JP3073437B2 - ３−ホルミル−セフェム誘導体の製造方法 - Google Patents
３−ホルミル−セフェム誘導体の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【０００１】本発明は、対応する３−ヒドロキシメチル
−セフェム誘導体を酸化することによる、一般式
（Ｉ）：
−セフェム誘導体を酸化することによる、一般式
（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、Ｒ1 は、水素又はアミノ保護基を
表し；Ｒ2 は、水素又はアミノ保護基を表し；そしてＲ
3 は、カルボン酸保護基を表す）で示される３−ホルミ
ル−セフェム誘導体の新規な製造方法に関する。
表し；Ｒ2 は、水素又はアミノ保護基を表し；そしてＲ
3 は、カルボン酸保護基を表す）で示される３−ホルミ
ル−セフェム誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００４】３−ホルミル−セフェム誘導体の公知の製
造方法は、カルボン酸無水物の存在下で、対応する３−
ヒドロキシメチル化合物を脂肪族スルホキシドで酸化す
ることよりなる（DE 2128605）。しかし、この方法は、
セフェム環の二重結合の異性化反応だけでなく、ラクト
ン形成も起こりうるため、ある種の不利な点を有する。
もしジメチルスルホキシドを脂肪族スルホキシドとして
使用すると、ジメチルスルホキシド反応生成物の非常に
不愉快な臭いが重大になる。
造方法は、カルボン酸無水物の存在下で、対応する３−
ヒドロキシメチル化合物を脂肪族スルホキシドで酸化す
ることよりなる（DE 2128605）。しかし、この方法は、
セフェム環の二重結合の異性化反応だけでなく、ラクト
ン形成も起こりうるため、ある種の不利な点を有する。
もしジメチルスルホキシドを脂肪族スルホキシドとして
使用すると、ジメチルスルホキシド反応生成物の非常に
不愉快な臭いが重大になる。
【０００５】本発明は、先行技術の不利な点を持たない
３−ホルミル−セフェム誘導体の製造方法をここに提供
する。
３−ホルミル−セフェム誘導体の製造方法をここに提供
する。
【０００６】本発明による方法は、一般式（II）：
【０００７】
【化８】
【０００８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同
義である）で示される３−ヒドロキシメチル−セフェム
誘導体を、一般式（III)：
義である）で示される３−ヒドロキシメチル−セフェム
誘導体を、一般式（III)：
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、Ｒ4 は、同一又は異なる低級アル
キル基を表し；Ｒ5 及びＲ6 は、両方が水素又は低級ア
ルコキシを表すか、或は一方が、水素を表し、かつ他方
が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ又はＮＨ−ＣＯ−低
級アルキルを表すか；或はＲ5 とＲ6 は、一緒になっ
て、一般式（IVａ）、（IVｂ）又は（IVｃ）：
キル基を表し；Ｒ5 及びＲ6 は、両方が水素又は低級ア
ルコキシを表すか、或は一方が、水素を表し、かつ他方
が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ又はＮＨ−ＣＯ−低
級アルキルを表すか；或はＲ5 とＲ6 は、一緒になっ
て、一般式（IVａ）、（IVｂ）又は（IVｃ）：
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中、Ｒ7 は、同一又は異なる低級アル
キル基を表す）で示されるケタール基を表し；そしてＹ
は、一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）又は（Ｖｃ）：
キル基を表す）で示されるケタール基を表し；そしてＹ
は、一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）又は（Ｖｃ）：
【００１３】
【化１１】
【００１４】（式中、Ｘ- は、陰イオンを表す）で示さ
れる基を表す）で示される化合物の存在下で、無機次亜
ハロゲン酸塩又は亜ハロゲン酸塩で酸化することよりな
る。
れる基を表す）で示される化合物の存在下で、無機次亜
ハロゲン酸塩又は亜ハロゲン酸塩で酸化することよりな
る。
【００１５】酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、かつ
触媒として４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−１−オキシドを用いるアルコールからア
ルデヒドへの酸化は、原理的に公知である（J. Org. Ch
em. vol.52, No.12, 1987, pp. 2559-2562）。しかし、
不飽和アルコールの反応に関しては、副反応によりもた
らされるこの酸化反応の不充分な選択性と収率の低さが
指摘されていた（Organic Syntheses, Coll. Vol 8 199
3 p.369)。したがって、本発明による一般式（II）の不
