JPH07116201B2 - 新規セフェム化合物 - Google Patents

新規セフェム化合物

Info

Publication number
JPH07116201B2
JPH07116201B2 JP61279037A JP27903786A JPH07116201B2 JP H07116201 B2 JPH07116201 B2 JP H07116201B2 JP 61279037 A JP61279037 A JP 61279037A JP 27903786 A JP27903786 A JP 27903786A JP H07116201 B2 JPH07116201 B2 JP H07116201B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
cephem
pyrazolio
syn isomer
carboxylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61279037A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62174085A (ja
Inventor
隆男 高谷
和夫 坂根
健二 宮井
浩二 川端
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858528803A external-priority patent/GB8528803D0/en
Priority claimed from GB868610720A external-priority patent/GB8610720D0/en
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JPS62174085A publication Critical patent/JPS62174085A/ja
Publication of JPH07116201B2 publication Critical patent/JPH07116201B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規セフェム化合物およびその塩類に関す
る。
さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩類に関する。
すなわち、この発明の目的は、多くの病原菌に対して高
い活性を示すセフェム化合物およびその塩類を提供する
ことである。
目的とするセフェム化合物は新規であり、次の一般式
［Ｉ］で示すことができる。
［式中、Ｒ1はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキル基、ジハ
ロゲン化（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルケニ
ル基、チエタニル基、カルボキシ（低級）アルキル基ま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ3は低級アルキル基、 Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、低級アルキル基、ヒドロ
キシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基
または保護されたアミノ基、 Ｒ6はCOO 基、カルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、 Ｘ は陰イオン、および ｎは０または１をそれぞれ意味する。
ただし、 （ｉ） Ｒ2がカルボキシ（低級）アルキル基または保
護されたカルボキシ（低級）アルキル基である場合は、
Ｒ4は水素であり、かつ、Ｒ5はアミノ基であり、 （ii） Ｒ6がCOO 基である場合は、ｎは０であり、 （iii）Ｒ6がカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基である場合は、ｎは１である。］ 目的化合物［Ｉ］について次の点に留意を要する。
すなわち、目的化合物［Ｉ］にはシン異性体、アンチ異
性体およびそれらの混合物が含まれる。シン異性体は、
式： （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アン
チ異性体は、式： （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる部分構造を有する別の幾何異性体を意味し、そのよ
うな幾何異性体およびそれらの混合物はすべて、この発
明の範囲内に包含される。
この明細書においては、これらの幾何異性体およびそれ
らの混合物の部分構造は便宜上、下記の式： （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前と同じ意味）で示す
ことにする。
もう一つの別の留意点は、化合物［Ｉ］のピラゾリオ基
には互変異性体が存在しうることで、そのような互変異
性平衡は下記の式によって示すことができる。
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ前と同じ意
味）。
上記互変異性体は両者共にこの発明の範囲内に包含され
るが、この明細書においては、目的化合物［Ｉ］のピラ
ゾリオ基は、上記の式（Ａ）を用いて表現することとす
る。
この発明のセフェム化合物［Ｉ］は、下記反応式で説明
される製造法により製造することができる。
製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ 製造法８ 製造法９ ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ およびｎ
はそれぞれ前と同じ意味であり、 ▲Ｒ1 a▼は保護されたアミノ基、 ▲Ｒ2 a▼はヒドロキシ保護基、 ▲Ｒ2 b▼は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、 ▲Ｒ2 c▼はカルボキシ（低級）アルキル基、 ▲Ｒ5 a▼は保護されたアミノ基、 ▲Ｒ6 a▼はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、 ▲Ｒ6 b▼は保護されたカルボキシ基、 ▲Ｒ6 c▼はCOO 基またはカルボキシ基、 Ｙは脱離基、および Ｚは酸残基を意味する。］ この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例を以下詳細に説明する。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。
「保護されたアミノ基」の好適な「保護基」としては、
例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等のモノ−（またはジ−または
トリ−）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低
級）アルキル基、以下に説明するようなアシル基等が挙
げられる。
好適な「アシル基」としては、カルボン酸、炭酸、カル
バミン酸、スルホン酸等から誘導された脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、アリール脂肪族アシル基および複
素環脂肪族アシル基が挙げられる。
以上に説明したようなアシル基の好適な例としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジま
たはトリ）−ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシ
カルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、
例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロエトキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）−ハロ（低級）アルコキシカルボニ
ル基、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナ
フトイル等のアロイル基、例えばフェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル等のフェニル（低級）アルカノイル
基のようなアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノ
キシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリー
ルオキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フ
ェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノ
イル基のようなアリールオキシ（低級）アルカノイル
基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオ
キシロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル等のニトロ基または低級ア
ルコキシ基を有していてもよいフェニル（低級）アルコ
キシカルボニル基のような適当な置換基を有していても
よいアル（低級）アルコキシカルボニル基、チエニルア
セチル基、イミダゾリルアセチル基、フリルアセチル
基、テトラゾリルアセチル基、チアゾリルアセチル基、
チアジアゾリルアセチル基、チエニルプロピオニル基、
チアジアゾリルプロピオニル基、例えばメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ペンチルスルホニル、ブチルスルホニ
ル等の低級アルキルスルホニル基、例えばフェニルスル
ホニル、トリスルホニル、キシリルスルホニル、ナフチ
ルスルホニル等のアリールスルホニル等、例えばベンジ
ルスルホニル、フェネチルスルホニル、ベンズヒドリル
スルホニル等のフェニル（低級）アルキルスルホニル基
のようなアル（低級）アルキルスルホニル基等が挙げら
れる。
「保護されたアミノ基」の好ましい例としては、アル
（低級）アルキルアミノ基および低級アルカノイルアミ
ノ基が挙げられ、さらに好ましい例としては、トリフェ
ニル（C1-C4）アルキルアミノ基および（C1-C4）アルカ
ノイルアミノ基が挙げられ、最も好ましい例としては、
トリチルアミノ基およびホルムアミド基が挙げられる。
好適な「ヒドロキシ保護基」としては上に例示したよう
なアシル基、例えば２−テトラヒドロピラニル等のテト
ラヒドロピラニル基等が挙げられ、それらの中で好まし
いものとしては２−テトラヒドロピラニル基が挙げられ
る。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル基のような直鎖状または分
枝鎖状アルキル基が挙げられ、それらの中で好ましいも
のとしては（C1-C4）アルキル基が挙げられ、最も好ま
しいものとしてはメチル基およびイソプロピル基が挙げ
られる。
好適な「シクロ（低級）アルケニル基」としては、シク
ロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル等が挙げられ、それらの中で好ましいも
のとしてはシクロ（C5-C6）アルケニル基が挙げられ、
さらに好ましいものとしてはシクロペンテニル基が挙げ
られ、最も好ましいものとしては２−シクロペンテン−
１−イル基および３−シクロペンテン−１−イル基が挙
げられる。
好適な「ジハロゲン化（低級）アルキル基」としては、
ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロエチ
ル、ジクロロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロブ
チル、ジフルオロヘキシル等が挙げられ、それらの中で
好ましいものとしてはシフルオロ（C1-C4）アルキル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはジフルオロメチ
ル基が挙げられる。
好適な「チエタニル基」としては２−または３−チエタ
ニル基が挙げられる。
好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキ
シヘキシル等が挙げられ、それらの中で好ましいものと
してはヒドロキシ（C1-C4）アルキル基が挙げられ、最
も好ましいものとしてはヒドロキシメチル基が挙げられ
る。
好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げら
れ、それらの中で好ましいものとしては（C1-C4）アル
コキシ基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメトキ
シ基が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル
化されたカルボキシ基等が挙げられ、それらのエステル
化されたカルボキシ基のエステル部分の具体例として
は、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ベンチルエ
ステル、ヘシキルエステル、１−シクロプロピルエチル
エステル等の低級アルキルエステルが挙げられる。これ
らの低級アルキルエステルは適当な置換基を有していて
もよく、その例として、例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチル
エステル、１−プロピオニルオキシエチルエステル、２
−プロピルオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、例えば２−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ルまたは例えば２−ヨードエチルエステル、2,2,2−ト
リクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはト
リ）−ハロ（低級）アルキルエステルが挙げられる。；
さらに、エステル部分としては、例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例え
ばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アル
キニルエステル；例えばベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
3,4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換
基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル；
例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、トリルエステル、４−第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル等の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル等のようなものが挙げられ、それらの中で好まし
いものとしてはモノ−（またはジ−またはトリ−）フェ
ニル（C1-C4）アルキルエステルが挙げられ、最も好ま
しいものとしてはベンズヒドリルエステルが挙げられ
る。
好適な「カルボキシ（低級）アルキル基」としては、カ
ルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキ
シエチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、３−カ
ルボキシプロピル、２−カルボキシプロピル、２−カル
ボキシメチルプロピル、１−カルボキシブチル、２−カ
ルボキシメチル−２−メチルプロピル、５−カルボキシ
ヘキシル等が挙げられるが、それらの中で好ましいもの
としてはカルボキシ（C1-C4）アルキル基が、最も好ま
しいものとしてはカルボキシメチル基が挙げられる。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」における
好適な「保護されたカルボキシ」としては前に例示され
たものを挙げることができるが、好ましい「保護された
カルボキシ（低級）アルキル基」としてはエステル化さ
れたカルボキシ（低級）アルキル基が挙げられるが、そ
の中でより好ましいものとしては、メトキシカルボニル
メチル、エトキシカルボニルメチル、第三級ブトキシカ
ルボニルメチル、１−第三級ブトキシカルボニルエチ
ル、２−エトキシカルボニルエチル、１−第三級ブトキ
シカルボニル−１−メチルエチル、３−プロポキシカル
ボニルプロピル、２−イソプロポキシカルボニルプロピ
ル、２−イソブトキシカルボニルメチルプロピル、１−
第三級ブトキシカルボニルブチル、２−ペンチルオキシ
カルボニルメチル−２−メチルプロピル、５−ヘキシル
オキシカルボニルヘキシル等の低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキル基が挙げられる。さらに好ましいも
のとしては、（C1-C4）アルコキシカルボニル（C1-C4）
アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては第三
級ブトキシカルボニルメチル基が挙げられる。
好適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、ヨー素
等のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシ
ルオキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基のよう
なアシルオキシ基、例えばアセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基等が挙げられ
る。
好適な「陰イオン」としては、ホルメート、アセター
ト、トリフルオロアセタート、マレエート、タートレー
ト、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トル
エンスルホネート、クロライド、ブロマイド、ヨージ
ド、スルフェート、ホスフェート等が挙げられる。
好適な「酸残基」としては、例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨー素のようなハロゲン、前に説明されたアシルオ
キシ基等が挙げられる。
目的化合物［Ｉ］の好適な塩類は慣用の無毒性モノ塩類
またはジ塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アン
モニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例えばアルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸と
の塩等が挙げられる。
なお、化合物［Ia］、［Ib］、［Ic］、［Id］、［I
e］、［If］、［Ig］、［Ih］、［Ii］、［Ij］、およ
び［Ik］は化合物［Ｉ］の範囲に含まれるので、化合物
［Ia］から［Ik］の好適な塩類についても、化合物
［Ｉ］について例示されたものが挙げられる。
この発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に説明す
る。
製造法１ 目的化合物［Ｉ］またはその塩類は、化合物［II］もし
くはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩類
を、化合物［III］もしくはそのカルボキシ基における
反応性誘導体またはその塩類と反応させることにより製
造することができる。
化合物［II］のアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物［II］とアルデヒド、ケトン等のような
カルボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基
型のイミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化合物
［II］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ
（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって
生成するシリル誘導体；化合物［II］と三塩化リンまた
はホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げら
れる。
化合物［II］およびその反応性誘導体の好適な塩類につ
いては、化合物［Ｉ］について例示した塩類を挙げるこ
とができる。
化合物［III］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキ
ルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベン
ジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、
ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えば
メタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イ
ソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂
肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボ
ン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ
−1H−ベンゾトリアゾールとの活性化アミド；例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等の活性化エステル、または例えばN,N−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1
