

上記水酸基の保護基の離脱反応は、個々の保護基に応じ
てそれ自体既知の方法で行なうことができ、例えば、加
水分解により離脱しうる保護基である場合には、通常、
メタノール、エタノール等のアルコール溶媒またはテト
ラヒド口フラン、ジオキサン等のエーテル溶媒中で塩酸
、硫酸、酢酸等の酸の存在下に加水分解を行うことによ
り実施することができる。また、保護基が水素添加分解
により離脱しうる保護基、例えばｐ−ニトロペンジルオ
キシ力ルポニル基のようなＲ換または未置換のペンジル
オキシ力ルボニル基である場合には、ｐＨ７のリン酸緩
衝液、リン酸二カリウム等を含むテトラヒド口フランー
エタノールー水、ジオキサンー水等の溶媒中でパラジウ
ムー活性炭、パラジウムー黒などの金属触媒の存在下に
水素添加分解を行うことにより実施することが好ましい
。

以上述べた如くして製造される本発明の前記式（Ｉ）の
化合物は、塩基の存在下にスズ（ｎ）　トリフレートを
反応させ、得られる化合物（エノレート）を下記式式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニ
ル基又はアリールスルホニル基を表わし，Ｒ３は前記の
意味を有する、で示される化合物と反応させることにより、従来の文献
に未載の新規化合物である下記式ｐ！式中、Ｒｌ，Ｒ２、Ｒ３、Ａ，Ｙ及びＺは前記の意味を
有するで示されるアゼチジン−２−オン誘導体にすることがで
きる。

上記式（■）においてＬによって表わされうる「低級ア
ルカノイルオキシ基」は低級アルキル部分Ｏが前記の意味を有する゜゛低級アルキルーＣ−Ｏ−で示
される基であり、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ基等が挙げられ、「低級アルキルス
ルホニル基」は低級アルキル部分が前記の意味を有する
“低級アルキルーＳ０２で示される基であり、メタンス
ルホニル、エタンスルホニル、グロバンスルホニル基等
が例示される。また、［アリールスルホニル基」は、環
上に１個もしくはそれ以上の低級アルキル基を有しても
いい単環式又は多環式のアリール基がスルホニル基と結
合した“アリールーｓｏ，−”で示される基であり、例
えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフタ
レンスルホニル基等が例示される。

前記式（１）の活性アミド化合物のスズ（ＩＩ）トリフ
レートによるエノール化反応は、通常反応に不活性な溶
媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロララン、ジ
エチルエーテル、トルエン等、特にジクロ口メタンまた
はテトラヒド口フラン中で好ましく実施される。

式（１）の化合物に対するスズ（■）トリフレートの使
用量は臨界的なものではないが、通常、式（Ｉ）の化合
物１モルに対して約０．５〜３モル、好ましくは約１〜
２モルの範囲内が好適である。

上記エノール化反応において使用される塩基としては、
例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソブ
口ビルエチルアミン、Ｎ一エチルビペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の第三級アミン類が挙げられ、中でもト
リエチルアミン又はＮ一エチルビペリジンが有利に使用
される。これらの塩基は式（１）の化合物１モルに対し
て一般に約０．５〜３モル、好ましくは約１〜２．５モ
ルの範囲内で使用することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではないが、一般には
約−１００℃〜約４０’Ｏ，好ましくは−７８℃〜約１
５℃の範囲内の比較的低温が使用される。上記エノール
化反応は上記反応温度において一般に約５分〜６時間で
終らせることができる。

このエノール化反応に引き続きそのまま生成するエノレ
ートに式（Ｉ［）の化合物を反応させることができる。

前記エノレートと式（『）の化合物の反応は、一般に約
−１００℃〜約４０℃、好ましくは−７８℃〜約１５℃
において実施することができる。

式（Ｉ［５の化合物の使用量は臨界的なものではないが
．、通常式（Ｉ）の化合物１モルに対して約０．５〜約
５モル、好ましくは０．５〜２モルの範囲内が適当であ
る。上記反応はかかる反応温度において一般に約５分〜
５時間、より一般的には約１時間〜３時間程度で終了さ
せることができる。

また必須ではないが、エノール化反応及び式（ＩＩ）の
化合物との反応は不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、ア
ルゴンガス雰囲気下に実施することもできる。