飽和アルコールの酸化が、高選択性及び高収率で進行す
ることは驚くべきことである。
触媒として４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−１−オキシドを用いるアルコールからア
ルデヒドへの酸化は、原理的に公知である（J. Org. Ch
em. vol.52, No.12, 1987, pp. 2559-2562）。しかし、
不飽和アルコールの反応に関しては、副反応によりもた
らされるこの酸化反応の不充分な選択性と収率の低さが
指摘されていた（Organic Syntheses, Coll. Vol 8 199
3 p.369)。したがって、本発明による一般式（II）の不
飽和アルコールの酸化が、高選択性及び高収率で進行す
ることは驚くべきことである。
【００１６】「アミノ保護基」という用語は、アミノ基
の１つのプロトン又は両方のプロトンを置き換えるため
に通常使用される保護基を含む。このような基の例は、
Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, C
hapter 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.218
-287に記載されている。このような保護基の公知の例に
は：ベンジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニ
ル、フタロイルなどがある。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルカルボニルは、好適な
保護基である。
の１つのプロトン又は両方のプロトンを置き換えるため
に通常使用される保護基を含む。このような基の例は、
Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, C
hapter 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.218
-287に記載されている。このような保護基の公知の例に
は：ベンジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニ
ル、フタロイルなどがある。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルカルボニルは、好適な
保護基である。
【００１７】「カルボン酸保護基」という用語は、カル
ボキシル基のプロトンを置き換えるために通常使用され
る保護基を含む。このような基の例は、Green T. Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John
Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.152-192に記載され
ている。このような保護基の公知の例には：ベンズヒド
リル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、メトキシメチルなどがある。ベンズヒ
ドリルは、好適な保護基である。
ボキシル基のプロトンを置き換えるために通常使用され
る保護基を含む。このような基の例は、Green T. Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John
Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.152-192に記載され
ている。このような保護基の公知の例には：ベンズヒド
リル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、メトキシメチルなどがある。ベンズヒ
ドリルは、好適な保護基である。
【００１８】「低級アルキル」という用語は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ルなどのような、７個までの炭素原子を有する直鎖又は
分岐鎖飽和炭化水素残基を包含する。
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ルなどのような、７個までの炭素原子を有する直鎖又は
分岐鎖飽和炭化水素残基を包含する。
【００１９】「低級アルコキシ」という用語は、例え
ば、メトキシ、ブチルオキシ及びヘキシルオキシのよう
な、酸素原子を介して結合している、前記で定義した低
級アルキル基を意味する。
ば、メトキシ、ブチルオキシ及びヘキシルオキシのよう
な、酸素原子を介して結合している、前記で定義した低
級アルキル基を意味する。
【００２０】「アルキルカルボニルオキシ」という用語
は、酸素原子を介して結合しているアルキルカルボニル
残基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語
は、カルボニル基により結合しているアルキル基を意味
し、アセチルやプロピオニルなどのような低級アルキル
カルボニル基だけでなく、例えばカプロイルなどのより
長鎖のアルキルカルボニル基をも包含する。
は、酸素原子を介して結合しているアルキルカルボニル
