JPH0680064B2 - 新規セフェム化合物 - Google Patents

新規セフェム化合物

Info

Publication number
JPH0680064B2
JPH0680064B2 JP5154852A JP15485293A JPH0680064B2 JP H0680064 B2 JPH0680064 B2 JP H0680064B2 JP 5154852 A JP5154852 A JP 5154852A JP 15485293 A JP15485293 A JP 15485293A JP H0680064 B2 JPH0680064 B2 JP H0680064B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ester
methyl
acid
amino
cephem
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP5154852A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0656846A (ja
Inventor
隆男 高谷
和夫 坂根
健二 宮井
浩二 川端
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868622766A external-priority patent/GB8622766D0/en
Priority claimed from GB868628061A external-priority patent/GB8628061D0/en
Priority claimed from GB878705072A external-priority patent/GB8705072D0/en
Priority claimed from GB878711653A external-priority patent/GB8711653D0/en
Priority claimed from GB878716437A external-priority patent/GB8716437D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH0656846A publication Critical patent/JPH0656846A/ja
Publication of JPH0680064B2 publication Critical patent/JPH0680064B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/187-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】この発明の下記一般式[I]で示
される化合物およびその塩は、例えば抗菌活性を有し医
薬として有用である下記一般式[C]で示される化合物
およびその塩などの重要な中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明のセフェム化合物は知られていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】抗菌作用を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】この発明は新規セフェム
化合物およびその塩に関する。さらに詳しくは、この発
明は抗菌活性を有するセフェム化合物およびその塩を製
造するための重要な中間体である新規なセフェム化合物
およびその塩、それらの製造法に関する。目的とするセ
フェム化合物およびその塩は新規であり、下記一般式
[I]で示すことができる。
【化2】 [式中、R3 は低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)ア
ルキル基または保護されたヒドロキシ(低級)アルキル
基、R4 はアミノ基または保護されたアミノ基、R5
水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する]
【0005】目的化合物[I]については、下記の点に
留意することが必要である。すなわち目的化合物[I]
のピラゾリオ部分は互変異性の形で存在することがで
き、そのような互変異性平衡は下記式で示すことができ
る。
【化3】 (式中、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ前と同じ意
味)。上記互変異性体はいずれもこの発明の範囲内に包
含されるが、この明細書においては、目的化合物[I]
を便宜上式(A)のピラゾリオ基の一つの表現で示すこと
にする。この発明のセフェム化合物[I]は、下記反応
式で示される製造法で製造することができる。
【0006】製造法1
【化4】
【0007】製造法2
【化5】 [式中、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ前と同じ意味
であり、R6 は保護されたアミノ基、R7 は保護された
カルボキシ基、X- は陰イオン、Yは脱離基、R4 aは保
護されたアミノ基をそれぞれ意味する]。この明細書の
以上および以下の記載における種々の定義の好適な例を
以下詳細に説明する。「低級」とは、特に指示がなけれ
ば、炭素原子1〜6個を意味するものとする。
【0008】「保護されたアミノ基」の好適な「保護
基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ヘキサノイル、ピバロイル等の低級アルカノイル
基、例えばクロロアセチル、トリフルオロアセチル等の
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルカノイル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフェニル
アセチル、フェニルプロピオニル等のアル(低級)アル
カノイル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオ
キシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基、例え
ばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のア
リールオキシ(低級)アルカノイル基、例えばフェニル
グリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリ
ールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等の、適当な置換基を有していても
よいアル(低級)アルコキシカルボニル基、例えばベン
ジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換されたまた
は非置換アル(低級)アルキリデン基、例えばベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ
(またはジまたはトリ)フェニル(低級)アルキル基の
ようなアル(低級)アルキル基等が挙げられ、それらの
中で好ましいものとしては、例えばベンジリデン、ヒド
ロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置換アル
(低級)アルキリデン基、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三
級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【0009】好適な「低級アルキル基」、ならびに「カ
ルボキシ(低級)アルキル基」、「保護されたカルボキ
シ(低級)アルキル基」、「ヒドロキシ(低級)アルキ
ル基」および「保護されたヒドロキシ(低級)アルキル
基」の好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖
アルキルまたは分枝鎖アルキルが挙げられ、それらの中
で好ましいものとしてはC1 〜C4 アルキル基が挙げら
れる。「保護されたカルボキシ(低級)アルキル基」の
