JPH0327554B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
<産業上の利用分野>
本発明は新規なセフアロスポリン中間体、その
酸付加塩及びその金属塩に関する。これらの化合
物は経口で活性なセフアロスポリン製造用の中間
体として有用である。 <従来の技術> 1974年1月3日発行の(1973年10月30日、及び
1976年11月30日に付与された米国特許第3769277
号及び第3994884号に対応する)英国特許第
1342241号明細書は化合物: を開示しているが、その製造法中には中間体とし
て7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸の記載は
無い。 1983年10月11日付の米国特許第4409214号は製
造法38及び39中で、ジフエニルメチル7−ベンジ
リデンアミノ−3−トリフエニルホスホニオメチ
ルセフ−3−エム−4−カルボキシレートでのウ
イツテイヒ反応経由の化合物: の製造法を開示している、然し7β−アミノ−3
〔(Z)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム
−4−カルボン酸、又はその他の3−(1−プロ
ペン−1−イル)セフアロスポリン化合物の記載
は無い。 1978年4月29日付の米国特許第4110534号は特
にウイツテイヒ反応による及びの様な化合物
の製造法に関するものである。特に第8、9及び
49欄(実施例21)参照。 エツチ・オー・ハウス(H.O.House)等;ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
(Jour.Org.Chem.)第29巻、第3327〜3333頁
(1964年)は、アルデヒドを用いるウイツテイヒ
反応で生成するcis−及びtrans−オレフインの比
率について溶媒及びリチウム塩を含めた添加物の
影響を検討した。 <発明の構成> 本発明は式を有するセフアロスポリン中間
体、合成的に有用なその酸付加塩及び金属塩、及
びこれらの製造方法に関する。 式の化合物では3−プロペニル基の立体配置
はZ−又はcis−である。Rは水素又はカルボン
酸保護基である。“通常のカルボン酸保護基”の
表現はセフアロスポリン化合物の合成で通常アミ
ノ又はカルボキシル基に就いて使用される種類の
保護基を指す。適切なカルボン酸保護基にはアラ
ルキル基例えばベンジル、p−メトキシベンジ
ル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル及
びジフエニルメチル(ベンズヒドリル);アルキ
ル基例えばt−ブチル;ハロアルキル基例えば
2,2,2−トリクロロエチル;アルケニル基例
えばアリル、2−クロロアリル;アルコキシメチ
ル基例えばメトキシメチル、2−(トリメチルシ
リル)エチル、トリメチルシリル、tert−ブチル
ジメチルシリル、tert−ブチルフエニルシリル、
及び文献中、例えば英国特許第1399086号明細書
に記載されたその他のカルボン酸保護基が包含さ
れる。特に好ましいカルボン酸保護基は酸を用い
る処理によつて容易に除去されるベンズヒドリル
基又はt−ブチル基である。前述の物質の酸付加
塩及びRが水素である物質の金属塩も本発明の一
部である。 3−プロペニル基のZ−、又はcis−配置が本
発明の化合物の主題である。これは出願人の米国
特許第4520022号の対象であるセフアロスポリン
最終生成物の有利なグラム陰性菌に対する抗菌性
を決定している特徴である。 合成上有用な酸付加塩には、鉱酸例えば塩酸、
硫酸及び燐酸との塩、有機スルホン酸例えばp−
トルエンスルホン酸及びセフアロスポリンの技術
分野で公知であり、使用されているその他の酸と
の塩である、式の塩が包含される。Rが水素で
ある式の物質は金属塩も形成する。合成上適切
な金属塩にはナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、アルミニウム及び亜鉛が包含される。 本発明の最も好ましい化合物は: 1 ジフエニルメチル7β−アミノ−3−〔(Z)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4
−カルボキシレート、 2 ジフエニルメチル7β−アミノ−3−〔(Z)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4
−カルボキシレート・塩酸塩、 3 ジフエニルメチル7β−アミノ−3−〔(2)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−
カルボキシレート・硫酸塩、 4 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸ナト
リウム、 5 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸カリ
ウム、及び 6 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸 である。 <態様の詳細な記載> 第二の態様では、本発明は式の化合物の製造
方法に関する。好ましい製造例は反応式1及び2
に示されている。 反応式1では、ジフエニルメチル基が好ましい
カルボン酸保護基として示してある。当業界周知
の他のカルボン酸保護基が使用出来ることは当業
者にとつて明らかなことであろう。 アセトアルデヒドを用いる式の化合物のウイ
ツテイヒ反応では、適切なハロゲン化リチウム例
えば塩化リチウム、臭化リチウム又は沃化リチウ
ムの添加が反応生成物aの収率及びZ/Eの異
性体比を増加させることが見出された。この反応
は好ましくは、5乃至15化学当量の、好ましくは
10当量の臭化リチウムを用いて実施する。 メチレンクロライドが好ましい反応溶媒であ
り、好ましくはメチレンクロライド1部当り容積
で約1/10乃至1/3部の、小比率の共溶媒例えばジ
メチルホルムアミド又はイソプロパノールを含有
する。反応温度は−10℃乃至+25℃の範囲が相応
しく、0℃乃至25℃が好ましい。ウイツテイヒ生
成物aを適切な有機溶媒例えば酢酸エチル中へ
と抽出し、抽出物をジラール試薬Tを用いて処理
して本発明の7−アミノセフ−3−エム化合物、
aとする。 製造例3参照。次にaをトリフルオロ酢酸
(TFA)で処理し、Z/E=9/1の比で7β−ア
ミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1−イル〕−3
−セフエム−4−カルボン酸(b、製造例7)
を得る。従来の酸クロライド法又は活性化エステ
ル法による、p−ヒドロキシフエニルグリシンを
用いるbのアシル化で米国特許第4520022号の
経口的に有効なセフアロスポリンを得る。 第二の反応式では、7β−アミノ−3−プロペ
ン−1−イルセフアロスポリンエステルaをN
−Boc(tert−ブトキシカルボニル)で保護した
p−ヒドロキシフエニルグリシンを用いる、
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)の共存
下でアシル化し、次にTFA(トリフルオロ酢酸)
を用いた脱保護によつてもセフアロスポリンが
得られる。 特定の態様の記載 実験的製造例中に現われる次の略号は下記の意
味を有する。 Ph=フエニル BOC=−COOC(CH3)3 DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド TFA=トリフルオロ酢酸 EtOAc=酢酸エチル DMF=ジメチルホルムアミド 製造例 1 ジフエニルメチル7−ベンジリデンアミノ−3
−トリフエニルホスホニオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレートクロライド CH2Cl2(940ml)中のジフエニルメチル7−ア
ミノ−3−クロロメチル−3−セフエム−4−カ
ルボキシレート・塩酸塩(200g、0.44モル)の
懸濁液に1N NaOH(440ml)を室温で加えた。混
合物を10分間振盪して有機層をわけとつた。この
有機層にMgSo4(75g)及びベンズアルデヒド
(51g、0.48モル)を加え、混合物を室温で3時
間静置した。反応混合物を過し、不溶分を
CH2Cl2(200ml)で洗浄した。合併した液と洗
液にトリフエニルホスフイン(126g、0.48モル)
を加えた。混合物を減圧下で約400mlに濃縮して、
4日間静置した。得られた粘稠油状物を酢酸エチ
ル(1)で稀釈、摩砕して表記化合物、淡黄色
結晶性粉末を分離し、これを過により蒐集し真
空乾燥した。収量322g(96%)。m.p.185〜190℃
(分解)。 IR:νKBr naxcm-1 1780、1720、1630。 UV:λBCH2Cl2 naxnm(ε)260(24100)。 製造例 2 ジフエニルメチル7−ベンジリデンアミノ−3
−〔(トリフエニルホスフオラニリデン)−メチ
ル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
() CH2Cl2(1.6)中のジフエニルメチル7−ベ
ンジリデンアミノ−3−トリフエニルホスホニオ
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレートク
ロライド(322g、0.42モル)及び5N NaCO3
(252ml)の混合物を15分間室温で激しく撹拌し
た。有機層をわけとり、MgSO4で乾燥して約500
mlの容積に濃縮した。濃縮物を撹拌しつつアセト
ン(1)で稀釈して淡黄色結晶性粉末としこれ
を過により蒐集して、融点195〜198℃(分解)
の237g(78%)を得た。 IR:νKBr naxcm-1 1770、1620。 UV:λCH2Cl2 naxnm(ε)254(23000)、389(22000)
。 NMR:δCDCl3ppm2.56及び3.16(2H、ABq)、5.00
(1H、d、J=4Hz)、5.23(1H、d、J=4
Hz)、5.47(1H、d、J=22Hz)、6.95(1H、
s)、7.2〜7.8(30H、m)、8.55(1H、s)。 製造例 3 ジフエニルメチル7−アミノ−3−((Z)−1
−プロペン−1−イル)−3−セフエム−4−
カルボキシレート・塩酸塩(aの塩酸塩) 無水のジメチルホルムアミド(100ml)及び
CH2Cl2(300ml)の混合溶媒中のLiBr(19g、216
ミリモル)の冷溶液に、アセトアルデヒド(20
ml、360ミリモル)とジフエニルメチル7−ベン
ジリデンアミノ−3−〔(トリフエニルホスホラニ
リデン)メチル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレート()(15g、20ミリモル)を−5℃で
加えた。混合物を−5℃〜−10℃に20時間、次に
室温に5時間、静置した。生成した淡褐色溶液を
約100mlの容積に真空濃縮して、酢酸エチル(400
ml)とH2O(400ml)の2層溶媒に加えた。上層
をわけとつてイソプロピルエーテル(400ml)で
稀釈した。シリカゲル(和光ゲルC−100、40g)
を混合物に加えた。混合物を5分間振盪して珪藻
土過助剤パツドで過した。不溶分を酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルの混合溶媒(1/1、
200ml)を用いて洗浄した。合併した液区洗液
と約400mlの容積に濃縮した。0.5Mジラール試薬
Tメタノール溶液(60ml)及び酢酸(6ml)を上
記濃縮物に加えて、混合物を15分間室温で撹拌し
た。混合物を蒸発させて約200mlの容積とし、
H2O(200ml)、飽和NaHCO3水溶液(3×20ml)
及びブライン(20ml)用いて順次に洗浄し、
MgSO4で乾燥、活性炭で処理して、約50mlに濃
縮した。濃縮物にメタノール(60ml)中の1規定
HClを室温で加えて15分間放置した。混合物を蒸
発させて約30mlにし、エーテル(300ml)を加え
て稀釈した。沈澱を過により蒐集し、P2O5上
で乾燥して7.9gの淡黄色粉末を得た。メタノー
ル(80ml)と酢酸エチル(80ml)の混合溶媒中の
粉末(7.3g)の溶液を活性炭で処理し、約100ml
に濃縮し、標記化合物の結晶性塩酸塩を種結晶と
して加え、エーテル(80ml)でゆつくりと稀釈
し、1時間撹拌した。分離した結晶を過により
蒐集し、P2O5上で真空乾燥して6.3g(71%)の
標記化合物を得た。この生成物は3位置のプロペ
ニル部分に関して異性体Z及びEの混合物であ
る。(HPLCによりZ/E=9/1)(リクロソル
ブ〔Lichrosorb〕RP−18、80%メタノール−PH
7.2燐酸塩緩衝液、254nm、1ml/min)。 IR:νKBr naxcm-1 2850、1785、1725。 UR:λEtOH naxnm(E1% 1cm)287(173)。 NMR:δDMSOd6ppm1.47(27/10H、d−d、J=
7、2Hz=CHCH 3、cis)、1.74(3/10H、
d、J=7Hz、=CHCH 3、trans)、3.47及び
3.8(各1H、d、J=16Hz)、5.13(1H、d、J
=4.5Hz、6−H)、5.23(1H、d、J=4.5Hz、
7−H)、5.62(1H、d−q、J=10及び7Hz、
3−CH=CH)、6.24(1H、d−d、J=10及
び2Hz、3−CH)、6.81(1H、s、CH
PH2)、7.35(10H、m、Ph−H)。 製造例 4 ジフエニルメチル7−アミノ−((Z)−1−プ
ロペン−1−イル)−3−セフエム−4−カル
ボキシレート(a) H2O(20ml)及び酢酸エチル(40ml)中のジフ
エニルメチル7−アミノ−3−((Z)−1−プロ
ペン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボキ
シレートの塩酸塩(5g、11.3ミリモル)の撹拌
懸濁体に、混合物のPHが8となる迄、NaHCO3
を加えた。有機層を飽和NaCl水溶液(5ml)で
洗浄し、MgSO4で乾燥して約20mlの容積に濃縮
した。得られた溶液をイソプロピルエーテル(10
ml)で稀釈して結晶性化合物aの種を入れた。
さらにイソプロピルエーテル(30ml)を混合物を
撹拌しつつゆつくりと加えた。15分後、分離した
無色結晶を過により蒐集し、イソプロピルエー
テル(10ml)で洗浄し、P2O5上で真空乾燥して
4.3g(94%)の標記化合物(HPLCでZ/E=
9/1)を得た。(リクロソルブRP−18、80%メ
タノールPH7.2燐酸塩緩衝液、254nm、1ml/
min)。 IR:νKBr naxcm-13450、1765、1730。 UV:λEtOH naxnm(E1% 1cm)289(185)。 NMR:δCDCl3ppm 1.43(3H、d−d、J=2及び
7Hz、CH=CHCH 3)、1.66(2H、br、s、
D2Oにより消失、NH2)、3.23及び3.55(各1H、
d、J=17Hz、2−H)、4.73(1H、d、J=
4.5Hz、6−H)、4.96(1H、d、J=4.5Hz、7