残基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語
は、カルボニル基により結合しているアルキル基を意味
し、アセチルやプロピオニルなどのような低級アルキル
カルボニル基だけでなく、例えばカプロイルなどのより
長鎖のアルキルカルボニル基をも包含する。
【００２１】「アリールカルボニルオキシ」という用語
は、酸素原子を介して結合しているアリールカルボニル
残基を意味する。「アリールカルボニル」という用語
は、カルボニル基を介して結合しているアリール基を意
味する。「アリール」という用語は、例えば、置換基と
して低級アルキル基又は低級アルコキシ基が考慮され
る、場合により置換されているフェニル残基のような、
炭素原子を介して結合し、場合により置換されている６
員芳香族の環残基を意味する。
は、酸素原子を介して結合しているアリールカルボニル
残基を意味する。「アリールカルボニル」という用語
は、カルボニル基を介して結合しているアリール基を意
味する。「アリール」という用語は、例えば、置換基と
して低級アルキル基又は低級アルコキシ基が考慮され
る、場合により置換されているフェニル残基のような、
炭素原子を介して結合し、場合により置換されている６
員芳香族の環残基を意味する。
【００２２】本発明により、一般式（II）の３−ヒドロ
キシメチル−セフェム誘導体は、完全に又は部分的に有
機溶媒に溶解することができる。
キシメチル−セフェム誘導体は、完全に又は部分的に有
機溶媒に溶解することができる。
【００２３】本発明の範囲の適切な溶媒は、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、酢酸ブチル、ジエチル
エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロ
メタンなど、及びこのような溶媒の相互の又はテトラヒ
ドロフランとの混合物であることができる。ジクロロメ
タン及び酢酸エチルが、好適である。
ン、酢酸エチル、クロロホルム、酢酸ブチル、ジエチル
エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロ
メタンなど、及びこのような溶媒の相互の又はテトラヒ
ドロフランとの混合物であることができる。ジクロロメ
タン及び酢酸エチルが、好適である。
【００２４】使用される酸化剤は、例えば次亜塩素酸ナ
トリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウ
ム、次亜臭素酸ナトリウムなどの無機次亜ハロゲン酸
塩、或は例えば亜臭素酸ナトリウム又はカリウムのよう
な亜ハロゲン酸塩である（J. Org. Chemistry, Vol 56,
1991, page 2416-2421)。
トリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウ
ム、次亜臭素酸ナトリウムなどの無機次亜ハロゲン酸
塩、或は例えば亜臭素酸ナトリウム又はカリウムのよう
な亜ハロゲン酸塩である（J. Org. Chemistry, Vol 56,
1991, page 2416-2421)。
【００２５】この酸化剤は、水溶液の形で使用すること
ができ、或は、例えばChemistry Letters, 1994, pp. 1
411-1414に記載されている方法で電気化学反応によりそ
の場で形成させることもできる。
ができ、或は、例えばChemistry Letters, 1994, pp. 1
411-1414に記載されている方法で電気化学反応によりそ
の場で形成させることもできる。
【００２６】３−ヒドロキシメチル−セフェム誘導体か
ら３−ホルミル−セフェム誘導体への完全な酸化のため
には、例えば、酸化剤として次亜塩素酸塩が使用される
時には、３−ヒドロキシメチル−セフェム誘導体の量に
基づき少なくとも等モル量の次亜塩素酸塩を要するが、
一般には１００％までの過剰の次亜塩素酸塩を使用する
ことが望ましい。
ら３−ホルミル−セフェム誘導体への完全な酸化のため
には、例えば、酸化剤として次亜塩素酸塩が使用される
時には、３−ヒドロキシメチル−セフェム誘導体の量に
基づき少なくとも等モル量の次亜塩素酸塩を要するが、
一般には１００％までの過剰の次亜塩素酸塩を使用する
ことが望ましい。
【００２７】この酸化は、触媒として一般式（III)の化
合物の存在下で行われる。触媒の添加は、本発明による
酸化に必須である。式（III)の２，２，６，６−テトラ
メチル化合物は、好適な触媒である。２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥ
ＭＰＯ）は特に好適である。
合物の存在下で行われる。触媒の添加は、本発明による
酸化に必須である。式（III)の２，２，６，６−テトラ
メチル化合物は、好適な触媒である。２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥ
ＭＰＯ）は特に好適である。
【００２８】一般式（III)の化合物の調製は、例えばSy
nthesis, 1971, p.190以下参照に記載されている。
nthesis, 1971, p.190以下参照に記載されている。
