JPS62298583A - ケトラクトン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明は式■ （式中Ｒ１はＨ，Ｃ原子１〜６個を有するアルキルまた
はＣ原子６〜１４個を有するアリールであシ、そしてＲ
２およびＲ３は一緒になって０原子を表わすか、あるい
はＲ２およびＲ３は一緒になって単結合を表わす）で示
される新規なケトラクトン化合物およびその塩に関する
もので１、さらにまた、本発明はこれらの化合物の製造
方法に関するものである。この方法は、式■（式中Ｒ２
およびＲ３は上記の意味を有する）で示されるラクトン
化合物を弐■ Ｈａｌ−Ｃｏ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ’　　　　　　
　　　■（式中Ｒ′はＣ原子１〜６個を有するアルキル
またはＣ原子６〜１４個を有するアリールであり、そし
てＨａｌはｃｌｉたはＢｒである）で示されるアジぎン
酸エステルーツ・ライドと反応させ、そして（または）
式ＩにおいてＲ２とＲ３とが一緒になって単結合を示す
化合換金酸化剤で処理することにより式■においてＲ２
とＲ３が一緒になってＯを示す化合物に変換し、そして
（または）式■においてＲ１がＲ′である化合物をケン
化することにより式ＩにおいてＲ１がＨである化合物に
変換し、そして（または）式■においてＲ１がＨである
化合物をエステル化し、そして（または）式Ｉにおいて
Ｒ１がＨである化合物を塩基で処理することによりその
塩の一種に変換する、ことを特徴とする方法である。

式■で示される化合物はプロスタグランジン誘導体の製
造における中間体生成物として使用することができる。

特に、式■で示される化合物を、塩基、たとえばＢａＯ
を用いて水性媒質中で処理し、引続いてケン化し、分子
中に存在するラクトン環を開裂させ、次いで脱カルボキ
シル化することにより、６−オキソ−７−（２−Ｒ２−
３−Ｒ３−５α−ヒドロキシシクロはンチル）−へブタ
ン酸化合物（ＩＶ）を得ることができ、この式（１■）
の化合物は西ドイツ国公開特許第３．４０１，５４２号
公報（特開昭６０−１６１９６７号公報参照）に記載さ
れているように、成る群の６−オキソ−１３−チアゾロ
スタン酸誘導体に変換できる。

化合物（ｒ／）の従来既知の合成方法は著しい欠点を有
する。すなわち、この方法は多数の工程を経て進行し、
そして不安定な中間体生成物が生成される。これらの工
程の一つにジインブチルアルミニウムヒドリドを用いる
還元工程があるが、この試薬は高価であシ、しかも工業
的規模においては取り扱いが困難である。

本発明の目的は化合物（ＩＶ）および関連化合物を製造
するための、従ってプロスタグランジン誘導体を製造す
るための、新規な方法および新規な中間体生成物に関し
、既知の方法の欠点を有しないか、または欠点が僅かで
あシ、特に大規模な工業的合成に適する新規な中間体お
よび製造方法を提供することにある。

この目的は、本発明により、新規な方法および式■で示
される新規な中間体生成物を提供することにより達成さ
れた。

式Ｉで示されるケトラクトン化合物を経由して進行する
化合物（ＩＶ）の本発明による新規な合成力法は従来既
知の合成方法に比較して工程数が少なく、しかもさらに
安定な中間体生成物を経て進行し、さらにまた安価な試
薬の使用を可能にする。

式ｌおよび弐ｍで示される化合物において、Ｒ１は好ま
しくはＨ、メチルまたはエチルであり、そしてＲ４は好
ましくはメチルまたはエチルである。Ｒ１およびＲ４は
またそれぞれ好ましくはプロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第ニブチル、第三ブチル、啄ンチル、
イソ啄ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、フェニル、０
−ｌｍ−またはｐ−トリル、０−ｌｍ−またはｐ−フル
オルフェニル、ｏ−１ｍ　−マｆｃハｐ−クロルフェニ
ル、ｏ−ｌｍ−またはｐ−メトキシフェニル、０−ｌｍ
−ま、たはｐ−アセトアミドフェニルするいは０−ｌｍ
−または、特に、ｐ　−ベンズアミドフェニルであるこ
とができる。