−H)、5.46(1H、d−q、J=10及び7Hz、
3−CH=CH)、6.06(1H、br、d、J=10
Hz、3−CH)、6.94(1H、s、CHPh2)、7.3
(10H、m、Ph−H)。 製造例 5 ジフエニルメチル7−〔(D)−α−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−((Z)−1−プロペ
ン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボキ
シレート() 酢酸エチル(104ml)中のジフエニルメチル7
−アミノ−3−((Z)−1−プロペン−1−イル)
−3−セフエム−4−カルボキシレート(a)
(4.2g、10.4ミリモル)、(D)−α−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシフエニ
ル)酢酸(3.3g、12.5ミリモル)及びDCC(2.6
g、12.5ミリモル)の混合物を1.5時間、室温で
撹拌した。混合物を過し、不溶分を酢酸エチル
(20ml)で洗浄した。液及び洗液を合併して、
飽和NaHCO3水溶液(3×5ml)、ブライン(5
ml)、10%HCl(5ml)及びブラインの順で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、活性炭で処理して過し
た。液を約10mlに濃縮し、n−ヘプタン(20
ml)で稀釈した。沈殿を過により蒐集し、
P2O5上で真空乾燥した。無色の粉末(HPLCに
もとづきZ/E=9/1)として収量7.8g(90
%純度、重量で定量的)(リクロソルブRP−18、
80%メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、254nm、
1ml/min)。 IR:νKBr naxcm-13400、1790、1720、1690。 UV:λEtOH naxnm(E1% 1cm)278(113)、289(115)、
295(95)。 NMR:δCDCl3ppm 1.3−14.5(12H、m、BOC−H
及び=CH−CH 3)、3.08及び3.33(各1H、d、
J=18Hz、2−H)、4.92(1H、d、J=4.5Hz、
6−H)、5.06(1H、d、J=6Hz、D2O添加
で、s、CHN)、5.5(1H、d−q、J=10及
び7Hz、3−CH=CH)、5.68(1H、d−d、
J=4.5及び8Hz、D2O添加で、d、J=4.5Hz、
7−H)、6.01(1H、d、J=10Hz、3−C
H)、6.65及び7.08(各2H、d、J=8Hz、
【式】)、6.71(1H、d、J=8 Hz、D2Oで消失、7−NH)、6.88(1H、s、
CHPh2)、7.3(10H、m、Ph−H)。 製造例 6 BMY−28100;7〔(D)−2−アミノ−2−(4
−ヒドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−
(プロペン−1−イル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸() 製造例5で製造したジフエニルメチル7−〔(D)
−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−α−
(4−ヒドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−
((Z)−1−プロペン−1−イル)−3−セフエム
−4−カルボキシレート()(90%純度、7.7
g、10.6ミリモル)、アニソール(7.7ml)及びト
リフルオロ酢酸(77ml)の混合物を1時間、室温
で撹拌した。混合物を真空濃縮した。トルエン
(50ml)を濃縮物に添加して混合物を真空蒸発さ
せた。エーテル(200ml)を残渣油状物に加えた。
分離した固体を過により蒐集し、エーテル(20
ml)で洗浄し、KOH上で真空乾燥して5.3gの
BMY−28100のトリフルオロ酢酸(TFA)塩を
得た。この塩(5.3g)をH2O(100ml)に溶解し、
活性炭で処理してダイアイオン(Diaion)HP−
20(0.6)を充填したカラム上にのせた。カラム
をH2O(4)で洗浄し、40%水性MeOHで溶離
させた。所望生成物を含むメタノール性フラクシ
ヨン(1.7)を蒐集して、約20mlの溶積に蒸発
させた。濃縮物をゆつくりとアセトン(100ml)
で稀釈した。分離した無色の結晶性粉末を過に
より蒐集して、アセトン(20ml)で洗浄し、
P2O5上で真空乾燥して4g(97%)のBMY−
28100(ZE=9/1、双性イオン)(リクロソルブ
RP−18、20%メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、
254nm、1ml/min)を得た。 製造例 7 7−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1−
イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸(
b) 0℃に冷却した260mlアニソールと1.38のト
リフルオロ酢酸(TFA)の撹拌溶液に、149.7
(0.338モル)のジフエニルメチル7−アミノ−3
−〔(Z)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート・塩酸塩(0.338モル、
製造例3又は11)を加えた。大部分の過剰な
TFAをロータリーエバポレータで真空除去した。
残留上澄み溶液をデカンテーシヨンして、残渣ス
ラリーを1.5の無水エーテルと1時間摩砕した。
結晶性生成物を過し、P2O5で乾燥して87.24g
のbのトリフルオロ酢酸塩を得た。この87.24
gのトリフルオロ酢酸を900mlの水中に懸濁させ
て撹拌した(PH約2.5)。混合物を+5℃に冷却し
て12N HClを用いてPH6.0に調節した。黄色溶液
を活性炭処理して、スラリーを珪藻土過助剤パ
ツドで過した。得られた溶液を+5℃に冷却し
て20%NaOHを用いてPHを2.0に調節した。懸濁
液を1時間冷蔵庫中に保持して結晶化を助長し
た。結晶を蒐集し、800mlの水、800mlのアセトン
で洗浄して室温で真空乾燥した。収量69.4g
(85.5%)(カラムRP18メルク〔MERCK〕;0.1M
H2(NH4)PO495ml+CH3CN 5ml;290nmで検
出のHPLCによると)9.7%のtrans異性体を含
有。 製造例 8 7−アミノ−3−((Z)−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸(化合
物b) CH2Cl2(500ml)中の製造例2で製造したホス
ホラニル化合物(50.0g、68.7ミリモル)の溶
液を、少量のCH2Cl2(10ml)を含む無水DMF
(170ml)中の臭化リチウム(29.8g、343ミリモ
ル)と、そして次に、(エヌ・エル・ドレーク及
びジー・ビー・クツク、オーガニツク・シンセシ
ス・コレクテイブ・ボリウム〔N.L.Drake and
G.B.Cooke、Org.Syn.Col.Vol.〕第巻、第407
頁の方法に従つてパラアルデヒドとトルエンスル
ホン酸から蒸留によつて製造した)無水アセトア
ルデヒド(39ml、687ミリモル)と混合した。混
合物を密封容器に入れて、20℃に2日間保つた。
反応混合物を蒸発させて、残留液体をEtOAc
(800ml)で稀釈し、水(3×300ml)及び飽和
NaCl溶液(300ml)で洗浄し、蒸発させて泡沫状
