JP3073437B2 - 3−ホルミル−セフェム誘導体の製造方法 - Google Patents
3−ホルミル−セフェム誘導体の製造方法Info
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Description
−セフェム誘導体を酸化することによる、一般式
(I):
表し;R2 は、水素又はアミノ保護基を表し;そしてR
3 は、カルボン酸保護基を表す)で示される3−ホルミ
ル−セフェム誘導体の新規な製造方法に関する。
造方法は、カルボン酸無水物の存在下で、対応する3−
ヒドロキシメチル化合物を脂肪族スルホキシドで酸化す
ることよりなる(DE 2128605)。しかし、この方法は、
セフェム環の二重結合の異性化反応だけでなく、ラクト
ン形成も起こりうるため、ある種の不利な点を有する。
もしジメチルスルホキシドを脂肪族スルホキシドとして
使用すると、ジメチルスルホキシド反応生成物の非常に
不愉快な臭いが重大になる。
3−ホルミル−セフェム誘導体の製造方法をここに提供
する。
義である)で示される3−ヒドロキシメチル−セフェム
誘導体を、一般式(III):
キル基を表し;R5 及びR6 は、両方が水素又は低級ア
ルコキシを表すか、或は一方が、水素を表し、かつ他方
が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ又はNH−CO−低
級アルキルを表すか;或はR5 とR6 は、一緒になっ
て、一般式(IVa)、(IVb)又は(IVc):
キル基を表す)で示されるケタール基を表し;そしてY
は、一般式(Va)、(Vb)又は(Vc):
れる基を表す)で示される化合物の存在下で、無機次亜
ハロゲン酸塩又は亜ハロゲン酸塩で酸化することよりな
る。
触媒として4−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチ
ルピペリジン−1−オキシドを用いるアルコールからア
ルデヒドへの酸化は、原理的に公知である(J. Org. Ch
em. vol.52, No.12, 1987, pp. 2559-2562)。しかし、
不飽和アルコールの反応に関しては、副反応によりもた
らされるこの酸化反応の不充分な選択性と収率の低さが
指摘されていた(Organic Syntheses, Coll. Vol 8 199
3 p.369)。したがって、本発明による一般式(II)の不
飽和アルコールの酸化が、高選択性及び高収率で進行す
ることは驚くべきことである。
の1つのプロトン又は両方のプロトンを置き換えるため
に通常使用される保護基を含む。このような基の例は、
Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, C
hapter 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.218
-287に記載されている。このような保護基の公知の例に
は:ベンジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
tert−ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニ
ル、フタロイルなどがある。tert−ブチルオキシカ
ルボニル(BOC)及びベンジルカルボニルは、好適な
保護基である。
ボキシル基のプロトンを置き換えるために通常使用され
る保護基を含む。このような基の例は、Green T. Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John
Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.152-192に記載され
ている。このような保護基の公知の例には:ベンズヒド
リル、tert−ブチル、p−ニトロベンジル、p−メ
トキシベンジル、メトキシメチルなどがある。ベンズヒ
ドリルは、好適な保護基である。
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、n−ヘキシ
ルなどのような、7個までの炭素原子を有する直鎖又は
分岐鎖飽和炭化水素残基を包含する。
ば、メトキシ、ブチルオキシ及びヘキシルオキシのよう
な、酸素原子を介して結合している、前記で定義した低
級アルキル基を意味する。
は、酸素原子を介して結合しているアルキルカルボニル
残基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語
は、カルボニル基により結合しているアルキル基を意味
し、アセチルやプロピオニルなどのような低級アルキル
カルボニル基だけでなく、例えばカプロイルなどのより
長鎖のアルキルカルボニル基をも包含する。
は、酸素原子を介して結合しているアリールカルボニル
残基を意味する。「アリールカルボニル」という用語
は、カルボニル基を介して結合しているアリール基を意
味する。「アリール」という用語は、例えば、置換基と
して低級アルキル基又は低級アルコキシ基が考慮され
る、場合により置換されているフェニル残基のような、
炭素原子を介して結合し、場合により置換されている6
員芳香族の環残基を意味する。
キシメチル−セフェム誘導体は、完全に又は部分的に有
機溶媒に溶解することができる。
ン、酢酸エチル、クロロホルム、酢酸ブチル、ジエチル
エーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジクロロ
メタンなど、及びこのような溶媒の相互の又はテトラヒ
ドロフランとの混合物であることができる。ジクロロメ
タン及び酢酸エチルが、好適である。
トリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウ
ム、次亜臭素酸ナトリウムなどの無機次亜ハロゲン酸
塩、或は例えば亜臭素酸ナトリウム又はカリウムのよう
な亜ハロゲン酸塩である(J. Org. Chemistry, Vol 56,
1991, page 2416-2421)。
ができ、或は、例えばChemistry Letters, 1994, pp. 1
411-1414に記載されている方法で電気化学反応によりそ
の場で形成させることもできる。
ら3−ホルミル−セフェム誘導体への完全な酸化のため
には、例えば、酸化剤として次亜塩素酸塩が使用される
時には、3−ヒドロキシメチル−セフェム誘導体の量に
基づき少なくとも等モル量の次亜塩素酸塩を要するが、
一般には100%までの過剰の次亜塩素酸塩を使用する
ことが望ましい。
合物の存在下で行われる。触媒の添加は、本発明による
酸化に必須である。式(III)の2,2,6,6−テトラ
メチル化合物は、好適な触媒である。2,2,6,6−
テトラメチルピペリジン−1−オキシルラジカル(TE
MPO)は特に好適である。
nthesis, 1971, p.190以下参照に記載されている。
フェム誘導体の酸化は出発物質に基いて、一般式(III)
の化合物の1〜20 mol%、好適には3〜7 mol%を使
用して行われる。
ム、酢酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどのよ
うな緩衝液の使用を含む。
用される場合には、臭化物の添加は余分である)、3−
ヒドロキシメチル−セフェム誘導体に対して1〜20 m
ol%の量で臭化ナトリウム又はカリウムの形で好都合に
導入される臭化物イオンにより、この酸化は促進され
る。
0℃〜5℃の温度範囲で行うことが好都合である。好都
合には、大気圧下で行うことができる。
化剤を秤量して添加することが好都合である。
物の処理は、塩化メチレン、酢酸エチル、tert−ブ
チルメチルエーテルなどのような溶媒で抽出して行うこ
とができる。再結晶又は再沈殿により、更に精製するこ
とができる。
しば、ほぼ定量的に、3−ヒドロキシメチル−セフェム
誘導体から3−ホルミル−セフェム誘導体への変換を達
成することができる。
は、セファロスポリン誘導体の合成に有用な中間体であ
る。例えば、一般式(VI):
おける通常のカルボン酸から誘導されるアシル基を表
し;R8 は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル−Qm 、
シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シ
クロアルケニル、低級アルキニル、アラルキル−Qm、
アリール−Qm 、アリールオキシ、アラルコキシ又は複
素環を表し;Qm は、−CO−又は−SO2 を表し;m
は、0又は1を表し;そしてnは、0、1又は2を表
す)で示されるセファロスポリン誘導体を、EP-A-0 620
225に記載されているように製造することができる。
するものであるが、本発明を何ら限定するものではな
い。
R,7R)−7−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カル
ボニルアミノ〕−3−ホルミル−8−オキソ−5−チア
−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン
−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 〔R1 =CH3 −C(CH3)2 −O−CO−、R2 =
H、R3 =(C6 H5)2 −CH−〕 (6R,7R)−7−〔(1,1−ジメチルエトキシ)
カルボニルアミノ〕−3−ヒドロキシメチル−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
3.0g(6mmol)を、35℃に加温しながらジクロロ
メタン24mlに溶解した。この溶液を22℃に冷却後、
水24ml中の臭化カリウム90mg(0.76mmol)と重
炭酸ナトリウム240mg(2.86mmol)の溶液を添加
した。継続的に撹拌(約600rpm)しながらこの溶液を
0℃に冷却し、次に2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン−1−オキシルラジカル(TEMPO)60mg
(0.38mmol)で処理した。15%(w/v)次亜塩
素酸ナトリウム水溶液3.6ml(7.2mmol)を1時間
以内に0〜2℃で添加した。反応混合物の撹拌を更に3
0分間続け、次いで薄層クロマトグラフィー分析に従
い、反応を終了した。ジクロロメタン/水での抽出及び
希塩化ナトリウム溶液での有機相の洗浄による通常の方
法で反応混合物の処理を行った。有機相の乾燥及び留去
により、(6R,7R)−7−〔(1,1−ジメチルエ
トキシ)カルボニルアミノ〕−3−ホルミル−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の含有量94.4%(HPLC面積%)の粗生成物3.
