JPH0327554B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞
本発明は新規なセフアロスポリン中間体、その
酸付加塩及びその金属塩に関する。これらの化合
物は経口で活性なセフアロスポリン製造用の中間
体として有用である。 ＜従来の技術＞ 1974年１月３日発行の（1973年10月30日、及び
1976年11月30日に付与された米国特許第3769277
号及び第3994884号に対応する）英国特許第
1342241号明細書は化合物： を開示しているが、その製造法中には中間体とし
て7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の記載は
無い。 1983年10月11日付の米国特許第4409214号は製
造法38及び39中で、ジフエニルメチル７−ベンジ
リデンアミノ−３−トリフエニルホスホニオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレートでのウ
イツテイヒ反応経由の化合物： の製造法を開示している、然し7β−アミノ−３
〔（Ｚ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸、又はその他の３−（１−プロ
ペン−１−イル）セフアロスポリン化合物の記載
は無い。 1978年４月29日付の米国特許第4110534号は特
にウイツテイヒ反応による及びの様な化合物
の製造法に関するものである。特に第８、９及び
49欄（実施例21）参照。 エツチ・オー・ハウス（H.O.House）等；ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（Jour.Org.Chem.）第29巻、第3327〜3333頁
（1964年）は、アルデヒドを用いるウイツテイヒ
反応で生成するcis−及びtrans−オレフインの比
率について溶媒及びリチウム塩を含めた添加物の
影響を検討した。 ＜発明の構成＞ 本発明は式を有するセフアロスポリン中間
体、合成的に有用なその酸付加塩及び金属塩、及
びこれらの製造方法に関する。 式の化合物では３−プロペニル基の立体配置
はＺ−又はcis−である。Ｒは水素又はカルボン
酸保護基である。“通常のカルボン酸保護基”の
表現はセフアロスポリン化合物の合成で通常アミ
ノ又はカルボキシル基に就いて使用される種類の
保護基を指す。適切なカルボン酸保護基にはアラ
ルキル基例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル及
びジフエニルメチル（ベンズヒドリル）；アルキ
ル基例えばｔ−ブチル；ハロアルキル基例えば
２，２，２−トリクロロエチル；アルケニル基例
えばアリル、２−クロロアリル；アルコキシメチ
ル基例えばメトキシメチル、２−（トリメチルシ
リル）エチル、トリメチルシリル、tert−ブチル
ジメチルシリル、tert−ブチルフエニルシリル、
及び文献中、例えば英国特許第1399086号明細書
に記載されたその他のカルボン酸保護基が包含さ
れる。特に好ましいカルボン酸保護基は酸を用い
る処理によつて容易に除去されるベンズヒドリル
基又はｔ−ブチル基である。前述の物質の酸付加
塩及びＲが水素である物質の金属塩も本発明の一
部である。 ３−プロペニル基のＺ−、又はcis−配置が本
発明の化合物の主題である。これは出願人の米国
特許第4520022号の対象であるセフアロスポリン
最終生成物の有利なグラム陰性菌に対する抗菌性
を決定している特徴である。 合成上有用な酸付加塩には、鉱酸例えば塩酸、
硫酸及び燐酸との塩、有機スルホン酸例えばｐ−
トルエンスルホン酸及びセフアロスポリンの技術
分野で公知であり、使用されているその他の酸と
の塩である、式の塩が包含される。Ｒが水素で
ある式の物質は金属塩も形成する。合成上適切
な金属塩にはナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、アルミニウム及び亜鉛が包含される。 本発明の最も好ましい化合物は： １ ジフエニルメチル7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート、 ２ ジフエニルメチル7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート・塩酸塩、 ３ ジフエニルメチル7β−アミノ−３−〔(2)−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート・硫酸塩、 ４ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム、 ５ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸カリ
ウム、及び ６ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 である。 ＜態様の詳細な記載＞ 第二の態様では、本発明は式の化合物の製造
方法に関する。好ましい製造例は反応式１及び２
に示されている。 反応式１では、ジフエニルメチル基が好ましい
カルボン酸保護基として示してある。当業界周知
の他のカルボン酸保護基が使用出来ることは当業
者にとつて明らかなことであろう。 アセトアルデヒドを用いる式の化合物のウイ
ツテイヒ反応では、適切なハロゲン化リチウム例
えば塩化リチウム、臭化リチウム又は沃化リチウ
ムの添加が反応生成物ａの収率及びＺ／Ｅの異
性体比を増加させることが見出された。この反応
は好ましくは、５乃至15化学当量の、好ましくは
10当量の臭化リチウムを用いて実施する。 メチレンクロライドが好ましい反応溶媒であ
り、好ましくはメチレンクロライド１部当り容積
で約1/10乃至1/3部の、小比率の共溶媒例えばジ
メチルホルムアミド又はイソプロパノールを含有
する。反応温度は−10℃乃至＋25℃の範囲が相応
しく、０℃乃至25℃が好ましい。ウイツテイヒ生
成物ａを適切な有機溶媒例えば酢酸エチル中へ
と抽出し、抽出物をジラール試薬Ｔを用いて処理
して本発明の７−アミノセフ−３−エム化合物、
ａとする。 製造例３参照。次にａをトリフルオロ酢酸
（TFA）で処理し、Ｚ／Ｅ＝９／１の比で7β−ア
ミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（ｂ、製造例７）
を得る。従来の酸クロライド法又は活性化エステ
ル法による、ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンを
用いるｂのアシル化で米国特許第4520022号の
経口的に有効なセフアロスポリンを得る。 第二の反応式では、7β−アミノ−３−プロペ
ン−１−イルセフアロスポリンエステルａをＮ
−Boc（tert−ブトキシカルボニル）で保護した
ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンを用いる、
DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の共存
下でアシル化し、次にTFA（トリフルオロ酢酸）
を用いた脱保護によつてもセフアロスポリンが
得られる。 特定の態様の記載 実験的製造例中に現われる次の略号は下記の意
味を有する。 Ph＝フエニル BOC＝−COOC（CH3）3 DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド TFA＝トリフルオロ酢酸 EtOAc＝酢酸エチル DMF＝ジメチルホルムアミド 製造例 １ ジフエニルメチル７−ベンジリデンアミノ−３
−トリフエニルホスホニオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートクロライド CH2Cl2（940ml）中のジフエニルメチル７−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩（200ｇ、0.44モル）の