H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合
物［III］の種類によってそれらの中から任意に選択す
ることができる。
化合物［III］およびその反応性誘導体の好適な塩類と
しては、化合物［Ｉ］について例示したようなものが挙
げられる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、
ピリジンのような慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶
媒中でも反応を行うことができる。これらの慣用の溶媒
は水との混合物として使用してもよい。
この反応において化合物［III］を遊離酸の形またはそ
の塩類の形で使用する場合には、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホ
リノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド;N,N′−ジエチルカルボジイミド;N,N′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド;N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド;N,N′−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1−アルコ
キシ−１−クロロエチル；トリアルキル亜リン酸；ポリ
リン酸エチルエステル；ポリリン酸イソプロピルエステ
ル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；
塩化チオニル；塩化オキザリル；例えばクロロギ酸エチ
ルエステル、クロロギ酸イソプロピルエステル等のハロ
ゲン化ギ酸（低級）アルキルエステル；トリフェニルホ
スフィン;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサ
ゾリウム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イ
ソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩;1−（ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチルエステ
ル、オキシ塩化リン、塩化メタンスルホニル等との反応
によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のよう
な慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまた、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水
素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ビリジン、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の
存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
製造法２ 目的化合物［Ib］またはその塩類は、化合物［Ia］また
はその塩類を▲Ｒ1 a▼のアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。
この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法によっ
て行われる。
加水分解は塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行う
のが好ましい。好適な塩基としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物ま
たは炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリ
ン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,
4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン等のような無機塩
基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それら
の混合物のような慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶
媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元お
よび接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合せである。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元
鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウ
ルマン銅等の銅触媒等のような慣用の触媒である。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行わ
れる。
さらに、化学的還元に使用される上記酸が液状である場
合にはそれらを溶媒として使用することもできる。さら
にまたは、接触還元に使用される好適な溶媒としては、
上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶媒またはそれ
らの混合物が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
この反応中において、ａ）式：−Ｏ−Ｒ2［式中、Ｒ2は
ヒドロキシ保護基またはシクロ（低級）アルニケル基を
意味する。］で示される基が水酸基に変換される場合、
ｂ）Ｒ4および／またはＲ5が保護されたアミノ基である
時は、それがアミノ基に変換される場合、ｃ）Ｒ6が保
護されたカルボキシ基である時、それがカルボキシ基に
変換される場合、およびｄ）Ｒ2が保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル基である時、それがカルボキシ（低
級）アルキル基に変換される場合があるが、いずれの場
合もこの発明の範囲内に包含される。
製造法３ 目的化合物［Ｉ］またはその塩類は、化合物［IV］また
はその塩類を化合物［Ｖ］またはその塩類と反応される
ことにより製造することができる。
化合物［IV］の好適な塩類については、化合物［Ｉ］に
ついて例示したような塩類を挙げることができる。
化合物［Ｖ］の好適な塩類としては、例えばギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。
この反応は、水、リン酸塩緩衝液、アセトン、クロロホ
ルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ホルムアミド、N,N−ジメチルホル
ムアミド、メタノール、エタノール、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドのよう
な溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行う
ことができる。この反応は、好ましくは強い極性を有す
る溶媒中で行われる。
これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用
してもよい。化合物［Ｖ］が液状であれば、それを溶媒
として使用することもできる。
反応は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、ト
リアルキルアミンのような有機塩基等の塩基の存在下に
行うのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常は室温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。
この反応は好ましくは、例えばヨー化ナトリウム、ヨー
化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物、例えばチオ
シアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のアルカ
リ金属チオシアン酸塩等の存在下に行われる。
陰イオンＸ は脱離基Ｙに由来するものであってもよい
し、また、それから常法によって変換された他の陰イオ
ンであってもよい。
製造法４ 目的化合物［Id］またはその塩類は、化合物［Ic］また
はその塩類を▲Ｒ6 b▼のカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。
この反応は上記製造法２と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触
媒、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２の
説明を参照すればよい。
この反応中に、ａ）Ｒ1および／またはＲ4および／また
はＲ5が保護されたアミノ基である時、それがアミノ基
に変換される場合、ｂ）式：−Ｏ−Ｒ2［式中、Ｒ2はヒ
ドロキシ保護基またはシクロ（低級）アルケニル基を意
味する。］で示される基が水酸基に変換される場合、お
よびｃ）Ｒ2が保護されたカルボキシ（低級）アルキル
基である時、それがカルボキシ（低級）アルキル基に変
換される場合があるが、いずれの場合もこの発明の範囲
内に包含される。
製造法５ 目的化合物［If］またはその塩類は、化合物［Ie］また
はその塩類を▲Ｒ2 a▼のヒドロキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。
この反応は上記製造法２と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触
媒、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２の
説明を参照すればよい。
この反応中に、ａ）Ｒ1および／またはＲ4および／また
はＲ5が保護されたアミノ基である時、それがアミノ基
に変換される場合、ｂ）Ｒ2が保護されたカルボキシ
（低級）アルキル基である時、それがカルボキシ（低
級）アルキル基に変換される場合、およびｃ）Ｒ6が保
護されたカルボキシ基である時、それがカルボキシ基に
変換される場合があるが、いずれの場合もこの発明の範
囲内に包含される。
製造法６ 目的化合物［Ih］またはその塩類は、化合物［Ig］また
はその塩類を▲Ｒ5 a▼のアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。
この反応は前述の製造法２と同様の方法で行うことがで
き、従って反応様式および、例えば塩類、酸、触媒、溶
媒、反応温度等の反応条件は製造法２において説明され
たものを参照すればよい。
この反応中に、ａ）Ｒ1および／またはＲ4が保護された
アミノ基である時、それがアミノ基に変換される場合、
ｂ）Ｒ2が保護されたカルボキシ（低級）アルキル基で
ある時、それがカルボキシ（低級）アルキル基に変換さ
れる場合、ｃ）式：−Ｏ−Ｒ2［式中、Ｒ2はヒドロキシ
保護基またはシクロ（低級）アルケニル基を意味す
る。］で示される基が水酸基に変換される場合、および
ｄ）Ｒ6が保護されたカルボキシ基である時、それがカ
ルボキシ基に変換される場合があるが、いずれの場合も
この発明の範囲内に包含される。
製造法７ 目的化合物［Ij］またはその塩類は化合物［Ii］または
その塩類を▲Ｒ2 b▼のカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
この反応は上記製造法２と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触
媒、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２の
説明を参照すればよい。
この反応中に、Ｒ1が保護されたアミノ基である時、そ
れがアミノ基に変換される場合があるが、その場合もこ
の発明の範囲内に包含される。
製造法８ 目的化合物［Ik］またはその塩類は化合物［VI］または
その塩類を化合物［VII］と反応させることにより製造
することができる。
化合物［VI］の好適な塩類としては、化合物［Ｉ］につ
いて例示されたものを挙げることができる。
この反応は通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、水、酢酸、ギ酸あるいはそれらの混合物のような
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下から加温下
において行われる。
製造法９ 目的化合物［Ｉ］またはその塩類は化合物［VIII］また
はその塩類を還元することにより製造することができ
る。
化合物［VIII］の好適な塩類としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示されたものを挙げることができる。
この還元反応は を−Ｓ−に変換するのに適用される慣用の方法により行
うことができる。例えば、三塩化リンを用いる方法、塩
化第１スズとアセチルクロリドの組み合せを用いる方
法、ヨー化ナトリウム等のアルカリ金属ヨー化物とトリ
フルオロ酢酸無水物のようなトリハロ酢酸無水物との組
み合せを用いる方法等が挙げられる。
この還元反応はアセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ヘキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチルやその他この反応に悪影響
を及ぼさないいかなる溶媒中でも行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下あるいは室
温下に反応が行われる。
化合物［Ｉ］の陰イオンＸ は、後記の実施例において
示されるように慣用の方法により他の陰イオンへと変換
することができる。
以上の各製造法により得られた化合物［Ｉ］が塩の形で
ある場合には、例えば塩基との処理や非イオン性吸着樹
脂を通過させるなどの慣用の方法により遊離の形に変換
することができる。
製造法１において使用される原料化合物［II］および
［III］のあるもの、製造法８において使用される原料
化合物［VI］の全て、ならびに製造法９において使用さ
れる原料化合物［VIII］の全ては新規であり、それらは
以下の一般式で示すことができる。
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ 、ｎおよ
びＺはそれぞれ前と同じ意味であり、▲Ｒ4 a▼および▲
Ｒ5 b▼はそれぞれ水素、低級アルキル基、ヒドロキシ
（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基また
は保護されたアミノ基を意味する。ただし、▲Ｒ4 a▼と
▲Ｒ5 b▼とは同時には水素ではない。］ 新規な原料化合物［IIa］、［IIIa］、［VI］および［V
III］は以下に示される方法により製造することができ
る。
化合物［IIa］の製造法 方法Ａ 工程１ 工程２ 工程３ 化合物［IIIa］の製造法 方法Ｂ 化合物［VI］の製造法 方法Ｃ 化合物［VIII］の製造法 方法Ｄ ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、▲Ｒ4 a▼、Ｒ4、Ｒ5、▲Ｒ5 b
▼、Ｒ6、Ｘ 、Ｚおよびｎはそれぞれ前と同じ意味で
あり、▲Ｒ2 d▼はヒドロキシ保護基、低級アルキル基、
ジハロゲン化（低級）アルキル基、シクロ（低級）アル
ケニル基、チエタニル基、カルボキシ（低級）アルキル
基または保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ
7は保護されたアミノ基、Ｒ8はカルボキシ基または保護
されたカルボキシ基、▲Ｒ8 a▼は保護されたカルボキシ
基をそれぞれ意味し、Ｙ1ならびにＹ2はそれぞれ脱離基
を意味する。］ 原料化合物［IIa］、［IIIa］、［VI］および［VIII］
の製造法である方法Ａから方法Ｄを以下に詳細に説明す
る。
方法Ａ 工程１ 目的化合物［XI］またはその塩類は、化合物［IX］また
はその塩類を化合物［Ｘ］またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。
化合物［IX］および［XI］の好適な塩類としては、化合
物［Ｉ］について例示したものを挙げることができ、化
合物［Ｘ］の好適な塩類としては化合物［Ｉ］について
例示した酸付加塩を挙げることができる。
この反応は前記製造法３と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件は製造法３の説明を参照すればよい。
この工程で得られた化合物［XI］は、単離または精製し
て、またはしないままで次の工程に使用することができ
る。
陰イオンＸ は脱離基Ｙ1に由来するものであってもよ
いし、また、それから常法によって変換された他の陰イ
オンであってもよい。
工程２ 目的化合物［XII］またはその塩類は、化合物［XI］ま
たはその塩類を還元することにより製造することができ
る。
化合物［XII］の好適な塩類としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示されたものを挙げることができる。
この反応は の−Ｓ−への変換に適用される常法、例えば、三塩化リ
ン、塩化第一スズとアセチルクロリドとの組合わせ、例
えばヨー化ナトリウム等のアルカリ金属ヨー化物と例え
ばトリフルオロ酢酸無水物等のトリハロ酢酸無水物との
組合わせ等を使用する方法によって行われる。
この反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ヘキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチルのような溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または室
温で行われる。
工程３ 目的化合物［IIa］またはその塩類は、化合物［XII］を
アミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。
化合物［IIa］の好適な塩類としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示したような塩類が挙げられる。
この反応は前記製造法２と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触
媒、溶媒、反応温度等の反応条件については、製造法２
の説明を参照すればよい。
この反応中に、Ｒ6が保護されたカルボキシ基である
時、それがカルボキシ基に変換される場合があるが、そ
の場合もこの発明の範囲内に包含される。
方法Ｂ 目的化合物［IIIa］またはその塩類は、化合物［XIII］
またはその塩類を、３−シクロペンテン−１−イルオキ
シアミンまたはその塩類と反応させることにより製造す
ることができる。
化合物［IIIa］および［XIII］の好適な塩類としては、
化合物［III］について例示した塩類を挙げることがで
きる。
３−シクロペンテン−１−イルオキシアミンの好適な塩
類としては、化合物［Ｉ］について例示した酸付加塩が
挙げられる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、N,
N−ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒中、また
はそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反
応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが通常は冷却下ないし加温
下に反応が行われる。
この反応は製造法２で例示したような触媒量の慣用の酸
または塩基の存在下に行うことができる。
方法Ｃ 工程１ 目的化合物［XV］またはその塩類は、化合物［XIV］ま
たはその塩類をアニリンまたはその塩類と反応させるこ
とにより製造することができる。
アニリンの好適な塩類としては、化合物［Ｉ］について
例示された酸付加塩を挙げることができる。
この反応は通常酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の
存在下に行われる。
この反応は通常、ベンゼン、トルエン、その他反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常加温下から加熱下
に反応が行われる。
工程２ 目的化合物［XVI］またはその塩類は、化合物［XV］を
▲Ｒ2 d▼基の導入反応に付すことにより製造することが
できる。
化合物［XVI］の好適な塩類としては、化合物［Ｉ］に
ついて例示された塩基との塩を挙げることができる。
好適な▲Ｒ2 d▼基の導入反応としては、 式： （式中、▲Ｒ2 d▼は前と同じ意味であり、Ｙ3は前に説
明されたような脱離基を意味する。）で示される化合物
との置換反応を挙げることができる。
この置換反応は前記製造法３と同様にして行うことがで
き、従ってこの反応の反応様式および例えば溶媒、反応
温度等の反応条件は製造法３の説明を参照すればよい。
導入される▲Ｒ2 d▼基が低級アルキル基である場合に
は、例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジ（低
級）アルキル硫酸、例えば、ジアゾメタン等のジアゾ
（低級）アルカン、例えば、ジフルオロクロロメタン等
のトリハロ（低級）アルカン等も導入試薬として用いる
ことができる。
これらを用いる反応は慣用の方法で行うことができる。
工程３ 目的化合物［XVII］またはその塩類は、化合物［XV
I′］またはその塩類をカルボニル保護基の脱離反応に
付すことにより製造するとができる。
化合物［XVI′］および［XVII］の好適な塩類としては
化合物［Ｉ］について例示した塩基との塩を挙げること