反応生成物は場合によりさらに水で処理することができ
る。例えば、上記反応の終了後にｐＨ７附近のリン酸緩
衝液を加え撹拌し、不溶物を枦別した後、生成する式（
ＩＩ［）のアゼチジン−２−オン誘導体をそれ自体既知
の方法により、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィ
ー等により単離、精製することができる。

かくして得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物の代表
例を下記表１に示す。

以上の如くして得られる式（ＩＩ＋）のアゼチジン−２
−オン誘導体は、例えば、前記反応式Ａに準ずる反応工
程により、或いは下記反応式Ｃに示す反応工程により、
抗菌剤として有用な下記式（ＸＩ）のｌβ一置換力ルバ
ペネム化合物に誘導することができる（詳しくは後記実
施例１４〜２０参照）。

式中、ＲＩ　　Ｒ２　　Ｒ３、ＡＸＹ，Ｚ，Ｒ’及びＲ
５は前記の意味を有し；Ｒ３′は水素原子又は式ＯＨＣＨ３−ＣＨ− の基を表わし，ＲＳは単環式もしくは二環式の四級へテ
ロアリールアルキル基を表わす。

以下に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明の範囲はこれに限定されるものではない。

なお、実施例中の記号は以下の意味を有する。

Ａｃ：アセチル；　　Ｅｔ：エチルＰＮＢ　：バラニト口ベンジル ≧Ｓ：ｔ−プチルジメチルシリノ呟Ｐｈ：フェニル衷遣』（一上ＮＨ，化合物（１）（Ｄ−システインメチルエステル塩酸塩）
８２．１５ｇ及び二硫化炭素４３．２ｍＱをジクロ口メ
タンＩＱに溶解、混和しＯ０Ｃに冷却した後トリエチル
アミン１３３．４ｍＱを滴下した。次いで反応液を室温
に戻し、７２時間後飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグ不
シウムで乾燥した。

乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ−（溶出液：クロロホルム）で分離精製を行
い（２）を６８．７０ｇ　（８１．０％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌｓ）：３．８０（２
Ｈ，　ｄ，　　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８７（ＩＨ，　ｔ＋
　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６−８．６（ＩＨ，　ｂｒ）実施例　２ＮＨ２化合物（３）（Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩）
８２．１５ｇ及び二硫化炭素４３．２ｍＱをジク口口メ
タンＩＱに溶解、混和し、０゜Ｃに冷却した後トリエチ
ルアミン１３３．４ｍｆ２を滴下した。以下実施例ｌと
同様に操作を行い、化合物（４）を６８．７０ｇ　（８
１．０％）得た。

Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ３）：３．
８０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，
　Ｓ）、４．８７（ｌＨ，ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６
−８．６（ＩＨ，　ｂｒ）実施例　３出液：酢酸エチル）にて精製を行い（５）を７９８　　
ｇ　　　（７１．　　　３　　％　）　　得　ｔこ　。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：３−３−３−７
（４Ｈ，　ｍ）、４．０−４．４（ＩＨ，　ｍ）、４．
９４（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、９．９３（ＩＨ．
　ｂｒＳ）［ｆｆ］Ｈ０ｃ　＋３２．２°（ＣＨ．ＯＨ，Ｃ＝０．
６９）実施例　４（２　＞　　　　　　　　　　　　　（５　）実施例ｌ
にて得られた化合物（２）１３．２１９をメタノール２
００＋ｎＱに溶解し、０゜Ｃ冷却した後水素化ホウ素ナ
トリウム２２．５６９を４０分間かけて加え、反応液を
室温に戻した。３時間後濃塩酸で中和し、反応液を濃縮
乾固した後アセトンにて抽出を行い、アセトン溶液の濃
縮を行レ）、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イ−（溶実施例２にて得られた化合物（４）５．１４９
をメタノール７５ｍｌ２に溶解し、０℃に冷却した後水
素化ホウ素ナトリウム８．７８ｇを４０分間かけて加え
た。以下実施例３と同様に操作を行い、化合物（６）を
３．９９９　　（９２．３％）得た。