固体(34g)として保護してある3−プロペニル
誘導体aを得、これを更に精製すること無しに
次の反応に使用した。 上で得た粗製aを室温で1時間、98%ギ酸
(35ml)及び濃HCl(17ml、206ミリモル)で処理
した。反応混合物に水(350ml)を加えて油状層
を分離させ、これをEtOAe(3×100ml)で洗い
去つた。水層のPHを4N NaOH(約65ml)を用い
て約3に撹拌下で調整して、結晶性固体を生じさ
せ、これを過により蒐集して水(50ml)で洗浄
して標記化合物(b、9.7g、59%)を得た。
HPCL〔リクロソルブRP−18、4×300mm、
MeOH:燐酸塩緩衝液(PH7)=15:85〕は、こ
の生成物が3−プロペニル基の二重結合について
Z及びE異性体の83:17混合物であることを示し
ていた。m.p.200℃(分解)。 IR:νnax(KBr)cm-13420、1085、1620。 UV:λnax(PH7燐酸塩緩衝液)nm(ε)283
(8900)。 NMR:δ(D2O+NaHCO3)ppm 1.69及び1.88
(3H、各d、J=6.0Hz、−CH=CH−CH 3の
Z及びE)、3.38及び3.72(2H、Abq、J=17
Hz、H−2)、5.18(1H、d、J6、7=5.0Hz、H
−6)、5.51(1H、d、H−7)、約5.8(1H、
m、−CH=CH−CH3)及び6.06(1H、d、J
=11Hz、−CH=CH−CH3)。 元素分析:C10H12N2O3Sとしての 計算値:C、49.99;H、5.03;N、11.66
;S、13.34%。 実測値:C、50.02;H、4.94;N、10.93
;S、12.82%。 製造例 9 7〔(D)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−((Z)−1−プロペ
ン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボン
酸() 製造例8で製造した化合物b(1.58g、6.56
ミリモル)の氷冷下のCH2Cl2(16ml)懸濁液にジ
メチルアニリン(1.7ml、13.1ミリモル)、トリメ
チルシリルクロライド(2.1ml、16.4ミリモル)
及びトリエチルアミン(TEA、2.3ml、16.4ミリ
モル)の順で加えた。混合物を室温で30分間撹拌
した。この混合物に撹拌下で少量宛D−p−ヒド
ロキシフエニルグリシルクロライド・塩酸塩
(1.46g、6.56ミリモル)を加え、反応をHPLC
(リクロソルブRP−18、4×300mm、MeOH:燐
酸塩緩衝液(PH7)=25:75〕によつてモニター
した。グリシルクロライドの追加量を混合物に3
回、15分間隔で(291mg宛)加えてアシル化を完
結させた。無水DMF(0.1ml)を含む無水MeOH
(2.0ml)を添加した後、得られた透明溶液を
TFA(3.2)を用いてPH6に中和し、次にCH2Cl2
(30ml)で稀釈して沈殿を生じさせ、これを過
により蒐集してCH2Cl2(10ml)で洗浄し、標記化
合物をジメチルホルムアミド溶媒和物として得
た。(2.39g、収率94%;約50%純度;HPLCに
よりZ/E=47:12)。 製造例 10 ジフエニルメチル7−フエニルアセトアミド−
3−((Z)−プロペン−1−イル)セフ−3−
エム−4−カルボキシレート() 18のCCl4、1.8のメタノール及び12gのp
−ベンゾイル安息香酸の撹拌溶液を8℃に冷却
し、970mlのアセトアルデヒドを加えた。得られ
た溶液の温度は+14℃に上昇した。5分後、588
g(0.7749モル)のジフエニルメチル7−フエニ
ルアセトアミド−3−〔(トリフエニルホスホラニ
リデン)メチル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレートを加えた。冷却浴を外して、混合物を遮
光しN2雰囲気下で、ホスホランの完全溶解が起
こる迄、4時間35℃で激しく撹拌した。得られた
溶液を真空濃縮して、残渣を2のエタノールに
溶かし、その溶液を真空濃縮して半結晶化残渣と
し、これを3のエタノールを用いてスラリー化
した。混合物を2時間+5℃で撹拌して、一晩静
置し、結晶を2回蒐集して、エタノールで洗浄
し、室温で真空乾燥した。収量191g(47%)。
m.p.124〜128℃、7.5%trans異性体を含む(メル
ク社製のリクロソルブSi 60 5μm HPLPカラム
を85%トルエン、15%酢酸エチルで溶離して求め
た)。 製造例 11 ジフエニルメチル7−アミノ−3−((Z)−1
−プロペン−1−イル)セフ−3−エム−4−
カルボキシレート塩酸塩(a) 2.8のCH2Cl2中の159.7g(0.767モル)の
PCl5の撹拌溶液に、280mlのCH2Cl2中の56.7ml
(0.700モル)のピリジンを20分間にわたつて添加
した。窒素雰囲気下でスラリーを2℃に冷却しな
がら製造例10で製造したの256g(0.488モル)
を加えた。混合物を40分間撹拌して、得られたス
ラリーを、−20℃の1.4のCH2Cl2及び209ml
(2.33モル)の1,3−ブタンジオールの激しく
撹拌している溶液に、温度を−5℃より上昇させ
ない様に急速に注入した。冷却液を外して、45分
後に温度を10℃に上げて、この温度に35分間保つ
た。水(1.0)を加えて撹拌を5分間続けると
2層に分離した。有機層を600mlの2N HClと次
に400mlの飽和ブラインで洗浄した。合併した水
性抽出物(洗液)を2×600mlのCH2Cl2で逆洗し
て、そのCH2Cl2を当初のCH2Cl2抽出液に合併し
た。 溶液を無水MgSO4で乾燥した。MgSO4スラリ
ーを過して、MgSO4を2×500mlのCH2Cl2で
洗浄した。合併した液をロータリーエバポレー
タで2.4の容積に真空濃縮し、2.5の酢酸エチ
ルで稀釈した。溶液を再び約1.3の容積に濃縮
した。生成した結晶性スラリーを過し、3×
300mlの酢酸エチルで洗浄した。空気及びP2O5上
での真空乾燥して、149.8gの標記化合物がベー
ジユ色結晶として得られた。収率69.3%。
酸付加塩及びその金属塩に関する。これらの化合
物は経口で活性なセフアロスポリン製造用の中間
体として有用である。 <従来の技術> 1974年1月3日発行の(1973年10月30日、及び
1976年11月30日に付与された米国特許第3769277
号及び第3994884号に対応する)英国特許第
1342241号明細書は化合物: を開示しているが、その製造法中には中間体とし
て7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸の記載は
無い。 1983年10月11日付の米国特許第4409214号は製
造法38及び39中で、ジフエニルメチル7−ベンジ
リデンアミノ−3−トリフエニルホスホニオメチ
ルセフ−3−エム−4−カルボキシレートでのウ
イツテイヒ反応経由の化合物: の製造法を開示している、然し7β−アミノ−3
〔(Z)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム
−4−カルボン酸、又はその他の3−(1−プロ
ペン−1−イル)セフアロスポリン化合物の記載
は無い。 1978年4月29日付の米国特許第4110534号は特
にウイツテイヒ反応による及びの様な化合物
の製造法に関するものである。特に第8、9及び
49欄(実施例21)参照。 エツチ・オー・ハウス(H.O.House)等;ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