ができる。
この反応の脱離反応としては加水分解反応が挙げられ、
この加水分解反応は前記製造法２において説明されたも
のに準じて行うことができる。
Ｒ8が保護されたカルボキシ基である時、それがこの反
応中にカルボキシ基に変換される場合があるが、その場
合もこの発明の範囲内に包含される。
工程４ 目的化合物［XVIII］またはその塩類は化合物［XVI
I′］またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。
化合物［XVII］の好適な塩類としては化合物［Ｉ］につ
いて例示された塩基との塩を挙げることができる。
この反応は前記製造法２と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触
媒、溶媒、反応温度等の反応条件については、製造法２
の説明を参照すればよい。
スルフリルクロリド等のスルフリルハライドもこの反応
に用いることができる。この場合反応は通常用いられる
方法で行うことができる。この反応の際に、次の工程で
あるハロゲン化が同時に行われる場合があるが、この場
合もこの発明の範囲内に包含される。
工程５ 目的化合物［XIX］またはその塩類は、化合物［XVIII］
またはその塩類をハロゲン化反応に付すことにより製造
することができる。
化合物［XIX］の好適な塩類としては化合物［Ｉ］につ
いて例示された塩基との塩を挙げることができる。
この工程のハロゲン化反応としては、例えばスルフリル
クロリド等のスルフリルハライドとの反応を挙げること
ができる。
スルフリルハライドとの反応は通常、酢酸、四塩化炭
素、塩化メチレン、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常反応は冷却下から
加熱下において行われる。
工程６ 目的化合物［VI］またはその塩類は化合物［II］もしく
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩類を
化合物［XIX］もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはその塩類と反応させることにより製造す
ることができる。
化合物［XIX］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては製造法１において化合物［III］の反応性
誘導体として例示したものを挙げることができる。
この反応は前記製造法１と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触
媒、溶媒、反応温度等の反応条件については、製造法１
の説明を参照すればよい。
方法Ｄ 目的化合物［VIII］またはその塩類は、化合物［XX］ま
たはその塩類を化合物［Ｖ］またはその塩類と反応させ
ることにより製造することができる。
化合物［VIII］および［XX］の好適な塩類としては、化
合物［Ｉ］について例示したような塩類が挙げられる。
この反応は前記製造法３と同様にして行うことができ、
従ってこの反応様式および例えば溶媒、反応温度等の反
応条件については製造法３の説明を参照すればよい。
陰イオンＸ は脱離基Ｙ2に由来するものであってもよ
いし、また、それから常法によって変換されたれ他の陰
イオンであってもよい。
上記製造法および方法で得られた化合物［Ｉ］、［I
b］、［Id］、［If］、［Ih］、［Ij］、［Ik］、［II
a］、［IIIa］、［VI］、［XI］、［XII］、［XV］、
［XVI］、［XVII］、［XVIII］、［XIX］および［VII
I］は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再
沈殿等のような常法により単離、精製することができ
る。
化合物［Ｉ］〜［VI］、［VIII］〜［XIII］、［XVI］
〜［XX］、［Ia］〜［In］、［IIa］および［IIIa］に
は不斉炭素原子に基づく１個以上の立体異性体が含ま
れ、そのような異性体すべて、およびそれらの混合物も
この発明の範囲内に包含されるものとする。
目的化合物［Ｉ］およびその塩類は新規であり、高い抗
菌活性を発揮してグラム陽性菌およびグラム陰性菌を含
む広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌剤として有用であ
る。
目的化合物［Ｉ］の中で、とりわけ優れた抗菌活性を有
するものは以下の一般式： ［式中、Ｒ2は水素、低級アルキル基、ジハロゲン化
（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルケニル基また
はチエタニル基、Ｒ3は低級アルキル基、Ｒ4およびＲ5
はそれぞれ水素、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基、低級アルコキシ基またはアミノ基を意味す
る］ で示される化合物［Il］またはその塩類である。
その中でも、最も優れたものは、一般式： ［式中、Ｒ2はジハロゲン化（低級）アルキル基および
Ｒ3は低級アルキル基をそれぞれ意味する。］ で示される化合物［Im］またはその塩類であるか、もし
くは一般式： ［式中、Ｒ2は低級アルキル基またはジハロゲン化（低
級）アルキル基、Ｒ3は低級アルキル基、Ｒ4は低級アル
キル基およびＲ5はアミノ基をそれぞれ意味する。］ で示される化合物［In］またはその塩類である。
目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、この発明の代
表的な化合物についてのMIC（最小発育阻止濃度）値を
以下に示す。
試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法により測定し
た。
各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一夜培養
してその１白金耳（生菌数106個/ml）を、各濃度段階の
代表的試験化合物を含むハート−インフュージョン寒天
（HI−寒天）に画線し、37℃、20時間インキュベートし
た後、最小発育阻止濃度（MIC）をμg/mlで表わした。
試験化合物 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）（以後化合物Ａ
と呼称する） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（以後化合物Ｂと呼称する） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（以後化合物
Ｃと呼称する） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（以後化合物Ｄと呼称する） この発明の化合物を治療のために使用するにあたり、前
記化合物を有効成分として含有し、経口、非経口または
外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して慣
用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤は
カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤のような固体
状であってもよいし、溶液、懸濁液またはエマルジョン
のような液状であってもよい。所望によっては上記製剤
中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液および
その他乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ステアリ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、シュークロース、コーンスター
チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オ
リーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような常
用の添加剤が含まれていてもよい。
化合物の投与量は患者の年齢および症状によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与量約10mg、50m
g、100mg、250mg、500mg、1000mgで病原菌感染症治療に
有効である。また、一般的には１日当り1mg/固体〜約60
00mg/固体またはそれ以上を投与してもよい。
以下製造例および実施例に従って、この発明を説明す
る。
製造例１ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル １−オキシド（18.5g）およびＮ−メチルピラ
ゾール（37ml）の混合物を室温で15時間攪拌する。反応
混合物をジイソプロピルエーテル（500ml）に加えた
後、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し
て、７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（２
−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル １−オキシド・
ヨージド（20.3g）を得る。
IR（ヌジョール）:3400,1800,1720,1630,1500cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.45（7H,s）,3.72,4.05（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.87（3H,s）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,5.32,5.
55（2H,ABq,J＝14Hz）,5.90（1H,dd,J＝5Hzおよび8H
z）,6.52（1H,d,J＝8Hz）,6.90（1H,t,J＝3Hz）,7.00
（1H,s）,7.42（10H,m）,8.33（1H,d,J＝3Hz）,8.53（1
H,d,J＝3Hz） 製造例２ 製造例１と同様にして、７β−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル １−オキシド・ヨージドを得る。
IR（ヌジョール）:1795,1715,1630cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.43（9H,s）,2.41（3H,s）,3.58,
3.97（2H,ABq,J＝18Hz）,3.69（3H,s）,5.06（1H,d,J＝
5Hz）,5.38（2H,br.s）,5.86（1H,dd,J＝8Hzおよび5H
z）,6.47（1H,d,J＝8Hz）,6.71（1H,d,J＝3Hz）,6.93
（1H,s）,7.15-7.60（10H,m）,8.15（1H,d,J＝3Hz） 製造例３ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル １−オキシド・ヨー
ジド（20g）のN,N−ジメチルホルムアミド（100ml）溶
液を−35℃で攪拌する。これに三塩化リン（7.8g）を加
え、同温で10分間攪拌する。反応混合物を水（600ml）
に加える。沈殿を濾取、水洗して、７β−第三級ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル・ヨージド（15.4g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1710,1500cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.48（9H,s）,3.60（2H,ブロード
ｓ）,3.87（3H,s）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.53（2H,ブ
ロードｓ）,5.63（1H,dd,J＝5Hzおよび8Hz）,6.87（1H,
t,J＝3Hz）,6.97（1H,s）,7.43（10H,m）,7.92（1H,d,J
＝8Hz）,8.45（1H,d,J＝3Hz）,8.55（1H,d,J＝3Hz） 製造例４ 製造例３と同様にして、７β−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル・ヨージドを得る。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1710,1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.44（9H,s）,2.44（3H,s）,3.43
（2H,ブロードｓ）,3.71（3H,s）,5.18（1H,d,J＝5H
z）,5.48（2H,ブロードｓ）,5.63（1H,dd,J＝8Hzおよび
5Hz）,6.74（1H,d,J＝3Hz）,6.94（1H,s）,7.10-7.60
（10H,m）,7.97（1H,d,J＝8Hz）,8.30（1H,d,J＝3Hz） 製造例５ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨージド（22.3g）
およびアニソール（22ml）の塩化メチレン（66ml）溶液
に、トリフルオロ酢酸（44ml）を氷冷下に加える。混合
物を室温で１時間攪拌し、反応混合物をジイソプロピル
エーテル（600ml）に滴下する。生成する沈殿を濾取し
て、７β−アミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビ
ス（トリフルオロ酢酸）塩（16.83g）を得る。
IR（ヌジョール）:1770cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.50（2H,ブロードｓ）,4.11（3H,
s）,5.26（2H,s）,5.60（2H,ブロードｓ）,6.94（1H,t,
J＝3Hz）,8.48（1H,d,J＝3Hz）,8.62（1H,d,J＝3Hz） 製造例６ 製造例５と同様にして、７β−アミノ−３−（2,5−ジ
メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩を得
る。
IR（ヌジョール）:1775,1670,1620cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.49（3H,s）,3.49（2H,ブロード
ｓ）,3.92（3H,s）,5.28（2H,ブロードｓ）,5.58（2H,
ブロードｓ）,6.79（1H,d,J＝3Hz）,8.38（1H,d,J＝3H
z） 製造例７ ヨー化ナトリウム（1.46g）のアセトン（5ml）溶液に、
７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（5g）を室温で加える。混合物を同温で10分間攪
拌し、これにＮ−メチルピラゾール（5ml）を加える。
この混合物を同温で24時間攪拌し、テトラヒドロフラン
（25ml）、酢酸エチル（25ml）および水（25ml）の混合
物中に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、７β
−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル・ヨージド（6.45g）を得
る。その物理的分析値は製造例３で製造したものの結果
と一致した。
製造例８ 製造例７と同様にして、７β−（２−ヒドロキシベンジ
リデンアミノ）−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル・ヨージドを得る。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1620cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.45（2H,ブロードｓ）,3.88（3H,
s）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.40（2H,ブロードｓ）,5.85
（1H,d,J＝5Hz）,6.83（1H,t,J＝3Hz）,6.94（1H,s）,
7.12-7.66（14H,m）,8.37（1H,d,J＝3Hz）,8.43（1H,d,
J＝3Hz）,8.81（1H,s） 製造例９ ７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨージド
（1g）のテトラヒドロフラン（20ml）およびエタノール
（3ml）混合物中溶液に、濃塩酸（0.14ml）を室温で加
える。同温で１時間攪拌後混合物をテトラヒドロフラン
（20ml）中に注ぐ。生成する沈殿を濾取して、７β−ア
ミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・
ヨージド・塩酸塩（0.65g）を得る。
IR（ヌジョール）:1785,1720cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.47および3.83（2H,ABq,J＝18H
z）,3.91（3H,s）,5.31（1H,d,J＝5Hz）,5.39（1H,d,J
＝5Hz）,5.66（2H,ブロードｓ）,6.87（1H,t,J＝3Hz）,
6.96（1H,s）,7.10-7.57（10H,m）,8.65（2H,d,J＝3H
z） 製造例10 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１−オキシド
（シン異性体、7g）およびＮ−メチルピラゾール（17.5
ml）の混合物を、室温で4.5時間攪拌する。反応混合物
を酢酸エチル（500ml）中に注ぐ。沈殿を濾取し、酢酸
エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、７β
−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル １−オキシド・ヨージド（シン異性体、5.4
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1800,1720,1670,1540cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.15（2H,m）,2.33（2H,m）,3.53,
3.80（2H,ABq,J＝18Hz）,3.87（3H,s）,5.15（1H,d,J＝
5Hz）,5.40（3H,m）,6.10（2H,m）,6.90（1H,t,J＝2H
z）,7.00（1H,s）,7.10-7.60（10H,m）,7.48（1H,s）,
8.35（1H,d,J＝2Hz）,8.54（1H,s）,8.54（1H,m）,9.15
（1H,d,J＝8Hz） 製造例11 ３−シクロペンテン−１−オール（15.3g）、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド（29.7g）およびトリフェニルホス
フィン（47.7g）のテトラヒドロフラン（250ml）溶液
に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（31.7g）を40
〜50℃で加える。45℃で２時間攪拌後、反応混合物を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取して
炭酸水素ナトリウム５％水溶液、食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
油状残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付す。所望の生成物を15％酢酸エチルｎ−ヘキサ
ン中溶液で溶出して、Ｎ−（３−シクロペンテン−１−
イルオキシ）フタルイミド（25.6g）を得る。
IR（ヌジョール）:1790,1730cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.6-2.9（4H,m）,5.30（1H,m）,5.80
（2H,s）,7.85（4H,m） 製造例12 Ｎ−（３−シクロペンテン−１−イルオキシ）フタルイ
ミド（5.0g）およびヒドラジン・水和物（1.32g）、メ
タノール（10ml）および塩化メチレン（50ml）の混合物
を室温で30分間攪拌する。沈殿を濾去し、濾液を水洗す
る。有機層を分取して減圧濃縮する。残渣に２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシル酸
（3.50g）、ピリジン（3.5ml）、水（35ml）およびテト
ラヒドロフラン（15ml）を加える。常温で１時間攪拌
後、混合物を水（100ml）中に注ぎ、炭酸水素ナトリウ
ム５％水溶液でpH8.0に調整する。水層を酢酸エチルで
２回洗浄し、10％塩酸で酸性にしてpH2.0にして酢酸エ
チルで抽出する。有機層を分取して水洗した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−（３−シクロ
ペンテン−１−イルオキシイミノ）−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体、4.65
g）を得る。
mp:160-161℃ IR（ヌジョール）:3200,1710,1545cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.4-2.8（4H,m）,5.0（1H,m）,5.7
7（2H,s）,7.54（1H,s）,8.57（1H,s）,12.5（ブロード
ｓ） 製造例13 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シン異性体、2.4g）
およびジイソプロピルエチルアミン（1.29g）のN,N−ジ
メチルホルムアミド（35ml）中混合物を−30℃に冷却
し、メシルクロリド（1.15g）をこれに滴下する。混合
物を−20〜−30℃で30分間攪拌して活性化酸溶液を得
る。一方別に、７β−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.