好適な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基等が挙げられ、そのエステル化され
たカルボキシ基のエステル部分の具体例としては、適当
な置換基を有していてもよい例えばメチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、1
−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエス
テル、その例として、例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、1−アセトキシエチル
エステル、1−プロピオニルオキシエチルエステル、2
−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ(低
級)アルキルエステル、例えば2−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル(低級)アルキルエステ
ルまたは例えば2−ヨードエチルエステル、2,2,2−
トリクロロエチルエステル等のモノ(またはジまたはト
リ)ハロ(低級)アルキルエステル;例えばビニルエス
テル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル;例
えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級ア
ルキニルエステル;例えばベンジルエステル、4−メト
キシベンジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、
フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチルエステ
ル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒドロ
キシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適
当な置換基を有していてもよいアル(低級)アルキルエ
ステル;例えばフェニルエステル、4−クロロフェニル
エステル、トリルエステル、4−第三級ブチルフェニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル等の適当な置換基を有していてもよいアリ
ールエステル等のようなものが挙げられる。この「保護
されたカルボキシ基」の中で、好ましいものとしては例
えばベンズヒドリルオキシカルボニル等の、適当な置換
基を有していてもよいアル(低級)アルコキシカルボニ
ル基が挙げられる。
【0010】「保護されたヒドロキシ(低級)アルキル
基」の好適な「保護されたヒドロキシ基」としてはアシ
ルオキシ基等が挙げられる。「アシルオキシ基」の好適
な「アシル部分」としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイル等の低級
アルカノイル基、例えばクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等のモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)
アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好適な「陰
イオン」としては、ホルマート、アセタート、トリフル
オロアセタート、マレアート(maleate)、ター
トラート、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナー
ト、トルエンスルホナート、クロリド、ブロミド、ヨー
ジド、サルファート、ホスファート等が挙げられる。好
適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、沃素等の
ハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオ
キシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基、例えばア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカノイ
ルオキシ基のようなアシルオキシ基等が挙げられる。
【0011】目的化合物[I]の好適な塩としては慣用
の無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、アンモニ
ウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。目的化合
物[I]の好ましい実施態様は下記のとおりである。R
3 の好ましい実施態様は低級アルキル基[さらに好まし
くは(C1 〜C4 )アルキル基、最も好ましくはメチル
基]またはヒドロキシ(低級)アルキル基[さらに好ま
しくはヒドロキシ(C1 〜C4 )アルキル基、最も好ま
しくはヒドロキシエチル基]、R4 の好ましい実施態様
はアミノ基、低級アルカノイルアミノ基またはウレイド
基、R5 の好ましい実施態様は水素または低級アルキル
基[さらに好ましくは(C 1 〜C4 )アルキル基、最も
好ましくはメチル基]である。この発明の目的化合物の
製造法を以下詳細に説明する。
【0012】製造法1− 化合物[V]またはその塩は、化合物[III]を化合
物[IV]またはその塩と反応させることにより製造す
ることができる。化合物[IV]および[V]の好適な
塩については、化合物[I]について例示したものを参
照すればよい。この反応は、水、燐酸塩緩衝液、アセト
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、N,N−
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シドのような溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができ、強い極性を有する溶媒中で反応を行
うのが好ましい。溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
して使用してもよい。化合物[IV]が液体である場合
には、それも溶媒として使用することができる。反応
は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、トリア
ルキルアミンのような有機塩基等の塩基の存在下に行う
のが好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常は
常温、加温下または加熱下に反応が行われる。この反応
は、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ
金属ハロゲン化物、例えばチオシアン酸ナトリウム、チ
オシアン酸カリウム等のチオシアン酸アルカリ金属塩等
の存在下に行うのが好ましい。陰イオンX- としては脱
離基Yから誘導されたもの、ならびに、その他それらか
ら常法によって誘導されたものが挙げられる。
【0013】製造法1− 目的化合物[I]またはその塩は、化合物[V]または
その塩をR6 のアミノ保護基およびR7 のカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができ
る。この反応は加水分解等のような常法に従って行うこ
とができる。加水分解は塩基、または酸(ルイス酸も含
む)の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基として
は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例
えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土金属、そ
れらの金属の水酸化物または炭酸塩また炭酸水素塩、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアル
キルアミン、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.