式■および弐■で示される原料化合物は大部分が既知で
ある。これらが未知の化合物である場合には、これらの
化合物は既知の化合物と同様にして、知られている方法
により製造できる。

式Ｉで示される化合物の製造は文献〔たとえばＨＯｕｂ
ｅｎ　−Ｗｅｙｌによる、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
Ｏｒｇａ−ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｇｅｏｒ
ｇ−Ｔｈｉｅｍｅ出版社、（Ｓｔ、−ｕｔｔｇａｒｔ市
；またはＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈ
ｎＷｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ出版社（ＮｅｗＹｏｒｋ　
）　、のような標準的学術書〕に記載されているような
それら自体既知の方法により、詳細には、該当する反応
に適する既知の反応条件の下に行なう。この点に関して
、それら自体既知であるが、ここには詳細に記載されて
いない変法も使用することができる。

所望によシ、式■および式■で示される原料化合物は、
反応の場で生成せしめ、これらを反応混合物から単離す
ることなく、そのまま、さらに反応させ、式Ｉで示され
る化合物を生成させることもできる。

ラクトン化合物（Ｉｆ）は化合物（ＩＩＩ）と反応させ
る前に、不活性溶媒中で塩基により処理することによっ
て、相当するアニオンに変換すると好ましい。適当な塩
基の例には有機金属化合物、たとえばブチルリチウム、
またはアルカリ金属アミド化合物、たとえばＮａＮ）！
２、ＫＮｉ（２あるいはビス−（トリメチルシリル）−
アルカリ金属アミド化合物があり、そして適当な溶媒の
例にはエーテル、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
　）、ジエチルエーテル、ジイソゾロビルエーテル、メ
チル第三ブチルエーテルまたはジオキサンがある。反応
温度は好ましくは約−４０〜十が、さらに好ましくは一
３０〜＋１σである。生成する溶液に、次いで好ましく
は、不活性溶媒、たとえば前記にあげた溶媒の一種中に
入れた化合物（ＩＩＩ）の溶液を加える。この反応温度
は好ましくは一８σ〜＋１である。

式Ｉで示されるシクロペンテン誘導体（式中Ｒ２＋Ｒ３
＝単結合）は、所望により、酸化して、式Ｉで示される
相当するエポキシド化合物（式中Ｒ２＋Ｒ３＝０　）　
ｆ生成させることができる。適当な酸化剤は、特に、過
酸化物およびヒドロパーオキシド化合物、たとえば過酢
酸、ｍ−クロロ過安息香酸または第三ブチルヒＰロノξ
−オキシドである。ヒドロパーオキシド化合物は触媒、
たとえばモリブデンヘキサカルボニル、ノ々ナジウム（
ＩＶ）オキシドまたはバナジウム（ＩＶ）オキシド−ア
セチルアセトネートのようなその誘導体のような重金属
触媒、の存在下に使用すると好ましい。この酸化は好ま
しくは、不活性溶媒、たとえば酢酸のようなカルボン酸
、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはトリ
クロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ちるいは
ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素の存在
下に、約０〜約４σ、好ましくは１５〜ガの温度で行な
う。この酸化は数工程で、たとえばＨＯＢ　ｒに加えて
ブロモヒドリン化合物を生成させ、次いで生成物を脱臭
化水素して相当するエポキシド化合物を生成させること
により行なうこともできる。

式Ｉで示されるエステル化合物（式中Ｒ１−Ｒ′）は、
好ましくは慣用の温和なアルカリ性または酸性条件下に
、たとえばＮａＯＨまたはＫＯＨの水性または水性−ア
ルコール性溶液を使用して、０〜４σの温度でケン化さ
せることができ、相当する酸化合物（式Ｉ、Ｒ”＝Ｈ）
を生成させることができる。この反応中に、分子中に存
在するラクトン環が同時的に開環する。この環は引続い
て、酸、たとえば塩酸で短時間、処理することにより、
再び環化させることができる。さらに激しい条件下に、
たとえばＢａＯのようなアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物あるいは酸化物の水性または水性−ア
ルカリ性溶液あるいは懸濁液を使用して、高温、たとえ
ば関〜１００°において、脱カルボキシル化を行ない、
前記の化合物（ｒＶ）　ｋ生成させる。