18g）およびＮ−トリメチルシリルアセトアミド（5.25
g）の塩化メチレン（20ml）中混合物を室温で透明な溶
液になるまで30分間攪拌し、次いで−20℃に冷却する。
この溶液に上記で得られた活性化酸溶液を一挙に加え
る。混合物を−15〜−10℃で30分間攪拌し、水中に注い
で酢酸エチルで抽出する。抽出液を３回水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣を
ジイソプロピルエーテルで粉砕して、７β−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフル
オロメトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体、4.64g）を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1590,1520cm-1 製造例14 無水酢酸（38.86ml）およびぎ酸（15.54ml）の混合物を
45℃で45分間攪拌する。この混合物に５−アミノ−１−
メチルピラゾール（10g）を氷冷下に加え、反応混合物
を同温で10分間攪拌する。この混合物を水と酢酸エチル
との混合物中に注ぎ、溶液を炭酸カリウムでpH8に調整
する。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで６回抽出す
る。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去して、５−ホルムアミド−１−メチルピ
ラゾール（12.88g）を得る。
融点:71-73℃ IR（ヌジョール）:3300,3200,1705,1590cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.69および3.74（3H,それぞれｓ）,
6.04および6.23（1H,それぞれd,J＝3Hz）,7.34（1H,
s）,8.21（1H,s） 製造例15 製造例14と同様にして下記化合物を得る。
（１） ４−ホルムアミド−１−メチルピラゾール。
融点:44-45℃ IR（ヌジョール）:3250,1665,1585cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.83（3H,s）,7.33（1H,s）,7.83（1
H,s）,8.17（1H,s） （２） ５−ホルムアミド−1,4−ジメチルピラゾー
ル。
IR（ヌジョール）:3200,1665,1585cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.90および1.98（3H,それぞれｓ）,
3.64および3.72（3H,それぞれｓ）,7.29および7.31（1
H,それぞれｓ）,8.10（1H,ブロードｓ）,8.33および9.0
3（1H,それぞれｓ） 製造例16 ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリル
エステル（15g）およびよう化ナトリウム（4.37g）のア
セトン（15ml）中混合物に、５−ホルムアミド−１−メ
チルピラゾール（15g）を常温で加える。同温で40時間
攪拌後、混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。
有機層を分取し、水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し
て、７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３
−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエス
テル・よう化物（20.95g）を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1710,1580cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.40（9H,s）,3.41（2H,ブロード
ｓ）,3.65（3H,s）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.36（2H,ブ
ロードｓ）,5.57（1H,dd,J＝8Hzおよび5Hz）,6.88（1H,
s）,6.89（1H,m）,7.10-7.48（10H,m）,7.83（1H,d,J＝
8Hz）,8.24（1H,d,J＝3Hz）,8.45（1H,s） 製造例17 製造例16と同様にして下記化合物を得る。
（１） ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリル
エステル・よう化物。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1605cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.39（9H,s）,3.42（2H,ブロード
ｓ）,3.77（3H,s）,5.11（1H,d,J＝5Hz）,5.41（2H,ブ
ロードｓ）,5.60（1H,dd,J＝8Hzおよび5Hz）,6.89（1H,
s）,7.18-7.52（10H,m）,7.96（1H,d,J＝8Hz）,8.25（1
H,s）,8.51（1H,s）,8.57（1H,s） （２） ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・よう化物。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1705cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.42（9H,s）,1.98（3H,s）,3.45
（2H,ブロードｓ）,3.63（3H,s）,5.19（1H,d,J＝5H
z）,5.40（2H,ブロードｓ）,5.61（1H,dd,J＝5Hzおよび
8Hz）,6.95（1H,s）,7.21-7.58（10H,m）,8.00（1H,d,J
＝8Hz）,8.21（1H,s）,8.43（1H,s） 製造例18 ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ホ
ルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル
・よう化物（20.9g）およびアニソール（20ml）の塩化
メチレン（40ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（40ml）を
氷冷下に滴下する。常温で1.5時間攪拌後、混合物をジ
イソプロピルエーテル（300ml）と酢酸エチル（300ml）
との混合物中に注ぐ。生成する沈殿を濾取して、７β−
アミノ−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
トのビス（トリフルオロ酢酸）塩（16.20g）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1660cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.45（2H,s）,3.87（3H,s）,5.18
（2H,s）,5.47（2H,s）,6.95（1H,d,J＝3Hz）,8.33（1
H,d,J＝3Hz）,8.47（1H,s） 製造例19 製造例18と同様にして下記化合物を得る。
（１） ７β−アミノ−３−（４−ホルムアミド−２−
メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラートのビス（トリフルオロ酢酸）塩。
IR（ヌジョール）:3400,1780,1660,1605cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.51（2H,ブロードｓ）,4.06（3H,
s）,5.23（2H,s）,5.55（2H,ブロードｓ）,8.30（1H,
s）,8.61（1H,s）,8.67（1H,s） （２） ７β−アミノ−３−（３−ホルムアミド−2,4
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートのビス（トリフルオロ酢酸）塩。
NMR（DMSO-d6，δ）:2.01（3H,s）,3.48（2H,ブロード
ｓ）,3.83（3H,s）,5.24（2H,s）,5.50（2H,ブロード
ｓ）,8.26（1H,s）,8.41（1H,s） 製造例20 濃塩酸（4.09g）を７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル
・よう化物（27g）のぎ酸（108ml）溶液に加え、常温で
2.5時間攪拌する。反応混合物をアセトン（720ml）と酢
酸エチル（1440ml）との混合物に加える。沈殿を濾取
し、引続いて酢酸エチルで洗浄して、７β−アミノ−３
−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート・塩酸塩・よう化水素酸塩
（15.3g）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,3100,1780,1710,1620cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:3.42および3.56（2H,ABq,J＝18
Hz）,4.10（3H,s）,5.02（1H,d,J＝5Hz）,5.22（1H,d,J
＝5Hz）,5.27および5.52（2H,ABq,J＝14Hz）,6.80（1H,
t,J＝3Hz）,8.23（2H,d,J＝3Hz） 製造例21 ７β−アミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩・
よう化水素酸塩（10g）の水（70ml）およびアセトン（1
30ml）中混合物を０〜５℃で1.5時間攪拌する。この溶
液から結晶化させた沈殿を濾取してアセトン（24ml）と
水（6ml）との混合物、次いでアセトンで洗浄し、７β
−アミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩・四水
和物（6.6g）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,3100,1800,1780（ｓ）,1600,15
10cm-1 NMR（Ｄ２O,δ）:3.33および3.60（2H,ABq,J＝18Hz）,
4.11（3H,s）,5.18（1h,d,J＝5Hz）5.32（1H,d,J＝5H
z）,5.32および5.53（2H,ABq,J＝14Hz）,6.80（1H,t,J
＝3Hz）,8.23（2H,d,J＝3Hz） 製造例22 濃塩酸（0.353ml）を７β−アミノ−３−（３−ホルム
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラートのビス（トリフルオロ酢
酸）塩（0.565g）のテトラヒドロフラン（3ml）および
メタノール（3ml）中混合物に常温で加える。同温で12
時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（100ml）に滴下す
る。生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート・トリ塩酸塩（292m
g）を得る。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.31および3.56（2H,ABq,J＝18H
z）,3.67（3H,s）,5.20（2H,ブロードｓ）,5.29（2H,ブ
ロードｓ）,5.87（1H,d,J＝3Hz）,8.12（1H,d,J＝3Hz） 製造例23 ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸の第三級ブチル
エステル（130g）、アニリン（76ml）および酢酸（14m
l）のベンゼン（1.2l）中混合物をディーン・スターク
（Dean Stark）水分離器を付して５時間還流する。この
溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウム５％水溶液および水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機溶媒を減
圧下に留去する。残渣をｎ−ヘキサン（300ml）とジイ
ソプロピルエーテル（100ml）との混合物で粉砕する。
沈殿を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、２−ヒドロキ
シイミノ−３−フェニルイミノ酪酸の第三級ブチルエス
テル（71.2g）を得る。
IR（ヌジョール）:3380,1722,1625cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.50（9H,s）,2.12（3H,s）,6.5-7.3
（5H,m） 製造例24 製造例23と同様にして、２−ヒドロキシイミノ−３−フ
ェニルイミノ酪酸のエチルエステルを得る。
IR（フィルム）:3550,1735,1639,1598cm-1 製造例25 ２−ヒドロキシイミノ−３−フェニルイミノ酪酸の第三
級ブチルエステル（2.0g）の1,4−ジオキサン（50ml）
およびエタノール（10ml）混合物溶液に、ジフルオロク
ロロメタンを氷冷、攪拌下、溶液がガスを飽和するまで
吹込む。この混合物に4N水酸化ナトリウム溶液（19ml）
を15℃で、ジフルオロクロロメタンを徐々に吹込みなが
ら滴下する。加え終った後、混合物を同条件で２時間攪
拌する。この混合物を6N塩酸で中和してpH7.0にして酢
酸エチルで抽出する。有機層を分取して塩化ナトリウム
５％水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して油状物（2.03g）を得る。
残渣の油状物をシリカゲル（20g）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンとジエチルエー
テルとの混合物（15:1）で溶出して、２−ジフルオロメ
トキシイミノ−３−フェニルイミノ酪酸の第三級ブチル
エステル（0.80g）を得る。
IR（フィルム）:1740,1639,1598cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.50（9H,s）,2.10（3H,s）,6.60（1
H,t,J＝72Hz）,6.7-7.3（5H,m） 製造例26 製造例25と同様にして、２−ジフルオロメトキシイミノ
−３−フェニルイミノ酪酸のエチルエステルを得る。
IR（ヌジョール）:1755,1640,1598cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.35（3H,t,J＝7Hz）,2.08（3H,s）,
4.33（2H,q,J＝7Hz）,6.62（1H,t,J＝72Hz）,6.6-7.5
（5H,m） 製造例27 （１） ２−ジフルオロメトキシイミノ−３−フェニル
イミノ酪酸の第三級ブチルエステル（0.76g）のテトラ
ヒドロフラン（3.8ml）溶液に、1N塩酸（3.64ml）を氷
冷下に加える。20℃で1.5時間攪拌後、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を分取し、３回水洗して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−ジフルオロメ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸の第三級ブチルエステル
（0.55g）を得る。
IR（フィルム）:1750,1715cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.40（9H,s）,2.39（3H,s）,6.57（1
H,t,J＝72Hz） （２） ２−ジフルオロメトキシイミノ−３−オキソ酪
酸の第三級ブチルエステル（5.0g）の酢酸（5ml）溶液
に、塩化スルフリル（8.5ml）を加える。混合物を60〜6
3℃で７時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去して、４−
クロロ−２−ジフルオロメトキシイミノ−３−オキソ酪
酸（4.5g）をガラス状塊として得る。
IR（フィルム）:1710-1750（ブロード）cm-1 NMR（CDCl3，δ）:4.63（2H,s）,6.73（1H,t,J＝72Hz） 製造例28 製造例27（１）と同様にして、２−ジフルオロメトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステルを得る。
IR（フィルム）:1755,1715cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.38（3H,t,J＝7Hz）,2.43（3H,s）,
4.36（2H,q,J＝7Hz）,6.65（1H,t,J＝72Hz） 製造例29 ２−ジフルオロメトキシイミノ−３−オキソ酪酸の第三
級ブチルエステル（9.4g）の酢酸（9.4ml）溶液に、塩
化スルフリル（2.55ml）を氷冷下に加える。常温で１時
間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮する。油状残渣を酢酸
エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を水洗して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジ
イソプロピルエーテルで結晶化させて、（Ｚ）−２−ジ
フルオロメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（4.73g）を
得る。
融点:118-120℃ IR（ヌジョール）:2660,1730,1710cm-1 NMR（CDCl3＋DMSO-d6，δ）:2.45（3H,s）,6.42（1H,t,
J＝70.4Hz） 製造例30 ２−ヒドロキシイミノ−３−フェニルイミノ酪酸の第三
級ブチルエステル（1.0g）のアセトン（10ml）溶液に、
炭酸カリウム（0.63g）および硫酸ジメチル（0.43ml）
を氷冷下に加える。混合物を同温で30分間攪拌し、常温
で４時間攪拌する。この懸濁液を氷水中に注ぎ、ジイソ
プロピルエーテルで抽出する。有機層を水洗して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。油状残
渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに
付して、２−メトキシイミノ−３−フェニルイミノ酪酸
の第三級ブチルエステル（0.68g）を得る。
IR（フィルム）:1735,1632,1592cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.54（9H,s）,2.00（3H,s）,4.01（3
H,s）,6.7-6.9（2H,m）,7.0-7.5（3H,m） 実施例１ N,N−ジメチルホルムアミド（0.36ml）および塩化ホス
ホリル（0.42ml）から常法によりビルスマイヤー試薬を
調製する。ビルスマイヤー試薬を酢酸エチル（7.5ml）
に懸濁し、これに２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体、0.
88g）を氷冷下に加える。混合物を同温で30分間攪拌し
て活性化酸溶液を生成せしめる。７β−アミノ−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートのビス（トリフルオロ酢酸）塩
（2g）およびN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（3.79ml）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を、
上記活性化酸溶液に−30℃で加え、反応混合物を−20〜
−10℃で30分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル
（300ml）に滴下し、沈殿を濾取して、７β−［２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
トのトリフルオロ酢酸塩（シン異性体、2.25g）を得
る。
IR（ヌジョール）:1785,1675cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.42（2H,br.s）,3.89（3H,s）,4.
10（3H,s）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.56（2H,br.s）,5.8
9（1H,dd,J＝8Hz,5Hz）,6.93（1H,t,J＝3Hz）,7.41（1
H,s）,8.49（1H,d,J＝3Hz）,8.52（1H,s）,8.60（1H,d,
J＝3Hz）,9.70（1H,d,J＝8Hz） 実施例２ 塩化メタンスルホニル（0.61ml）を２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（３−チエタニルオキシイ
ミノ）酢酸（シン異性体、0.99g）およびN,N−ジイソプ
ロピル−Ｎ−エチルアミン（1.33ml）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（20ml）溶液に−55〜−50℃で加え、混合
物を10分間攪拌して活性化酸溶液を生成せしめる。７β
−アミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラートのビス（トリフ
ルオロ酢酸）塩（2g）およびN,O−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（3.79ml）のテトラヒドロフラン
（20ml）溶液に、上記活性化酸溶液を氷冷下に加え、反
応混合物を同温で１時間攪拌する。この混合物をジエチ
ルエーテル中に注ぎ、沈殿を濾取する。この沈殿を水
（20ml）中に懸濁し、懸濁液を炭酸水素ナトリウム５％
水溶液でpH5に調整し、大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP-20」（商標、三菱化成工業社製）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、イソプロピルアルコ
ール10％水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、イソプロピルアルコールを減圧下に留去し、凍結乾
燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−チエタニルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体、0.5
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.2-3.8（4H,m）,3.22,3.63（2H,ABq,J
＝18Hz）,4.13（3H,s）,5.10-5.32（1H,m）,5.20,5.54
（2H,ABq,J＝15Hz）,5.34（1H,d,J＝5Hz）,5.89（1H,d,
J＝5Hz）,6.76-6.83（1H,m）,7.03（1H,s）,8.16-8.23
（2H,m） 実施例１および２と同様にして、実施例３〜18の下記化
合物を得る。
実施例３ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1650cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.28（6H,d,J＝6Hz）,3.28,3.63
（2H,ABq,J＝18Hz）,3.50（1H,m）,4.13（3H,s）,5.17
（1H,d,J＝5Hz）,5.45,5.72（2H,ABq,J＝15Hz）,5.78
（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.93（1H,t,J＝3Hz）,7.40（1H,
s）,8.53（2H,m）,9.62（1H,d,J＝8Hz） 実施例４ ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾ
リオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートの
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1670cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.80-2.40（4H,m）,2.48（3H,s）,
3.37（2H,ブロードｓ）,3.90（3H,s）,5.18（1H,d,J＝5
Hz）,5.30（1H,m）,5.50（2H,ブロードｓ）,5.80-6.22
（2H,m）,5.82（1H,dd,J＝8Hz,5Hz）,6.77（1H,d,J＝3H
z）,7.35（1H,s）,8.32（1H,d,J＝3Hz）,8.48（1H,s）,
9.60（1H,d,J＝8Hz） 実施例５ ７β−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートのト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3150,1775,1675cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.50-1.93（6H,m）,3.40（2H,ブロ
ードｓ）,3.50（2H,m）,4.08（3H,s）,5.20（1H,d,J＝5
Hz）,5.25（1H,m）,5.53（2H,ブロードｓ）,5.78（1H,d
d,J＝8Hz,5Hz）,6.75（1H,d,J＝2Hz）,7.15-7.60（16H,
m）,8.43（1H,d,J＝2Hz）,8.56（1H,d,J＝2Hz）,9.60
（1H,d,J＝8Hz） 実施例６ ７β−［２−ジフルオロメトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸
塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1780,1660cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.43（3H,s）,3.30-3.61（2H,m）,
3.84（3H,s）,5.13（2H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,ブロード
ｓ）,5.70（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.60-7.35（18H,m）,
8.27（1H,s）,9.60（1H,d,J＝8Hz） 実施例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1660,1600,1530cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20,3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.10（3
H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25,5.50（2H,ABq,J＝14H
z）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,t,J＝72Hz）,7.20
（1H,s）,8.17（2H,m） 実施例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1650,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.10（2H,m）,2.35（2H,m）,3.
30,3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.12（3H,s）,5.25（1H,d,
J＝5Hz）,5.15-5.60（3H,m）,5.80-6.30（3H,m）,6.80
（1H,t,J＝2Hz）,7.00（1H,s）,8.23（2H,m） 実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1775,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.21および3.53（2H,ABq,J＝17Hz）,4.
01（3H,s）,4.13（3H,s）,5.26（1H,d,J＝5Hz）,5.28お
よび5.52（2H,ABq,J＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.8
0（1H,t,J＝3Hz）,6.99（1H,s）,8.22（1H,d,J＝3Hz）,
8.24（1H,d,J＝3Hz） 実施例10 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:1.27（6H,d,J＝6Hz）,3.22,3.5
3（2H,ABq,J＝18Hz）,3.80（1H,m）,4.12（3H,s）,5.27
（1H,d,J＝5Hz）,6.80（1H,t,J＝3Hz）,6.98（1H,s）,
8.23（2H,m） 実施例11 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1680,1620cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.40-1.95（6H,m）,3.28,3.50（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.53-3.82（2H,m）,4.09（3H,s）,5.24（1
H,d,J＝5Hz）,5.26,5.48（2H,ABq,J＝15Hz）,5.40（1H,
m）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,t,J＝2Hz）,6.99
（1H,s）,8.16（2H,ブロードｓ） 実施例12 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.83-2.58（4H,m）,2.43（3H,s）,3.1
2,3.42（2H,ABq,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.17,5.45（2
H,ABq,J＝15Hz）,5.19（1H,d,J＝5Hz）,5.41（1H,m）,
5.80（1H,d,J＝5Hz）,5.80-6.27（2H,m）,6.58（1H,d,J
＝3Hz）,6.93（1H,s）,8.05（1H,d,J＝3Hz） 実施例13 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3320,1775,1660,1620,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20,3.51（2H,ABq,J＝18Hz）,4.11（3
H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.76（1H,t,J＝2Hz）,
6.94（1H,s）,8.18（2H,d,J＝2Hz） 実施例14 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1610cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.43（3H,s）,3.13および3.43（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.18および5.43（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,
6.56（1H,d,J＝3Hz）,6.87（1H,t,J＝78Hz）,7.18（1H,
s）,8.14（1H,d,J＝3Hz） 実施例15 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3250,3100,1770,1662,1608cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.65（4H,m）,3.14および3.44
（2H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,5.0（1H,m）,5.18
（1H,d,J＝5Hz）,5.21および5.47（2H,ABq,J＝16Hz）,
5.68（2H,s）,5.77（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,m）,6.90
（1H,s）,8.13（2H,m） 実施例16 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3260,1765,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.87-2.52（4H,m）,3.27および3.47（2
H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,4.57（2H,s）,5.20（1
H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,m）,5.39（2H,ブロードｓ）,5.
80（1H,d,J＝5Hz）,5.82-6.23（2H,m）,6.90（1H,S）,
8.14（1H,s）,8.17（1H,s） 実施例17 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1765,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.18および3.49（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
07（3H,s）,4.56（2H,s）,5.20および5.45（2H,ABq,J＝
15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,6.8
8（1H,s）,8.18（2H,s） 実施例18 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートの硫酸塩（シン異性体）。
NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,ブロード
ｓ）,5.87（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1
H,t,J＝71Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例19 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−
メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性体、
2.2g）のメタノール（11ml）溶液に、濃塩酸（0.78ml）
を室温で加え、混合物を同温で２時間攪拌する。反応混
合物をジエチルエーテル（300ml）に加え、沈殿を濾取
する。沈殿を水（20ml）に溶解し、溶液を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液でpH5に調整する。この溶液を大孔非
イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、イソプロピルアルコール
15％水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
イソプロピルアルコールを減圧下に留去する。溶液を凍
結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体、0.78g）を得
る。
IR（ヌジョール）:1775,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.21および3.53（2H,ABq,J＝17Hz）,4.
01（3H,s）,4.13（3H,s）,5.26（1H,d,J＝5Hz）,5.28お
よび5.52（2H,ABq,J＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.8
0（1H,t,J＝3Hz）,6.99（1H,s）,8.22（1H,d,J＝3Hz）,
8.24（1H,d,J＝3Hz） 実施例19と同様にして、実施例20〜28の下記化合物を得
る。
実施例20 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1650,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.10（2H,m）,2.35（2H,m）,3.