2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク−7−エン等のような無機塩基および有機塩基
が挙げられる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水
素、臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばトリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のような
ルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソール、フェノ
ール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中、またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も
溶媒として使用することができる。反応温度は特に限定
されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われ
る。この発明においては、R4 の保護されたアミノ基が
反応中にアミノ基に変化する場合もこの発明の範囲内に
包含される。
【0014】製造法2 目的化合物[Ib]またはその塩は、化合物[Ia]ま
たはその塩をR4 aのアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。この反応は前記製造法1
と同様にして行うことができ、従って使用すべき試
薬および例えば溶媒、反応温度等の反応条件については
製造法1−の説明を参照すればよい。この発明におい
ては、R3 の保護されたヒドロキシ(低級)アルキル基
が反応中にヒドロキシ(低級)アルキル基に変化する場
合もこの発明の範囲内に包含される。この発明の目的化
合物[I]およびその塩を出発原料として例えば下記一
般式[C]で示すような抗菌活性を有する新規セフェム
化合物およびその塩を製造することができる。
【化6】 [式中、R1 はアミノ基または保護されたアミノ基、R
2 はカルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカ
ルボキシ(低級)アルキル基をそれぞれ意味し、R3
4 およびR5 はそれぞれ前と同じ意味である]セフェ
ム化合物[C]は、下記反応式で示される製造法で製造
することができる。
【0015】製造法A
【化7】 化合物[C]またはその塩は、化合物[I]またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物
[VI]またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩と反応させることにより製造することがで
きる。化合物[I]のアミノ基における好適な反応性誘
導体としては、化合物[I]とアルデヒド、ケトン等の
ようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッ
フの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体;化
合物[I]とビス(トリメチルシリル)アセトアミド、
例えばN−(トリメチルシリル)アセトアミド等のモノ
(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス(トリメチル
シリル)尿素等のようなシリル化合物との反応によって
生成するシリル誘導体;化合物[I]と三塩化燐または
ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられ
る。化合物[VI]のカルボキシ基における好適な反応
性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の
好適な例としては、酸塩化物;酸アジド;例えばジアル
キル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル
亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホ
ン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボ
ン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよう
な酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、
4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ールまたはテトラゾールとの活性化アミド;または例え
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルイミノメチル[(CH3)2N+=CH-]エステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニ
ルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチ
オエステル、p−クレシルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステル等
の活性化エステルまたは例えばN,N−ジメチルヒドロ
キシルアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリド
ン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフ
タルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾー
ル等のN−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられ
る。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物[II
I]の種類に応じてそれらの中から任意に選択すること
ができる。
【0016】化合物[VI]およびその反応性誘導体の
好適な塩については、化合物[I]について例示したも
のを参照すればよい。反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことがで
きる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用し
てもよい。この反応において化合物[VI]を遊離の形
またはその塩の形で使用する場合には、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘ
キシル−N′−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)
カルボジイミド;N,N′−ジエチルカルボジイミド、
N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル
−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド;N,N′−カルボニルビス−(2−メチルイミダゾ
ール);ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイ
ミン;ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン;
エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロロエチ
レン;亜燐酸トリアルキル;ポリ燐酸エチル;ポリ燐酸
イソプロピル;オキシ塩化燐(塩化ホスホリル);三塩
化燐;塩化チオニル;塩化オキサリル;例えばクロロギ
酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級ア
ルキル;トリフェニルホスフィン;2−エチル−7−ヒ
ドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;2−エチル−5
−(m−スルホフェニル)イソオキサゾリウムヒドロキ
シド・分子内塩;1−(p−クロロベンゼンスルホニル
オキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;
N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との
反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬等
のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。
【0017】反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アル
キルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジル
アミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に反
応を行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。以下製造
例、実施例および参考例に従って、この発明をさらに詳
細に説明する。
【0018】製造例1 無水酢酸(38.86ml)およびギ酸(15.54m
l)の混合物を45℃で45分間撹拌する。この混合物
に5−アミノ−1−メチルピラゾール(10g)を氷冷
下に加え、反応混合物を同温で10分間撹拌する。この
混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、溶液を炭
酸カリウムでpH8に調整する。有機層を分取し、水層
を酢酸エチルで6回抽出する。有機層を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、5−ホ