所望により、式Ｉで示される酸化合物（式中Ｒ’−ｎ）
ｔたはその反応性誘導体の一種は常法により、式Ｒ’　
−ＯＨで示されるアルコール化合物またはフェノール化
合物あるいはその反応性誘導体の一種を使用して、たと
えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ，のような強酸あるいはジシ
クロへキシルカルボジイミドのような脱水剤の存在下に
、エステル化できる。この反応は好ましくは式Ｒ’−Ｏ
Ｈで示される化合物を過剰量で使用し、そして（または
）不活性溶媒の存在下に、０〜４σの温度で行なう。

式Ｉで示される酸化合物（式中Ｒ”＝Ｈ）は塩基と反応
させることにより、その金属塩またはアンモニウム塩に
変換できる。適当な塩は、特にナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩である
。

次側において、「慣用の方法で仕上げ処理する」の用語
は次の意味を有する：必要に応じて、水を加え、混合物
をメチレンジクロリｒまたは酢酸エチルで抽出し、相を
分離させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで蒸発させ、生成する粗生成物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィによシ精製する。

例　　Ｉ ＴＨＦ　１０　ｍｌ中のジイソプロピルアミン３．４　
ｍｌの溶液を窒素雰囲気下にσに冷却させ、次いでブチ
ルリチウムの１．５モル溶液１４．５ｍ１ｆ加える。

混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで一７８′に冷却
させ、ＴＨＦ　Ｓ　ｍｌ中の２−オキサ−１βＨ，５β
Ｈ−ビシクロ（３，３，０〕オクト−６−エン−３−オ
ン１．４３ｆｉｉ’の溶液をゆっくり滴下して加える。

さらに加分後に、この混合物を、固形二酸化炭素浴中で
冷却されているＴＨＦ　１０　Ｉｌｌ中の５−クロロ力
ルポニルバレリアン酸メチルエステル２．１５２の溶液
に滴下して加える。混合物をさらに３０分間攪拌し、次
いでクエン酸の飽和水溶液３０ｍ１中に注ぎ入れる。慣
用の方法で仕上げ処理し、２−オキサ−４−（５−メト
キシカルボニルペンタノイル）−１βＨ，５βＨ−ビシ
クロ（３，３，０〕オクト−６−エン−３−オン（Ｔａ
）を帯黄色油状物の形で得る。質量ス被りトル：ｍ／ｅ
＝２６６゜例　　２ ＴＨＦ　１０４ｎｌ中の２−オキサ−６α、７α−エホ
キシーｌβＨ，５βＨ−ビシクロ（３，３，０〕オクタ
ン−３−オン１．６１’７を−３げに冷却した、１モル
ビス（トリメチルシリル）−リチウムアミド／ＴＨＦ溶
ｇ　２０　、ＭｉとＴＨＦ　２０　ｍｌとの混合物に滴
下シテ加える。この混合物をさらに３ｆ）分間攪拌し、
次いで一７ｇに冷却させ、次いでＴＨＦ　５　ｍｌ中の
５−クロロカルボニルノでレリアン酸メチルエステル２
．１５９の溶液を滴下して加える。さらに加分後に、飽
和クエン酸溶液３０　ｍｌを加え、混合物を慣用の方法
で仕上げ処理する。このようにして、２−オキサ−４−
（５−メトキシカルボニル啄ンタメイル）−６α、７α
−エノキ／−１列、５β工（−ビシクロ（３，３，０〕
オクタン−３−オン（ｔｂ）が得られる。

例　　３ 酢酸１２ｍ１中の化合物Ｉａ　５．３２９および酢酸ナ
トリウム０．５２の混合物ｉ１２〜１キ、に冷却し、次
いで４０％過酢酸５．７５’ｉ滴下して加える。混合物
を１２〜１ぎで２日間、攪拌し、水２０ｒｎｌで稀釈し
、次いで混合物を氷により１０〜１ぎに冷却しながら、
亜硫酸すｌ−１，１ウム２２を少量づつ加える。デ／プ
ン−ＫＩ紙試験で陰性の結果が得られた時点で、混合物
を慣用の方法でさらに仕上げ処理する。

