JPS6123193B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌性を有する新規セフアロスポリン
製造上有用な中間体であるセフアロスポリン化合
物の製法に関する。さらに詳しくは、本発明の化
合物は７−オキソ基を有する。

本発明の化合物は構造式： 〔式中、Ａは非干渉基：Ｍは水素または保護エス
テル基を意味する〕 で示される。

非干渉基は７−アミノ−７−メチルチオ化合物
の７−オキソ化合物への変換およびその後のウイ
ツチヒ（Wittig）反応を干渉しない基である。こ
れらの基には、水素、炭素数２〜８のアルカノイ
ルオキシおよび低級アルキキル置換テトラゾリル
が包含される。

保護エステル基は、セフアロスポリンまたはペ
プチド合成の分野でカルボン酸の保護に用いられ
る容易に除去できる基である。これらの基の例に
は、ｔ−ブチル、ベンジル、ベンズヒドリル、
２・２・２−トリクロロエチル、ベンジルオキシ
メチル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ−メトキシフエ
ニル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルなどが包含される。該エステル基の選択は厳密
ではなく、当該分野技術者の裁量範囲のものであ
る。

本発明の化合物は公知の７−アミノセフアロス
ポリンからつぎの一連の反応により製造できる。

７−アミノセフアロスポラン酸エステル〔〕
のアミノ基をベンズアルデヒドのようなアルデヒ
ドと縮合させ、得られたシツフ塩基を充分な量の
水素化ナトリウムのような強塩基と反応させてα
−水素を除去し、ついでメタンチオスルホン酸メ
チルと反応させて、７β−アミノ−７α−メチル
チオ誘導体〔〕に変える。シツフ塩基部分を塩
酸水溶液または硫酸水溶液を用いるような常法に
より加水分解すると化合物〔〕が得られる。７
β−アミノ−７α−メチルチオ化合物〔〕をつ
ぎの２つの方法のうちいずれかにより７−オキソ
セフアロスポラン酸エステル〔〕に変える。好
ましい方法は、例えば、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジオキサンまたはジメチルスル
ホキシドのようなセフアロスポリンおよびその金
属塩を溶解するような水相溶性の有機溶媒中で、
硫黄に配位し、炭素−硫黄結合の切断を補助する
金属塩の存在下、化合物〔〕を少量の水と共に
撹拌する。このような金属塩の例としては塩化第
二水銀および塩化銀のような水銀および銀塩であ
る。もう１つの方法は、湿潤メタノールまたは所
望の反応に充分な量の水を含有するアセトン、テ
トラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの
ような水相溶性の有機溶媒中で、化合物〔〕の
塩酸塩、硫酸塩または硝酸塩のような鉱酸塩を還
流して７−オキソセフアロスポリンを得る。

７−オキソセフアロスポリンは水和物として反
応系から分離することもできるが、これは、25〜
60℃で真空乾燥することにより容易に所望のケト
ンに変えることができる。

該新規７−オキソセフアロスポリンは新規セフ
アロスポリンの製造上、有用な中間体である。例
えば、７−オキソセフアロスポラン酸エステルを
フエノキシアセチルメチレントリフエニルホスホ
ランで処理して７−フエノキシアセチルメチレン
セフアロスポラン酸エステルを得る。このメチレ
ン２重結合を白金またはパラジウムのような触媒
を用いて接触水添し、ついですべての保護エステ
ル基を開裂し、抗菌剤である７β−フエノキシア
セチルメチルセフアロスポリンを得る。種々のア
シルメチレントリフエニルホスホランを用いて多
くの新規セフアロスポリンを製造することができ
るが、その製法および反応は当該分野技術者の裁
量範囲のものである。

さらに、７−オキソセフアロスポリンを還元す
ると、セフアロスポリン分野で公知の種々のアシ
ル基でアシル化できる７−ヒドロキシセフアロス
ポリンが得られる。例えば、７−ヒドロキシセフ
アロスポラン酸ｔ−ブチルエステルを塩化フエノ
キシアセチルでアシル化し、保護エステルを除去
すると、７−フエノキシアセトキシセフアロスポ
ラン酸が得られる。この化合物は種々のグラム陽
性菌および陰性菌に対して抗菌性を示す。

つぎに、出発物質の製法を示す参考例および本
発明化合物の製法を示す実施例を挙げ、さらに詳
しく説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。

参考例 １ ７β−アミノ−７α−メチルチオデアセトキシ
セフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル デアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエ
ステル54ｇ（0.2モル）をメタノール500mlに溶解
し、ベンズアルデヒド23ｇ（0.22モル）で処理す
る。混合液を冷却後、結晶生成物を濾過し、少量
の冷メタノールで洗滌し、乾燥して７β−ベンジ
リデンアミノデアセトキシセフアロスポラン酸ｔ
−ブチルエステルを得る。