懸濁液に1N NaOH（440ml）を室温で加えた。混
合物を10分間振盪して有機層をわけとつた。この
有機層にMgSo4（75ｇ）及びベンズアルデヒド
（51ｇ、0.48モル）を加え、混合物を室温で３時
間静置した。反応混合物を過し、不溶分を
CH2Cl2（200ml）で洗浄した。合併した液と洗
液にトリフエニルホスフイン（126ｇ、0.48モル）
を加えた。混合物を減圧下で約400mlに濃縮して、
４日間静置した。得られた粘稠油状物を酢酸エチ
ル（１）で稀釈、摩砕して表記化合物、淡黄色
結晶性粉末を分離し、これを過により蒐集し真
空乾燥した。収量322ｇ（96％）。m.p.185〜190℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1780、1720、1630。 UV：λBCH2Cl2 naxnm（ε）260（24100）。 製造例 ２ ジフエニルメチル７−ベンジリデンアミノ−３
−〔（トリフエニルホスフオラニリデン）−メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（） CH2Cl2（1.6）中のジフエニルメチル７−ベ
ンジリデンアミノ−３−トリフエニルホスホニオ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートク
ロライド（322ｇ、0.42モル）及び5N NaCO3
（252ml）の混合物を15分間室温で激しく撹拌し
た。有機層をわけとり、MgSO4で乾燥して約500
mlの容積に濃縮した。濃縮物を撹拌しつつアセト
ン（１）で稀釈して淡黄色結晶性粉末としこれ
を過により蒐集して、融点195〜198℃（分解）
の237ｇ（78％）を得た。 IR：νKBr naxcm-1 1770、1620。 UV：λCH2Cl2 naxnm（ε）254（23000）、389（22000）
。 NMR：δCDCl3ppm2.56及び3.16（2H、ABq）、5.00
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.47（1H、ｄ、Ｊ＝22Hz）、6.95（1H、
ｓ）、7.2〜7.8（30H、ｍ）、8.55（1H、ｓ）。 製造例 ３ ジフエニルメチル７−アミノ−３−（（Ｚ）−１
−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート・塩酸塩（ａの塩酸塩） 無水のジメチルホルムアミド（100ml）及び
CH2Cl2（300ml）の混合溶媒中のLiBr（19ｇ、216
ミリモル）の冷溶液に、アセトアルデヒド（20
ml、360ミリモル）とジフエニルメチル７−ベン
ジリデンアミノ−３−〔（トリフエニルホスホラニ
リデン）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（）（15ｇ、20ミリモル）を−５℃で
加えた。混合物を−５℃〜−10℃に20時間、次に
室温に５時間、静置した。生成した淡褐色溶液を
約100mlの容積に真空濃縮して、酢酸エチル（400
ml）とH2O（400ml）の２層溶媒に加えた。上層
をわけとつてイソプロピルエーテル（400ml）で
稀釈した。シリカゲル（和光ゲルＣ−100、40ｇ）
を混合物に加えた。混合物を５分間振盪して珪藻
土過助剤パツドで過した。不溶分を酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルの混合溶媒（１／１、
200ml）を用いて洗浄した。合併した液区洗液
と約400mlの容積に濃縮した。0.5Mジラール試薬
Ｔメタノール溶液（60ml）及び酢酸（６ml）を上
記濃縮物に加えて、混合物を15分間室温で撹拌し
た。混合物を蒸発させて約200mlの容積とし、
H2O（200ml）、飽和NaHCO3水溶液（３×20ml）
及びブライン（20ml）用いて順次に洗浄し、
MgSO4で乾燥、活性炭で処理して、約50mlに濃
縮した。濃縮物にメタノール（60ml）中の１規定
HClを室温で加えて15分間放置した。混合物を蒸
発させて約30mlにし、エーテル（300ml）を加え
て稀釈した。沈澱を過により蒐集し、P2O5上
で乾燥して7.9ｇの淡黄色粉末を得た。メタノー
ル（80ml）と酢酸エチル（80ml）の混合溶媒中の
粉末（7.3ｇ）の溶液を活性炭で処理し、約100ml
に濃縮し、標記化合物の結晶性塩酸塩を種結晶と
して加え、エーテル（80ml）でゆつくりと稀釈
し、１時間撹拌した。分離した結晶を過により
蒐集し、P2O5上で真空乾燥して6.3ｇ（71％）の
標記化合物を得た。この生成物は３位置のプロペ
ニル部分に関して異性体Ｚ及びＥの混合物であ
る。（HPLCによりＺ／Ｅ＝９／１）（リクロソル
ブ〔Lichrosorb〕RP−18、80％メタノール−PH
7.2燐酸塩緩衝液、254nｍ、１ml／min）。 IR：νKBr naxcm-1 2850、1785、1725。 UR：λEtOH naxｎｍ（Ｅ１％ 1cm）287（173）。 NMR：δDMSOd6ppm1.47（27／10H、ｄ−ｄ、Ｊ＝
７、２Hz＝CHCＨ 3、cis）、1.74（３／10H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、＝CHCＨ 3、trans）、3.47及び
3.8（各1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.13（1H、ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
７−Ｈ）、5.62（1H、ｄ−ｑ、Ｊ＝10及び７Hz、
３−CH＝ＣＨ）、6.24（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝10及
び２Hz、３−ＣＨ）、6.81（1H、ｓ、ＣＨ
PH2）、7.35（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造例 ４ ジフエニルメチル７−アミノ−（（Ｚ）−１−プ
ロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（ａ） H2O（20ml）及び酢酸エチル（40ml）中のジフ
エニルメチル７−アミノ−３−（（Ｚ）−１−プロ
ペン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレートの塩酸塩（５ｇ、11.3ミリモル）の撹拌
懸濁体に、混合物のPHが８となる迄、NaHCO3
を加えた。有機層を飽和NaCl水溶液（５ml）で
洗浄し、MgSO4で乾燥して約20mlの容積に濃縮
した。得られた溶液をイソプロピルエーテル（10
ml）で稀釈して結晶性化合物ａの種を入れた。
さらにイソプロピルエーテル（30ml）を混合物を
撹拌しつつゆつくりと加えた。15分後、分離した
無色結晶を過により蒐集し、イソプロピルエー
テル（10ml）で洗浄し、P2O5上で真空乾燥して
4.3ｇ（94％）の標記化合物（HPLCでＺ／Ｅ＝
９／１）を得た。（リクロソルブRP−18、80％メ
タノールPH7.2燐酸塩緩衝液、254nｍ、１ml／
min）。 IR：νKBr naxcm-13450、1765、1730。 UV：λEtOH naxｎｍ（Ｅ１％ 1cm）289（185）。 NMR：δCDCl3ppm 1.43（3H、ｄ−ｄ、Ｊ＝２及び
７Hz、CH＝CHCＨ 3）、1.66（2H、br、ｓ、
D2Oにより消失、NH2）、3.23及び3.55（各1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz、２−Ｈ）、4.73（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz、６−Ｈ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７