(Jour.Org.Chem.)第29巻、第3327〜3333頁
(1964年)は、アルデヒドを用いるウイツテイヒ
反応で生成するcis−及びtrans−オレフインの比
率について溶媒及びリチウム塩を含めた添加物の
影響を検討した。 <発明の構成> 本発明は式を有するセフアロスポリン中間
体、合成的に有用なその酸付加塩及び金属塩、及
びこれらの製造方法に関する。 式の化合物では3−プロペニル基の立体配置
はZ−又はcis−である。Rは水素又はカルボン
酸保護基である。“通常のカルボン酸保護基”の
表現はセフアロスポリン化合物の合成で通常アミ
ノ又はカルボキシル基に就いて使用される種類の
保護基を指す。適切なカルボン酸保護基にはアラ
ルキル基例えばベンジル、p−メトキシベンジ
ル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル及
びジフエニルメチル(ベンズヒドリル);アルキ
ル基例えばt−ブチル;ハロアルキル基例えば
2,2,2−トリクロロエチル;アルケニル基例
えばアリル、2−クロロアリル;アルコキシメチ
ル基例えばメトキシメチル、2−(トリメチルシ
リル)エチル、トリメチルシリル、tert−ブチル
ジメチルシリル、tert−ブチルフエニルシリル、
及び文献中、例えば英国特許第1399086号明細書
に記載されたその他のカルボン酸保護基が包含さ
れる。特に好ましいカルボン酸保護基は酸を用い
る処理によつて容易に除去されるベンズヒドリル
基又はt−ブチル基である。前述の物質の酸付加
塩及びRが水素である物質の金属塩も本発明の一
部である。 3−プロペニル基のZ−、又はcis−配置が本
発明の化合物の主題である。これは出願人の米国
特許第4520022号の対象であるセフアロスポリン
最終生成物の有利なグラム陰性菌に対する抗菌性
を決定している特徴である。 合成上有用な酸付加塩には、鉱酸例えば塩酸、
硫酸及び燐酸との塩、有機スルホン酸例えばp−
トルエンスルホン酸及びセフアロスポリンの技術
分野で公知であり、使用されているその他の酸と
の塩である、式の塩が包含される。Rが水素で
ある式の物質は金属塩も形成する。合成上適切
な金属塩にはナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、アルミニウム及び亜鉛が包含される。 本発明の最も好ましい化合物は: 1 ジフエニルメチル7β−アミノ−3−〔(Z)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4
−カルボキシレート、 2 ジフエニルメチル7β−アミノ−3−〔(Z)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4
−カルボキシレート・塩酸塩、 3 ジフエニルメチル7β−アミノ−3−〔(2)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−
カルボキシレート・硫酸塩、 4 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸ナト
リウム、 5 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸カリ
ウム、及び 6 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸 である。 <態様の詳細な記載> 第二の態様では、本発明は式の化合物の製造
方法に関する。好ましい製造例は反応式1及び2
に示されている。 反応式1では、ジフエニルメチル基が好ましい
カルボン酸保護基として示してある。当業界周知
の他のカルボン酸保護基が使用出来ることは当業
者にとつて明らかなことであろう。 アセトアルデヒドを用いる式の化合物のウイ
ツテイヒ反応では、適切なハロゲン化リチウム例
えば塩化リチウム、臭化リチウム又は沃化リチウ
ムの添加が反応生成物aの収率及びZ/Eの異
性体比を増加させることが見出された。この反応
は好ましくは、5乃至15化学当量の、好ましくは
10当量の臭化リチウムを用いて実施する。 メチレンクロライドが好ましい反応溶媒であ
り、好ましくはメチレンクロライド1部当り容積
で約1/10乃至1/3部の、小比率の共溶媒例えばジ
メチルホルムアミド又はイソプロパノールを含有
する。反応温度は−10℃乃至+25℃の範囲が相応
しく、0℃乃至25℃が好ましい。ウイツテイヒ生
成物aを適切な有機溶媒例えば酢酸エチル中へ
と抽出し、抽出物をジラール試薬Tを用いて処理
して本発明の7−アミノセフ−3−エム化合物、
aとする。 製造例3参照。次にaをトリフルオロ酢酸
(TFA)で処理し、Z/E=9/1の比で7β−ア
ミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1−イル〕−3
−セフエム−4−カルボン酸(b、製造例7)
を得る。従来の酸クロライド法又は活性化エステ
ル法による、p−ヒドロキシフエニルグリシンを
用いるbのアシル化で米国特許第4520022号の
経口的に有効なセフアロスポリンを得る。 第二の反応式では、7β−アミノ−3−プロペ
ン−1−イルセフアロスポリンエステルaをN
−Boc(tert−ブトキシカルボニル)で保護した
p−ヒドロキシフエニルグリシンを用いる、
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)の共存
下でアシル化し、次にTFA(トリフルオロ酢酸)
を用いた脱保護によつてもセフアロスポリンが
得られる。 特定の態様の記載 実験的製造例中に現われる次の略号は下記の意
味を有する。 Ph=フエニル BOC=−COOC(CH3)3 DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド TFA=トリフルオロ酢酸 EtOAc=酢酸エチル DMF=ジメチルホルムアミド 製造例 1 ジフエニルメチル7−ベンジリデンアミノ−3
−トリフエニルホスホニオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレートクロライド CH2Cl2(940ml)中のジフエニルメチル7−ア
ミノ−3−クロロメチル−3−セフエム−4−カ
ルボキシレート・塩酸塩(200g、0.44モル)の
懸濁液に1N NaOH(440ml)を室温で加えた。混
合物を10分間振盪して有機層をわけとつた。この
有機層にMgSo4(75g)及びベンズアルデヒド
(51g、0.48モル)を加え、混合物を室温で3時
間静置した。反応混合物を過し、不溶分を
CH2Cl2(200ml)で洗浄した。合併した液と洗
液にトリフエニルホスフイン(126g、0.48モル)
を加えた。混合物を減圧下で約400mlに濃縮して、
4日間静置した。得られた粘稠油状物を酢酸エチ
ル(1)で稀釈、摩砕して表記化合物、淡黄色
結晶性粉末を分離し、これを過により蒐集し真
空乾燥した。収量322g(96%)。m.p.185〜190℃
(分解)。 IR:νKBr naxcm-1 1780、1720、1630。 UV:λBCH2Cl2 naxnm(ε)260(24100)。 製造例 2 ジフエニルメチル7−ベンジリデンアミノ−3
−〔(トリフエニルホスフオラニリデン)−メチ
ル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
() CH2Cl2(1.6)中のジフエニルメチル7−ベ
ンジリデンアミノ−3−トリフエニルホスホニオ
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレートク
ロライド(322g、0.42モル)及び5N NaCO3
(252ml)の混合物を15分間室温で激しく撹拌し
た。有機層をわけとり、MgSO4で乾燥して約500
mlの容積に濃縮した。濃縮物を撹拌しつつアセト
ン(1)で稀釈して淡黄色結晶性粉末としこれ
を過により蒐集して、融点195〜198℃(分解)
の237g(78%)を得た。 IR:νKBr naxcm-1 1770、1620。 UV:λCH2Cl2 naxnm(ε)254(23000)、389(22000)
。 NMR:δCDCl3ppm2.56及び3.16(2H、ABq)、5.00
(1H、d、J=4Hz)、5.23(1H、d、J=4
Hz)、5.47(1H、d、J=22Hz)、6.95(1H、
s)、7.2〜7.8(30H、m)、8.55(1H、s)。 製造例 3 ジフエニルメチル7−アミノ−3−((Z)−1
−プロペン−1−イル)−3−セフエム−4−
カルボキシレート・塩酸塩(aの塩酸塩) 無水のジメチルホルムアミド(100ml)及び
CH2Cl2(300ml)の混合溶媒中のLiBr(19g、216
ミリモル)の冷溶液に、アセトアルデヒド(20
ml、360ミリモル)とジフエニルメチル7−ベン
ジリデンアミノ−3−〔(トリフエニルホスホラニ
リデン)メチル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレート()(15g、20ミリモル)を−5℃で
加えた。混合物を−5℃〜−10℃に20時間、次に
室温に5時間、静置した。生成した淡褐色溶液を
約100mlの容積に真空濃縮して、酢酸エチル(400
ml)とH2O(400ml)の2層溶媒に加えた。上層
をわけとつてイソプロピルエーテル(400ml)で
稀釈した。シリカゲル(和光ゲルC−100、40g)
を混合物に加えた。混合物を5分間振盪して珪藻
土過助剤パツドで過した。不溶分を酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルの混合溶媒(1/1、
200ml)を用いて洗浄した。合併した液区洗液
と約400mlの容積に濃縮した。0.5Mジラール試薬
Tメタノール溶液(60ml)及び酢酸(6ml)を上
記濃縮物に加えて、混合物を15分間室温で撹拌し
た。混合物を蒸発させて約200mlの容積とし、
H2O(200ml)、飽和NaHCO3水溶液(3×20ml)
及びブライン(20ml)用いて順次に洗浄し、
MgSO4で乾燥、活性炭で処理して、約50mlに濃
縮した。濃縮物にメタノール(60ml)中の1規定
HClを室温で加えて15分間放置した。混合物を蒸
発させて約30mlにし、エーテル(300ml)を加え
て稀釈した。沈澱を過により蒐集し、P2O5上
で乾燥して7.9gの淡黄色粉末を得た。メタノー
ル(80ml)と酢酸エチル(80ml)の混合溶媒中の
粉末(7.3g)の溶液を活性炭で処理し、約100ml
に濃縮し、標記化合物の結晶性塩酸塩を種結晶と
して加え、エーテル(80ml)でゆつくりと稀釈
し、1時間撹拌した。分離した結晶を過により
蒐集し、P2O5上で真空乾燥して6.3g(71%)の
標記化合物を得た。この生成物は3位置のプロペ
ニル部分に関して異性体Z及びEの混合物であ
る。(HPLCによりZ/E=9/1)(リクロソル
ブ〔Lichrosorb〕RP−18、80%メタノール−PH
7.2燐酸塩緩衝液、254nm、1ml/min)。 IR:νKBr naxcm-1 2850、1785、1725。 UR:λEtOH naxnm(E1% 1cm)287(173)。 NMR:δDMSOd6ppm1.47(27/10H、d−d、J=
7、2Hz=CHCH 3、cis)、1.74(3/10H、
d、J=7Hz、=CHCH 3、trans)、3.47及び
3.8(各1H、d、J=16Hz)、5.13(1H、d、J
=4.5Hz、6−H)、5.23(1H、d、J=4.5Hz、
7−H)、5.62(1H、d−q、J=10及び7Hz、
3−CH=CH)、6.24(1H、d−d、J=10及
び2Hz、3−CH)、6.81(1H、s、CH
PH2)、7.35(10H、m、Ph−H)。 製造例 4 ジフエニルメチル7−アミノ−((Z)−1−プ
ロペン−1−イル)−3−セフエム−4−カル
ボキシレート(a) H2O(20ml)及び酢酸エチル(40ml)中のジフ
エニルメチル7−アミノ−3−((Z)−1−プロ
ペン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボキ
シレートの塩酸塩(5g、11.3ミリモル)の撹拌
懸濁体に、混合物のPHが8となる迄、NaHCO3
を加えた。有機層を飽和NaCl水溶液(5ml)で
洗浄し、MgSO4で乾燥して約20mlの容積に濃縮
した。得られた溶液をイソプロピルエーテル(10
ml)で稀釈して結晶性化合物aの種を入れた。
さらにイソプロピルエーテル(30ml)を混合物を
撹拌しつつゆつくりと加えた。15分後、分離した
無色結晶を過により蒐集し、イソプロピルエー
テル(10ml)で洗浄し、P2O5上で真空乾燥して
4.3g(94%)の標記化合物(HPLCでZ/E=
9/1)を得た。(リクロソルブRP−18、80%メ
タノールPH7.2燐酸塩緩衝液、254nm、1ml/
min)。 IR:νKBr naxcm-13450、1765、1730。 UV:λEtOH naxnm(E1% 1cm)289(185)。 NMR:δCDCl3ppm 1.43(3H、d−d、J=2及び
7Hz、CH=CHCH 3)、1.66(2H、br、s、
D2Oにより消失、NH2)、3.23及び3.55(各1H、
d、J=17Hz、2−H)、4.73(1H、d、J=
4.5Hz、6−H)、4.96(1H、d、J=4.5Hz、7
−H)、5.46(1H、d−q、J=10及び7Hz、
3−CH=CH)、6.06(1H、br、d、J=10
Hz、3−CH)、6.94(1H、s、CHPh2)、7.3
(10H、m、Ph−H)。 製造例 5 ジフエニルメチル7−〔(D)−α−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−((Z)−1−プロペ
ン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボキ
シレート() 酢酸エチル(104ml)中のジフエニルメチル7
−アミノ−3−((Z)−1−プロペン−1−イル)
−3−セフエム−4−カルボキシレート(a)
(4.2g、10.4ミリモル)、(D)−α−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−α−(4−ヒドロキシフエニ
ル)酢酸(3.3g、12.5ミリモル)及びDCC(2.6
g、12.5ミリモル)の混合物を1.5時間、室温で
撹拌した。混合物を過し、不溶分を酢酸エチル
(20ml)で洗浄した。液及び洗液を合併して、
飽和NaHCO3水溶液(3×5ml)、ブライン(5
ml)、10%HCl(5ml)及びブラインの順で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、活性炭で処理して過し
た。液を約10mlに濃縮し、n−ヘプタン(20
ml)で稀釈した。沈殿を過により蒐集し、
P2O5上で真空乾燥した。無色の粉末(HPLCに
もとづきZ/E=9/1)として収量7.8g(90
%純度、重量で定量的)(リクロソルブRP−18、