【００２９】一般式（II）の３−ヒドロキシメチル−セ
フェム誘導体の酸化は出発物質に基いて、一般式（III)
の化合物の１〜２０ mol％、好適には３〜７ mol％を使
用して行われる。
フェム誘導体の酸化は出発物質に基いて、一般式（III)
の化合物の１〜２０ mol％、好適には３〜７ mol％を使
用して行われる。
【００３０】この酸化系は、例えば、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどのよ
うな緩衝液の使用を含む。
ム、酢酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどのよ
うな緩衝液の使用を含む。
【００３１】臭素含有酸化剤が使用されないならば（使
用される場合には、臭化物の添加は余分である）、３−
ヒドロキシメチル−セフェム誘導体に対して１〜２０ m
ol％の量で臭化ナトリウム又はカリウムの形で好都合に
導入される臭化物イオンにより、この酸化は促進され
る。
用される場合には、臭化物の添加は余分である）、３−
ヒドロキシメチル−セフェム誘導体に対して１〜２０ m
ol％の量で臭化ナトリウム又はカリウムの形で好都合に
導入される臭化物イオンにより、この酸化は促進され
る。
【００３２】この酸化は、−１５℃〜５０℃、好適には
０℃〜５℃の温度範囲で行うことが好都合である。好都
合には、大気圧下で行うことができる。
０℃〜５℃の温度範囲で行うことが好都合である。好都
合には、大気圧下で行うことができる。
【００３３】酸化剤を除いた全ての反応体を準備し、酸
化剤を秤量して添加することが好都合である。
化剤を秤量して添加することが好都合である。
【００３４】３−ホルミル−セフェム誘導体への粗生成
物の処理は、塩化メチレン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテルなどのような溶媒で抽出して行うこ
とができる。再結晶又は再沈殿により、更に精製するこ
とができる。
物の処理は、塩化メチレン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテルなどのような溶媒で抽出して行うこ
とができる。再結晶又は再沈殿により、更に精製するこ
とができる。
【００３５】本発明による方法によって、高収率、しば
しば、ほぼ定量的に、３−ヒドロキシメチル−セフェム
誘導体から３−ホルミル−セフェム誘導体への変換を達
成することができる。
しば、ほぼ定量的に、３−ヒドロキシメチル−セフェム
誘導体から３−ホルミル−セフェム誘導体への変換を達
成することができる。
【００３６】これらの３−ホルミル−セフェム誘導体
は、セファロスポリン誘導体の合成に有用な中間体であ
る。例えば、一般式（VI）：
は、セファロスポリン誘導体の合成に有用な中間体であ
る。例えば、一般式（VI）：
【００３７】
【化１２】
【００３８】（式中、Ｒ11は、セファロスポリン化学に
おける通常のカルボン酸から誘導されるアシル基を表
し；Ｒ8 は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル−Ｑm 、
シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シ
クロアルケニル、低級アルキニル、アラルキル−Ｑm、
アリール−Ｑm 、アリールオキシ、アラルコキシ又は複
素環を表し；Ｑm は、−ＣＯ−又は−ＳＯ2 を表し；ｍ
は、０又は１を表し；そしてｎは、０、１又は２を表
す）で示されるセファロスポリン誘導体を、EP-A-0 620
225に記載されているように製造することができる。
おける通常のカルボン酸から誘導されるアシル基を表
し；Ｒ8 は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル−Ｑm 、
シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シ
クロアルケニル、低級アルキニル、アラルキル−Ｑm、
アリール−Ｑm 、アリールオキシ、アラルコキシ又は複
素環を表し；Ｑm は、−ＣＯ−又は−ＳＯ2 を表し；ｍ
は、０又は１を表し；そしてｎは、０、１又は２を表
す）で示されるセファロスポリン誘導体を、EP-A-0 620
225に記載されているように製造することができる。
【００３９】下記の実施例は、本発明を更に詳しく説明
するものであるが、本発明を何ら限定するものではな
い。
するものであるが、本発明を何ら限定するものではな
い。
【００４０】
実施例１：ジクロロメタンを溶媒として使用する（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 〔Ｒ1 ＝ＣＨ3 −Ｃ（ＣＨ3)2 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝（Ｃ6 Ｈ5)2 −ＣＨ−〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
３．０ｇ（６mmol）を、３５℃に加温しながらジクロロ
メタン２４mlに溶解した。この溶液を２２℃に冷却後、