−Ｈ）、5.46（1H、ｄ−ｑ、Ｊ＝10及び７Hz、
３−CH＝ＣＨ）、6.06（1H、br、ｄ、Ｊ＝10
Hz、３−ＣＨ）、6.94（1H、ｓ、ＣＨPh2）、7.3
（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造例 ５ ジフエニルメチル７−〔(D)−α−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（） 酢酸エチル（104ml）中のジフエニルメチル７
−アミノ−３−（（Ｚ）−１−プロペン−１−イル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ）
（4.2ｇ、10.4ミリモル）、(D)−α−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフエニ
ル）酢酸（3.3ｇ、12.5ミリモル）及びDCC（2.6
ｇ、12.5ミリモル）の混合物を1.5時間、室温で
撹拌した。混合物を過し、不溶分を酢酸エチル
（20ml）で洗浄した。液及び洗液を合併して、
飽和NaHCO3水溶液（３×５ml）、ブライン（５
ml）、10％HCl（５ml）及びブラインの順で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、活性炭で処理して過し
た。液を約10mlに濃縮し、ｎ−ヘプタン（20
ml）で稀釈した。沈殿を過により蒐集し、
P2O5上で真空乾燥した。無色の粉末（HPLCに
もとづきＺ／Ｅ＝９／１）として収量7.8ｇ（90
％純度、重量で定量的）（リクロソルブRP−18、
80％メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、254nｍ、
１ml／min）。 IR：νKBr naxcm-13400、1790、1720、1690。 UV：λEtOH naxｎｍ（Ｅ１％ 1cm）278（113）、289（115）、
295（95）。 NMR：δCDCl3ppm 1.3−14.5（12H、ｍ、BOC−Ｈ
及び＝CH−ＣＨ 3）、3.08及び3.33（各1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz、２−Ｈ）、4.92（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
６−Ｈ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、D2O添加
で、ｓ、ＣＨＮ）、5.5（1H、ｄ−ｑ、Ｊ＝10及
び７Hz、３−CH＝ＣＨ）、5.68（1H、ｄ−ｄ、
Ｊ＝4.5及び８Hz、D2O添加で、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
７−Ｈ）、6.01（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、３−Ｃ
Ｈ）、6.65及び7.08（各2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
【式】）、6.71（1H、ｄ、Ｊ＝８ Hz、D2Oで消失、７−ＮＨ）、6.88（1H、ｓ、
ＣＨPh2）、7.3（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造例 ６ BMY−28100；７〔(D)−２−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−
（プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（） 製造例５で製造したジフエニルメチル７−〔(D)
−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−α−
（４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−
（（Ｚ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（）（90％純度、7.7
ｇ、10.6ミリモル）、アニソール（7.7ml）及びト
リフルオロ酢酸（77ml）の混合物を１時間、室温
で撹拌した。混合物を真空濃縮した。トルエン
（50ml）を濃縮物に添加して混合物を真空蒸発さ
せた。エーテル（200ml）を残渣油状物に加えた。
分離した固体を過により蒐集し、エーテル（20
ml）で洗浄し、KOH上で真空乾燥して5.3ｇの
BMY−28100のトリフルオロ酢酸（TFA）塩を
得た。この塩（5.3ｇ）をH2O（100ml）に溶解し、
活性炭で処理してダイアイオン（Diaion）HP−
20（0.6）を充填したカラム上にのせた。カラム
をH2O（４）で洗浄し、40％水性MeOHで溶離
させた。所望生成物を含むメタノール性フラクシ
ヨン（1.7）を蒐集して、約20mlの溶積に蒸発
させた。濃縮物をゆつくりとアセトン（100ml）
で稀釈した。分離した無色の結晶性粉末を過に
より蒐集して、アセトン（20ml）で洗浄し、
P2O5上で真空乾燥して４ｇ（97％）のBMY−
28100（ZE＝９／１、双性イオン）（リクロソルブ
RP−18、20％メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、
254nｍ、１ml／min）を得た。 製造例 ７ ７−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（
ｂ） ０℃に冷却した260mlアニソールと1.38のト
リフルオロ酢酸（TFA）の撹拌溶液に、149.7
（0.338モル）のジフエニルメチル７−アミノ−３
−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩（0.338モル、
製造例３又は11）を加えた。大部分の過剰な
TFAをロータリーエバポレータで真空除去した。
残留上澄み溶液をデカンテーシヨンして、残渣ス
ラリーを1.5の無水エーテルと１時間摩砕した。
結晶性生成物を過し、P2O5で乾燥して87.24ｇ
のｂのトリフルオロ酢酸塩を得た。この87.24
ｇのトリフルオロ酢酸を900mlの水中に懸濁させ
て撹拌した（PH約2.5）。混合物を＋５℃に冷却し
て12N HClを用いてPH6.0に調節した。黄色溶液
を活性炭処理して、スラリーを珪藻土過助剤パ
ツドで過した。得られた溶液を＋５℃に冷却し
て20％NaOHを用いてPHを2.0に調節した。懸濁
液を１時間冷蔵庫中に保持して結晶化を助長し
た。結晶を蒐集し、800mlの水、800mlのアセトン
で洗浄して室温で真空乾燥した。収量69.4ｇ
（85.5％）（カラムRP18メルク〔MERCK〕；0.1M
H2（NH4）PO495ml＋CH3CN ５ml；290nｍで検
出のHPLCによると）9.7％のtrans異性体を含
有。 製造例 ８ ７−アミノ−３−（（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸（化合
物ｂ） CH2Cl2（500ml）中の製造例２で製造したホス
ホラニル化合物（50.0ｇ、68.7ミリモル）の溶
液を、少量のCH2Cl2（10ml）を含む無水DMF
（170ml）中の臭化リチウム（29.8ｇ、343ミリモ
ル）と、そして次に、（エヌ・エル・ドレーク及
びジー・ビー・クツク、オーガニツク・シンセシ
ス・コレクテイブ・ボリウム〔N.L.Drake and
G.B.Cooke、Org.Syn.Col.Vol.〕第巻、第407
頁の方法に従つてパラアルデヒドとトルエンスル
