JPH0680064B2

JPH0680064B2 - 新規セフェム化合物

Info

Publication number: JPH0680064B2
Application number: JP5154852A
Authority: JP
Inventors: 隆男高谷; 和夫坂根; 健二宮井; 浩二川端
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1993-06-25
Publication date: 1994-10-12
Anticipated expiration: 2009-10-12
Also published as: HU202540B; US4927818A; CN87106452A; PH23767A; HUT45071A; IE872329L; EP0261615A2; DK460087D0; FI874102A; DE3788261T2; KR880003958A; JPH0656846A; DK460087A; FI874102A0; JPS6399079A; AU642929B2; CA1293719C; PT85762A; AU6707790A; PT85762B

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明の下記一般式［Ｉ］で示
される化合物およびその塩は、例えば抗菌活性を有し医
薬として有用である下記一般式［Ｃ］で示される化合物
およびその塩などの重要な中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明のセフェム化合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌作用を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明は新規セフェム
化合物およびその塩に関する。さらに詳しくは、この発
明は抗菌活性を有するセフェム化合物およびその塩を製
造するための重要な中間体である新規なセフェム化合物
およびその塩、それらの製造法に関する。目的とするセ
フェム化合物およびその塩は新規であり、下記一般式
［Ｉ］で示すことができる。

【化２】［式中、Ｒ³は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
基、Ｒ⁴はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁵は
水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］

【０００５】目的化合物［Ｉ］については、下記の点に
留意することが必要である。すなわち目的化合物［Ｉ］
のピラゾリオ部分は互変異性の形で存在することがで
き、そのような互変異性平衡は下記式で示すことができ
る。

【化３】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前と同じ意
味）。上記互変異性体はいずれもこの発明の範囲内に包
含されるが、この明細書においては、目的化合物［Ｉ］
を便宜上式(Ａ)のピラゾリオ基の一つの表現で示すこと
にする。この発明のセフェム化合物［Ｉ］は、下記反応
式で示される製造法で製造することができる。

【０００６】製造法１

【化４】

【０００７】製造法２

【化５】［式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前と同じ意味
であり、Ｒ⁶は保護されたアミノ基、Ｒ⁷は保護された
カルボキシ基、Ｘ^-は陰イオン、Ｙは脱離基、Ｒ⁴ _aは保
護されたアミノ基をそれぞれ意味する］。この明細書の
以上および以下の記載における種々の定義の好適な例を
以下詳細に説明する。「低級」とは、特に指示がなけれ
ば、炭素原子１〜６個を意味するものとする。

【０００８】「保護されたアミノ基」の好適な「保護
基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ヘキサノイル、ピバロイル等の低級アルカノイル
基、例えばクロロアセチル、トリフルオロアセチル等の
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフェニル
アセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アル
カノイル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオ
キシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基、例え
ばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のア
リールオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフェニル
グリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリ
ールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等の、適当な置換基を有していても
よいアル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばベン
ジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換されたまた
は非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ
（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル基の
ようなアル（低級）アルキル基等が挙げられ、それらの
中で好ましいものとしては、例えばベンジリデン、ヒド
ロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置換アル
（低級）アルキリデン基、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三
級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。

【０００９】好適な「低級アルキル基」、ならびに「カ
ルボキシ（低級）アルキル基」、「保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル基」、「ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基」および「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
基」の好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖
アルキルまたは分枝鎖アルキルが挙げられ、それらの中
で好ましいものとしてはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基が挙げら
れる。「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」の
好適な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基等が挙げられ、そのエステル化され
たカルボキシ基のエステル部分の具体例としては、適当
な置換基を有していてもよい例えばメチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエス
テル、その例として、例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチル
エステル、１−プロピオニルオキシエチルエステル、２
−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、例えば２−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ルまたは例えば２−ヨードエチルエステル、２,２,２−
トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエス
テル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例
えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級ア
ルキニルエステル；例えばベンジルエステル、４−メト
キシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステ
ル、３,４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロ
キシ−３,５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエ
ステル；例えばフェニルエステル、４−クロロフェニル
エステル、トリルエステル、４−第三級ブチルフェニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル等の適当な置換基を有していてもよいアリ
ールエステル等のようなものが挙げられる。この「保護
されたカルボキシ基」の中で、好ましいものとしては例
えばベンズヒドリルオキシカルボニル等の、適当な置換
基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニ
ル基が挙げられる。