水２４ml中の臭化カリウム９０mg（０．７６mmol）と重
炭酸ナトリウム２４０mg（２．８６mmol）の溶液を添加
した。継続的に撹拌（約６００rpm)しながらこの溶液を
０℃に冷却し、次に２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）６０mg
（０．３８mmol）で処理した。１５％（ｗ／ｖ）次亜塩
素酸ナトリウム水溶液３．６ml（７．２mmol）を１時間
以内に０〜２℃で添加した。反応混合物の撹拌を更に３
０分間続け、次いで薄層クロマトグラフィー分析に従
い、反応を終了した。ジクロロメタン／水での抽出及び
希塩化ナトリウム溶液での有機相の洗浄による通常の方
法で反応混合物の処理を行った。有機相の乾燥及び留去
により、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の含有量９４．４％（ＨＰＬＣ面積％）の粗生成物３．
２ｇを得た。粗生成物の再結晶により、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミ
ノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルの含有量９９．０％（Ｈ
ＰＬＣ面積％）の白色結晶２．４９ｇ（理論値の８３
％）（融点１７２〜１７３℃）を得た。
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 〔Ｒ1 ＝ＣＨ3 −Ｃ（ＣＨ3)2 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝（Ｃ6 Ｈ5)2 −ＣＨ−〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
３．０ｇ（６mmol）を、３５℃に加温しながらジクロロ
メタン２４mlに溶解した。この溶液を２２℃に冷却後、
水２４ml中の臭化カリウム９０mg（０．７６mmol）と重
炭酸ナトリウム２４０mg（２．８６mmol）の溶液を添加
した。継続的に撹拌（約６００rpm)しながらこの溶液を
０℃に冷却し、次に２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）６０mg
（０．３８mmol）で処理した。１５％（ｗ／ｖ）次亜塩
素酸ナトリウム水溶液３．６ml（７．２mmol）を１時間
以内に０〜２℃で添加した。反応混合物の撹拌を更に３
０分間続け、次いで薄層クロマトグラフィー分析に従
い、反応を終了した。ジクロロメタン／水での抽出及び
希塩化ナトリウム溶液での有機相の洗浄による通常の方
法で反応混合物の処理を行った。有機相の乾燥及び留去
により、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の含有量９４．４％（ＨＰＬＣ面積％）の粗生成物３．
２ｇを得た。粗生成物の再結晶により、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミ
ノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルの含有量９９．０％（Ｈ
ＰＬＣ面積％）の白色結晶２．４９ｇ（理論値の８３
％）（融点１７２〜１７３℃）を得た。
【００４１】実施例２ 酢酸エチルを溶媒として使用する（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ〕−
３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの製造 〔Ｒ1 ＝ＣＨ3 −Ｃ（ＣＨ3)2 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝（Ｃ6 Ｈ5)2 −ＣＨ−〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
９．０ｇ（１８mmol）を、酢酸エチル７４mlに部分的に
溶解した。水６６ml中の臭化カリウム２７０mg（２．３
mmol）と重炭酸ナトリウム７２０mg（８．６mmol）の溶
液を添加した。継続的に撹拌しながらこの混合物を０℃
に冷却し、次に酢酸エチル１ml中の２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭ
ＰＯ）１８０mg（１．１５mmol）の溶液で処理した。１
７．７％（ｗ／ｖ）次亜塩素酸ナトリウム水溶液９．１
５ml（２１．８mmol）を１時間以内に０〜２℃で添加し
た。反応混合物の撹拌を更に１５分間続け、次いで薄層
クロマトグラフィー分析に従い、反応を終了した。酢酸
エチル／水での抽出及び希塩化ナトリウム溶液での有機
相の洗浄による通常の方法で反応混合物の処理を行っ
た。有機相の乾燥及び留去、並びに粗生成物の再結晶に
より、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの
含有量９６．４％（ＨＰＬＣ面積％）の白色結晶８．１
ｇ（理論値の９１％）を得た。
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ〕−