30および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.12（3H,s）,5.25
（1H,d,J＝5Hz）,5.15-5.60（3H,m）,5.80-6.30（3H,
m）,6.80（1H,t,J＝2Hz）,7.00（1H,s）,8.23（2H,m） 実施例21 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1660,1600,1530cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
10（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,t,J＝72
Hz）,7.20（1H,s）,8.17（2H,m） 実施例22 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:1.27（6H,d,J＝6Hz）,3.22およ
び3.53（2H,ABq,J＝18Hz）,3.80（1H,m）,4.12（3H,
s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,6.80（1H,t,J＝3Hz）,6.98
（1H,s）,8.23（2H,m） 実施例23 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1680,1620cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.40-1.95（6H,m）,3.28および3.50（2
H,ABq,J＝18Hz）,3.53-3.82（2H,m）,4.09（3H,s）,5.2
4（1H,d,J＝5Hz）,5.26および5.48（2H,ABq,J＝15Hz）,
5.40（1H,m）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,t,J＝2H
z）,6.99（1H,s）,8.16（2H,ブロードｓ） 実施例24 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.83-2.58（4H,m）,2.43（3H,s）,3.12
および3.42（2H,ABq,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.17およ
び5.45（2H,ABq,J＝15Hz）,5.19（1H,d,J＝5Hz）,5.41
（1H,m）,5.80（1H,d,J＝5Hz）,5.80-6.27（2H,m）,6.5
8（1H,d,J＝3Hz）,6.93（1H,s）,8.05（1H,d,J＝3Hz） 実施例25 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−チエタニルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.2-3.8（4H,m）,3.22および3.63（2H,
ABq,J＝18Hz）,4.13（3H,s）,5.10-5.32（1H,m）,5.20
および5.54（2H,ABq,J＝15Hz）,5.34（1H,d,J＝5Hz）,
5.89（1H,d,J＝5Hz）,6.76-6.83（1H,m）,7.03（1H,
s）,8.16-8.23（2H,m） 実施例26 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3260,1765,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.87-2.52（4H,m）,3.27および3.47（2
H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,4.57（2H,s）,5.20（1
H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,m）,5.39（2H,ブロードｓ）,5.
80（1H,d,J＝5Hz）,5.82-6.23（2H,m）,6.90（1H,s）,
8.14（1H,s）,8.17（1H,s） 実施例27 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1765,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.18および3.49（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
07（3H,s）,4.56（2H,s）,5.20および5.45（2H,ABq,J＝
15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,6.8
8（1H,s）,8.18（2H,s） 実施例28 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートの硫酸塩（シン異性体）。
NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,ブロード
ｓ）,5.87（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1
H,t,J＝71Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例29 ７β−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートのト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体、25.9g）、アニソール
（25ml）および塩化メチレン（75ml）の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（50ml）を氷冷、攪拌下に加える。同温で１
時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテル（3500m
l）中に注ぐ。
生成する沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
し、得られる固体を水（700ml）に溶解する。溶液を大
孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール30％水溶
液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮
し、凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体、3.90
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3320,1775,1660,1620,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.51（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
11（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,
ABq,J＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.76（1H,t,J＝2H
z）,6.94（1H,s）,8.18（2H,d,J＝2Hz） 実施例30 実施例29と同様にして、７β−［２−ジフルオロメトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
トのトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）から、７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジ
フルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−（2,5
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1610cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.43（3H,s）,3.13および3.43（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.18および5.43（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）6.
56（1H,d,J＝3Hz）,6.87（1H,t,J＝78Hz）,7.18（1H,
s）,8.14（1H,d,J＝3Hz） 実施例31 テトラヒドロフラン（20ml）中２−（３−シクロペンテ
ン−１−イルオキシイミノ）−２−（２−オルムアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体、2.0g）を、
N,N−ジメチルホルムアミド（0.66ml）およびオキシ塩
化燐（0.72ml）から調製したビルスマイヤー試薬で活性
化する。７β−アミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾ
リオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートの
ビス（トリフルオロ酢酸）塩（3.70g）およびＮ−モノ
（トリメチルシリル）アセトアミド（18.6g）のテトラ
ヒドロフラン（37ml）溶液に、上記で得られる活性化酸
溶液を氷冷下に加える。同温で１時間攪拌後、反応混合
物を酢酸エチル（200ml）およびジイソプロピルエーテ
ル（200ml）混合物中に注ぐ。溶媒を傾斜して除去す
る。残渣のガラス状塊を酢酸エチルで傾斜して洗浄し、
次いでメタノール（40ml）に溶解する。この溶液に濃塩
酸（8.2ml）を加え、混合物を常温で２時間攪拌する。
この溶液を減圧濃縮し、残渣を水（80ml）に溶解する。
溶液を酢酸エチルで２回洗浄し、希塩酸でpH2.0に調整
する。溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-2
0」を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、水洗
後、40％メタノール水溶液で溶出する。目的化合物を含
む画分を集め、減圧濃縮し、次いで凍結乾燥して、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体、
1.12g）を得る。
IR（ヌジョール）:3250,3100,1770,1662,1608cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.65（4H,m）,3.14および3.44
（2H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,5.0（1H,m）,5.18
（1H,d,J＝5Hz）,5.21および5.47（2H,ABq,J＝16Hz）,
5.68（2H,s）,5.77（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,m）,6.90
（1H,s）,8.13（2H,m） 実施例32 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］セファ
ロスポラン酸（シン異性体、2g）、Ｎ−メチルピラゾー
ル（0.67g）、よう化ナトリウム（4.2g）、水（0.7ml）
およびアセトニトリル（2.1ml）の混合物を63〜65℃で
3.5時間攪拌する。反応混合物を水（130ml）中に注ぎ、
10％塩酸でpH2.0に調製する。溶液を大孔非イオン吸着
樹脂「ダイヤイオンHP-20」（100ml）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール30％水溶液で溶
出する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、凍
結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体、0.
15g）を得る。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1660,1600,1530cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
10（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,t,J＝72
Hz）,7.20（1H,s）,8.17（2H,m） 実施例32と同様にして、実施例33〜44の下記化合物を得
る。
実施例33 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1650,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.10（2H,m）,2.35（2H,m）,3.
30および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.12（3H,s）,5.25
（1H,d,J＝5Hz）,5.15-5.60（3H,m）,5.80-6.30（3H,
m）,6.80（1H,t,J＝2Hz）,7.00（1H,s）,8.23（2H,m） 実施例34 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1775,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.21および3.53（2H,ABq,J＝17Hz）,4.
01（3H,s）,4.13（3H,s）,5.26（1H,d,J＝5Hz）,5.28お
よび5.52（2H,ABq,J＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.8
0（1H,t,J＝3Hz）,6.99（1H,s）,8.22（1H,d,J＝3Hz）,
8.24（1H,d,J＝3Hz） 実施例35 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−チエタニルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.2-3.8（4H,m）,3.22および3.63（2H,
ABq,J＝18Hz）,4.13（3H,s）,5.10-5.32（1H,m）,5.20
および5.54（2H,ABq,J＝15Hz）,5.34（1H,d,J＝5Hz）,
5.89（1H,d,J＝5Hz）,6.76-6.83（1H,m）,7.03（1H,
s）,8.16-8.23（2H,m） 実施例36 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:1.27（6H,d,J＝6Hz）,3.22およ
び3.53（2H,ABq,J＝18Hz）,3.80（1H,m）,4.12（3H,
s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,6.80（1H,t,J＝3Hz）,6.98
（1H,s）,8.23（2H,m） 実施例37 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1680,1620cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.40-1.95（6H,m）,3.28および3.50（2
H,ABq,J＝18Hz）,3.53-3.82（2H,m）,4.09（3H,s）,5.2
4（1H,d,J＝5Hz）,5.26および5.48（2H,ABq,J＝15Hz）,
5.40（1H,m）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,t,J＝2H
z）,6.99（1H,s）,8.16（2H,ブロードｓ） 実施例38 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.83-2.53（4H,m）,2.43（3H,s）,3.12
および3.42（2H,ABq,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.17およ
び5.45（2H,ABq,J＝15Hz）,5.19（1H,d,J＝5Hz）,5.41
（1H,m）,5.80（1H,d,J＝5Hz）,5.80-6.27（2H,m）,6.5
8（1H,d,J＝3Hz）,6.93（1H,s）,8.05（1H,d,J＝3Hz） 実施例39 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3320,1775,1660,1620,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.51（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
11（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,
ABq,J＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.76（1H,t,J＝2H
z）,6.94（1H,s）,8.18（2H,d,J＝2Hz） 実施例40 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1610cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.43（3H,s）,3.13および3.43（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.18および5.43（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,
6.56（1H,d,J＝3Hz）,6.87（1H,t,J＝78Hz）,7.18（1H,
s）,8.14（1H,d,J＝3Hz） 実施例41 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3250,3100,1770,1662,1608cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.65（4H,m）,3.14および3.44
（2H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,5.0（1H,m）,5.18
（1H,d,J＝5Hz）,5.21および5.47（2H,ABq,J＝16Hz）,
5.68（2H,s）,5.77（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,m）,6.90
（1H,s）,8.13（2H,m） 実施例42 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3260,1765,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.87-2.52（4H,m）,3.27および3.47（2
H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,4.57（2H,s）,5.20（1
H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,m）,5.39（2H,ブロードｓ）,5.
80（1H,d,J＝5Hz）,5.82-6.23（2H,m）,6.90（1H,s）,
8.14（1H,s）,8.17（1H,s） 実施例43 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1765,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.18および3.49（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
07（3H,s）,4.56（2H,s）,5.20および5.45（2H,ABq,J＝
15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,6.8
8（1H,s）,8.18（2H,s） 実施例44 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートの硫酸塩（シン異性体）。
NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,ブロード
ｓ）,5.87（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1
H,t,J＝71Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例45 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル・塩化物（シン異性体、3.6g）、アニソール（3.
6ml）および塩化メチレン（15ml）よりなる溶液にトリ
フルオロ酢酸（7.2ml）を氷冷、攪拌下に加える。同温
で１時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテル（50
0ml）中に注ぐ。
生成する沈殿を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄
し、固体を水（100ml）に溶解する。この溶液を大孔非
イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール30％水溶液で
溶出する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、
凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体、1.05g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1650,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.10（2H,m）,2.35（2H,m）,3.
30および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.12（3H,s）,5.25
（1H,d,J＝5Hz）,5.15-5.60（3H,m）,5.80-6.30（3H,
m）,6.80（1H,t,J＝2Hz）,7.00（1H,s）,8.23（2H,m） 実施例45と同様にして、実施例46〜55の下記化合物を得
る。
実施例46 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1660,1600,1530cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
10（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,t,J＝72
Hz）,7.20（1H,s）,8.17（2H,m） 実施例47 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1775,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.21および3.53（2H,ABq,J＝17Hz）,4.