【００１０】「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
基」の好適な「保護されたヒドロキシ基」としてはアシ
ルオキシ基等が挙げられる。「アシルオキシ基」の好適
な「アシル部分」としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイル等の低級
アルカノイル基、例えばクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）
アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好適な「陰
イオン」としては、ホルマート、アセタート、トリフル
オロアセタート、マレアート（ｍａｌｅａｔｅ）、ター
トラート、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナー
ト、トルエンスルホナート、クロリド、ブロミド、ヨー
ジド、サルファート、ホスファート等が挙げられる。好
適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、沃素等の
ハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオ
キシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基、例えばア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカノイ
ルオキシ基のようなアシルオキシ基等が挙げられる。

【００１１】目的化合物［Ｉ］の好適な塩としては慣用
の無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、アンモニ
ウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。目的化合
物［Ｉ］の好ましい実施態様は下記のとおりである。Ｒ
³の好ましい実施態様は低級アルキル基［さらに好まし
くは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基、最も好ましくはメチル
基］またはヒドロキシ（低級）アルキル基［さらに好ま
しくはヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基、最も好ま
しくはヒドロキシエチル基］、Ｒ⁴の好ましい実施態様
はアミノ基、低級アルカノイルアミノ基またはウレイド
基、Ｒ⁵の好ましい実施態様は水素または低級アルキル
基［さらに好ましくは（Ｃ ₁〜Ｃ₄）アルキル基、最も
好ましくはメチル基］である。この発明の目的化合物の
製造法を以下詳細に説明する。

【００１２】製造法１− 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［ＩＩＩ］を化合
物［ＩＶ］またはその塩と反応させることにより製造す
ることができる。化合物［ＩＶ］および［Ｖ］の好適な
塩については、化合物［Ｉ］について例示したものを参
照すればよい。この反応は、水、燐酸塩緩衝液、アセト
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シドのような溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができ、強い極性を有する溶媒中で反応を行
うのが好ましい。溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
して使用してもよい。化合物［ＩＶ］が液体である場合
には、それも溶媒として使用することができる。反応
は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、トリア
ルキルアミンのような有機塩基等の塩基の存在下に行う
のが好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常は
常温、加温下または加熱下に反応が行われる。この反応
は、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ
金属ハロゲン化物、例えばチオシアン酸ナトリウム、チ
オシアン酸カリウム等のチオシアン酸アルカリ金属塩等
の存在下に行うのが好ましい。陰イオンＸ^-としては脱
離基Ｙから誘導されたもの、ならびに、その他それらか
ら常法によって誘導されたものが挙げられる。

【００１３】製造法１− 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［Ｖ］または
その塩をＲ⁶のアミノ保護基およびＲ⁷のカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。この反応は加水分解等のような常法に従って行うこ
とができる。加水分解は塩基、または酸（ルイス酸も含
む）の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基として
は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例
えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土金属、そ
れらの金属の水酸化物または炭酸塩また炭酸水素塩、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアル
キルアミン、ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.
２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］
ウンデク−７−エン等のような無機塩基および有機塩基
が挙げられる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水
素、臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばトリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のような
ルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソール、フェノ
ール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中、またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も
溶媒として使用することができる。反応温度は特に限定
されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われ
る。この発明においては、Ｒ⁴の保護されたアミノ基が
反応中にアミノ基に変化する場合もこの発明の範囲内に
包含される。

【００１４】製造法２目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］ま
たはその塩をＲ⁴ _aのアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。この反応は前記製造法１
−と同様にして行うことができ、従って使用すべき試
薬および例えば溶媒、反応温度等の反応条件については
製造法１−の説明を参照すればよい。この発明におい
ては、Ｒ³の保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基
が反応中にヒドロキシ（低級）アルキル基に変化する場
合もこの発明の範囲内に包含される。この発明の目的化
合物［Ｉ］およびその塩を出発原料として例えば下記一
般式［Ｃ］で示すような抗菌活性を有する新規セフェム
化合物およびその塩を製造することができる。

【化６】［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
²はカルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味し、Ｒ³、
Ｒ⁴ およびＲ⁵はそれぞれ前と同じ意味である］セフェ
ム化合物［Ｃ］は、下記反応式で示される製造法で製造
することができる。