80%メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、254nm、
1ml/min)。 IR:νKBr naxcm-13400、1790、1720、1690。 UV:λEtOH naxnm(E1% 1cm)278(113)、289(115)、
295(95)。 NMR:δCDCl3ppm 1.3−14.5(12H、m、BOC−H
及び=CH−CH 3)、3.08及び3.33(各1H、d、
J=18Hz、2−H)、4.92(1H、d、J=4.5Hz、
6−H)、5.06(1H、d、J=6Hz、D2O添加
で、s、CHN)、5.5(1H、d−q、J=10及
び7Hz、3−CH=CH)、5.68(1H、d−d、
J=4.5及び8Hz、D2O添加で、d、J=4.5Hz、
7−H)、6.01(1H、d、J=10Hz、3−C
H)、6.65及び7.08(各2H、d、J=8Hz、
【式】)、6.71(1H、d、J=8 Hz、D2Oで消失、7−NH)、6.88(1H、s、
CHPh2)、7.3(10H、m、Ph−H)。 製造例 6 BMY−28100;7〔(D)−2−アミノ−2−(4
−ヒドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−
(プロペン−1−イル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸() 製造例5で製造したジフエニルメチル7−〔(D)
−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−α−
(4−ヒドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−
((Z)−1−プロペン−1−イル)−3−セフエム
−4−カルボキシレート()(90%純度、7.7
g、10.6ミリモル)、アニソール(7.7ml)及びト
リフルオロ酢酸(77ml)の混合物を1時間、室温
で撹拌した。混合物を真空濃縮した。トルエン
(50ml)を濃縮物に添加して混合物を真空蒸発さ
せた。エーテル(200ml)を残渣油状物に加えた。
分離した固体を過により蒐集し、エーテル(20
ml)で洗浄し、KOH上で真空乾燥して5.3gの
BMY−28100のトリフルオロ酢酸(TFA)塩を
得た。この塩(5.3g)をH2O(100ml)に溶解し、
活性炭で処理してダイアイオン(Diaion)HP−
20(0.6)を充填したカラム上にのせた。カラム
をH2O(4)で洗浄し、40%水性MeOHで溶離
させた。所望生成物を含むメタノール性フラクシ
ヨン(1.7)を蒐集して、約20mlの溶積に蒸発
させた。濃縮物をゆつくりとアセトン(100ml)
で稀釈した。分離した無色の結晶性粉末を過に
より蒐集して、アセトン(20ml)で洗浄し、
P2O5上で真空乾燥して4g(97%)のBMY−
28100(ZE=9/1、双性イオン)(リクロソルブ
RP−18、20%メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、
254nm、1ml/min)を得た。 製造例 7 7−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1−
イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸(
b) 0℃に冷却した260mlアニソールと1.38のト
リフルオロ酢酸(TFA)の撹拌溶液に、149.7
(0.338モル)のジフエニルメチル7−アミノ−3
−〔(Z)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート・塩酸塩(0.338モル、
製造例3又は11)を加えた。大部分の過剰な
TFAをロータリーエバポレータで真空除去した。
残留上澄み溶液をデカンテーシヨンして、残渣ス
ラリーを1.5の無水エーテルと1時間摩砕した。
結晶性生成物を過し、P2O5で乾燥して87.24g
のbのトリフルオロ酢酸塩を得た。この87.24
gのトリフルオロ酢酸を900mlの水中に懸濁させ
て撹拌した(PH約2.5)。混合物を+5℃に冷却し
て12N HClを用いてPH6.0に調節した。黄色溶液
を活性炭処理して、スラリーを珪藻土過助剤パ
ツドで過した。得られた溶液を+5℃に冷却し
て20%NaOHを用いてPHを2.0に調節した。懸濁
液を1時間冷蔵庫中に保持して結晶化を助長し
た。結晶を蒐集し、800mlの水、800mlのアセトン
で洗浄して室温で真空乾燥した。収量69.4g
(85.5%)(カラムRP18メルク〔MERCK〕;0.1M
H2(NH4)PO495ml+CH3CN 5ml;290nmで検
出のHPLCによると)9.7%のtrans異性体を含
有。 製造例 8 7−アミノ−3−((Z)−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸(化合
物b) CH2Cl2(500ml)中の製造例2で製造したホス
ホラニル化合物(50.0g、68.7ミリモル)の溶
液を、少量のCH2Cl2(10ml)を含む無水DMF
(170ml)中の臭化リチウム(29.8g、343ミリモ
ル)と、そして次に、(エヌ・エル・ドレーク及
びジー・ビー・クツク、オーガニツク・シンセシ
ス・コレクテイブ・ボリウム〔N.L.Drake and
G.B.Cooke、Org.Syn.Col.Vol.〕第巻、第407
頁の方法に従つてパラアルデヒドとトルエンスル
ホン酸から蒸留によつて製造した)無水アセトア
ルデヒド(39ml、687ミリモル)と混合した。混
合物を密封容器に入れて、20℃に2日間保つた。
反応混合物を蒸発させて、残留液体をEtOAc
(800ml)で稀釈し、水(3×300ml)及び飽和
NaCl溶液(300ml)で洗浄し、蒸発させて泡沫状
固体(34g)として保護してある3−プロペニル
誘導体aを得、これを更に精製すること無しに
次の反応に使用した。 上で得た粗製aを室温で1時間、98%ギ酸
(35ml)及び濃HCl(17ml、206ミリモル)で処理
した。反応混合物に水(350ml)を加えて油状層
を分離させ、これをEtOAe(3×100ml)で洗い
去つた。水層のPHを4N NaOH(約65ml)を用い
て約3に撹拌下で調整して、結晶性固体を生じさ
せ、これを過により蒐集して水(50ml)で洗浄
して標記化合物(b、9.7g、59%)を得た。
HPCL〔リクロソルブRP−18、4×300mm、
MeOH:燐酸塩緩衝液(PH7)=15:85〕は、こ
の生成物が3−プロペニル基の二重結合について
Z及びE異性体の83:17混合物であることを示し
ていた。m.p.200℃(分解)。 IR:νnax(KBr)cm-13420、1085、1620。 UV:λnax(PH7燐酸塩緩衝液)nm(ε)283
(8900)。 NMR:δ(D2O+NaHCO3)ppm 1.69及び1.88
(3H、各d、J=6.0Hz、−CH=CH−CH 3の
Z及びE)、3.38及び3.72(2H、Abq、J=17
Hz、H−2)、5.18(1H、d、J6、7=5.0Hz、H
−6)、5.51(1H、d、H−7)、約5.8(1H、
m、−CH=CH−CH3)及び6.06(1H、d、J
=11Hz、−CH=CH−CH3)。 元素分析:C10H12N2O3Sとしての 計算値:C、49.99;H、5.03;N、11.66
;S、13.34%。 実測値:C、50.02;H、4.94;N、10.93
;S、12.82%。 製造例 9 7〔(D)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−((Z)−1−プロペ