３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの製造 〔Ｒ1 ＝ＣＨ3 −Ｃ（ＣＨ3)2 −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝（Ｃ6 Ｈ5)2 −ＣＨ−〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
９．０ｇ（１８mmol）を、酢酸エチル７４mlに部分的に
溶解した。水６６ml中の臭化カリウム２７０mg（２．３
mmol）と重炭酸ナトリウム７２０mg（８．６mmol）の溶
液を添加した。継続的に撹拌しながらこの混合物を０℃
に冷却し、次に酢酸エチル１ml中の２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭ
ＰＯ）１８０mg（１．１５mmol）の溶液で処理した。１
７．７％（ｗ／ｖ）次亜塩素酸ナトリウム水溶液９．１
５ml（２１．８mmol）を１時間以内に０〜２℃で添加し
た。反応混合物の撹拌を更に１５分間続け、次いで薄層
クロマトグラフィー分析に従い、反応を終了した。酢酸
エチル／水での抽出及び希塩化ナトリウム溶液での有機
相の洗浄による通常の方法で反応混合物の処理を行っ
た。有機相の乾燥及び留去、並びに粗生成物の再結晶に
より、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ
−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの
含有量９６．４％（ＨＰＬＣ面積％）の白色結晶８．１
ｇ（理論値の９１％）を得た。
【００４２】実施例３：（６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンジル
カルボニルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 〔Ｒ1 ＝（Ｃ6 Ｈ5)−ＣＨ2 −ＣＯ−、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3
＝（Ｃ6 Ｈ5)2 −ＣＨ−〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンジルカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル９．３ｇ（１８mmol）を、
ジクロロメタン２４mlとＴＨＦ１２mlの混合物に部分的
に溶解した。水６６ml中の臭化カリウム２７０mg（２．
３mmol）と重炭酸ナトリウム７２０mg（８．６mmol）の
溶液を添加した。継続的に撹拌しながらこの混合物を０
℃に冷却し、次に２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）１０５mg
（０．６７mmol）で処理した。１７．９％（ｗ／ｖ）次
亜塩素酸ナトリウム水溶液９ml（２１．６mmol）を１時
間以内に０〜２℃で添加した。反応混合物の撹拌を更に
１５分間続け、次いで薄層クロマトグラフィー分析に従
い、反応を終了した。ジクロロメタン／水での抽出によ
る通常の方法で反応混合物の処理を行った。有機相の乾
燥及び留去、並びに粗生成物の再沈殿により、（６Ｒ，
７Ｒ）−７−ベンジルカルボニルアミノ−３−ホルミル
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの含有量９８．７％（ＨＰＬＣ面積％）の
白色粉末（融点１３０〜１３２℃）８．９ｇ（理論値の
９６％）を得た。
カルボニルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 〔Ｒ1 ＝（Ｃ6 Ｈ5)−ＣＨ2 −ＣＯ−、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3
＝（Ｃ6 Ｈ5)2 −ＣＨ−〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−ベンジルカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル９．３ｇ（１８mmol）を、
ジクロロメタン２４mlとＴＨＦ１２mlの混合物に部分的
に溶解した。水６６ml中の臭化カリウム２７０mg（２．
３mmol）と重炭酸ナトリウム７２０mg（８．６mmol）の
溶液を添加した。継続的に撹拌しながらこの混合物を０
℃に冷却し、次に２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）１０５mg
（０．６７mmol）で処理した。１７．９％（ｗ／ｖ）次
亜塩素酸ナトリウム水溶液９ml（２１．６mmol）を１時
間以内に０〜２℃で添加した。反応混合物の撹拌を更に
１５分間続け、次いで薄層クロマトグラフィー分析に従
い、反応を終了した。ジクロロメタン／水での抽出によ
る通常の方法で反応混合物の処理を行った。有機相の乾
燥及び留去、並びに粗生成物の再沈殿により、（６Ｒ，
７Ｒ）−７−ベンジルカルボニルアミノ−３−ホルミル