【００１５】製造法Ａ

【化７】化合物［Ｃ］またはその塩は、化合物［Ｉ］またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物
［ＶＩ］またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩と反応させることにより製造することがで
きる。化合物［Ｉ］のアミノ基における好適な反応性誘
導体としては、化合物［Ｉ］とアルデヒド、ケトン等の
ようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッ
フの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化
合物［Ｉ］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
例えばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド等のモノ
（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって
生成するシリル誘導体；化合物［Ｉ］と三塩化燐または
ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられ
る。化合物［ＶＩ］のカルボキシ基における好適な反応
性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の
好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例えばジアル
キル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル
亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホ
ン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボ
ン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよう
な酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または例え
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルイミノメチル［(CH₃)₂N⁺＝CH-］エステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等
の活性化エステルまたは例えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられ
る。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物［ＩＩ
Ｉ］の種類に応じてそれらの中から任意に選択すること
ができる。

【００１６】化合物［ＶＩ］およびその反応性誘導体の
好適な塩については、化合物［Ｉ］について例示したも
のを参照すればよい。反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことがで
きる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用し
てもよい。この反応において化合物［ＶＩ］を遊離の形
またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ,Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド；Ｎ,Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、
Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル
−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ,Ｎ′−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ
ール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；
エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸
イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩
化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ
酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級ア
ルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒ
ドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５
−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキ
シド・分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との
反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬等
のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。

【００１７】反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に反
応を行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。以下製造
例、実施例および参考例に従って、この発明をさらに詳
細に説明する。

【００１８】製造例１無水酢酸（３８．８６ｍｌ）およびギ酸（１５．５４ｍ
ｌ）の混合物を４５℃で４５分間撹拌する。この混合物
に５−アミノ−１−メチルピラゾール（１０ｇ）を氷冷
下に加え、反応混合物を同温で１０分間撹拌する。この
混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、溶液を炭
酸カリウムでｐＨ８に調整する。有機層を分取し、水層
を酢酸エチルで６回抽出する。有機層を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、５−ホ
ルムアミド−１−メチルピラゾール（１２．８８ｇ）を
得る。 mp : 71−73℃ IR（ヌジョール）: 3300, 3200, 1705, 1590 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.69 および 3.74 (3H, それぞれ
s), 6.04 および 6.23(1H, それぞれd,J=3Hz), 7.34 (1
H,s), 8.21 (1H,s)

【００１９】製造例２製造例１と同様にして下記化合物を得る。 (1) ４−ホルムアミド−１−メチルピラゾール mp : 44−45℃ IR（ヌジョール）: 3250, 1665, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.83 (3H,s), 7.33 (1H,s), 7.83 (1
H,s), 8.17 (1H,s) (2) ５−ホルムアミド−１，４−ジメチルピラゾール IR（ヌジョール）: 3200, 1665, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.90 および 1.98 (3H, それぞれ
s), 3.64 および 3.72(3H, それぞれs), 7.29 および
7.31 (1H, それぞれ s),8.10 (1H,ブロード s), 8.33
および 9.03 (1H, それぞれ s)

【００２０】製造例３７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（１５ｇ）および沃化ナトリウム（４．３７ｇ）のアセ
トン（１５ｍｌ）中混合物に、５−ホルムアミド−１−
メチルピラゾール（１５ｇ）を常温で加える。同温で４
０時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に
注ぐ。有機層を分取し、水および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去して、７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル・ヨージド（２０．９５ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1780, 1710, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.40 (9H,s), 3.41 (2H,ブロード
s), 3.65 (3H,s),5.12 (1H,d,J=5Hz), 5.36 (2H,ブロー
ド s), 5.57 (1H,dd,J=8Hz および5Hz), 6.88 (1H,s),
6.89 (1H,m), 7.10-7.48 (10H,m), 7.83 (1H,d,J=8Hz),
8.24 (1H,d,J=3Hz), 8.45 (1H,s)