ルムアミド−1−メチルピラゾール(12.88g)を
得る。 mp : 71−73℃ IR(ヌジョール): 3300, 3200, 1705, 1590 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.69 および 3.74 (3H, それぞれ
s), 6.04 および 6.23(1H, それぞれd,J=3Hz), 7.34 (1
H,s), 8.21 (1H,s)
【0019】製造例2 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 (1) 4−ホルムアミド−1−メチルピラゾール mp : 44−45℃ IR(ヌジョール): 3250, 1665, 1585 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.83 (3H,s), 7.33 (1H,s), 7.83 (1
H,s), 8.17 (1H,s) (2) 5−ホルムアミド−1,4−ジメチルピラゾール IR(ヌジョール): 3200, 1665, 1585 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.90 および 1.98 (3H, それぞれ
s), 3.64 および 3.72(3H, それぞれs), 7.29 および
7.31 (1H, それぞれ s),8.10 (1H,ブロード s), 8.33
および 9.03 (1H, それぞれ s)
【0020】製造例3 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−クロロメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
(15g)および沃化ナトリウム(4.37g)のアセ
トン(15ml)中混合物に、5−ホルムアミド−1−
メチルピラゾール(15g)を常温で加える。同温で4
0時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に
注ぐ。有機層を分取し、水および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去して、7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
3−(3−ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリ
オ)メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒド
リル・ヨージド(20.95g)を得る。 IR(ヌジョール): 1780, 1710, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.40 (9H,s), 3.41 (2H,ブロード
s), 3.65 (3H,s),5.12 (1H,d,J=5Hz), 5.36 (2H,ブロー
ド s), 5.57 (1H,dd,J=8Hz および5Hz), 6.88 (1H,s),
6.89 (1H,m), 7.10-7.48 (10H,m), 7.83 (1H,d,J=8Hz),
8.24 (1H,d,J=3Hz), 8.45 (1H,s)
【0021】製造例4 製造例3と同様にして下記化合物を得る。 (1) 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−(4
−ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリオ)メチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨー
ジド。 IR(ヌジョール): 1785, 1720, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.39 (9H,s), 3.42 (2H,ブロード
s), 3.77 (3H,s),5.11 (1H,d,J=5Hz), 5.41 (2H,ブロー
ド s), 5.60 (1H,dd,J=8Hz および5Hz), 6.89 (1H,s),
7.18-7.52 (10H,m), 7.96 (1H,d,J=8Hz), 8.25 (1H,s),
8.51 (1H,s), 8.57 (1H,s). (2) 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−(3
−ホルムアミド−2,4−ジメチル−1−ピラゾリオ)
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
・ヨージド。 IR(ヌジョール): 3300, 1780, 1705 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.42 (9H,s), 1.98 (3H,s), 3.45
(2H,ブロード s),3.63 (3H,s), 5.19 (1H,d,J=5Hz), 5.
40 (2H,ブロード s), 5.61 (1H,dd,J=5Hz および 8Hz),
6.95 (1H,s), 7.21-7.58 (10H,m), 8.00 (1H,d,J=8H
z),8.21 (1H,s), 8.43 (1H,s)
【0022】実施例1 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−ホ
ルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリオ)メチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨージド
(20.9g)およびアニソール(20ml)の塩化メ
チレン(40ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(40m
l)を氷冷下に滴下する。常温で1.5時間撹拌後、混
合物をジイソプロピルエーテル(300ml)と酢酸エ
チル(300ml)との混合物中に注ぐ。生成する沈殿
を濾取して、7β−アミノ−3−(3−ホルムアミド−
2−メチル−1−ピラゾリオ)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシラートのジ(トリフルオロ酢酸)塩(1
6.20g)を得る。 IR(ヌジョール): 3350, 1770, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.45 (2H,s), 3.87 (3H,s), 5.18
(2H,s), 5.47 (2H,s),6.95 (1H,d,J=3Hz), 8.33 (1H,d,
J=3Hz), 8.47 (1H,s).
【0023】実施例2 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 (1) 7β−アミノ−3−(4−ホルムアミド−2−メチ
ル−1−ピラゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カル
ボキシラートのジ(トリフルオロ酢酸)塩。 IR(ヌジョール): 3400, 1780, 1660, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 (2H,ブロード s), 4.06 (3H,
s), 5.23 (2H,s), 5.55(2H,ブロード s), 8.30 (1H,s),
8.61 (1H,s), 8.67 (1H,s). (2) 7β−アミノ−3−(3−ホルムアミド−2,4−
ジメチル−1−ピラゾリオ)メチル−3−セフェム−4
−カルボキシラートのジ(トリフルオロ酢酸)塩。 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.01 (3H,s), 3.48 (2H,ブロード
s), 3.83 (3H,s),5.24 (2H,s), 5.50 (2H,ブロード s),
8.26 (1H,s), 8.41 (1H,s).
【0024】実施例3 濃塩酸(0.353ml)を7β−アミノ−3−(3−
ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボキシラートのジ(トリフルオ
ロ酢酸)塩(0.565g)のテトラヒドロフラン(3
ml)およびメタノール(3ml)中混合物に常温で加
える。同温で12時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(10
0ml)に滴下する。生成する沈殿を濾取して、7β−
アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−1−ピラゾリ
オ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシラート・三
塩酸塩(292mg)を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.31 および 3.56 (2H,ABq,J=18H
z), 3.67 (3H,s),5.20 (2H,ブロード s), 5.29 (2H,ブ
ロード s), 5.87 (1H,d,J=3Hz),8.12 (1H,d,J=3Hz)
【0025】実施例4 実施例3と同様にして、7β−アミノ−3−(3−アミ
ノ−2,4−ジメチル−1−ピラゾリオ)メチル−3−
セフェム−4−カルボキシラート・三塩酸塩を得る。 IR(ヌジョール): 3350, 1780, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.97 (3H,s), 3.49 (2H,s), 3.74
(3H,s), 5.27 (4H,s),8.00 (1H,s).