ホン酸から蒸留によつて製造した）無水アセトア
ルデヒド（39ml、687ミリモル）と混合した。混
合物を密封容器に入れて、20℃に２日間保つた。
反応混合物を蒸発させて、残留液体をEtOAc
（800ml）で稀釈し、水（３×300ml）及び飽和
NaCl溶液（300ml）で洗浄し、蒸発させて泡沫状
固体（34ｇ）として保護してある３−プロペニル
誘導体ａを得、これを更に精製すること無しに
次の反応に使用した。 上で得た粗製ａを室温で１時間、98％ギ酸
（35ml）及び濃HCl（17ml、206ミリモル）で処理
した。反応混合物に水（350ml）を加えて油状層
を分離させ、これをEtOAe（３×100ml）で洗い
去つた。水層のPHを4N NaOH（約65ml）を用い
て約３に撹拌下で調整して、結晶性固体を生じさ
せ、これを過により蒐集して水（50ml）で洗浄
して標記化合物（ｂ、9.7ｇ、59％）を得た。
HPCL〔リクロソルブRP−18、４×300mm、
MeOH：燐酸塩緩衝液（PH７）＝15：85〕は、こ
の生成物が３−プロペニル基の二重結合について
Ｚ及びＥ異性体の83：17混合物であることを示し
ていた。m.p.200℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-13420、1085、1620。 UV：λnax（PH７燐酸塩緩衝液）ｎｍ（ε）283
（8900）。 NMR：δ（D2O＋NaHCO3）ppm 1.69及び1.88
（3H、各ｄ、Ｊ＝6.0Hz、−CH＝CH−ＣＨ 3の
Ｚ及びＥ）、3.38及び3.72（2H、Abq、Ｊ＝17
Hz、Ｈ−２）、5.18（1H、ｄ、J6、7＝5.0Hz、Ｈ
−６）、5.51（1H、ｄ、Ｈ−７）、約5.8（1H、
ｍ、−CH＝ＣＨ−CH3）及び6.06（1H、ｄ、Ｊ
＝11Hz、−ＣＨ＝CH−CH3）。 元素分析：C10H12N2O3Sとしての 計算値：Ｃ、49.99；Ｈ、5.03；Ｎ、11.66
；Ｓ、13.34％。 実測値：Ｃ、50.02；Ｈ、4.94；Ｎ、10.93
；Ｓ、12.82％。 製造例 ９ ７〔(D)−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン
酸（） 製造例８で製造した化合物ｂ（1.58ｇ、6.56
ミリモル）の氷冷下のCH2Cl2（16ml）懸濁液にジ
メチルアニリン（1.7ml、13.1ミリモル）、トリメ
チルシリルクロライド（2.1ml、16.4ミリモル）
及びトリエチルアミン（TEA、2.3ml、16.4ミリ
モル）の順で加えた。混合物を室温で30分間撹拌
した。この混合物に撹拌下で少量宛Ｄ−ｐ−ヒド
ロキシフエニルグリシルクロライド・塩酸塩
（1.46ｇ、6.56ミリモル）を加え、反応をHPLC
（リクロソルブRP−18、４×300mm、MeOH：燐
酸塩緩衝液（PH７）＝25：75〕によつてモニター
した。グリシルクロライドの追加量を混合物に３
回、15分間隔で（291mg宛）加えてアシル化を完
結させた。無水DMF（0.1ml）を含む無水MeOH
（2.0ml）を添加した後、得られた透明溶液を
TFA（3.2）を用いてPH６に中和し、次にCH2Cl2
（30ml）で稀釈して沈殿を生じさせ、これを過
により蒐集してCH2Cl2（10ml）で洗浄し、標記化
合物をジメチルホルムアミド溶媒和物として得
た。（2.39ｇ、収率94％；約50％純度；HPLCに
よりＺ／Ｅ＝47：12）。 製造例 10 ジフエニルメチル７−フエニルアセトアミド−
３−（（Ｚ）−プロペン−１−イル）セフ−３−
エム−４−カルボキシレート（） 18のCCl4、1.8のメタノール及び12ｇのｐ
−ベンゾイル安息香酸の撹拌溶液を８℃に冷却
し、970mlのアセトアルデヒドを加えた。得られ
た溶液の温度は＋14℃に上昇した。５分後、588
ｇ（0.7749モル）のジフエニルメチル７−フエニ
ルアセトアミド−３−〔（トリフエニルホスホラニ
リデン）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを加えた。冷却浴を外して、混合物を遮
光しN2雰囲気下で、ホスホランの完全溶解が起
こる迄、４時間35℃で激しく撹拌した。得られた
溶液を真空濃縮して、残渣を２のエタノールに
溶かし、その溶液を真空濃縮して半結晶化残渣と
し、これを３のエタノールを用いてスラリー化
した。混合物を２時間＋５℃で撹拌して、一晩静
置し、結晶を２回蒐集して、エタノールで洗浄
し、室温で真空乾燥した。収量191ｇ（47％）。
m.p.124〜128℃、7.5％trans異性体を含む（メル
ク社製のリクロソルブSi 60 5μｍ HPLPカラム
を85％トルエン、15％酢酸エチルで溶離して求め
た）。 製造例 11 ジフエニルメチル７−アミノ−３−（（Ｚ）−１
−プロペン−１−イル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレート塩酸塩（ａ） 2.8のCH2Cl2中の159.7ｇ（0.767モル）の
PCl5の撹拌溶液に、280mlのCH2Cl2中の56.7ml
（0.700モル）のピリジンを20分間にわたつて添加
した。窒素雰囲気下でスラリーを２℃に冷却しな
がら製造例10で製造したの256ｇ（0.488モル）
を加えた。混合物を40分間撹拌して、得られたス
ラリーを、−20℃の1.4のCH2Cl2及び209ml
（2.33モル）の１，３−ブタンジオールの激しく
撹拌している溶液に、温度を−５℃より上昇させ
ない様に急速に注入した。冷却液を外して、45分
後に温度を10℃に上げて、この温度に35分間保つ
た。水（1.0）を加えて撹拌を５分間続けると
２層に分離した。有機層を600mlの2N HClと次
に400mlの飽和ブラインで洗浄した。合併した水
性抽出物（洗液）を２×600mlのCH2Cl2で逆洗し
て、そのCH2Cl2を当初のCH2Cl2抽出液に合併し
た。 溶液を無水MgSO4で乾燥した。MgSO4スラリ
ーを過して、MgSO4を２×500mlのCH2Cl2で
洗浄した。合併した液をロータリーエバポレー
タで2.4の容積に真空濃縮し、2.5の酢酸エチ
ルで稀釈した。溶液を再び約1.3の容積に濃縮
した。生成した結晶性スラリーを過し、３×
300mlの酢酸エチルで洗浄した。空気及びP2O5上
での真空乾燥して、149.8ｇの標記化合物がベー
ジユ色結晶として得られた。収率69.3％。
酸付加塩及びその金属塩に関する。これらの化合
物は経口で活性なセフアロスポリン製造用の中間
体として有用である。 ＜従来の技術＞ 1974年１月３日発行の（1973年10月30日、及び
1976年11月30日に付与された米国特許第3769277
号及び第3994884号に対応する）英国特許第
1342241号明細書は化合物： を開示しているが、その製造法中には中間体とし
て7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の記載は
無い。 1983年10月11日付の米国特許第4409214号は製
造法38及び39中で、ジフエニルメチル７−ベンジ
リデンアミノ−３−トリフエニルホスホニオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレートでのウ
イツテイヒ反応経由の化合物： の製造法を開示している、然し7β−アミノ−３
〔（Ｚ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸、又はその他の３−（１−プロ
ペン−１−イル）セフアロスポリン化合物の記載
は無い。 1978年４月29日付の米国特許第4110534号は特
にウイツテイヒ反応による及びの様な化合物
の製造法に関するものである。特に第８、９及び
49欄（実施例21）参照。 エツチ・オー・ハウス（H.O.House）等；ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（Jour.Org.Chem.）第29巻、第3327〜3333頁