01（3H,s）,4.13（3H,s）,5.26（1H,d,J＝5Hz）,5.28お
よび5.52（2H,ABq,J＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.8
0（1H,t,J＝3Hz）,6.99（1H,s）,8.22（1H,d,J＝3Hz）,
8.24（1H,d,J＝3Hz） 実施例48 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−チエタニルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.2-3.8（4H,m）,3.22および3.63（2H,
ABq,J＝18Hz）,4.13（3H,s）,5.10-5.32（1H,m）,5.20
および5.54（2H,ABq,J＝15Hz）,5.34（1H,d,J＝5Hz）,
5.89（1H,d,J＝5Hz）,6.76-6.83（1H,m）,7.03（1H,
s）,8.16-8.23（2H,m） 実施例49 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:1.27（6H,d,J＝6Hz）,3.22およ
び3.53（2H,ABq,J＝18Hz）,3.80（1H,m）,4.12（3H,
s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,6.80（1H,t,J＝3Hz）,6.98
（1H,s）,8.23（2H,m） 実施例50 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1680,1620cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.40-1.95（6H,m）,3.28および3.50（2
H,ABq,J＝18Hz）,3.53-3.82（2H,m）,4.09（3H,s）,5.2
4（1H,d,J＝5Hz）,5.26および5.48（2H,ABq,J＝15Hz）,
5.40（1H,m）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,t,J＝2H
z）,6.99（1H,s）,8.16（2H,ブロードｓ） 実施例51 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.83-2.58（4H,m）,2.43（3H,s）,3.12
および3.42（2H,ABq,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.17およ
び5.45（2H,ABq,J＝15Hz）,5.19（1H,d,J＝5Hz）,5.41
（1H,m）,5.80（1H,d,J＝5Hz）,5.80-6.27（2H,m）,6.5
8（1H,d,J＝3Hz）,6.93（1H,s）,8.05（1H,d,J＝3Hz） 実施例52 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3320,1775,1660,1620,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.51（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
11（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,
ABq,J＝15Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.76（1H,t,J＝2H
z）,6.94（1H,s）,8.18（2H,d,J＝2Hz） 実施例53 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1610cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.43（3H,s）,3.13および3.43（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.91（3H,s）,5.18および5.43（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,
6.56（1H,d,J＝3Hz）,6.87（1H,t,J＝78Hz）,7.18（1H,
s）,8.14（1H,d,J＝3Hz） 実施例54 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3250,3100,1770,1662,1608cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.65（4H,m）,3.14および3.44
（2H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,5.0（1H,m）,5.18
（1H,d,J＝5Hz）,5.21および5.47（2H,ABq,J＝16Hz）,
5.68（2H,s）,5.77（1H,d,J＝5Hz）,6.73（1H,m）,6.90
（1H,s）,8.13（2H,m） 実施例55 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートの硫酸塩（シン異性体）。
NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,ブロード
ｓ）,5.87（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1
H,t,J＝71Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例56 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル・塩化物（シン異性体、
1.9g）、アニソール（2ml）および塩化メチレン（6ml）
の溶液に、トリフルオロ酢酸（4ml）を氷冷、攪拌下に
加える。同温で１時間攪拌後、混合物を水に溶解し、溶
液を炭酸水素ナトリウム５％水溶液でpH4に調整する。
溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、イソプロピ
ルアルコール３％水溶液で溶出する。目的化合物を含む
画分を集め、合わせて濃縮し、最終的に凍結乾燥して、
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体、
0.32g）を得る。
IR（ヌジョール）:3200,1765,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.18および3.49（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
07（3H,s）,4.56（2H,s）,5.20および5.45（2H,ABq,J＝
15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,6.8
8（1H,s）,8.18（2H,s） 次いでさらに、上記カラムをイソプロピルアルコール10
％水溶液で引続いて連続的に溶出する。別の目的化合物
を含む画分を集め、合わせて濃縮し、最終的に凍結乾燥
して、7B−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体、0.32g）を得る。
IR（ヌジョール）:3260,1765,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.87-2.52（4H,m）,3.27および3.47（2
H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,4.57（2H,s）,5.20（1
H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,m）,5.39（2H,ブロードｓ）,5.
80（1H,d,J＝5Hz）,5.82-6.23（2H,m）,6.90（1H,s）,
8.14（1H,s）,8.17（1H,s） 実施例57 ７β−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体、8.76g）、Ｎ−メ
チルピラゾール（8.76g）、よう化ナトリウム（1.5g）
およびアセトン（9ml）の混合物を常温で19時間攪拌す
る。反応混合物の溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（20
0ml）およびチオ硫酸ナトリウム５％水溶液を加える。
有機層を分取し、これにテトラヒドロフラン（100ml）
を加える。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して残渣をテトラヒドロフラン（200ml）と水（65m
l）との混合物に溶解する。溶液をイオン交換樹脂「ア
ンバーライトIRA-400」（Cl 型）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフランと水との
混合物（容量比:15:1）で溶出する。目的化合物を含む
画分を集め、合わせて溶媒を留去する。残渣をジイソプ
ロピルエーテルで粉砕して、７β−［２−ジフルオロメ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベ
ンズヒドリルエステル・塩化物（シン異性体、8.0g）を
得る。
７β−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・塩化
物（シン異性体、7.3g）の塩化メチレン（28ml）溶液を
０〜５℃で攪拌する。これにアニソール（7ml）および
トリフルオロ酢酸（28ml）を加え、混合物を同温で１時
間攪拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加
え、沈殿を濾取する。固体をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、水（100ml）に溶解する。水溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH2.0に調整し、酢酸エチルで洗浄す
る。水層を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-2
0」を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール30％水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を
合わせて濃縮する。残渣の水溶液に1M硫酸（2.2ml）を
加え、混合物を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
の硫酸塩（シン異性体、1.35g）を得る。
NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,br.s）,5.8
7（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1H,t,J＝71
Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例58 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体、2.0g）の水（10
0ml）溶液に、1M硫酸（3.5ml）を常温で加え、溶液を凍
結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラートの硫酸塩（シン異
性体、2.25g）を得る。
この生成物（2.1g）を水（8.4ml）とアセトン（33.6m
l）との混合物から再結晶して、上記化合物（1.3g）を
精製結晶として得る。
IR（ヌジョール）:3220,3075,1790,1690,1665,1640,161
0,1600,1550cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,ブロード
ｓ）,5.87（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1
H,t,J＝71Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例59 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリル
エステル・トリフルオロアセタート（シン異性体、2.1
g）、アニソール（2ml）および塩化メチレン（6ml）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（4ml）を氷冷、攪拌下に加
える。同温で１時間攪拌後、混合物をジエチルエーテル
中に注ぐ。
生成する沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して固
体を水に溶解し、次いで溶液を炭酸水素ナトリウム５％
水溶液でpH4に調整する。
溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」（3
0ml）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、イ
ソプロピルアルコール５％水溶液で溶出する。目的化合
物を含む画分を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥して、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジ
フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−（４−メ
トキシ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体、0.63g）
を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1675,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.18,3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,3.84（3
H,s）,4.04（3H,s）,5.16および5.44（2H,ABq,J＝15H
z）,5.24（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,6.88
（1H,t,J＝78Hz）,7.16（1H,s）,7.96（2H,ブロード
ｓ） 実施例60 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベ
ンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン
異性体、2.5g）、アニソール（2.5ml）および塩化メチ
レン（7.5ml）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5ml）を氷
冷、攪拌下に加える。同温で1.5時間攪拌後、混合物を
ジエチルエーテル中に注ぐ。
生成する沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して固
体を水に溶解し、次いで溶液を炭酸水素ナトリウム５％
水溶液でpH4に調整する。
溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」（5
0ml）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ま
ずイソプロピルアルコール３％水溶液で溶出する。目的
化合物を含む画分を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥して、
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−メトキ
シ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体、0.345g）を得
る。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.17および3.47（2H,ABq,J＝18Hz）,3.
81（3H,s）,4.01（3H,s）,5.12および5.41（2H,ABq,J＝
16Hz）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝5Hz）,6.8
4（1H,s）,7.97（2H,s） 次にイソプロピルアルコール15％水溶液で溶出を行う。
目的化合物を含む画分を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１
−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体、0.162g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1675,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.69-2.56（4H,m）,3.16および3.46（2
H,ABq,J＝18Hz）,3.74（3H,m）,4.03（3H,m）,5.17（1
H,d,J＝5Hz）,5.33（3H,m）,5.76（1H,d,J＝5Hz）,5.77
-6.22（2H,m）,6.87（1H,s）,7.97（2H,s） 実施例１と同様にして、実施例61〜78の下記化合物を得
る。
実施例61 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1775,1660,1580cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.34（2H,ブロードｓ）,3.77（3H,
s）,3.91（3H,s）,5.11（1H,d,J＝5Hz）,5.41（2H,ブロ
ードｓ）,5.69（1H,dd,J＝8Hzおよび5Hz）,6.94（1H,d,
J＝3Hz）,7.00-7.60（16H,m）,8.32（1H,d,J＝3Hz）,8.
47（1H,s）,8.70（1H,s）,9.47（1H,d,J＝8Hz） 実施例62 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1670,1605cm-1 NMR（D2O+DMSO-d6，δ）:1.43（9H,s）,3.07および3.38
（2H,ABq,J＝18Hz）,3.87（3H,s）,4.63（2H,s）,5.08
（1H,d,J＝5Hz）,5.20および5.44（2H,ABq,J＝16Hz）,
5.74（1H,d,J＝5Hz）,6.87（1H,m）,7.45（1H,s）,8.22
（1H,d,J＝3Hz）,8.43（1H,s）,8.47（1H,s） 実施例63 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1660,1610cm-1 実施例64 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1775,1675,1605cm-1 実施例65 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665cm-1 実施例66 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・トリ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1630cm-1 実施例67 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1660cm-1 実施例68 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1760,1660,1600cm-1 実施例69 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ト
リ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1715,1670,1630cm-1 実施例70 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベン
ズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:1795,1725,1675,1615cm-1 実施例71 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベン
ズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3200,1790,1720,1680cm-1 実施例72 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 実施例73 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5−ジメチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1660,1605cm-1 実施例74 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（アミノ−2,4
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1640,1600cm-1 実施例75 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ベンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1675cm-1 実施例76 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1665,1600cm-1 実施例77 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1640,1600cm-1 実施例78 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1655cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.50（3H,s）,3.40（2H,ブロード
ｓ）,3.88（3H,s）,4.03（3H,s）,5.19（1H,d,J＝5H
z）,5.52（2H,ブロードｓ）,5.88（1H,dd,J＝8Hz and 5
Hz）,6.77（1H,ブロードｓ）,7.39（1H,s）,8.37（1H,
ブロードｓ）,8.50（1H,s）,9.67（1H,d,J＝8Hz） 実施例79 常法によりビルスマイヤー試薬を調製する。２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（シン異性体、1.19g）を酢酸エチル（3ml）お
よびテトラヒドロフラン（6ml）中、氷冷下に30分間活
性化する。この活性化酸溶液を７β−アミノ−３−（３
−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラートのビス（ト
リフルオロ酢酸）塩（3g）およびビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（5.12ml）のテトラヒドロフラン（30
ml）溶液に氷冷下に加える。同温で１時間攪拌後、反応
混合物をジエチルエーテル（300ml）に滴下し、生成す
る沈殿を濾取して、７β−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性体、3.10g）を得
る。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1650cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.99（3H,s）,3.41（2H,ブロード
ｓ）,3.83（3H,s）,3.88（3H,s）,5.22（1H,d,J＝5H
z）,5.46（2H,ブロードｓ）,5.88（1H,dd,J＝5Hzおよび
8Hz）,7.38（1H,s）,8.27（1H,s）,8.37（1H,s）,8.49
（1H,s）,9.68（1H,d,J＝5Hz） 実施例80 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（シン異性体、24.14g）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（24.76g）、１−ヒドロキシ−1H−ベ
ンゾトリアゾール（16.12g）および４−（N,N−ジメチ
ルアミノ）ビリジン（733mg）を常法により反応させ
て、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールで活性化
した２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸（シン異性体）を製造する。
このようにして得られる活性化酸（1.04g）を、７β−
アミノ−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
トのビス（トリフルオロ酢酸）塩（1.5g）のテトラヒド
ロフラン（40ml）および水（20ml）溶液に常温で加え
る。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH7〜
7.5に保ちながら４時間攪拌し、混合物を酢酸エチルで
洗浄する。水層を1N塩酸でpH3に調整し、酢酸エチルで
５回抽出する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を大孔非イ
オン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を使用するカラム
クロマトグラフィーに付す。目的化合物をイソプロピル
アルコール５％水溶液で溶出し、凍結乾燥して、７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（４−ホルムアミド−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体、407.5mg）を得
る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665,1605cm-1 NMR（D2O+NaHCO3，δ）:3.20および3.57（2H,ABq,J＝18
Hz）,3.98（3H,s）,4.10（3H,s）,5.26（1H,d,J＝5H
z）,5.27および5.51（2H,ABq,J＝15Hz）,5.85（1H,d,J
＝5Hz）,7.00（1H,s）,8.34（1H,s）,8.48（1H,s）,8.5
0（1H,s） 実施例81 実施例80と同様にして、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1665,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.04（3H,s）,3.20および3.53（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.88（3H,s）,3.99（3H,s）,5.23および5.