【0026】参考例 7β−アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−1−ピ
ラゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト・三塩酸塩(6.96g)およびN−(トリメチルシ
リル)アセトアミド(21.8g)のテトラヒドロフラ
ン(150ml)溶液に、(Z)−2−(5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−カルボ
キシメトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸無水物(4.
86g)を常温で加える。同温で30分間撹拌後、混合
物をジエチルエーテル(2l)中に注ぎ、生成する沈殿
を濾取する。沈殿を水に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH2.0に調整する。この溶液を大孔非
イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」を使用する
カラムクロマトグラフィーに付す。所望の生成物を5%
イソプロピルアルコール水溶液で溶出し、凍結乾燥し
て、7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド]−3−(3−アミノ−2−メチル−1−ピ
ラゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト(シン異性体)(5.20g)を得る。 IR(ヌジョール): 3300, 1760, 1660, 1590 cm-1 NMR (D2O,δ) : 3.06 および 3.33 (2H,ABq,J=18Hz),
3.63 (3H,s), 4.60(2H,s), 4.93 および 5.21 (2H,ABq,
J=15Hz), 5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 5.88
(1H,d,J=3Hz), 7.78 (1H,d,J=3Hz).
【0027】実施例5 7β−アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−1−ピ
ラゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト・三塩酸塩(5kg)を水(16l)に溶解する。こ
の溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−2
0」を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。所望
の生成物を水で溶出する。溶出液(30l)にアセトン
(160l)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。
生成する沈殿を濾取して、7β−アミノ−3−(3−ア
ミノ−2−メチル−1−ピラゾリオ)メチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシラート・塩酸塩・二水化物(1.
802kg)を結晶として得る。 IR(ヌジョール): 3540, 3350, 3150, 1775, 1635, 15
85 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.66 (3H,s), 4.83 (1H,d,J=5Hz),
5.03 (1H,d,J=5Hz),5.18 および 5.30 (2H,ABq,J=15H
z), 5.85 (1H,d,J=3Hz), 7.44 (2H,ブロード s), 8.08
(1H,d,J=3Hz)
【0028】製造例5 塩化スルフリル(105.15g)の塩化メチレン(1
500ml)溶液に、亜燐酸トリフェニル(279g)
の塩化メチレン(300ml)溶液を−20℃で加え、
混合物を−20〜−30℃で30分間撹拌する。この混
合物に7β−(2−ヒドロキシベンジリデンアミノ)−
3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル(300g)を−20〜−30℃で加え
る。混合物を−20〜−30℃で30分間撹拌し、酢酸
エチル(7.5l)と6.5%炭酸カリウム水溶液
(2.4l)との混合物中に注ぐ。有機層を分取して食
塩水(300ml)で洗浄し、500mlになるまで3
0℃で減圧濃縮する。濃縮溶液にN,N−ジメチルホル
ムアミド(300ml)、5−ホルムアミド−1−メチ
ルピラゾール(187.5g)および沃化カリウム(1
19.4g)を加え、混合物を31〜34℃で22時間
撹拌する。反応混合物をアセトン(600ml)で希釈
し、希釈溶液をイソプロピルアルコール(6.0l)お
よびジイソプロピルエーテル(6.0l)の混合物中に
20〜25℃で滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾
燥して、7β−(2−ヒドロキシベンジリデンアミノ)
−3−(3−ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリ
オ)メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒド
リル・ヨージド(514.8g)を得る。 IR(ヌジョール): 1790, 1725, 1630, 1590, 1230, 11
10 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.60 (2H,br s), 3.75 (3H,s), 5.
50 (2H,br s),5.33 (1H,d,J=6Hz), 5.90 (1H,d,J=6Hz),
6.60-7.60 (15H,m),8.33-8.60 (3H,m), 8.90 (1H,s),
12.00 (1H,m)
【0029】実施例6 7β−(2−ヒドロキシベンジリデンアミノ)−3−
(3−ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリオ)メ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル・
ヨージド(170g)の塩化メチレンおよびギ酸溶液
に、35%塩酸(24.65g)を加える。混合物を2
5〜30℃で3時間撹拌し、アセトン(1700ml)
および酢酸エチル(3400ml)の混合物中に滴下す
る。生成する沈殿を濾取し、真空乾燥して、7β−アミ
ノ−3−(3−ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾ
リオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシラート・
塩酸塩(86.7g)を得る。 IR(ヌジョール): 1800, 1720, 1650, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.55 (2H,br s), 4.03 (3H,s), 5.