（1964年）は、アルデヒドを用いるウイツテイヒ
反応で生成するcis−及びtrans−オレフインの比
率について溶媒及びリチウム塩を含めた添加物の
影響を検討した。 ＜発明の構成＞ 本発明は式を有するセフアロスポリン中間
体、合成的に有用なその酸付加塩及び金属塩、及
びこれらの製造方法に関する。 式の化合物では３−プロペニル基の立体配置
はＺ−又はcis−である。Ｒは水素又はカルボン
酸保護基である。“通常のカルボン酸保護基”の
表現はセフアロスポリン化合物の合成で通常アミ
ノ又はカルボキシル基に就いて使用される種類の
保護基を指す。適切なカルボン酸保護基にはアラ
ルキル基例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル及
びジフエニルメチル（ベンズヒドリル）；アルキ
ル基例えばｔ−ブチル；ハロアルキル基例えば
２，２，２−トリクロロエチル；アルケニル基例
えばアリル、２−クロロアリル；アルコキシメチ
ル基例えばメトキシメチル、２−（トリメチルシ
リル）エチル、トリメチルシリル、tert−ブチル
ジメチルシリル、tert−ブチルフエニルシリル、
及び文献中、例えば英国特許第1399086号明細書
に記載されたその他のカルボン酸保護基が包含さ
れる。特に好ましいカルボン酸保護基は酸を用い
る処理によつて容易に除去されるベンズヒドリル
基又はｔ−ブチル基である。前述の物質の酸付加
塩及びＲが水素である物質の金属塩も本発明の一
部である。 ３−プロペニル基のＺ−、又はcis−配置が本
発明の化合物の主題である。これは出願人の米国
特許第4520022号の対象であるセフアロスポリン
最終生成物の有利なグラム陰性菌に対する抗菌性
を決定している特徴である。 合成上有用な酸付加塩には、鉱酸例えば塩酸、
硫酸及び燐酸との塩、有機スルホン酸例えばｐ−
トルエンスルホン酸及びセフアロスポリンの技術
分野で公知であり、使用されているその他の酸と
の塩である、式の塩が包含される。Ｒが水素で
ある式の物質は金属塩も形成する。合成上適切
な金属塩にはナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、アルミニウム及び亜鉛が包含される。 本発明の最も好ましい化合物は： １ ジフエニルメチル7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート、 ２ ジフエニルメチル7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート・塩酸塩、 ３ ジフエニルメチル7β−アミノ−３−〔(2)−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート・硫酸塩、 ４ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム、 ５ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸カリ
ウム、及び ６ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 である。 ＜態様の詳細な記載＞ 第二の態様では、本発明は式の化合物の製造
方法に関する。好ましい製造例は反応式１及び２
に示されている。 反応式１では、ジフエニルメチル基が好ましい
カルボン酸保護基として示してある。当業界周知
の他のカルボン酸保護基が使用出来ることは当業
者にとつて明らかなことであろう。 アセトアルデヒドを用いる式の化合物のウイ
ツテイヒ反応では、適切なハロゲン化リチウム例
えば塩化リチウム、臭化リチウム又は沃化リチウ
ムの添加が反応生成物ａの収率及びＺ／Ｅの異
性体比を増加させることが見出された。この反応
は好ましくは、５乃至15化学当量の、好ましくは
10当量の臭化リチウムを用いて実施する。 メチレンクロライドが好ましい反応溶媒であ
り、好ましくはメチレンクロライド１部当り容積
で約1/10乃至1/3部の、小比率の共溶媒例えばジ
メチルホルムアミド又はイソプロパノールを含有
する。反応温度は−10℃乃至＋25℃の範囲が相応
しく、０℃乃至25℃が好ましい。ウイツテイヒ生
成物ａを適切な有機溶媒例えば酢酸エチル中へ
と抽出し、抽出物をジラール試薬Ｔを用いて処理
して本発明の７−アミノセフ−３−エム化合物、
ａとする。 製造例３参照。次にａをトリフルオロ酢酸
（TFA）で処理し、Ｚ／Ｅ＝９／１の比で7β−ア
ミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（ｂ、製造例７）
を得る。従来の酸クロライド法又は活性化エステ
ル法による、ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンを
用いるｂのアシル化で米国特許第4520022号の
経口的に有効なセフアロスポリンを得る。 第二の反応式では、7β−アミノ−３−プロペ
ン−１−イルセフアロスポリンエステルａをＮ
−Boc（tert−ブトキシカルボニル）で保護した
ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンを用いる、
DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の共存
下でアシル化し、次にTFA（トリフルオロ酢酸）
を用いた脱保護によつてもセフアロスポリンが
得られる。 特定の態様の記載 実験的製造例中に現われる次の略号は下記の意
味を有する。 Ph＝フエニル BOC＝−COOC（CH3）3 DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド TFA＝トリフルオロ酢酸 EtOAc＝酢酸エチル DMF＝ジメチルホルムアミド 製造例 １ ジフエニルメチル７−ベンジリデンアミノ−３
−トリフエニルホスホニオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートクロライド CH2Cl2（940ml）中のジフエニルメチル７−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩（200ｇ、0.44モル）の
懸濁液に1N NaOH（440ml）を室温で加えた。混
合物を10分間振盪して有機層をわけとつた。この
有機層にMgSo4（75ｇ）及びベンズアルデヒド
（51ｇ、0.48モル）を加え、混合物を室温で３時
間静置した。反応混合物を過し、不溶分を
CH2Cl2（200ml）で洗浄した。合併した液と洗
液にトリフエニルホスフイン（126ｇ、0.48モル）
を加えた。混合物を減圧下で約400mlに濃縮して、
４日間静置した。得られた粘稠油状物を酢酸エチ
ル（１）で稀釈、摩砕して表記化合物、淡黄色
結晶性粉末を分離し、これを過により蒐集し真
空乾燥した。収量322ｇ（96％）。m.p.185〜190℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1780、1720、1630。 UV：λBCH2Cl2 naxnm（ε）260（24100）。 製造例 ２ ジフエニルメチル７−ベンジリデンアミノ−３
−〔（トリフエニルホスフオラニリデン）−メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（） CH2Cl2（1.6）中のジフエニルメチル７−ベ
ンジリデンアミノ−３−トリフエニルホスホニオ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートク
ロライド（322ｇ、0.42モル）及び5N NaCO3
（252ml）の混合物を15分間室温で激しく撹拌し
た。有機層をわけとり、MgSO4で乾燥して約500