このようにして、化合物Ｉｂが得られる。

例　　４ 化合物Ｉａｌｆおよび１０％メタノール性ＫＯＨ溶液１
０ｍ１の混合物を加°で０．５時間攪拌する。混合物を
水性ＨＣＩで酸性にし、次いで慣用の方法によシ仕上げ
処理し、生成する粗製２−オキサ−４−（５−カルボキ
シペンタノイル）−１βＨ，５βＨ−ビシクロ（３，３
，０〕オクト−６−エン−３−オンをピリジンＩＱ　ｍ
ｌに溶解し、く次いで、ｐ−ベンズアミドフェノール１
２、ジシクロへキシルカルボジイミド１？およびｐ−）
ルエンスルホン酸０．１７を加え、混合物を笛で１日放
置し、濾過し、Ｐ液を水中に攪拌しながら加え、沈殿す
る２−オキサ−４−（５−ｐ−ベンズアミドフェノキシ
カ”ルポニルー　被ンタノイル）−１βＨ，５βＨ−ビ
シクロ（３，３，０〕オクト−６−エン−３−オンを戸
別する。

使用例 酸化バリウム５９−ｉメタノール１０　ｍｌおよび水１
０　ｍｌ中の化合物１ａ（粗生成物）２．６６ｆの溶液
に加え、混合物を水蒸気浴上で１６時間、窒素雰囲気下
に保持する（　ｐＨ＝　１０　）。混合物を濾過し、フ
ィルターを水ですすぎ、ｖｓｇ−ｔクエン酸でｐＨ２〜
３に酸性にし、次いでメチレンジクロリドで抽出する。

有機相を１６時間放置し、次いでＮａＨＣＯ３溶液で抽
出する。水性相をクエン酸でｐＨ５に酸性にし、次いで
酢酸エチルで抽出し、抽出液を慣用の方法で仕上げ処理
する。このようにして、６−オキソ−７−（５α−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテン−１α−イル〉−へブタン
酸が得られる。質量ス啄りトル：　ｍ　／　ｅ　（−）
１２０〕＝２０８゜

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１はＨ、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルま
   たはＣ原子６〜１４個を有するアリールであり、そして
   Ｒ＾２およびＲ＾３は一緒になってＯ原子を表わすか、
   あるいはＲ＾２およびＲ＾３は一緒になって単結合を表
   わす）で示されるケトラクトン化合物およびその塩。
2. （２）ａ）２−オキサ−４−（５−メトキシカルボニル
   ペンタノイル）−１βＨ，５βＨ−ビシクロ〔３，３，
   ０〕オクト−６−エン−３−オン、または ｂ）２−オキサ−６α，７α−エポキシ−４−（５−メ
   トキシカルボニルペンタノイ ル）−１βＨ，５βＨ−ビシクロ〔３，３，０〕オクタ
   ン−３−オン である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）式 I で示されるケトラクトン化合物およびその
   塩の製造方法であって、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味を有する）で示
   されるラクトン化合物を式III Ｈａｌ−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿４−ＣＯＯＲ＾４III（
   式中Ｒ＾４はＣ原子１〜６個を有するアルキルまたはＣ
   原子６〜１４個を有するアリールであり、そしてＨａｌ
   はＣｌまたはＢｒである）で示されるアジピン酸エステ
   ル−ハライドと反応させ、そして（または）式 I にお
   いてＲ＾２とＲ＾３とが一緒になって単結合を示す化合
   物を酸化剤で処理することにより式 I においてＲ＾２
   とＲ＾３が一緒になってＯを示す化合物に変換し、そし
   て（または）式 I においてＲ＾１がＲ＾４である化合
   物をケン化することにより式 I においてＲ＾１がＨで
   ある化合物に変換し、そして（または）式 I において
   Ｒ＾１がＨである化合物をエステル化し、そして（また
   は）式 I においてＲ＾１がＨである化合物を塩基で処
   理することによりその塩の一種に変換する、ことを特徴
   とする上記ケトラクトン化合物およびその塩の製造方法
   。
4. （４）式 I で示されるケトラクトン化合物のプロスタ
   グランジン誘導体の合成における使用。