2gを得た。粗生成物の再結晶により、(6R,7R)
−7−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニルアミ
ノ〕−3−ホルミル−8−オキソ−5−チア−1−アザ
−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルの含有量99.0%(H
PLC面積%)の白色結晶2.49g(理論値の83
%)(融点172〜173℃)を得た。
〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ〕−
3−ホルミル−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの製造 〔R1 =CH3 −C(CH3)2 −O−CO−、R2 =
H、R3 =(C6 H5)2 −CH−〕 (6R,7R)−7−〔(1,1−ジメチルエトキシ)
カルボニルアミノ〕−3−ヒドロキシメチル−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
9.0g(18mmol)を、酢酸エチル74mlに部分的に
溶解した。水66ml中の臭化カリウム270mg(2.3
mmol)と重炭酸ナトリウム720mg(8.6mmol)の溶
液を添加した。継続的に撹拌しながらこの混合物を0℃
に冷却し、次に酢酸エチル1ml中の2,2,6,6−テ
トラメチルピペリジン−1−オキシルラジカル(TEM
PO)180mg(1.15mmol)の溶液で処理した。1
7.7%(w/v)次亜塩素酸ナトリウム水溶液9.1
5ml(21.8mmol)を1時間以内に0〜2℃で添加し
た。反応混合物の撹拌を更に15分間続け、次いで薄層
クロマトグラフィー分析に従い、反応を終了した。酢酸
エチル/水での抽出及び希塩化ナトリウム溶液での有機
相の洗浄による通常の方法で反応混合物の処理を行っ
た。有機相の乾燥及び留去、並びに粗生成物の再結晶に
より、(6R,7R)−7−〔(1,1−ジメチルエト
キシ)カルボニルアミノ〕−3−ホルミル−8−オキソ
−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ
−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの
含有量96.4%(HPLC面積%)の白色結晶8.1
g(理論値の91%)を得た。
カルボニルアミノ−3−ホルミル−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エ
ン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 〔R1 =(C6 H5)−CH2 −CO−、R2 =H、R3
=(C6 H5)2 −CH−〕 (6R,7R)−7−ベンジルカルボニルアミノ−3−
ヒドロキシメチル−8−オキソ−5−チア−1−アザ−
ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル9.3g(18mmol)を、
ジクロロメタン24mlとTHF12mlの混合物に部分的
に溶解した。水66ml中の臭化カリウム270mg(2.
3mmol)と重炭酸ナトリウム720mg(8.6mmol)の
溶液を添加した。継続的に撹拌しながらこの混合物を0
℃に冷却し、次に2,2,6,6−テトラメチルピペリ
ジン−1−オキシルラジカル(TEMPO)105mg
(0.67mmol)で処理した。17.9%(w/v)次
亜塩素酸ナトリウム水溶液9ml(21.6mmol)を1時
間以内に0〜2℃で添加した。反応混合物の撹拌を更に
15分間続け、次いで薄層クロマトグラフィー分析に従
い、反応を終了した。ジクロロメタン/水での抽出によ
る通常の方法で反応混合物の処理を行った。有機相の乾
燥及び留去、並びに粗生成物の再沈殿により、(6R,
7R)−7−ベンジルカルボニルアミノ−3−ホルミル
−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの含有量98.7%(HPLC面積%)の
白色粉末(融点130〜132℃)8.9g(理論値の
96%)を得た。
の存在下での(6R,7R)−7−〔(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニルアミノ〕−3−ヒドロキシメチ
ル−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルの酸化 (6R,7R)−7−〔(1,1−ジメチルエトキシ)
カルボニルアミノ〕−3−ヒドロキシメチル−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(バッチサイズ0.5g〜3g)を、実施例1に記載さ
れた方法で、次亜塩素酸ナトリウム溶液1.2mol 当量
を用いて対応する3−ホルミル−セフェム誘導体である
(6R,7R)−7−〔(1,1−ジメチルエトキシ)
カルボニルアミノ〕−3−ホルミル−8−オキソ−5−
チア−1−アザ−ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−2−
エン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステルに変換し
た。実施例1とは対照的に、TEMPOの代わりに、他
に記載がなければ出発物質に対して6.4mol %の量で
一般式(III)の別の触媒を使用した。
ェム誘導体の収率を第1表及び第2表に示した。
Claims (9)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 (式中、R1 は、水素又はアミノ保護基を表し;R2
は、水素又はアミノ保護基を表し;そしてR3 は、カル