mlの容積に濃縮した。濃縮物を撹拌しつつアセト
ン（１）で稀釈して淡黄色結晶性粉末としこれ
を過により蒐集して、融点195〜198℃（分解）
の237ｇ（78％）を得た。 IR：νKBr naxcm-1 1770、1620。 UV：λCH2Cl2 naxnm（ε）254（23000）、389（22000）
。 NMR：δCDCl3ppm2.56及び3.16（2H、ABq）、5.00
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.47（1H、ｄ、Ｊ＝22Hz）、6.95（1H、
ｓ）、7.2〜7.8（30H、ｍ）、8.55（1H、ｓ）。 製造例 ３ ジフエニルメチル７−アミノ−３−（（Ｚ）−１
−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート・塩酸塩（ａの塩酸塩） 無水のジメチルホルムアミド（100ml）及び
CH2Cl2（300ml）の混合溶媒中のLiBr（19ｇ、216
ミリモル）の冷溶液に、アセトアルデヒド（20
ml、360ミリモル）とジフエニルメチル７−ベン
ジリデンアミノ−３−〔（トリフエニルホスホラニ
リデン）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（）（15ｇ、20ミリモル）を−５℃で
加えた。混合物を−５℃〜−10℃に20時間、次に
室温に５時間、静置した。生成した淡褐色溶液を
約100mlの容積に真空濃縮して、酢酸エチル（400
ml）とH2O（400ml）の２層溶媒に加えた。上層
をわけとつてイソプロピルエーテル（400ml）で
稀釈した。シリカゲル（和光ゲルＣ−100、40ｇ）
を混合物に加えた。混合物を５分間振盪して珪藻
土過助剤パツドで過した。不溶分を酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルの混合溶媒（１／１、
200ml）を用いて洗浄した。合併した液区洗液
と約400mlの容積に濃縮した。0.5Mジラール試薬
Ｔメタノール溶液（60ml）及び酢酸（６ml）を上
記濃縮物に加えて、混合物を15分間室温で撹拌し
た。混合物を蒸発させて約200mlの容積とし、
H2O（200ml）、飽和NaHCO3水溶液（３×20ml）
及びブライン（20ml）用いて順次に洗浄し、
MgSO4で乾燥、活性炭で処理して、約50mlに濃
縮した。濃縮物にメタノール（60ml）中の１規定
HClを室温で加えて15分間放置した。混合物を蒸
発させて約30mlにし、エーテル（300ml）を加え
て稀釈した。沈澱を過により蒐集し、P2O5上
で乾燥して7.9ｇの淡黄色粉末を得た。メタノー
ル（80ml）と酢酸エチル（80ml）の混合溶媒中の
粉末（7.3ｇ）の溶液を活性炭で処理し、約100ml
に濃縮し、標記化合物の結晶性塩酸塩を種結晶と
して加え、エーテル（80ml）でゆつくりと稀釈
し、１時間撹拌した。分離した結晶を過により
蒐集し、P2O5上で真空乾燥して6.3ｇ（71％）の
標記化合物を得た。この生成物は３位置のプロペ
ニル部分に関して異性体Ｚ及びＥの混合物であ
る。（HPLCによりＺ／Ｅ＝９／１）（リクロソル
ブ〔Lichrosorb〕RP−18、80％メタノール−PH
7.2燐酸塩緩衝液、254nｍ、１ml／min）。 IR：νKBr naxcm-1 2850、1785、1725。 UR：λEtOH naxｎｍ（Ｅ１％ 1cm）287（173）。 NMR：δDMSOd6ppm1.47（27／10H、ｄ−ｄ、Ｊ＝
７、２Hz＝CHCＨ 3、cis）、1.74（３／10H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、＝CHCＨ 3、trans）、3.47及び
3.8（各1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.13（1H、ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
７−Ｈ）、5.62（1H、ｄ−ｑ、Ｊ＝10及び７Hz、
３−CH＝ＣＨ）、6.24（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝10及
び２Hz、３−ＣＨ）、6.81（1H、ｓ、ＣＨ
PH2）、7.35（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造例 ４ ジフエニルメチル７−アミノ−（（Ｚ）−１−プ
ロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（ａ） H2O（20ml）及び酢酸エチル（40ml）中のジフ
エニルメチル７−アミノ−３−（（Ｚ）−１−プロ
ペン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレートの塩酸塩（５ｇ、11.3ミリモル）の撹拌
懸濁体に、混合物のPHが８となる迄、NaHCO3
を加えた。有機層を飽和NaCl水溶液（５ml）で
洗浄し、MgSO4で乾燥して約20mlの容積に濃縮
した。得られた溶液をイソプロピルエーテル（10
ml）で稀釈して結晶性化合物ａの種を入れた。
さらにイソプロピルエーテル（30ml）を混合物を
撹拌しつつゆつくりと加えた。15分後、分離した
無色結晶を過により蒐集し、イソプロピルエー
テル（10ml）で洗浄し、P2O5上で真空乾燥して
4.3ｇ（94％）の標記化合物（HPLCでＺ／Ｅ＝
９／１）を得た。（リクロソルブRP−18、80％メ
タノールPH7.2燐酸塩緩衝液、254nｍ、１ml／
min）。 IR：νKBr naxcm-13450、1765、1730。 UV：λEtOH naxｎｍ（Ｅ１％ 1cm）289（185）。 NMR：δCDCl3ppm 1.43（3H、ｄ−ｄ、Ｊ＝２及び
７Hz、CH＝CHCＨ 3）、1.66（2H、br、ｓ、
D2Oにより消失、NH2）、3.23及び3.55（各1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz、２−Ｈ）、4.73（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz、６−Ｈ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７
−Ｈ）、5.46（1H、ｄ−ｑ、Ｊ＝10及び７Hz、
３−CH＝ＣＨ）、6.06（1H、br、ｄ、Ｊ＝10
Hz、３−ＣＨ）、6.94（1H、ｓ、ＣＨPh2）、7.3
（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造例 ５ ジフエニルメチル７−〔(D)−α−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（） 酢酸エチル（104ml）中のジフエニルメチル７
−アミノ−３−（（Ｚ）−１−プロペン−１−イル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ）
（4.2ｇ、10.4ミリモル）、(D)−α−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフエニ
ル）酢酸（3.3ｇ、12.5ミリモル）及びDCC（2.6
ｇ、12.5ミリモル）の混合物を1.5時間、室温で
撹拌した。混合物を過し、不溶分を酢酸エチル
（20ml）で洗浄した。液及び洗液を合併して、
飽和NaHCO3水溶液（３×５ml）、ブライン（５
ml）、10％HCl（５ml）及びブラインの順で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、活性炭で処理して過し
た。液を約10mlに濃縮し、ｎ−ヘプタン（20
ml）で稀釈した。沈殿を過により蒐集し、
P2O5上で真空乾燥した。無色の粉末（HPLCに