’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（δ、Ｄ）ＪＳＯ−ｄｓ）：
３．３−３．７（４Ｈ，　ｍ）、４．０−４．４（ＬＨ
，　ｍ）、４．９４（ＩＨ，　Ｌ，　Ｊ・６Ｈｚ）、９
．ｉｉ３（ＬＨ，ｂｒＳ）［α１付”　　−２９．７°　（ＣＨ，ＯＨ，Ｃ＝０．
６８）実施例　５実施例３にて得られた化合物（５）２．９８ｇをジメチ
ルホルムアミドｌ２ｍｆｆに溶解し、イミダゾール１０
．８９９、ｔ−ブチルジメチルシリルク口ライド１２．
０６９を順次に加え、室温にて撹拌する。１６時間後酢
酸エチルを加え、水洗を行い、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を留去する。得られた残渣にテトラヒド口７
ラン６０ｍＱを加え溶解し、室温にてビリジン３．２３
ｍＱ，ブロビオン酸クロライド３．４７ｍαを撹拌しな
がら加える。４時間後酢酸エチルを加え、水、５％重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄を行い、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去した後シリカゲルクロマトグラ
フィ−（溶出液：酢酸エチル？〇一ヘキサンーｌ：９）
にて精製を行い、化合物（７）を５．９７９　　（９３
．６％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ．ｈ）：０．０８（６Ｈ
，　ｓ）、０．８８（９Ｈ．，　Ｓ）、１．１６（３Ｈ
．　ｔ，Ｊ■７Ｈｚ）、３．０−３．７（４Ｈ．ｍ）、
３．８１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０−５．４（ＩＨ，　ｍ）ｕ例　６実施例４にて得られた化合物（６）ｌ．３４ｉ＋をジメ
チルホルムアミド５ｍＱに溶解し、イミダゾール４．９
ｇ，ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド５．４３９を
順次加え、室温にて撹拌する。

以下実施例３と同様に操作を行い、化合物（６）を２．
８７ｇ　（１００％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）：０．０８（６
Ｈ，　Ｓ）、０．８８（９Ｈ．　Ｓ）、１．１６（３Ｈ
，　ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０−３．７（４Ｈ．ｍ）、
３．８１（２Ｈ，　　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０−５．４（ＩＨ，ｍ）実施例　７実施例３にて得られた化合物（５）０．４４８タをジク
ロ口メタン５ｍｌ２に溶解し、ジヒドロピラン０．４１
ｍＱ，ビリジニウムパラトルエンスルホネー｝０．０７
６９を加え、室温にて撹拌を行う。６時間後反応液を水
、５％重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去した後得られた残渣をテ
トラヒドロフランｌｏｍαに溶解し、室温にてビリジン
０．３６ｍＱ，プロビオン酸クロライドＯ−３９ｍＱを
撹拌しながら加える。２時間後酢酸エチルを加え、水、
５％重１゛水、飽和食塩水にて順次洗浄を行い、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後シリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル二〇一ヘキサン
＝ｌ４）にて精製し、化合物（９）を０．６４９　　（
７４．０％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）：ｌ，１６（３
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３−２．０（６Ｈ，　
ｍ）、２．８−４．２（８Ｈ，　ｍ）、４．６４（１８
，ｂｒｓ）、５．２−５．６（ＩＨ，　ｍ）実施例２に
て得られた化合物（４）１．３４ｇをジクロ口メタン１
５ｍｆ２に溶解し、ジヒドロピラン１．２３ｍｌ２，ビ
リジニウムパラトルエンスルホネート０．２３ｇを加え
、室温にて撹拌を行う。６時間後反応液を水、５％重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄を行い、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去した後得られた残渣をテトラヒ
ドロ７ラン３０ｍＱに溶解し、室温にてビリジン０．３
６ｍ（２、プロピオン酸クロライド０．３９ｍｆ２を撹
拌しながら加える。以下の操作を実施例７と同様に行い
化合物（８）を２．３４ｇ　（９０．１％　）　　得　
ｌこ　。

