JPH04193879A

JPH04193879A - 新規カルバペナム誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH04193879A
Application number: JP2324761A
Authority: JP
Inventors: Kuniya Sakurai; 邦弥桜井; Kunisuke Izawa; 井沢　邦輔; Hiroyuki Izawa; 裕之井澤; Tomihisa Ota; 富久太田; Shigeo Nozoe; 野副　重男
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1990-11-27
Filing date: 1990-11-27
Publication date: 1992-07-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は優れた抗菌力を有するβラクタム系抗生物質等
の各種医薬として開発が進められてＩＮるカルバペネム
の製造中間体として有用な新規カルバペナム誘導体及び
その製造方法に関するものである。

従来の技術カルバペネム類の抗菌力を強めたり、カルバペネムを失
活させる酵素ＤＨＰ−１に対する安定性を高める目的で
種々の誘導体化が行われている。

６位に水酸基を導入することもそのひとつの手段である
が、これまでに開発されているカルバペネム類の合成法
のほとんどは６−ヒトロキシエチルカルハヘネムの合成
に関するものであって、それらの方法では６−ビトロキ
シ−６−ヒドロキシエチルカルバペネムを合成する事は
困難であった。

これまでに開発された６−ヒドロキシカルバペネムの製
造法としては、６−ニチルカルバペネムの６位に水酸化
した例（Ｂｕ　ｌ　１．　　Ｃｈ　ｅｍ、　　Ｓ。

ｃ、Ｊｐｎ、、　　旦」−２の９１　　　（１９８７）
）はあるが、６−ヒドロキシエチル置換カルバペネムの
６位に水酸基を導入した例はなかった。またこのような
カルバペネムの合成中間体と考えられる３−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシエチルアゼチジノン誘導体の合成法と
してはＴ、ダーストの方法（Ｉｅｔｒａｈｅｃｌｒｏｎ
　　Ｌｅｔｔｅｒｓ旦　３２４９　（１９９の））が知
られているが、この方法も工程数が多く、さらにカルバ
ペネムに変換するまでにも多工程を必要とするものであ
った。

■が　′しよ゛とする課題本発明の課題は６−ビトロキシ−６−ヒドロキシエチル
カルバペネムの有用な合成中間体及びその製造法を提供
する事である。

問題点を解決するための手段本発明者は、前記の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結
果、容易に得られる一般式（Ｉｆ）で示される６−エチ
リデンカルバペナム（但し式中Ｒ１は水素原子あるいは
酸性、アルカリ性もしくは還元的に除去し得る有機基を
、Ｒ２は水素原子またはカルボキシル保護基を、それぞ
れ表し、５位の立体配位が（Ｒ）配位を示す。）を四酸
化オスミウムと反応させる事により容易に６−ビトロキ
シ−６−ヒドロキシエチルカルバペネムの有用な合成中
間体である一般式（■）（但し式中Ｒ１は水素原子ある
いは酸性、アルカリ性もしくは還元的に除去し得る有機
基を、Ｒ２は水素原子またはカルボキシル保護基を、そ
れぞれ表し、５位の立体配位が（Ｒ）配位を示す。）で
示される新規カルバペナム中間体を製造し得る事を見い
だしこの発見に基づいて本発明を完成するに至った。即
ち本発明は「新規カルバペナム誘導体及びその製造方法
」に関するものである基質となるエチリデンカルバペナム体は例えばＲ１がメ
トキシカルボニル基を表し、Ｒ２がメチル基を表すとき
には対応するカルバペナムの６−フェニルセレネニルエ
ーテル体の酸化脱離を用いて容易に製造できる。またＲ
１が水素原子を表し、Ｒ２がカルボキシル保護基を表す
ときは対応する６−ヒトロキシエチルカルバペナムをメ
タンスルホニル化し、ＤＢＵ等の塩基を作用させること
により製造することができる。

本発明のカルバペナム誘導体（Ｉ）を６−エチリデンカ
ルバペナムから合成する経路を次に図示する（　ＲＩ、
Ｒ２の定義は前記と同様である）。

本反応は６−エチリデンカルバペナムに当量の四酸化オ
スミウムを作用させる事により行う事が出来る。また、
三級アミン−Ｎ−オキシド、好適にはＮ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシドと触媒量の四酸化オスミウムを作用
させる事により行う事も出来る。またこの時シス（Ｚ）
エチリデンカルバペナムを用いれば６（ｓ）、８（ｓ）
体を、トランス（Ｅ）エチリデンカルバペナムを用いれ
ば６（Ｓ）、８（Ｒ）体を選択的に得る事もできる。