30 (2H,br s), 5.33(2H,br s), 6.80-7.60 (2H,m), 8.6
0 (1H,br s)
【0030】実施例7 7β−(2−ヒドロキシベンジリデンアミノ)−3−
(3−ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリオ)メ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル・
ヨージド(510g)の塩化メチレン(1275ml)
およびギ酸(1275ml)溶液に、35%塩酸(14
5g)を20〜25℃で加える。混合物を20〜25℃
で1時間撹拌し、アセトン(1020ml)と酢酸エチ
ル(2040ml)との混合物中に同温で滴下する。生
成する沈殿を濾取、真空乾燥して、7β−アミノ−3−
(3−ホルムアミド−2−メチル−1−ピラゾリオ)メ
チル−3−セフェム−4−カルボキシラート・塩酸塩と
7β−アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−1−ピ
ラゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト・塩酸塩との混合物(255.9g)を得る。この混
合物(255.9g)をメタノール(1023.6m
l)に溶解する。この溶液に35%塩酸(66.6g)
を加え、混合物を28〜30℃で1時間撹拌する。不溶
物を濾去してメタノール(512ml)で洗浄する。濾
液と洗液とを合わせてアセトン(2560ml)と酢酸
エチル(5120ml)との混合物中に20〜25℃で
滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥して、7β−
アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−1−ピラゾリ
オ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシラート・塩
酸塩を得る。 IR(ヌジョール): 1800, 1720, 1650, 1600, 1230 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.30 および 3.55 (2H,ABq,J=18H
z), 3.70 (3H,s), 5.25(2H,br s), 5.33 (2H,br s), 5.
93 (1H,d,J=3Hz), 8.25 (1H,d,J=3Hz)
【0031】製造例6 シアン化ナトリウム(52g)の水(400ml)溶液
を、1−メチル−5−アミノピラゾール(19.4g)
の酢酸(96ml)および水(192ml)溶液に滴下
し、混合物を常温で7時間撹拌する。反応混合物を水
(400ml)と酢酸エチル(400ml)との混合物
中に注ぐ。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、1−メチル−5−ウレイドピラゾール(14.6
g)を得る。 IR(ヌジョール): 3300 (ブロード s), 1735, 1600
(ブロード s) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.63, 3.67 (3H,d,J=2Hz), 6.10,
6.22 (1H,dd,J=2Hz),7.28, 7.35 (1H,d,J=2Hz).
【0032】製造例7 無水酢酸(11.13ml)およびギ酸(5.93m
l)を常温で30分間撹拌する。この溶液に5−アミノ
−1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール(5g)を
氷冷下に加え、混合物を30〜40℃で1時間撹拌す
る。反応混合物を水、テトラヒドロフランおよび酢酸エ
チルの混合物中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液でp
H6に調整する。有機層を分取し、水層をテトラヒドロ
フランと酢酸エチルとの混合物で3回抽出する。有機層
を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去して、5−ホルムアミド−1−(2−ホルミルオキ
シエチル)ピラゾール(5.18g)を得る。 IR(ヌジョール): 3180, 1705, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.21-4.61 (4H,m), 6.11 および
6.34 (1H, それぞれ d,J=3Hz), 7.47 (1H,d,J=3Hz), 8.
00 (1H,s), 8.33 (1H,s)
【0033】製造例8 製造例3と同様にして下記化合物を得る。 (1) 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−(3
−アセトアミド−2−メチル−1−ピラゾリオ)メチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨー
ジド。 IR(ヌジョール): 1780, 1710 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.44 (9H,s), 2.25 (3H,s), 3.43
(2H,br s), 3.74(3H,s), 5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.38 (2
H,br s), 5.63 (1H,dd,J=8, 5Hz),6.93 (1H,d,J=3Hz),
6.94 (1H,s), 7.15-7.55 (10H,m), 7.97 (1H,d,J=8Hz),
8.25 (1H,d,J=3Hz), 11.13 (1H,s) (2) 7β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−[3
−ホルムアミド−2−(2−ホルミルオキシエチル)−
1−ピラゾリオ]メチル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリル・ヨージド。 IR(ヌジョール): 1780, 1720 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.49 (9H,s), 3.43 (2H,br s), 4.