【００２１】製造例４製造例３と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４
−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨー
ジド。 IR（ヌジョール）: 1785, 1720, 1605 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.39 (9H,s), 3.42 (2H,ブロード
s), 3.77 (3H,s),5.11 (1H,d,J=5Hz), 5.41 (2H,ブロー
ド s), 5.60 (1H,dd,J=8Hz および5Hz), 6.89 (1H,s),
7.18-7.52 (10H,m), 7.96 (1H,d,J=8Hz), 8.25 (1H,s),
8.51 (1H,s), 8.57 (1H,s). (2) ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３
−ホルムアミド−２,４−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
・ヨージド。 IR（ヌジョール）: 3300, 1780, 1705 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.98 (3H,s), 3.45
(2H,ブロード s),3.63 (3H,s), 5.19 (1H,d,J=5Hz), 5.
40 (2H,ブロード s), 5.61 (1H,dd,J=5Hz および 8Hz),
6.95 (1H,s), 7.21-7.58 (10H,m), 8.00 (1H,d,J=8H
z),8.21 (1H,s), 8.43 (1H,s)

【００２２】実施例１７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ホ
ルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨージド
（２０．９ｇ）およびアニソール（２０ｍｌ）の塩化メ
チレン（４０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍ
ｌ）を氷冷下に滴下する。常温で１．５時間撹拌後、混
合物をジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）と酢酸エ
チル（３００ｍｌ）との混合物中に注ぐ。生成する沈殿
を濾取して、７β−アミノ−３−（３−ホルムアミド−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩（１
６．２０ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3350, 1770, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.45 (2H,s), 3.87 (3H,s), 5.18
(2H,s), 5.47 (2H,s),6.95 (1H,d,J=3Hz), 8.33 (1H,d,
J=3Hz), 8.47 (1H,s).

【００２３】実施例２実施例１と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７β−アミノ−３−（４−ホルムアミド−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジョール）: 3400, 1780, 1660, 1605 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.51 (2H,ブロード s), 4.06 (3H,
s), 5.23 (2H,s), 5.55(2H,ブロード s), 8.30 (1H,s),
8.61 (1H,s), 8.67 (1H,s). (2) ７β−アミノ−３−（３−ホルムアミド−２，４−
ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.01 (3H,s), 3.48 (2H,ブロード
s), 3.83 (3H,s),5.24 (2H,s), 5.50 (2H,ブロード s),
8.26 (1H,s), 8.41 (1H,s).

【００２４】実施例３濃塩酸（０．３５３ｍｌ）を７β−アミノ−３−（３−
ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラートのジ（トリフルオ
ロ酢酸）塩（０．５６５ｇ）のテトラヒドロフラン（３
ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中混合物に常温で加
える。同温で12時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（１０
０ｍｌ）に滴下する。生成する沈殿を濾取して、７β−
アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・三
塩酸塩（２９２ｍｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.31 および 3.56 (2H,ABq,J=18H
z), 3.67 (3H,s),5.20 (2H,ブロード s), 5.29 (2H,ブ
ロード s), 5.87 (1H,d,J=3Hz),8.12 (1H,d,J=3Hz)

【００２５】実施例４実施例３と同様にして、７β−アミノ−３−（３−アミ
ノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸塩を得る。 IR（ヌジョール）: 3350, 1780, 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.97 (3H,s), 3.49 (2H,s), 3.74
(3H,s), 5.27 (4H,s),8.00 (1H,s).

【００２６】参考例７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・三塩酸塩（６．９６ｇ）およびＮ−（トリメチルシ
リル）アセトアミド（２１．８ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１５０ｍｌ）溶液に、（Ｚ）−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボ
キシメトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸無水物（４．
８６ｇ）を常温で加える。同温で３０分間撹拌後、混合
物をジエチルエーテル（２ｌ）中に注ぎ、生成する沈殿
を濾取する。沈殿を水に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ２．０に調整する。この溶液を大孔非
イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」を使用する
カラムクロマトグラフィーに付す。所望の生成物を５％
イソプロピルアルコール水溶液で溶出し、凍結乾燥し
て、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）（５．２０ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1760, 1660, 1590 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 3.06 および 3.33 (2H,ABq,J=18Hz),
3.63 (3H,s), 4.60(2H,s), 4.93 および 5.21 (2H,ABq,
J=15Hz), 5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 5.88
(1H,d,J=3Hz), 7.78 (1H,d,J=3Hz).