反応温度としては０度、あるいは室温で行う事が出来る
が、より好適には０度で行う事が望ましい。

反応溶媒には、ジエチルエーテル、ベンゼン、ピリジン
、水、アセトン等、あるいはこれらの混合溶媒が用いら
れるがより好適には水とアセトンの１対１あるいは１対
２の混合溶媒を用いる事が望ましい。

反応時間としては通常数時間から１日程度の時間を要す
る。

反応液から生成物の分離に関しては通常の抽出操作に続
く精製操作、例えばシリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーなどを用いる事により容易に行う事が出来る。

この一般式（Ｉ）で表される新規カルバペナム誘導体か
らカルバペネム骨格を製造する方法については例えばＲ
１が水素原子を、Ｒ２がカルボキシル保護基を、それぞ
れ表す場合には、本発明者らがすでに報告した方法を用
いる事により容易に達成する事が出来る（第２９回天然
有機化合物討論会講演要旨集、Ｐ、８７　（１９８７）
）。またＲ１がアルコキシカルボニル基を、Ｒ２がカル
ボキシル保護基を、それぞれ表す場合には、既知の方法
で達成することができる（Ｂｕ　１１．　　Ｃｈ　ｅｍ
。

Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、　ｆＬｆｌ　２Ｚ９１　　（１９８
７））以下実施例を用いて本発明の詳細な説明する。

エチリデンカルバペナム体８２ｍｇ１．３２４ｍｍｏｌ
）をアセトン４ｍｌ、水２ｍｌの混合溶媒に溶解しＮ−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１５ｃｍｇ　（１，２
８ｍｍｏ　ｌ）、０．１６４Ｍの四酸化オスミウム水溶
液の、４ｍ１（の、の６６ｍｍｏｌ）を加え０℃で１晩
攪拌する。１の％Ｎａ２Ｓ○、水を加え室温で１時間攪
拌した後に、食塩で飽和させジクロロメタンで抽出する
。ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去する。プレパラテイ
ブＴＬＣ（Ｉｌ’ｌ’酸エチル）で精製し、ジオール体
を得た。　５３．　７ｍｇ　　（５７，７％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｂ、ｐｐｍ）　１．２の（３Ｈ，ｄ　
）　。

１、　６５　（２’Ｈ，ｂｒ）、　　１．　８５−２．
　１の（２Ｈ，ｍ）、　　　２．　　６５　　（２Ｈ，
ｍ）、　　　３．　　８２（６Ｈ，ｓ）、　　３．　９
５　　（ＬＨ，ｔ）、　　４．　　３８（Ｉ　Ｈ，ｑ）去」１」［λ −Ｉｎ実施例１と同様の手法でエチリデンカルバペナム体６５
ｍｇからジオール体１６ｍｇ（２１，７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｙ、ｐｐｍ）１．３８　（３Ｈ，ｄ。

ｊ＝６．　６Ｈｚ）、　　１．　８Ｑ３　（２Ｈ，ｂｒ
）、　　２゜２の　（２Ｈ，ｍ）、　　２．　６５　　
（２Ｈ，ｍ）、　　３゜８　の　（３Ｈ，ｓ）、　　３
．　８２　　（３Ｈ，ｓ）、　　３゜９１１Ｊ　　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　　４．　２Ｚ　　（ＬＨ，ｂｒ）実施例３Ｏ実施例１と同様の手法でエチリデンカルバペナム体４の
ｍｇからジオール体８ｍｇ　（１７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）　　１．　　３０　　（
３Ｈ，ｄ。

ｊ＝６．　６Ｈｚ）、　　１．　９５　　（６Ｈ，ｍ）
、　　３゜５９　　（ＬＨ，ｄｄ、　　ｊ＝６．　９Ｈ
ｚ、　　８．　４Ｈｚ）。

３、　７３　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．　８４　　（１
１（ｄｄ。

ｊ＝５．　１Ｈｚ、　　９Ｈｚ）、　　４．　２６　　
（ＩＨ，ｑ。

ｊ＝６．６Ｈｚ）ＩＲ（ＣＨＣＩｓ、　　ｃｍ−１）　　１７８１．　　
１７３７゜実施例４実施例１と同様の手法によりエチリデンカルバペナム体
５９ｍｇからジオール体８ｍｇ（１１゜５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）１．　３１　　（３Ｈ，
ｄ。

ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．　６　（２Ｈ，ｂｒ）、　　１
゜！５−２．　　１　　（４Ｈ，ｍ）、　　　３．　　
５１　　（ＬＨ，ｔ。