もとづきＺ／Ｅ＝９／１）として収量7.8ｇ（90
％純度、重量で定量的）（リクロソルブRP−18、
80％メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、254nｍ、
１ml／min）。 IR：νKBr naxcm-13400、1790、1720、1690。 UV：λEtOH naxｎｍ（Ｅ１％ 1cm）278（113）、289（115）、
295（95）。 NMR：δCDCl3ppm 1.3−14.5（12H、ｍ、BOC−Ｈ
及び＝CH−ＣＨ 3）、3.08及び3.33（各1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz、２−Ｈ）、4.92（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
６−Ｈ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、D2O添加
で、ｓ、ＣＨＮ）、5.5（1H、ｄ−ｑ、Ｊ＝10及
び７Hz、３−CH＝ＣＨ）、5.68（1H、ｄ−ｄ、
Ｊ＝4.5及び８Hz、D2O添加で、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
７−Ｈ）、6.01（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、３−Ｃ
Ｈ）、6.65及び7.08（各2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
【式】）、6.71（1H、ｄ、Ｊ＝８ Hz、D2Oで消失、７−ＮＨ）、6.88（1H、ｓ、
ＣＨPh2）、7.3（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造例 ６ BMY−28100；７〔(D)−２−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−
（プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（） 製造例５で製造したジフエニルメチル７−〔(D)
−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−α−
（４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−
（（Ｚ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（）（90％純度、7.7
ｇ、10.6ミリモル）、アニソール（7.7ml）及びト
リフルオロ酢酸（77ml）の混合物を１時間、室温
で撹拌した。混合物を真空濃縮した。トルエン
（50ml）を濃縮物に添加して混合物を真空蒸発さ
せた。エーテル（200ml）を残渣油状物に加えた。
分離した固体を過により蒐集し、エーテル（20
ml）で洗浄し、KOH上で真空乾燥して5.3ｇの
BMY−28100のトリフルオロ酢酸（TFA）塩を
得た。この塩（5.3ｇ）をH2O（100ml）に溶解し、
活性炭で処理してダイアイオン（Diaion）HP−
20（0.6）を充填したカラム上にのせた。カラム
をH2O（４）で洗浄し、40％水性MeOHで溶離
させた。所望生成物を含むメタノール性フラクシ
ヨン（1.7）を蒐集して、約20mlの溶積に蒸発
させた。濃縮物をゆつくりとアセトン（100ml）
で稀釈した。分離した無色の結晶性粉末を過に
より蒐集して、アセトン（20ml）で洗浄し、
P2O5上で真空乾燥して４ｇ（97％）のBMY−
28100（ZE＝９／１、双性イオン）（リクロソルブ
RP−18、20％メタノール−PH7.2燐酸塩緩衝液、
254nｍ、１ml／min）を得た。 製造例 ７ ７−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（
ｂ） ０℃に冷却した260mlアニソールと1.38のト
リフルオロ酢酸（TFA）の撹拌溶液に、149.7
（0.338モル）のジフエニルメチル７−アミノ−３
−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩（0.338モル、
製造例３又は11）を加えた。大部分の過剰な
TFAをロータリーエバポレータで真空除去した。
残留上澄み溶液をデカンテーシヨンして、残渣ス
ラリーを1.5の無水エーテルと１時間摩砕した。
結晶性生成物を過し、P2O5で乾燥して87.24ｇ
のｂのトリフルオロ酢酸塩を得た。この87.24
ｇのトリフルオロ酢酸を900mlの水中に懸濁させ
て撹拌した（PH約2.5）。混合物を＋５℃に冷却し
て12N HClを用いてPH6.0に調節した。黄色溶液
を活性炭処理して、スラリーを珪藻土過助剤パ
ツドで過した。得られた溶液を＋５℃に冷却し
て20％NaOHを用いてPHを2.0に調節した。懸濁
液を１時間冷蔵庫中に保持して結晶化を助長し
た。結晶を蒐集し、800mlの水、800mlのアセトン
で洗浄して室温で真空乾燥した。収量69.4ｇ
（85.5％）（カラムRP18メルク〔MERCK〕；0.1M
H2（NH4）PO495ml＋CH3CN ５ml；290nｍで検
出のHPLCによると）9.7％のtrans異性体を含
有。 製造例 ８ ７−アミノ−３−（（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸（化合
物ｂ） CH2Cl2（500ml）中の製造例２で製造したホス
ホラニル化合物（50.0ｇ、68.7ミリモル）の溶
液を、少量のCH2Cl2（10ml）を含む無水DMF
（170ml）中の臭化リチウム（29.8ｇ、343ミリモ
ル）と、そして次に、（エヌ・エル・ドレーク及
びジー・ビー・クツク、オーガニツク・シンセシ
ス・コレクテイブ・ボリウム〔N.L.Drake and
G.B.Cooke、Org.Syn.Col.Vol.〕第巻、第407
頁の方法に従つてパラアルデヒドとトルエンスル
ホン酸から蒸留によつて製造した）無水アセトア
ルデヒド（39ml、687ミリモル）と混合した。混
合物を密封容器に入れて、20℃に２日間保つた。
反応混合物を蒸発させて、残留液体をEtOAc
（800ml）で稀釈し、水（３×300ml）及び飽和
NaCl溶液（300ml）で洗浄し、蒸発させて泡沫状
固体（34ｇ）として保護してある３−プロペニル
誘導体ａを得、これを更に精製すること無しに
次の反応に使用した。 上で得た粗製ａを室温で１時間、98％ギ酸
（35ml）及び濃HCl（17ml、206ミリモル）で処理
した。反応混合物に水（350ml）を加えて油状層
を分離させ、これをEtOAe（３×100ml）で洗い
去つた。水層のPHを4N NaOH（約65ml）を用い
て約３に撹拌下で調整して、結晶性固体を生じさ
せ、これを過により蒐集して水（50ml）で洗浄
して標記化合物（ｂ、9.7ｇ、59％）を得た。
HPCL〔リクロソルブRP−18、４×300mm、
MeOH：燐酸塩緩衝液（PH７）＝15：85〕は、こ
の生成物が３−プロペニル基の二重結合について
Ｚ及びＥ異性体の83：17混合物であることを示し
ていた。m.p.200℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-13420、1085、1620。 UV：λnax（PH７燐酸塩緩衝液）ｎｍ（ε）283
（8900）。 NMR：δ（D2O＋NaHCO3）ppm 1.69及び1.88
（3H、各ｄ、Ｊ＝6.0Hz、−CH＝CH−ＣＨ 3の
Ｚ及びＥ）、3.38及び3.72（2H、Abq、Ｊ＝17
Hz、Ｈ−２）、5.18（1H、ｄ、J6、7＝5.0Hz、Ｈ
−６）、5.51（1H、ｄ、Ｈ−７）、約5.8（1H、
ｍ、−CH＝ＣＨ−CH3）及び6.06（1H、ｄ、Ｊ