【００２７】実施例５７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・三塩酸塩（５ｋｇ）を水（１６ｌ）に溶解する。こ
の溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２
０」を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。所望
の生成物を水で溶出する。溶出液（３０ｌ）にアセトン
（１６０ｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。
生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３−（３−ア
ミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート・塩酸塩・二水化物（１．
８０２ｋｇ）を結晶として得る。 IR（ヌジョール）: 3540, 3350, 3150, 1775, 1635, 15
85 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.66 (3H,s), 4.83 (1H,d,J=5Hz),
5.03 (1H,d,J=5Hz),5.18 および 5.30 (2H,ABq,J=15H
z), 5.85 (1H,d,J=3Hz), 7.44 (2H,ブロード s), 8.08
(1H,d,J=3Hz)

【００２８】製造例５塩化スルフリル（１０５．１５ｇ）の塩化メチレン（１
５００ｍｌ）溶液に、亜燐酸トリフェニル（２７９ｇ）
の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液を−２０℃で加え、
混合物を−２０〜−３０℃で３０分間撹拌する。この混
合物に７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（３００ｇ）を−２０〜−３０℃で加え
る。混合物を−２０〜−３０℃で３０分間撹拌し、酢酸
エチル（７．５ｌ）と６．５％炭酸カリウム水溶液
（２．４ｌ）との混合物中に注ぐ。有機層を分取して食
塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、５００ｍｌになるまで３
０℃で減圧濃縮する。濃縮溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３００ｍｌ）、５−ホルムアミド−１−メチ
ルピラゾール（１８７．５ｇ）および沃化カリウム（１
１９．４ｇ）を加え、混合物を３１〜３４℃で２２時間
撹拌する。反応混合物をアセトン（６００ｍｌ）で希釈
し、希釈溶液をイソプロピルアルコール（６．０ｌ）お
よびジイソプロピルエーテル（６．０ｌ）の混合物中に
２０〜２５℃で滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾
燥して、７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）
−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル・ヨージド（５１４．８ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1790, 1725, 1630, 1590, 1230, 11
10 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.60 (2H,br s), 3.75 (3H,s), 5.
50 (2H,br s),5.33 (1H,d,J=6Hz), 5.90 (1H,d,J=6Hz),
6.60-7.60 (15H,m),8.33-8.60 (3H,m), 8.90 (1H,s),
12.00 (1H,m)

【００２９】実施例６７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・
ヨージド（１７０ｇ）の塩化メチレンおよびギ酸溶液
に、３５％塩酸（２４．６５ｇ）を加える。混合物を２
５〜３０℃で３時間撹拌し、アセトン（１７００ｍｌ）
および酢酸エチル（３４００ｍｌ）の混合物中に滴下す
る。生成する沈殿を濾取し、真空乾燥して、７β−アミ
ノ−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾ
リオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
塩酸塩（８６．７ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1800, 1720, 1650, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.55 (2H,br s), 4.03 (3H,s), 5.
30 (2H,br s), 5.33(2H,br s), 6.80-7.60 (2H,m), 8.6
0 (1H,br s)

【００３０】実施例７７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・
ヨージド（５１０ｇ）の塩化メチレン（１２７５ｍｌ）
およびギ酸（１２７５ｍｌ）溶液に、３５％塩酸（１４
５ｇ）を２０〜２５℃で加える。混合物を２０〜２５℃
で１時間撹拌し、アセトン（１０２０ｍｌ）と酢酸エチ
ル（２０４０ｍｌ）との混合物中に同温で滴下する。生
成する沈殿を濾取、真空乾燥して、７β−アミノ−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩と
７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・塩酸塩との混合物（２５５．９ｇ）を得る。この混
合物（２５５．９ｇ）をメタノール（１０２３．６ｍ
ｌ）に溶解する。この溶液に３５％塩酸（６６．６ｇ）
を加え、混合物を２８〜３０℃で１時間撹拌する。不溶
物を濾去してメタノール（５１２ｍｌ）で洗浄する。濾
液と洗液とを合わせてアセトン（２５６０ｍｌ）と酢酸
エチル（５１２０ｍｌ）との混合物中に２０〜２５℃で
滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥して、７β−
アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩
酸塩を得る。 IR（ヌジョール）: 1800, 1720, 1650, 1600, 1230 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.30 および 3.55 (2H,ABq,J=18H
z), 3.70 (3H,s), 5.25(2H,br s), 5.33 (2H,br s), 5.
93 (1H,d,J=3Hz), 8.25 (1H,d,J=3Hz)