｝ｆ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）：ｌ
−６（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３−２．０（
６Ｈ，　ｍ）、２．８４．２（８Ｈ，　ｍ）、４．６４
（ＩＨ．ｂｒｓ）、５．２−５．６（ＩＨ，　ｍ）実施
例　９（ｌ２）スズ（ｎ）　　トリフレート２．０４ｇにジクロ口メタ
ン５ｍＱを加え、窒素気流下０°Ｃでトリエチルアミン
０．７２ｍ（２、実施例３にて得られる化合物（５）１
．２１ｇのジクロ口メタン溶液２．５ｍＱを先の反応液
に一度加え、さらに２時間撹拌を行う。反応終了後、反
応液にＯ．ＬＭリン酸緩衝液（ｐＨ−７．０）１　５ｍ
とジクロ口メタン４０ｍｌ２を加え、５分間撹拌した後
セライト枦過を行う。枦液をジクロ口メタンで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラ７イ＝（溶出液：酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、化合物（
ｌＯ）を１．１２９　（７５．５％：σ−メチル体：β
−メチル体−１１：８９）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ３）：０．０６（６
Ｈ．　Ｓ）、０．０８（６Ｈ，　Ｓ）、０．８６（９Ｈ
，　ｓ）、０．８９（９Ｈ，　ｓ）、１．１−１．４（
６Ｈ，　ｍ）、２．９４（ＩＨ，　ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
　５Ｈｚ）、３．２−３．７（２Ｈ．　ｍ）、３．８０
（２Ｈ，　ｄ，』・６Ｈｚ）、３．７−３．９（ＩＨ，
ｍ）、４．０−４．３（ＩＨ，　ｍ）、（＋１）４．８２（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７｝｛ｚ）、５．０−５．３（ＩＨ，　　Ｓ）、６．０
３（ＩＨ，ｂｒＳ）（ｌ３）スズ（Ｉ［），トリフレート２．０ｇにジクロ口メタン
５．５ｍＱを加え、窒素気流下０°Ｃでトリエチルアミ
ンＱ．７１ｍ＋２，実施例６にて得られた化合物（８）
１．２０ｇのジクロ口メタン溶液４．５＋ｎＱを撹拌し
ながら加える。３時間後、化合物（Ｉ　ｌ）０．７８ｇ
のジクロ口メタン溶液２ｍＱを先の反応液に一度に加え
、さらに２時間撹拌を行う。以下の操作を実施例９と同
様に行い、化合物（ｌ３）を１．２８ｇ　（８７．４％
：α−メチル体：β−メチル体−１３：８７）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ３）＋０．０７（３
１１，　Ｓ）、０．０９（３Ｈ，　Ｓ）、０．８７（９
Ｈ，　ｓ）、０．８９（９＋１，　Ｓ）、１．６１（６
Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０８（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ
＝２Ｈｚ，　７Ｈｚ）、３．２−３．６（２｝１，　ｍ
）、３．８２（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９９（
ＩＨ．ｄｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ．　７Ｈｚ）、４．０−４．
３（ＩＨ，　ｍ）、４．９−５．３（２Ｈ．　ｍ）、６
．０３（ＩＨ，ｂｒＳ）（ｌ４）スズ（■）トリフレート１．０２９にジクロ口メタン３
ｍ＋２を加え、窒素気流下０℃でトリエチルアミン０．
３６ｍｌ２，実施例７にて得られた化合物（９）０．５
５ｇのジクロ口メタン溶液２．５ｍｆｆを撹拌しながら
加える。３時間後、化合物（ｌ　Ｉ）０．３９ｇのジク
ロ口メタン溶液１．５ｍＱを先の反応液に一度に加え、
さらに２時間撹拌を行う。以下の操作を実施例９と同様
に行い、化合物（ｌ４）を０、４７ｇ　（６．７２％：
σ−メチル体：β−メチル体−１２：８８）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　＋ｓ）：０．０４（６
Ｈ，　Ｓ）、０．８４（９Ｈ，　Ｓ）、１．１−１．３
（６Ｈ．ｍ）、１．４−２．０（６Ｈ，　ｍ）、２．９
３（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、３．　１
　−４．０（７Ｈ，ｍ）、４．０−４．３（ＩＨ．　　
ｍ）、４．６０（ＩＨ，ｂｒＳ）、４．７＝５．０（ＩＨ．ｍ）、５．２−５．５（１８，ｍ）、６．２５（１１｛，ｂｒＳ）（ｌ５）スズ（■）トリ７レート１．９２ｇにジクロ口メタン６
ｍｎを加え、窒素気流下Ｏ℃でトリエチルアミン０．６
８ｍｌ＋，実施例８にて得られた化合物（１０）１．０
４ｇのジクロ口メタン溶液３園Ｑを撹拌しながら加える
．３時間後、化合物（ｌ　ｌ）０．７４ｇのジクロ口メ
タン溶液１．５ｍＱを先の反応液に一度に加え、さらに
２時間撹拌を行う。以下の操作を実施例９と同様に行い
、化合物（ｌ５）を１．０８ｇ　（８１．６％：αーメ
チル体：β−メチル体＝１２二８８）得た。

Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ３）：０．０７（６Ｈ
，　Ｓ）、０．８７（９Ｈ，　Ｓ）、１．４−　１．９
（６Ｈ　，ｍ）、３．０８（ＩＨ，　ａａ．　Ｊ＝２Ｈ
Ｚ，　７Ｈｚ）、３．３−４．１（７Ｈ．　ｍ）、４．１−４．３（ＩＨ，ｍ）、４．６
３（ＩＨ，　ｂｒＳ）、４．９−５．３（ＩＨ，　ｍ）、５．２−５．５（ＩＨ
，　ＩＩ＋）、６．１４（ＩＨ．ｂｒｓ）実施例　ｌ３（Ｉ１）（ｌ６）（ｌ７）スズ（■）トリ７レート２．Ｏｌｇにジクロ口メタン６
ｍαを加え、窒素気流下０℃でトリエチルアミン０．７
２ｍ（１、実施例５にて得られた化合物（７）と実施例
６にて得られた化合物（８）の等量混合物であるラセミ
体化合物（１７）１．２０ｇジクロロメタン溶液４．５
ｍｌ２を撹拌しながら加える。３時間後、化合物（Ｉ　
ｌ）０．７７７のジクロロメタン２．ＯＬＩＩＱ溶液を
先の反応液に一度加え、さらに２時間撹拌を行う。以下
の操作を実施例９と同様に行い化合物（ｌ７）を１．２
１ｇ　（８２．６％：ｔｒ−メチル体：β−メチル体−
１２＝８８）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）：０．０７（３
Ｈ，　Ｓ）、０．０９（３Ｈ，　Ｓ）、０．８８（９Ｈ
，　ｓ）、０．９０（９Ｈ，　Ｓ）、１．１−１．４（
ｌ２）（３Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９５（３ＡＨ，ａｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
７Ｈｚ）、３．０８（％Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ＨＺｌ　　７Ｈｚ）、３．２−３
．７（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
、３．９８（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ＝２Ｈｚ．　　７Ｈｚ）、３
．７−４．３（ＩＨ，　　ｍ）、４．０−４．３（％Ｈ
，　　ｍ）、４．８−５．３（２％Ｈ，　　ｍ）、６．
０３（ＩＨ．ｂｒＳ）（ｌ８）実施例９にて得られた化合物（１２）０．９４９のアセ
ト二トリル溶液１０ｍｌ２にイミダゾール０．２３ｇを
加え、室温で撹拌する。■６時間後、十分に乾燥したマ
グネシウムバラニトロペンジルマ口ネームｌ、３５ｇを
加えさらに加熱還流を行う。３時間後溶媒を留去し、酢
酸エチルを加える。

ＩＮ塩酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する。

次いでアセトニトリル１３ｍ（２を加え、さらにバラ力
ルポキシベンゼンスルホニルアジド０．４７タ、トリエ
チルアミン０．５７ｍｆ２を加え、室温にて撹拌する。

３０分後溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水、ＩＮ塩
酸、水、５％重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する。続いてメタ
ノール９．ｍ（ｌを？え、室温にて濃塩酸０−４３ｍＱ
を滴下し、同温で２．５時間撹拌する。反応終了後５％
ｉ１Ｆ水にて中和し、メタノールを留去した後ジクロ口
メタンにて抽出する。５％重曹水にてさらに十分洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。シリカ
ゲルクロマトグラ７イー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン−３＝１）で精製し、化合物（ｌ８）を０．５４
ｇ　（８２．９％）得た。