14-4.38 (2H,m), 4.52-4.73 (2H,m), 5.15 (1H,d,J=5H
z), 5.40 (2H,br s), 5.67 (1H,dd,J=5,8Hz), 6.88 (1
H,s), 7.02 (1H,d,J=3Hz), 7.18-7.52 (10H,m), 7.94
(1H,d,J=8Hz), 7.99 (1H,s), 8.27 (1H,d,J=3Hz), 8.51
(1H,br s)
【0034】実施例8 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 (1) 7β−アミノ−3−[3−ホルムアミド−2−(2
−ホルミルオキシエチル)−1−ピラゾリオ]メチル−
3−セフェム−4−カルボキシラートのジ(トリフルオ
ロ酢酸)塩。 IR(ヌジョール): 1780, 1715, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.53 (2H,br s), 4.28-4.56 (2H,
m), 4.78-4.99 (2H,m),5.29 (2H,br s), 5.53 (2H,br
s), 7.14 (1H,d,J=3Hz), 8.22 (1H,s),8.46 (1H,d,J=3H
z), 8.63 (1H,s) (2) 7β−アミノ−3−(3−アセトアミド−2−メチ
ル−1−ピラゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カル
ボキシラートのジ(トリフルオロ酢酸)塩。 IR(ヌジョール): 1780, 1670 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.24 (3H,s), 3.47 (2H,br s), 3.
93 (3H,s), 5.22 (2H,s), 5.50 (2H,br s), 6.98 (1H,
d,J=3Hz), 8.35 (1H,d,J=3Hz)
【0035】実施例9 実施例3と同様にして、7β−アミノ−3−[3−ホル
ムアミド−2−(2−ホルミルオキシエチル)−1−ピ
ラゾリオ]メチル−3−セフェム−4−カルボキシラー
トのジ(トリフルオロ酢酸)塩を反応させることにより
下記化合物を得る。7β−アミノ−3−[3−アミノ−
2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピラゾリオ]メチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシラート・三塩酸塩。 IR(ヌジョール): 3250, 1770, 1700, 1625 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.43 (2H,br s), 3.52-3.88 (2H,
m), 4.18-4.48 (2H,m),5.28 (2H,br s), 5.37 (2H,br
s), 5.97 (1H,d,J=3Hz), 8.18 (1H,d,J=3Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 8716437 (32)優先日 1987年7月13日 (33)優先権主張国 イギリス(GB)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、R3 は低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)ア
    ルキル基または保護されたヒドロキシ(低級)アルキル
    基、R4 はアミノ基または保護されたアミノ基、R5
    水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する]で示さ
    れる新規セフェム化合物およびその塩。
JP5154852A 1986-09-22 1993-06-25 新規セフェム化合物 Expired - Lifetime JPH0680064B2 (ja)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8622766 1986-09-22
GB868622766A GB8622766D0 (en) 1986-09-22 1986-09-22 Cephem compounds
GB8628061 1986-11-24
GB868628061A GB8628061D0 (en) 1986-11-24 1986-11-24 Cephem compounds
GB878705072A GB8705072D0 (en) 1987-03-04 1987-03-04 Cephem compounds
GB8705072 1987-03-04
GB8711653 1987-05-18
GB878711653A GB8711653D0 (en) 1987-05-18 1987-05-18 Cephem compounds
GB8716437 1987-07-13
GB878716437A GB8716437D0 (en) 1987-07-13 1987-07-13 Cephem compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62225787A Division JPH064647B2 (ja) 1986-09-22 1987-09-09 新規セフェム化合物およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0656846A JPH0656846A (ja) 1994-03-01
JPH0680064B2 true JPH0680064B2 (ja) 1994-10-12

Family

ID=27516672

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62225787A Expired - Lifetime JPH064647B2 (ja) 1986-09-22 1987-09-09 新規セフェム化合物およびその製造法
JP5154852A Expired - Lifetime JPH0680064B2 (ja) 1986-09-22 1993-06-25 新規セフェム化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62225787A Expired - Lifetime JPH064647B2 (ja) 1986-09-22 1987-09-09 新規セフェム化合物およびその製造法

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4927818A (ja)
EP (1) EP0261615B1 (ja)
JP (2) JPH064647B2 (ja)
KR (1) KR950013566B1 (ja)
CN (1) CN87106452A (ja)
AU (2) AU607157B2 (ja)
CA (1) CA1293719C (ja)
DE (1) DE3788261T2 (ja)
DK (1) DK460087A (ja)
ES (1) ES2061462T3 (ja)
FI (1) FI87925C (ja)
HU (1) HU202540B (ja)
IE (1) IE872329L (ja)
IL (1) IL83760A (ja)
NO (1) NO171852C (ja)
NZ (1) NZ221843A (ja)
OA (1) OA08665A (ja)
PH (1) PH23767A (ja)
PT (1) PT85762B (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5162520A (en) * 1986-09-22 1992-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for cephem compounds
IL86941A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Gist Brocades Nv Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process
US5663163A (en) * 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5210080A (en) * 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB8905301D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
KR910015587A (ko) * 1990-02-27 1991-09-30 후지사와 토모키치로 세펨 화합물
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
WO2002090364A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
PT1556389E (pt) * 2002-10-30 2007-11-08 Wakunaga Pharma Co Ltd Compostos de cefeme
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CN1852715A (zh) * 2003-09-18 2006-10-25 安斯泰来制药有限公司 头孢类化合物
JP4758371B2 (ja) * 2007-02-23 2011-08-24 株式会社荻野精機製作所 動力伝達切換機構
MX352760B (es) 2011-09-09 2017-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp Star Metodos para tratar infecciones intrapulmonares.