ン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボン
酸() 製造例8で製造した化合物b(1.58g、6.56
ミリモル)の氷冷下のCH2Cl2(16ml)懸濁液にジ
メチルアニリン(1.7ml、13.1ミリモル)、トリメ
チルシリルクロライド(2.1ml、16.4ミリモル)
及びトリエチルアミン(TEA、2.3ml、16.4ミリ
モル)の順で加えた。混合物を室温で30分間撹拌
した。この混合物に撹拌下で少量宛D−p−ヒド
ロキシフエニルグリシルクロライド・塩酸塩
(1.46g、6.56ミリモル)を加え、反応をHPLC
(リクロソルブRP−18、4×300mm、MeOH:燐
酸塩緩衝液(PH7)=25:75〕によつてモニター
した。グリシルクロライドの追加量を混合物に3
回、15分間隔で(291mg宛)加えてアシル化を完
結させた。無水DMF(0.1ml)を含む無水MeOH
(2.0ml)を添加した後、得られた透明溶液を
TFA(3.2)を用いてPH6に中和し、次にCH2Cl2
(30ml)で稀釈して沈殿を生じさせ、これを過
により蒐集してCH2Cl2(10ml)で洗浄し、標記化
合物をジメチルホルムアミド溶媒和物として得
た。(2.39g、収率94%;約50%純度;HPLCに
よりZ/E=47:12)。 製造例 10 ジフエニルメチル7−フエニルアセトアミド−
3−((Z)−プロペン−1−イル)セフ−3−
エム−4−カルボキシレート() 18のCCl4、1.8のメタノール及び12gのp
−ベンゾイル安息香酸の撹拌溶液を8℃に冷却
し、970mlのアセトアルデヒドを加えた。得られ
た溶液の温度は+14℃に上昇した。5分後、588
g(0.7749モル)のジフエニルメチル7−フエニ
ルアセトアミド−3−〔(トリフエニルホスホラニ
リデン)メチル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレートを加えた。冷却浴を外して、混合物を遮
光しN2雰囲気下で、ホスホランの完全溶解が起
こる迄、4時間35℃で激しく撹拌した。得られた
溶液を真空濃縮して、残渣を2のエタノールに
溶かし、その溶液を真空濃縮して半結晶化残渣と
し、これを3のエタノールを用いてスラリー化
した。混合物を2時間+5℃で撹拌して、一晩静
置し、結晶を2回蒐集して、エタノールで洗浄
し、室温で真空乾燥した。収量191g(47%)。
m.p.124〜128℃、7.5%trans異性体を含む(メル
ク社製のリクロソルブSi 60 5μm HPLPカラム
を85%トルエン、15%酢酸エチルで溶離して求め
た)。 製造例 11 ジフエニルメチル7−アミノ−3−((Z)−1
−プロペン−1−イル)セフ−3−エム−4−
カルボキシレート塩酸塩(a) 2.8のCH2Cl2中の159.7g(0.767モル)の
PCl5の撹拌溶液に、280mlのCH2Cl2中の56.7ml
(0.700モル)のピリジンを20分間にわたつて添加
した。窒素雰囲気下でスラリーを2℃に冷却しな
がら製造例10で製造したの256g(0.488モル)
を加えた。混合物を40分間撹拌して、得られたス
ラリーを、−20℃の1.4のCH2Cl2及び209ml
(2.33モル)の1,3−ブタンジオールの激しく
撹拌している溶液に、温度を−5℃より上昇させ
ない様に急速に注入した。冷却液を外して、45分
後に温度を10℃に上げて、この温度に35分間保つ
た。水(1.0)を加えて撹拌を5分間続けると
2層に分離した。有機層を600mlの2N HClと次
に400mlの飽和ブラインで洗浄した。合併した水
性抽出物(洗液)を2×600mlのCH2Cl2で逆洗し
て、そのCH2Cl2を当初のCH2Cl2抽出液に合併し
た。 溶液を無水MgSO4で乾燥した。MgSO4スラリ
ーを過して、MgSO4を2×500mlのCH2Cl2で
洗浄した。合併した液をロータリーエバポレー
タで2.4の容積に真空濃縮し、2.5の酢酸エチ
ルで稀釈した。溶液を再び約1.3の容積に濃縮
した。生成した結晶性スラリーを過し、3×
300mlの酢酸エチルで洗浄した。空気及びP2O5上
での真空乾燥して、149.8gの標記化合物がベー
ジユ色結晶として得られた。収率69.3%。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: 〔但し、3−プロペニル基はZ−配置を有してお
り、Rは水素又は通常のカルボン酸保護基であ
る〕の化合物、及びその酸付加塩及びRが水素で
ある前記物質の金属塩。 2 Rが水素、メトキシメチル、2,2,2−ト
リクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチ
ル、t−ブチル、ベンジル、ジフエニルメチル、
o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、トリ
メチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−
ブチルジフエニルシリル、アリル及び2−クロロ
アリルより成る群から選ばれたものである特許請
求の範囲第1項記載の化合物及びその酸付加塩。 3 酸付加塩が塩酸塩、硫酸塩、p−トルエンス
ルホン酸塩及び燐酸塩より成る群から選ばれたも
のである特許請求の範囲第2項記載の化合物。 4 金属塩がナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、又はアルミニウム塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 5 ジフエニルメチル7β−アミノ−3−〔(Z)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−
カルボキシレート及びその塩酸塩である特許請求
の範囲第2項記載の化合物。 6 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸及びそ
の塩酸塩である特許請求の範囲第2項記載の化合
物。 7 7β−アミノ−3−〔(Z)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリ
ウムである特許請求の範囲第4項記載の化合物。 8 式: 〔但し、3−プロペニル基はZ−配置を有してお
り、Rは水素又は通常のカルボン酸保護基であ
る〕の化合物、及びその酸付加塩及びRが水素で
ある前記物質の金属塩の製造方法に於て、 式: 〔但し、Rは水素又は通常のカルボン酸保護基で
あり、Phはフエニル基である〕の中間体を、ジ
クロロメタン、N,N′−ジメチルホルムアミド、
イソプロパノール又はその混合物より成る不活性
有機溶媒中で、0℃乃至25℃の反応温度で、アセ
トアルデヒドと反応させて式: の化合物とし、且つその後ベンジリデン基又はベ
ンジリデン基とカルボン酸保護基の両方を除去
し、そして所望によつては3−(Z)及び3−(E)
異性体を分離することを特徴とする式: の化合物の製造方法。 9 アセトアルデヒドとの反応をハロゲン化リチ
ウムの共存下で実施する特許請求の範囲第8項記
載の方法。 10 ハロゲン化リチウムが塩化リチウム、臭化
リチウム、又は沃化リチウムである特許請求の範
囲第9項記載の方法。 11 ハロゲン化リチウムが臭化リチウムである
特許請求の範囲第9項記載の方法。
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