Ｈ−ＮＭＲ（Ｊ：　ＣＤＣＩｓ）：ｌ．２３（３Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ■６
Ｈｚ）、２．９２（ＩＨ，　ｍ）、３．５−４．３（３
Ｈ，　ｍ）、５．３８（２Ｈ，　Ｓ）、６．４０（ＩＨ
，　ｂｒＳ）、７．５７（２Ｈ，　ｎ＋）、８．３０（
２Ｂ，　ｍ）実施例ＩＯで得られた化合物（１３）０．
９４ｇのア七ト二トリル溶液１０ｍＱを用い実施例■４
と同種同量の試薬、製造方法にて化合物（ｌ６）を０．
５４９　（７９．８％）得た。

’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｊ　：　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ
）：１．２３（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３０
（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ・６Ｈｚ）、２．９２（ＩＨ，　ｍ
”）、３−５−４．３（３Ｈ，　ｍ）、５．３８（２Ｈ
，　ｓ）、６−４（ＩＨ，　ｂｒＳ）、７．５７（２Ｈ．　ｍ）、８．３０（２Ｈ，　ｍ）（ｌ３）（ｌ４）（ｌ８）実施例１１にて得られた化合物（１４）０．６８ｇのア
セトニトリル溶液１１ｍｆｆにイミダゾール０．１８９
を加えて室温で撹拌する。１６時間後、十分に乾燥した
マグネシウムマロネートｌ．０４ｇを加えさらに加熱還
流を行う．３時間後溶媒を留去し、酢酸エチルを加える
。ＩＮ塩酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する。次いでア
セトニトリルｌＯｍＱを加え、さらにパラ力ルボキシベ
ンゼンスルホニルアミｌ’０．３６ｇ、｝りエチルアミ
ン０．４４ｒｎＱを加え、室温にて撹拌する。３０分後
溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水　ＩＮ塩酸、水　
５％重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後溶媒を留去する。続いてメタノール６
．８ｍＱを加え、室温にて濃塩酸０．３３ｍＱを滴下し
、同温で２．５時間撹拌する。反応終了後５％重曹水に
て中和し、メタノールを留去した後ジクロ口メタンにて
抽出する。５％重曹水にてさらに十分洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しｊ；後溶媒を留去する。シリカゲルク
ロマトグラ７イー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
−３＝１）で精製し、化合物（ｌ８）を０．４３ｇ　（
８２．９％）得た。

’Ｈ　−　ＮＭＲ（Ｊ　：　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ３）：１．
２３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ・６Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９２（ＩＨ，　ｍ）、３．
５−４．３（３Ｈ．　ｍ）、５．３８（２Ｈ，　ｓ）、
６．４０（ＩＨ，　ｂｒＳ）、７．５７（２Ｈ．　ｍ）
、８．３０（２Ｈ，　ｍ）実施例　１７（ｌ８）実施例１２にて得られた化合物（１５）０．８８ｇのア
セトニトリルｌｏｍ＋２溶液を用い実施例ｌ６と同種同
量の試薬、製造方法にて化合物（ｌ８）を０．７２ｇ　
（８０．７％）得た。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｊ　：　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）
：ｌ．２３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３０（
３Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９２（ＬＨ，　ｍ）
、３．５−４．３（３Ｈ，　ｍ）、５．３８（２Ｈ，　
Ｓ）、６．４０（ＬＨ，　ｂｒＳ）、７．５７Ｃ２Ｈ．
　ｍ）、８−３０Ｃ２Ｈ，　ｒａ）？ｌ８）実施例ｌ３にて得られた化合物（１７）０．９４ｇのア
セトニトリルｌｏｍ（２溶液を用い、実施例ｌ２と同種
同量の試薬、製造方法にて化合物（ｌ８）を０．５５９
　（８２．０％）得た。

’Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｊ　：　Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）：
１．２３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ■６Ｈｚ）、１．３０（３
Ｈ，　ｄ，　Ｊ■６Ｈｚ）、２．９２（ＩＨ．　ｍ）、
３．５−４．３（３Ｈ．　ｍ）、５．３８（２Ｈ，　ｓ
）、６．４０（Ｉｔ｛，　ｂｒＳ）、７．５７（２Ｈ，
　ｍ）、８．３０（２｝１，　ｍ）実施例　ｌ８実施例　ｌ９（ｌ７）（ｌ８）？ｌ９）実施例ｌ４、ｌ５、１６、１７あるいはｌ８にて得られ
た化合物（１８）８９の酢酸エチル溶液５２．３ｍＱに
、オクタン酸ロジウム４８ｍｇを加え、６０〜７０゜Ｃ
で３０分間加熱した後溶媒を留去して化合物（１９）を
固形物として得た。

’Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｊ　：　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）：
１．２３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４０（３
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８５（ＩＨ，　ｑ
ｕｉｎｔｅｄ，６．５Ｈｚ）、３．３０（ＩＨ，　ｄｄ，Ｊ■２．５．
　６．５Ｈｚ）、４．００−４．４０（２Ｈ，　ｍ）、
４．７６（ＩＨ，Ｓ）、５，３θ（２Ｈ．　Ｓ）、７．５３（２Ｈ，　ｄ．　Ｊ・８Ｈｚ）、８−２０（２
１，　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例ｌ９で得た化合物（１
９）７．２ｇの無水アセトニトリル８０ｍｌ２溶液に、
水冷下ジフェニルリン酸クロライド４．５ｍＣおよびジ
イソプ口ピルエチルアミン３．６ｍＱを加え、同温にて
１時間撹拌する。次いで反応液を２ｌｌ縮後、残渣をシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、化合
物（２０）を白色固体として２５．３ｇ得　ｔ二　。

’Ｈ−ＮＭＲ（１　　：　　ＣＤＣｈ）：１．２４（３
Ｈ，　　ｄ）、　■，３４（３Ｌ　　ｄ）、３．３０（
ＩＨ，実施例　２０ｑｕｉｎｔｅｄ）、３．５２（ＬＨ，　　ｍ）、４．Ｉ
Ｏ＝４．４０（２Ｊ　　ｍ）、５．２０及び５．３５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｄ）、７．２９（ＩＯＨ，ｍ）、７．５８
及び８．１８（４Ｈ，ｄ）さらに上記化合物（２０）は本発明者らが既に提案して
いる方法（特開昭６４−２５７７９号公報参照）により
、抗菌活性に優れており、臨床上の有用性が示唆されて
いる下記化合物（２１）、すなわち（ＩＲ，５Ｓ，６Ｓ
）−２−　［（６．７−ジヒドロ−５７｛−ピラゾロ　
［１．２−ａｌ’［ｌ．２．４］　　トリアゾリウム−
６−イル）】チオー６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルーカルパペネム−３−カルポキシレー
トに導くことができる。

（２ｌ）

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾２
は水素原子又は水酸基の保護基を表わし：Ａは低級アル
キレン基を表わし；Ｙは水素原子、低級アルキル基又は
式−Ａ−ＯＲ＾２の基を表わし、ここでＡ及びＲ＾２は
上記の意味を有し；Ｚは酸素又は硫黄原子を表わす、で示される活性アミド化合物。２、Ｙが水素原子である請求項１記載の化合物。３、ＡがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレン基である請求項１又
は２記載の化合物。４、Ｚが硫黄原子である請求項１〜３のいずれかに記載
の化合物。５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾２
は水素原子又は水酸基の保護基を表わし；Ｒ＾３は水素
原子又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここでＲ＾４は水素原子又は水酸基の保
護基を表わし；Ａは低級アルキレン基を表わし；Ｙは水
素原子、低級アルキル基又は式−Ａ−ＯＲ＾２の基を表
わし、ここでＡ及びＲ＾２は上記の意味を有し；Ｚは酸
素又は硫黄原子を表わす、で示されるアゼチジン−２−オン誘導体。６、Ｙが水素原子である請求項５記載の化合物。７、Ｚが硫黄原子である請求項５又は６記載の化合物。８、Ｒ＾１がメチル基を表わす請求項５〜７のいずれか
に記載の化合物。９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III−１）式中、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ａ及びＺは請求項５に記載した
意味を有する、で示される請求項５又は７記載の化合物。１０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａ、Ｙ及びＺは請求項５に記載
した意味を有する、で示される化合物を塩基の存在下にスズ（II）トリフレ
ートと反応させ、得られる化合物を式▲数式、化学式、
表等があります▼（II）式中、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニ
ル基又はアリールスルホニル基を表わし：Ｒ＾３は請求
項５に記載した意味を有する、で示される化合物と反応
させることを特徴とする請求項５に記載の式（III）の
アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法。