ｊ＝７．　５Ｈｚ）、　　３．　７１　　（３Ｈ，ｓ）
、　　３゜７９　　（ＬＨ，ｔ、　　ｊ＝５．９Ｈｚ）
、　　４．　１３（ＩＨＩ　　９１　　、）＝６．　６
Ｈｚ）発明の効果以上から明かなどとく、本発明により従来に比べて容易
に医薬として有用な６−ビトロキシ−６−ヒドロキシエ
チルカルバペネム誘導体の製造中間体である６−ビトロ
キシ−６−ヒドロキシエチルカルバペナムを製造する事
が出来るようになった。従って本発明は産業上極めて有
用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ）で示され、その５位の立体配
位が（Ｒ）配位であるカルバペナム誘導体。但し式中Ｒ＾１は水素原子または酸性、アルカリ性もし
くは還元的に除去し得る有機基を、Ｒ＾２は水素原子ま
たはカルボキシル保護基を、それぞれ表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
（２）一般式（ I ）で示され、Ｒ＾１が水素原子、Ｒ
＾２がメチル基を表す特許請求の範囲第一項記載のカル
バペナム誘導体
（３）一般式（ I ）で示され、Ｒ＾１で示される有機
基がｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メ
トキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニル基
のいずれかを表し、Ｒ＾２がメチル基を表す特許請求の
範囲第一項記載のカルバペナム誘導体
（４）一般式（ I ）で示され、Ｒ＾１が水素原子、Ｒ
＾２がメチル基を表し、その６位の立体配位が（Ｓ）配
位を、８位の立体配位が（Ｒ）配位を表す特許請求の範
囲第一項記載のカルバペナム誘導体
（５）一般式（ I ）で示され、Ｒ＾１がｔ−ブトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル
、またはベンジルオキシカルボニル基のいずれかを表し
、Ｒ＾２がメチル基を表し、その６位の立体配位が（Ｓ
）配位を、８位の立体配位が（Ｒ）配位を表す特許請求
の範囲第一項記載のカルバペナム誘導体
（６）一般式（ I ）で示され、Ｒ＾１が水素原子、Ｒ
＾２がメチル基を表し、その６位の立体配位が（Ｓ）配
位を、８位の立体配位が（Ｓ）配位を表す特許請求の範
囲第一項記載のカルバペナム誘導体
（７）一般式（ I ）で示され、Ｒ＾１がｔ−ブトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル
、またはベンジルオキシカルボニル基のいずれかを表し
、Ｒ＾２がメチル基を表し、その６位の立体配位が（Ｓ
）配位を、８位の立体配位が（Ｓ）配位を表す特許請求
の範囲第一項記載のカルバペナム誘導体
（８）一般式（II）で示され、その５位が（Ｒ）配位で
あるカルバペナム誘導体を四酸化オスミウムを用いてジ
オール化する事を特徴とする一般式（ I ）で示されそ
の５位が（Ｒ）配位であるカルバペナム誘導体の製造方
法。但し式中Ｒ＾１は水素原子または酸性、アルカリ性
もしくは還元的に除去し得る有機基を、Ｒ＾２は水素原
子またはカルボキシル保護基を、それぞれ表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）
（９）一般式（II）で示され、その５位が（Ｒ）配位で
あり、二重結合の立体配位がトランス配位（Ｅ配位）で
あり、Ｒ＾１が水素原子、Ｒ＾２がメチル基を表すカル
バペナム誘導体を四酸化オスミウムを用いてジオール化
する事を特徴とする特許請求の範囲第四項記載のカルバ
ペナム誘導体の製造方法
（１０）一般式（II）で示され、その５位が（Ｒ）配位
であり、二重結合の立体配位がトランス配位（Ｅ配位）
であり、Ｒ＾１がｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、またはベンジルオキシ
カルボニル基のいずれかを表し、Ｒ＾２がメチル基を表
すカルバペナム誘導体を四酸化オスミウムを用いてジオ
ール化する事を特徴とする特許請求の範囲第五項記載の
カルバペナム誘導体の製造方法
（１１）一般式（II）で示され、その５位が（Ｒ）配位
であり、二重結合の立体配位がシス配位（Ｚ配位）であ
り、Ｒ＾１が水素原子、Ｒ＾２がメチル基を表すカルバ
ペナム誘導体を四酸化オスミウムを用いてジオール化す
る事を特徴とする特許請求の範囲第六項記載のカルバペ
ナム誘導体の製造方法
（１２）一般式（II）で示され、その５位が（Ｒ）配位
であり、二重結合の立体配位がシス配位（Ｚ配位）であ
り、Ｒ＾１がｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、またはベンジルオキシカル
ボニル基のいずれかを表し、Ｒ＾２がメチル基を表すカ
ルバペナム誘導体を四酸化オスミウムを用いてジオール
化する事を特徴とする特許請求の範囲第七項記載のカル
バペナム誘導体の製造方法