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの含有量９８．７％（ＨＰＬＣ面積％）の
白色粉末（融点１３０〜１３２℃）８．９ｇ（理論値の
９６％）を得た。
【００４３】実施例４〜１２：一般式（III)の別の触媒
の存在下での（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの酸化 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（バッチサイズ０．５ｇ〜３ｇ）を、実施例１に記載さ
れた方法で、次亜塩素酸ナトリウム溶液１．２mol 当量
を用いて対応する３−ホルミル−セフェム誘導体である
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルに変換し
た。実施例１とは対照的に、ＴＥＭＰＯの代わりに、他
に記載がなければ出発物質に対して６．４mol ％の量で
一般式（III)の別の触媒を使用した。
の存在下での（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの酸化 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（バッチサイズ０．５ｇ〜３ｇ）を、実施例１に記載さ
れた方法で、次亜塩素酸ナトリウム溶液１．２mol 当量
を用いて対応する３−ホルミル−セフェム誘導体である
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルに変換し
た。実施例１とは対照的に、ＴＥＭＰＯの代わりに、他
に記載がなければ出発物質に対して６．４mol ％の量で
一般式（III)の別の触媒を使用した。
【００４４】使用した触媒と得られた３−ホルミルセフ
ェム誘導体の収率を第１表及び第２表に示した。
ェム誘導体の収率を第１表及び第２表に示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 211/94 Ｃ０７Ｄ 211/94 491/113 491/113 (72)発明者 ペーター・フォークト スイス国、ツェーハー−4142 ミュンヘ ンシュタイン、ハウプトシュトラーセ 19 (56)参考文献 特開 昭47−933（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（1987），Ｖ ｏｌ．52，Ｎｏ．12，ｐａｇｅｓ 2559 −2562 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（1990），Ｖ ｏｌ．55，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ 462 −466 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（1991），Ｖ ｏｌ．56，Ｎｏ．７，ｐａｇｅｓ 2416 −2421 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 B01J 31/02 102 C07D 211/94 C07D 491/113 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素又はアミノ保護基を表し；Ｒ2
は、水素又はアミノ保護基を表し；そしてＲ3 は、カル
ボン酸保護基を表す）で示される３−ホルミル−セフェ
ム誘導体を製造する方法であって、一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義である）で
示される３−ヒドロキシメチル−セフェム誘導体を、一
般式（III)： 【化３】 （式中、Ｒ4 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
し；Ｒ5 及びＲ6 は、両方が水素又は低級アルコキシを
表すか、或は一方が、水素を表し、かつ他方が、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ア
リールカルボニルオキシ又はＮＨ−ＣＯ−低級アルキル
を表すか；或はＲ5 とＲ6 は、一緒になって、一般式
（IVａ）、（IVｂ）又は（IVｃ）： 【化４】 （式中、Ｒ7 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
す）で示されるケタール基を表し；そしてＹは、一般式
（Ｖａ）、（Ｖｂ）又は（Ｖｃ）： 【化５】 （式中、Ｘ- は、陰イオンを表す）で示される基を表
す）で示される化合物の存在下で、無機次亜ハロゲン酸
塩又は亜ハロゲン酸塩で酸化することを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 一般式（III)の化合物が、２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド又は４−メ
トキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１
−オキシドである、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 一般式（III)の化合物を、１〜１０ mol