＝11Hz、−ＣＨ＝CH−CH3）。 元素分析：C10H12N2O3Sとしての 計算値：Ｃ、49.99；Ｈ、5.03；Ｎ、11.66
；Ｓ、13.34％。 実測値：Ｃ、50.02；Ｈ、4.94；Ｎ、10.93
；Ｓ、12.82％。 製造例 ９ ７〔(D)−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン
酸（） 製造例８で製造した化合物ｂ（1.58ｇ、6.56
ミリモル）の氷冷下のCH2Cl2（16ml）懸濁液にジ
メチルアニリン（1.7ml、13.1ミリモル）、トリメ
チルシリルクロライド（2.1ml、16.4ミリモル）
及びトリエチルアミン（TEA、2.3ml、16.4ミリ
モル）の順で加えた。混合物を室温で30分間撹拌
した。この混合物に撹拌下で少量宛Ｄ−ｐ−ヒド
ロキシフエニルグリシルクロライド・塩酸塩
（1.46ｇ、6.56ミリモル）を加え、反応をHPLC
（リクロソルブRP−18、４×300mm、MeOH：燐
酸塩緩衝液（PH７）＝25：75〕によつてモニター
した。グリシルクロライドの追加量を混合物に３
回、15分間隔で（291mg宛）加えてアシル化を完
結させた。無水DMF（0.1ml）を含む無水MeOH
（2.0ml）を添加した後、得られた透明溶液を
TFA（3.2）を用いてPH６に中和し、次にCH2Cl2
（30ml）で稀釈して沈殿を生じさせ、これを過
により蒐集してCH2Cl2（10ml）で洗浄し、標記化
合物をジメチルホルムアミド溶媒和物として得
た。（2.39ｇ、収率94％；約50％純度；HPLCに
よりＺ／Ｅ＝47：12）。 製造例 10 ジフエニルメチル７−フエニルアセトアミド−
３−（（Ｚ）−プロペン−１−イル）セフ−３−
エム−４−カルボキシレート（） 18のCCl4、1.8のメタノール及び12ｇのｐ
−ベンゾイル安息香酸の撹拌溶液を８℃に冷却
し、970mlのアセトアルデヒドを加えた。得られ
た溶液の温度は＋14℃に上昇した。５分後、588
ｇ（0.7749モル）のジフエニルメチル７−フエニ
ルアセトアミド−３−〔（トリフエニルホスホラニ
リデン）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを加えた。冷却浴を外して、混合物を遮
光しN2雰囲気下で、ホスホランの完全溶解が起
こる迄、４時間35℃で激しく撹拌した。得られた
溶液を真空濃縮して、残渣を２のエタノールに
溶かし、その溶液を真空濃縮して半結晶化残渣と
し、これを３のエタノールを用いてスラリー化
した。混合物を２時間＋５℃で撹拌して、一晩静
置し、結晶を２回蒐集して、エタノールで洗浄
し、室温で真空乾燥した。収量191ｇ（47％）。
m.p.124〜128℃、7.5％trans異性体を含む（メル
ク社製のリクロソルブSi 60 5μｍ HPLPカラム
を85％トルエン、15％酢酸エチルで溶離して求め
た）。 製造例 11 ジフエニルメチル７−アミノ−３−（（Ｚ）−１
−プロペン−１−イル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレート塩酸塩（ａ） 2.8のCH2Cl2中の159.7ｇ（0.767モル）の
PCl5の撹拌溶液に、280mlのCH2Cl2中の56.7ml
（0.700モル）のピリジンを20分間にわたつて添加
した。窒素雰囲気下でスラリーを２℃に冷却しな
がら製造例10で製造したの256ｇ（0.488モル）
を加えた。混合物を40分間撹拌して、得られたス
ラリーを、−20℃の1.4のCH2Cl2及び209ml
（2.33モル）の１，３−ブタンジオールの激しく
撹拌している溶液に、温度を−５℃より上昇させ
ない様に急速に注入した。冷却液を外して、45分
後に温度を10℃に上げて、この温度に35分間保つ
た。水（1.0）を加えて撹拌を５分間続けると
２層に分離した。有機層を600mlの2N HClと次
に400mlの飽和ブラインで洗浄した。合併した水
性抽出物（洗液）を２×600mlのCH2Cl2で逆洗し
て、そのCH2Cl2を当初のCH2Cl2抽出液に合併し
た。 溶液を無水MgSO4で乾燥した。MgSO4スラリ
ーを過して、MgSO4を２×500mlのCH2Cl2で
洗浄した。合併した液をロータリーエバポレー
タで2.4の容積に真空濃縮し、2.5の酢酸エチ
ルで稀釈した。溶液を再び約1.3の容積に濃縮
した。生成した結晶性スラリーを過し、３×
300mlの酢酸エチルで洗浄した。空気及びP2O5上
での真空乾燥して、149.8ｇの標記化合物がベー
ジユ色結晶として得られた。収率69.3％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔但し、３−プロペニル基はＺ−配置を有してお
り、Ｒは水素又は通常のカルボン酸保護基であ
る〕の化合物、及びその酸付加塩及びＲが水素で
ある前記物質の金属塩。 ２ Ｒが水素、メトキシメチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチ
ル、ｔ−ブチル、ベンジル、ジフエニルメチル、
ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−
ブチルジフエニルシリル、アリル及び２−クロロ
アリルより成る群から選ばれたものである特許請
求の範囲第１項記載の化合物及びその酸付加塩。 ３ 酸付加塩が塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩及び燐酸塩より成る群から選ばれたも
のである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 金属塩がナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、又はアルミニウム塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ５ ジフエニルメチル7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート及びその塩酸塩である特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 ６ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸及びそ
の塩酸塩である特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ７ 7β−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８ 式： 〔但し、３−プロペニル基はＺ−配置を有してお
り、Ｒは水素又は通常のカルボン酸保護基であ
る〕の化合物、及びその酸付加塩及びＲが水素で
ある前記物質の金属塩の製造方法に於て、 式： 〔但し、Ｒは水素又は通常のカルボン酸保護基で
あり、Phはフエニル基である〕の中間体を、ジ
クロロメタン、Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド、
イソプロパノール又はその混合物より成る不活性
有機溶媒中で、０℃乃至25℃の反応温度で、アセ
トアルデヒドと反応させて式： の化合物とし、且つその後ベンジリデン基又はベ
ンジリデン基とカルボン酸保護基の両方を除去
し、そして所望によつては３−（Ｚ）及び３−(E)
異性体を分離することを特徴とする式： の化合物の製造方法。 ９ アセトアルデヒドとの反応をハロゲン化リチ
ウムの共存下で実施する特許請求の範囲第８項記
載の方法。 １０ ハロゲン化リチウムが塩化リチウム、臭化
リチウム、又は沃化リチウムである特許請求の範
囲第９項記載の方法。 １１ ハロゲン化リチウムが臭化リチウムである
特許請求の範囲第９項記載の方法。
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