【００３１】製造例６シアン化ナトリウム（５２ｇ）の水（４００ｍｌ）溶液
を、１−メチル−５−アミノピラゾール（１９．４ｇ）
の酢酸（９６ｍｌ）および水（１９２ｍｌ）溶液に滴下
し、混合物を常温で７時間撹拌する。反応混合物を水
（４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）との混合物
中に注ぐ。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、１−メチル−５−ウレイドピラゾール（１４．６
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300 (ブロード s), 1735, 1600
(ブロード s) cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.63, 3.67 (3H,d,J=2Hz), 6.10,
6.22 (1H,dd,J=2Hz),7.28, 7.35 (1H,d,J=2Hz).

【００３２】製造例７無水酢酸（１１．１３ｍｌ）およびギ酸（５．９３ｍ
ｌ）を常温で３０分間撹拌する。この溶液に５−アミノ
−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール（５ｇ）を
氷冷下に加え、混合物を３０〜４０℃で１時間撹拌す
る。反応混合物を水、テトラヒドロフランおよび酢酸エ
チルの混合物中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ６に調整する。有機層を分取し、水層をテトラヒドロ
フランと酢酸エチルとの混合物で３回抽出する。有機層
を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去して、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミルオキ
シエチル）ピラゾール（５．１８ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3180, 1705, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.21-4.61 (4H,m), 6.11 および
6.34 (1H, それぞれ d,J=3Hz), 7.47 (1H,d,J=3Hz), 8.
00 (1H,s), 8.33 (1H,s)

【００３３】製造例８製造例３と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３
−アセトアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨー
ジド。 IR（ヌジョール）: 1780, 1710 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.44 (9H,s), 2.25 (3H,s), 3.43
(2H,br s), 3.74(3H,s), 5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.38 (2
H,br s), 5.63 (1H,dd,J=8, 5Hz),6.93 (1H,d,J=3Hz),
6.94 (1H,s), 7.15-7.55 (10H,m), 7.97 (1H,d,J=8Hz),
8.25 (1H,d,J=3Hz), 11.13 (1H,s) (2) ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［３
−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・ヨージド。 IR（ヌジョール）: 1780, 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.49 (9H,s), 3.43 (2H,br s), 4.
14-4.38 (2H,m), 4.52-4.73 (2H,m), 5.15 (1H,d,J=5H
z), 5.40 (2H,br s), 5.67 (1H,dd,J=5,8Hz), 6.88 (1
H,s), 7.02 (1H,d,J=3Hz), 7.18-7.52 (10H,m), 7.94
(1H,d,J=8Hz), 7.99 (1H,s), 8.27 (1H,d,J=3Hz), 8.51
(1H,br s)

【００３４】実施例８実施例１と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（２
−ホルミルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラートのジ（トリフルオ
ロ酢酸）塩。 IR（ヌジョール）: 1780, 1715, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.53 (2H,br s), 4.28-4.56 (2H,
m), 4.78-4.99 (2H,m),5.29 (2H,br s), 5.53 (2H,br
s), 7.14 (1H,d,J=3Hz), 8.22 (1H,s),8.46 (1H,d,J=3H
z), 8.63 (1H,s) (2) ７β−アミノ−３−（３−アセトアミド−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩。 IR（ヌジョール）: 1780, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.24 (3H,s), 3.47 (2H,br s), 3.
93 (3H,s), 5.22 (2H,s), 5.50 (2H,br s), 6.98 (1H,
d,J=3Hz), 8.35 (1H,d,J=3Hz)

【００３５】実施例９実施例３と同様にして、７β−アミノ−３−［３−ホル
ムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ピ
ラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
トのジ（トリフルオロ酢酸）塩を反応させることにより
下記化合物を得る。７β−アミノ−３−［３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸塩。 IR（ヌジョール）: 3250, 1770, 1700, 1625 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.43 (2H,br s), 3.52-3.88 (2H,
m), 4.18-4.48 (2H,m),5.28 (2H,br s), 5.37 (2H,br
s), 5.97 (1H,d,J=3Hz), 8.18 (1H,d,J=3Hz)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号８７１６４３７ (32)優先日 1987年７月13日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒ³は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
基、Ｒ⁴はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁵は
水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］で示さ
れる新規セフェム化合物およびその塩。