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN102875572B (zh) * 2012-10-26 2014-07-30 四川科伦药物研究有限公司 一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US20140275000A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
JP6327754B2 (ja) 2013-06-21 2018-05-23 クミアイ化学工業株式会社 2−アミノ−2−ヒドロキシイミノ−n−アルコキシアセトイミドイルシアニドの製造方法およびその製造中間体
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
WO2015196077A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
IL58717A (en) * 1978-11-15 1983-05-15 Glaxo Group Ltd Derivatives of(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-(lower alkyl or cycloalkyl)oxyimino)acetamido)-3-(2-alkyl-pyrazolium-1-ylmethyl)ceph-3-em-4-carboxylate,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4390534A (en) * 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR78245B (ja) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
ZA816321B (en) * 1980-09-12 1982-09-29 Ciba Geigy Ammoniomethyl compounds,processes for their manufacture,pharmaceutical preparations that contain these compounds,and the use of these compounds
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0062321B1 (en) * 1981-04-03 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
GR75487B (ja) * 1981-06-22 1984-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
JPS61286389A (ja) * 1985-06-11 1986-12-16 Eisai Co Ltd セフエム系化合物
CN86107947A (zh) * 1985-11-22 1987-05-27 藤沢药品工业株式会社 新的头孢烯化合物及其制备方法
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU202540B (en) 1991-03-28
US4927818A (en) 1990-05-22
CN87106452A (zh) 1988-05-04
PH23767A (en) 1989-11-03
HUT45071A (en) 1988-05-30
IE872329L (en) 1988-03-22
EP0261615A2 (en) 1988-03-30
DK460087D0 (da) 1987-09-03
FI874102A (fi) 1988-03-23
DE3788261T2 (de) 1994-04-07
KR880003958A (ko) 1988-06-01
JPH0656846A (ja) 1994-03-01
DK460087A (da) 1988-03-23
FI874102A0 (fi) 1987-09-21
JPS6399079A (ja) 1988-04-30
AU642929B2 (en) 1993-11-04
CA1293719C (en) 1991-12-31
PT85762A (en) 1987-10-01
AU6707790A (en) 1991-02-14
PT85762B (pt) 1990-07-31
JPH064647B2 (ja) 1994-01-19
AU607157B2 (en) 1991-02-28
OA08665A (en) 1988-11-30
FI87925C (fi) 1993-03-10
NO171852C (no) 1993-05-12
US5108997A (en) 1992-04-28
AU7867187A (en) 1988-03-24
NO171852B (no) 1993-02-01
DE3788261D1 (de) 1994-01-05
IL83760A0 (en) 1988-02-29
EP0261615A3 (en) 1989-09-20
NO873640D0 (no) 1987-08-28
ES2061462T3 (es) 1994-12-16
NZ221843A (en) 1989-08-29
KR950013566B1 (ko) 1995-11-09
FI87925B (fi) 1992-11-30
IL83760A (en) 1993-04-04
NO873640L (no) 1988-03-23
EP0261615B1 (en) 1993-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0680064B2 (ja) 新規セフェム化合物
US4952578A (en) Cephem compound and a process for preparation thereof
US5244890A (en) Cephem compounds
US5366970A (en) Cephem compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPH07116201B2 (ja) 新規セフェム化合物
FI93732B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä
US5187160A (en) Cephem compound
US5210080A (en) Cephem compounds
US5162520A (en) Intermediates for cephem compounds
US5194432A (en) Cephem compounds
JP2827260B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH04288086A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
JP2595679B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0426692A (ja) 新規セフェム化合物
RU2024530C1 (ru) Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль
JPH04270290A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04288085A (ja) 新規セフェム化合物
JPH03291286A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩類
JPH0222283A (ja) 新規セファロスポリン化合物
JPS61165394A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
JPH0314823B2 (ja)
JPH06116275A (ja) セファロスポリン誘導体