ボン酸保護基を表す)で示される3−ホルミル−セフェ
ム誘導体を製造する方法であって、一般式(II): 【化2】 (式中、R1 、R2 及びR3 は、上記と同義である)で
示される3−ヒドロキシメチル−セフェム誘導体を、一
般式(III): 【化3】 (式中、R4 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
し;R5 及びR6 は、両方が水素又は低級アルコキシを
表すか、或は一方が、水素を表し、かつ他方が、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ア
リールカルボニルオキシ又はNH−CO−低級アルキル
を表すか;或はR5 とR6 は、一緒になって、一般式
(IVa)、(IVb)又は(IVc): 【化4】 (式中、R7 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
す)で示されるケタール基を表し;そしてYは、一般式
(Va)、(Vb)又は(Vc): 【化5】 (式中、X- は、陰イオンを表す)で示される基を表
す)で示される化合物の存在下で、無機次亜ハロゲン酸
塩又は亜ハロゲン酸塩で酸化することを特徴とする方
法。 - 【請求項2】 一般式(III)の化合物が、2,2,6,
6−テトラメチルピペリジン−1−オキシド又は4−メ
トキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1
−オキシドである、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 一般式(III)の化合物を、1〜10 mol
%、特に3〜7 mol%量使用する、請求項1又は2記載
の方法。 - 【請求項4】 酸化剤として、次亜塩素酸ナトリウムを
1〜2mol 当量使用する、請求項1〜3のいずれか1項
記載の方法。 - 【請求項5】 酸化を、KBr及びNaHCO3 の存在
下で行う、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項6】 酸化を、ジクロロメタンの存在下で行
う、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項7】 酸化を、酢酸エチルの存在下で行う、請
求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項8】 酸化を、−15℃〜+5℃、好適には0
℃〜+5℃の温度で行う、請求項1〜7のいずれか1項
記載の方法。 - 【請求項9】一般式(II): 【化14】 (式中、R1 は、水素又はアミノ保護基を表し;R2
は、水素又はアミノ保護基を表し;そしてR3 は、カル
ボン酸保護基を表す)で示される3−ヒドロキシメチル
−セフェム誘導体を、一般式(III): 【化15】 (式中、R4 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
し;R5 及びR6 は、両方が水素又は低級アルコキシを
表すか、或いは一方が、水素を表し、かつ他方がヒドロ
キシ低級アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリ
ールカルボニルオキシ又はNHCO−低級アルキルを表
すか;或いはR5 とR6 は、一緒になって、一般式(IV
a)、(IVb)又は(IVc): 【化16】 (式中、R7 は、同一又は異なる低級アルキル基を表
す)で示されるケタール基を表し;そしてYは、一般式
(Va)、(Va)又は(Va): 【化17】 (式中、X-は、陰イオンを表す)で示される基を表
す)で示される化合物の存在下に、無機次亜ハロゲン酸
塩又は亜ハロゲン酸塩で酸化し、一般式(I): 【化18】 (式中、R1 、R2 及びR3 は、上記と同義である)で
示される3−ホルミル−セフェム誘導体を得、式(I)
の化合物を、式(3): 【化19】 (式中、Phは、フェニルであり;R8は、水素、ヒド
ロキシ、低級アルキル−Qm 、シクロアルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルケニル、シクロアケニル、低級アル
キニル、アラルキル−Qm 、アリール−Qm 、アリルオ
キシ、アラルキルオキシ又は複素環であり;Qm は、−
CO−又は−SO2 を表し; mは、0又は1を表し;そしてnは、0、1又は2を表
す)のウィッティッヒ試薬と処理し、得られた一般式
(4): 【化20】 (式中、BOCは、t−ブトキシカルボニルであり、B
hは、ベンズヒドリルであり、そしてR8 及びnは、上
記と同義である)で示される化合物を、相当する一般式
(5): 【化21】 (式中、BOCは、t−ブトキシカルボニルであり、B
hは、ベンズヒドリルであり、そしてR8 及びnは、上
記と同義である)で示される化合物へ酸化し、式(5)
の化合物を、一般式(6): 【化22】 (式中、BOCは、t−ブトキシカルボニルであり、B
hは、ベンズヒドリルであり、そしてR8 及びnは、上
記と同義である)で示される化合物へ、脱酸素し、式
(6)の化合物を、トリフルオロ酢酸と処理し、一般式
(7): 【化23】 (式中、R8 及びnは、上記と同義である)で示される
化合物を得、次いで式(7)の化合物を、一般式
(8): 【化24】 (式中、R9 は、水素、低級アルキル又はシクロアルキ
ルである)で示される有機酸の反応性誘導体と反応さ
せ、一般式(VIa): 【化25】 (式中、R8 及びR9 は、上記と同義である)で示され
る化合物を得ることを更に含む、請求項1〜8のいずれ
か1項記載の方法。
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