％、特に３〜７ mol％量使用する、請求項１又は２記載
の方法。 - 【請求項４】 酸化剤として、次亜塩素酸ナトリウムを
１〜２mol 当量使用する、請求項１〜３のいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項５】 酸化を、ＫＢｒ及びＮａＨＣＯ3 の存在
下で行う、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 酸化を、ジクロロメタンの存在下で行
う、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 酸化を、酢酸エチルの存在下で行う、請
求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 酸化を、−１５℃〜＋５℃、好適には０
℃〜＋５℃の温度で行う、請求項１〜７のいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項９】一般式（II）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 は、水素又はアミノ保護基を表し；Ｒ2
は、水素又はアミノ保護基を表し；そしてＲ3 は、カル
ボン酸保護基を表す）で示される３−ヒドロキシメチル
−セフェム誘導体を、一般式（III）： 【化１５】 （式中、Ｒ4 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
し；Ｒ5 及びＲ6 は、両方が水素又は低級アルコキシを
表すか、或いは一方が、水素を表し、かつ他方がヒドロ
キシ低級アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリ
ールカルボニルオキシ又はＮＨＣＯ−低級アルキルを表
すか；或いはＲ5 とＲ6 は、一緒になって、一般式（IV
ａ）、（IVｂ）又は（IVｃ）： 【化１６】 （式中、Ｒ7 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
す）で示されるケタール基を表し；そしてＹは、一般式
（Ｖａ）、（Ｖａ）又は（Ｖａ）: 【化１７】 （式中、Ｘ-は、陰イオンを表す）で示される基を表
す）で示される化合物の存在下に、無機次亜ハロゲン酸
塩又は亜ハロゲン酸塩で酸化し、一般式（Ｉ）： 【化１８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義である）で
示される３−ホルミル−セフェム誘導体を得、式（Ｉ）
の化合物を、式（３）： 【化１９】 （式中、Ｐｈは、フェニルであり；Ｒ8は、水素、ヒド
ロキシ、低級アルキル−Ｑm 、シクロアルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルケニル、シクロアケニル、低級アル
キニル、アラルキル−Ｑm 、アリール−Ｑm 、アリルオ
キシ、アラルキルオキシ又は複素環であり；Ｑm は、−
ＣＯ−又は−ＳＯ2 を表し； ｍは、０又は１を表し；そしてｎは、０、１又は２を表
す）のウィッティッヒ試薬と処理し、得られた一般式
（４）： 【化２０】 （式中、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂ
ｈは、ベンズヒドリルであり、そしてＲ8 及びｎは、上
記と同義である）で示される化合物を、相当する一般式
（５）： 【化２１】 （式中、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂ
ｈは、ベンズヒドリルであり、そしてＲ8 及びｎは、上
記と同義である）で示される化合物へ酸化し、式（５）
の化合物を、一般式（６）： 【化２２】 （式中、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂ
ｈは、ベンズヒドリルであり、そしてＲ8 及びｎは、上
記と同義である）で示される化合物へ、脱酸素し、式
（６）の化合物を、トリフルオロ酢酸と処理し、一般式
（７）： 【化２３】 （式中、Ｒ8 及びｎは、上記と同義である）で示される
化合物を得、次いで式（７）の化合物を、一般式
（８）： 【化２４】 （式中、Ｒ9 は、水素、低級アルキル又はシクロアルキ
ルである）で示される有機酸の反応性誘導体と反応さ
せ、一般式（VIａ）： 【化２５】 （式中、Ｒ8 及びＲ9 は、上記と同義である）で示され
る化合物を得ることを更に含む、請求項１〜８のいずれ
か１項記載の方法。
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| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ ４６２−４６６ |
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| EP0722946B1 (de) | 1998-08-19 |
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