７β−ベンジリデンアミノデアセトキシセフア
ロスポラン酸ｔ−ブチルエステル2.16ｇ（6.0ミ
リモル）を無水ジメチルルホルムアミド
（DMF）60mlに溶解した撹拌溶液に、窒素雰囲気
下、−15℃で水素化ナトリウム6.3ミリモルを加え
る。40分後、メタンチオスルホン酸メチル0.755
ｇ（6.0ミリモル）を加え、10分間撹拌する。つ
いで、混合液をエーテル150mlで稀釈し、水で完
全に洗滌し、５％重炭酸ナトリウム溶液で１回洗
滌し、硫酸カルシウムで乾燥する。溶媒を蒸発
し、残渣をアセトン−ヘキサンから再結晶して、
７α−メチルチオ誘導体1.45ｇを得る。融点161
〜162℃ ７β−ベンジリデンアミノ−７α−メチルチオ
デアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエス
テル13.9ｇ（34.4ミリモル）をアセトン150mlに
溶解し、12N塩酸３ml（36ミリモル）を水1.5ml
に加えた溶液で処理する。結晶が生じたら、混合
液をエーテル200mlで稀釈し、濾過して表記化合
物の塩酸塩11.0ｇを得る。融点130〜135℃ この塩酸塩を５％重炭酸ナトリウム溶液で処理
し、塩化メチレンで抽出して表記化合物の遊離塩
基を定量的に得る、融点169〜171℃ 参考例 ２ ７β−アミノ−７α−メチルチオセフアロスポ
ラン酸ｔ−ブチルエステル メタノール250ml中、25℃で、７β−アミノセ
フアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル3.28ｇ（10
ミリモル）およびベンズアルデヒド1.28ｇ（10.5
ミリモル）を30分間撹拌し、蒸気浴上で10分間加
温する。溶媒を蒸発し、ベンゼンで共沸蒸留をく
り返して水分を除き、７β−ベンジリデンアミノ
セフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステルを得る。

前記参考例１と同様にして、この生成物3.2ｇ
（7.9ミリモル）を無水DMF80mlに溶解し、水素
化ナトリウム8.3ミリモルおよびメタンチオスル
ホン酸メチル7.9ミリモルで処理して、７α−メ
チルチオ化合物を得る。この７β−ベンジリデン
アミノ−７α−メチルチオセフアロスポラン酸ｔ
−ブチルエステルをわずかに過剰の塩酸で処理
し、表記化合物の塩酸塩を得、５％水素化ナトリ
ウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出して遊離
塩基に変える。

実施例 １ ７−オキソデアセトキシセフアロスポラン酸ｔ
−ブチルエステル Ａ 法 ７β−アミノ−７α−メチルチオデアセトキシ
セフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル4.0ｇ
（12.66ミリモル）をDMF75mlおよび水2.5mlの混
合液に溶解した撹拌溶液に塩化第二水銀3.43ｇ
（12.66ミリモル）を加える。25℃で30分間撹拌し
た後、エーテル300mlおよび水300mlを加える。混
合液を濾過し、エーテル層を分離し、水層を新た
なエーテル150mlで抽出する。エーテル層を合
し、水で洗滌し、乾燥し、蒸発して油を得、エー
テルを抽出液としてフロリジルカラムにすばやく
通し、黄色油状の表記化合物1.8ｇを得る。

Ｂ 法 湿潤メタノール２mlに７β−アミノ−７α−メ
チルチオデアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブ
チルエステル塩酸塩30mgを溶解し、1.5時間還流
する。溶媒を蒸発し、残渣をエーテルで抽出し、
濾過する。エーテルを蒸発して表記化合物を得
る。

テトラヒドロフラン−水およびアセトン−水で
も同様に行なえる。前記の塩酸塩をテトラヒドロ
フラン−塩酸およびDMF−塩酸で処理しても表
記化合物が得られる。

表記の油状化合物は７−ケトンに相当する5.46
ミクロンの位置に赤外吸収ピークを有する。

実施例 ２ ７−オキソセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエス
テル 前記実施例１のＡ法と同様にして、７β−アミ
ノ−７α−メチルチオセフアロスポラン酸ｔ−ブ
チルエステル4.7ｇ（12.66ミリモル）をDMF75ml
および水2.5mlに溶解し、塩化第二水銀3.43ｇ
（12.66ミリモル）で処理し、表記の化合物を得
る。水化物の融点99〜100℃（分解） 参考例 ３ ７β−フエノキシアセチルメチルデアセトキシ
セフアロスポラン酸 ベンゼン100mlに７−オキソデアセトキシセフ
アロスポラン酸ｔ−ブチルエステル0.8ｇ（３ミ
リモル）およびフエノキシアセチルメチレントリ
フエニルホスホラン1.29ｇ（3.1ミリモル）を溶
解し、４時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣をシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付す。
分離した不飽和生成物を酢酸エチルに溶解し、二
酸化白金上で１モル当量の水素がとり込まれるま
で水添する。溶媒を蒸発し、わずかにトランス型
エピマーを含む生成物を得、該エピマーをシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーに付して除去する。

得られた生成物を、10℃で１時間、トリフルオ
ロ酢酸10mlで処理する。過剰のトリフルオロ酢酸
を蒸発し、残渣をエーテル−ヘキサンでトリチユ
レートして表記の化合物を得る。

参考例 ４ ７β−フエノキシアセチルメチルセフアロスポ
ラン酸 前記実施例３の方法に従い、７−オキソセフア
ロスポラン酸ｔ−ブチルエステルをフエノキシア
セチルメチレントリフエニルホスホランと反応さ
せ、得られた生成物を二酸化白金上で水添し、ト
リフルオロ酢酸で処理して表記の化合物を得る。

実施例 ３ 前記参考例１の方法に従つて製造される７β−
アミノ−７α−メチルチオ−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、前記
実施例１のＡ法に従い、水および塩化第二水銀で
処理してガム状の７−オキソ−３−（１−メチル
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得
る。

この化合物は７−ケトンに相当する5.46ミクロ
ンの位置に赤外吸収ピークを有する。

この化合物は前記参考例３と同様な方法に用い
られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、ＡおよびＭは後記と同じである］ で示されるアミノメチルチオ化合物を水含有水相
   溶性有機溶媒および金属塩で処理するか、または
   該アミノメチルチオ化合物の鉱酸塩を水含有水相
   溶性有機溶媒で処理することを特徴とする式： ［式中、Ａは水素、低級アルカノイルオキシまた
   は低級アルキル置換テトラゾリルチオ：Ｍは水素
   または保護エステル基を意味する］ で示される新規セフアロスポリン中間体の製法。