47（2H,ABq,J＝15Hz）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.84（1H,
d,J＝5Hz）,6.99（1H,s）,8.13（1H,s）,8.43（1H,s） 実施例19と同様にして、実施例82〜87の下記化合物を得
る。
実施例82 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5−ジメチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1660,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.54（3H,s）,3.0-3.6（2H,m）,4.03
（3H,s）,4.08（3H,s）,5.1-5.7（2H,m）,5.26（1H,d,J
＝5Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,6.63（1H,ブロードｓ）,
7.00（1H,s）,8.09（1H,ブロードｓ） 実施例83 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 実施例84 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・トリ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1630cm-1 実施例85 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1660cm-1 実施例86 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1760,1660,1600cm-1 実施例87 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1640,1600cm-1 実施例88 実施例19と同様にして、７β−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−第三級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルム
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラーシ（シン異性体）から、７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
第三ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］
−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・トリ塩酸
塩（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1715,1670,1630cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.48（9H,s）,3.25-3.50（2H,m）,3.68
（3H,s）,4.68（2H,s）,5.21（2H,ブロードｓ）,5.24
（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,5.93（1H,d,J＝
3Hz）,7.19（1H,s）,7.82（1H,d,J＝3Hz） 実施例89 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,4
−ジメチル−３−ホルムアミド−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラートのトリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体、3g）のメタノール（15ml）溶液
に、濃塩酸（1.57ml）を常温で加える。同温で４時間撹
拌後、反応混合物をジエチルエーテルに滴下し、生成す
る沈殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、溶液を炭酸水素
ナトリウム５％水溶液でpH2に調整し、大孔非イオン吸
着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付す。所望の化合物をイソプロピルアル
コール５％水溶液で溶出する。目的画分を集め、イソプ
ロピルアルコールを留去する。残る水溶液を凍結乾燥し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシアミノアセトアミド］−３−（３−アミ
ノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体、763.5m
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1640,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.93（3H,s）,3.08および3.33（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.65（3H,s）,3.98（3H,s）,4.88および5.
21（2H,ABq,J＝15Hz）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,
d,J＝5Hz）,6.97（1H,s）,7.66（1H,s） 実施例29と同様にして、実施例90〜95の下記化合物を得
る。
実施例90 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1660,1610cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.17および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,3.
93（3H,s）,3.98（3H,s）,5.20および5.44（2H,ABq,J＝
16Hz）,5.21（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,d,J＝5Hz）,6.9
6（1H,m）,6.97（1H,s）,8.16（1H,d,J＝3Hz）,8.43（1
H,s） 実施例91 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.12および3.42（2H,ABq,J＝18Hz）,3.
87（3H,s）,5.15および5.42（2H,ABq,J＝16Hz）,5.19
（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,d,J＝
3Hz）,6.84（1H,t,J＝77Hz）,7.11（1H,s）,8.06（1H,
d,J＝3Hz）,8.43（1H,s） 実施例92 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1775,1675,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.50（2H,ABq,J＝17Hz）,4.
09（3H,s）,5.22および5.50（2H,ABq,J＝15Hz）,5.23
（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,6.87（1H,t,J＝
77Hz）,7.13（1H,s）,8.23（1H,s）,8.39（2H,s） 実施例93 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1665,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.03（3H,s）,3.21および3.50（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.83（3H,s）,5.19および5.45（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.29（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,d,J＝5Hz）,
6.93（1H,t,J＝71Hz）,7.26（1H,s）,8.07（1H,s）,8.3
8（1H,s） 実施例94 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665,1605cm-1 実施例95 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1665,1600cm-1 実施例32と同様にして、実施例96〜116の下記化合物を
得る。
実施例96 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベン
ズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3200,1790,1720,1680cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.41（2H,m）,3.67（3H,s）,5.22
（1H,d,J＝5Hz）,5.40（2H,m）,5.82（1H,dd,J＝8Hzお
よび5Hz）,6.90（1H,s）,6.93（1H,s）,6.97（1H,s）,
7.02（1H,t,J＝77Hz）,7.02〜7.63（25H,m）,8.22（1H,
s）,8.52（1H,s）,8.88（1H,s）,9.85（1H,d,J＝8Hz） 実施例97 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベン
ズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:1795,1725,1675,1615cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.40（2H,ブロードｓ）,3.83（3H,
s）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.41（2H,ブロードｓ）,5.81
（1H,dd,J＝5Hzおよび8Hz）,6.91（1H,s）,6.95（1H,
s）,7.01（1H,t,J＝78Hz）,7.03〜7.63（25H,m）,8.27
（1H,s）,8.48（1H,s）,8.57（1H,s）,8.86（1H,s）,9.
88（1H,d,J＝8Hz）,10.81（1H,s） 実施例98 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ベンズヒドリルエステル（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1675cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.98（3H,s）,3.43（2H,ブロード
ｓ）,3.64（3H,s）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.44（2H,ブ
ロードｓ）,5.85（1H,dd,J＝5Hzおよび8Hz）,6.94（1H,
s）,7.02（1H,s）,7.10（1H,t,J＝72Hz）,7.12-7.64（2
5H,m）,8.21（1H,s）,8.43（1H,s）,8.96（1H,s）,9.95
（1H,d,J＝5Hz） 実施例99 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1775,1660,1580cm-1 実施例100 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1670,1605cm-1 実施例101 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1660,1610cm-1 実施例102 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1775,1675,1605cm-1 実施例103 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665cm-1 実施例104 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・トリ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1630cm-1 実施例105 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1660cm-1 実施例106 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1760,1660,1600cm-1 実施例107 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ト
リ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1715,1670,1630cm-1 実施例108 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 実施例109 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5−ジメチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1660,1605cm-1 実施例110 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1640,1600cm-1 実施例111 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1665,1600cm-1 実施例112 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1640,1600cm-1 実施例113 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1655cm-1 実施例114 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（ホル
ムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラートのトリフルオロ酢
酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1650cm-1 実施例115 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665,1605cm-1 実施例116 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1665,1600cm-1 実施例117 実施例45と同様にして、７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２
−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・トリフルオロ
アセタート（シン異性体）から、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（３−ホルムアミド−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.12および3.42（2H,ABq,J＝18Hz）,3.
87（3H,s）,5.15および5.42（2H,ABq,J＝16Hz）,5.19
（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,d,J＝
3Hz）,6.84（1H,t,J＝77Hz）,7.11（1H,s）,8.06（1H,
d,J＝3Hz）,8.43（1H,s） 実施例118 実施例45と同様にして、７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド−３−（４−ホルムアミド−２
−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・トリフルオロ
アセタート（シン異性体）から、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（４−ホルムアミド−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:1775,1675,1605cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.50（2H,ABq,J＝17Hz）,4.
09（3H,s）,5.22および5.50（2H,ABq,J＝15Hz）,5.23
（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,6.87（1H,t,J＝
77Hz）,7.13（1H,s）,8.23（1H,s）,8.39（2H,s） 実施例119 実施例45と同様にして、７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（３−ホルムアミド−
2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・トリフ
ルオロアセタート（シン異性体）から、７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオ
ロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−ホルム
アミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）を得
る。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1665,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:2.03（3H,s）,3.21および3.50（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.83（3H,s）,5.19および5.45（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.29（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,d,J＝5Hz）,
6.93（1H,t,J＝71Hz）,7.26（1H,s）,8.07（1H,s）,8.3
8（1H,s） 実施例45と同様にして、実施例120〜131の下記化合物を
得る。
実施例120 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルム
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1660,1610cm-1 実施例121 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・トリ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1630cm-1 実施例122 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1660cm-1 実施例123 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1760,1660,1600cm-1 実施例124 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 実施例125 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5−ジメチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1660,1605cm-1 実施例126 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1640,1600cm-1 実施例127 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1640,1600cm-1 実施例128 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1655cm-1 実施例129 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラートのトリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1650cm-1 実施例130 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665,1605cm-1 実施例131 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1665,1600cm-1 実施例132 濃塩酸（0.136ml）を７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体、0.2g）のメタノール（1ml）中懸濁液に常温
で加える。同温で３時間撹拌後、混合物をジエチルエー
テル（100ml）に滴下し、沈殿を濾取する。沈殿を水に
溶解し、大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」
を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。所望の物
質を水で溶出し、凍結乾燥して、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
・トリ塩酸塩（シン異性体、71.20mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1630cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.17および3.43（2H,ABq,J＝18Hz）,3.
66（3H,s）,4.03（3H,s）,5.18（2H,ブロードｓ）,5.21
（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝5Hz）,5.92（1H,d,J＝
3Hz）,7.08（1H,s）,7.79（1H,d,J＝3Hz） 実施例133 実施例132と同様にして、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）から、７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−2,4−
ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1640,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.93（3H,s）,3.08および3.33（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.65（3H,s）,3.98（3H,s）,4.88および5.
21（2H,ABq,J＝15Hz）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,
d,J＝5Hz）,6.97（1H,s）,7.66（1H,s） 実施例132と同様にして、実施例134〜136の下記化合物
を得る。
実施例134 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1660cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.94および3.22（2H,ABq,J＝18H
z）,3.68（3H,s）,4.96および5.27（2H,ABq,J＝15Hz）,
5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.57（1H,dd,J＝8Hzおよび5Hz）,
5.75（1H,d,J＝3Hz）,6.90（1H,s）,7.01（1H,t,J＝77H
z）,7.26（2H,ブロードｓ）,8.01（1H,d,J＝3Hz）,9.76
（1H,d,J＝8Hz） 実施例135 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1760,1660,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.13および3.43（2H,ABq,J＝18Hz）,3.
93（3H,s）,5.06および5.34（2H,ABq,J＝15Hz）,5.18
（1H,d,J＝5Hz）,5.76（1H,d,J＝5Hz）,6.86（1H,t,J＝
77Hz）,7.13（1H,s）,7.70（2H,s） 実施例136 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 実施例137 実施例132と同様にして、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（３−ホルムアミド−2,4−
ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体、923mg）を濃塩酸
（0.57ml）とメタノール（5ml）中で反応させて、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体、432.3mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1640,1600cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:1.93（3H,s）,3.08および3.31（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.64（3H,s）,4.88および5.23（2H,ABq,J
＝15Hz）,5.19（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,
6.90（1H,t,J＝78Hz）,7.19（1H,s）,7.66（1H,s） 実施例138 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ト
リ塩酸塩（シン異性体、1.2g）のアニソール（1.2ml）
および塩化メチレン（3.6ml）中懸濁液に、トリフルオ
ロ酢酸（2.4ml）を氷冷下に滴下する。常温で３時間攪
拌後、混合物をイソプロピルエーテル（200ml）に滴下
する。生成する沈殿を濾取する。沈殿を水（30ml）に溶
解し、溶液を炭酸水素ナトリウム５％水溶液でpH2に調
整し、次いで大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-2
0」を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。所望
の物質をイソプロピルアルコール５％水溶液で溶出し、
イソプロピルアルコールを留去する。水層を凍結乾燥し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−
（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体、13
1.3mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.16および3.32（2H,ABq,J＝18Hz）,3.
62（3H,s）,4.51（2H,s）,4.93および5.21（2H,ABq,J＝
15Hz）,5.14（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝5Hz）,5.8
7（1H,d,J＝3Hz）,6.95（1H,s）,7.77（1H,d,J＝3Hz） 実施例139 N,N−ジメチルホルムアミド（0.158ml）および塩化ホス
ホリル（0.187ml）から調製したビルスマイヤー試薬の
テトラヒドロフラン（1ml）中懸濁液に、４−クロロ−
２−ジフルオロメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（0.4
g）のテトラヒドロフラン（4ml）溶液を氷冷攪拌下に加
える。同温で30分間攪拌後、この活性化酸溶液を、７β
−アミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラートの、ビス（トリ
フルオロ酢酸）塩（0.80g）およびＮ−（トリメチルシ
リル）アセトアミド（2.9g）のテトラヒドロフラン（20
ml）溶液に氷冷下に加える。混合物を同温で1.5時間攪
拌する。この混合物にチオ尿素（230mg）のN,N−ジメチ
ルアセトアミド（2.3ml）溶液を加える。30〜35℃で４
時間攪拌後、この溶液をｎ−ヘキサン（30ml）とジイソ
プロピルエーテル（50ml）との混合物中に注ぐ。沈殿塊
を酢酸エチル中で粉砕し、減圧乾燥する。乾燥したガラ
ス状塊を水（20ml）に溶解し、水溶液を酢酸エチルで２
回洗浄して炭酸水素ナトリウム５％水溶液でpH2.0に調
整し、大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を
使用するカラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水
洗し、目的化合物をメタノール30％水溶液で溶出する。
目的化合物を含む画分を減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥
して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体、0.25
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1660,1600,1530cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.20および3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
10（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.25および5.50（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,t,J＝72
Hz）,7.20（1H,s）,8.17（2H,m） 実施例140 製造例27と同様にして、２−メトキシイミノ−３−フェ
ニルイミノ酪酸の第三級ブチルエステルから予じめ得ら
れた４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸
を、７β−アミノ−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートと、
実施例139と同様にして反応させて、７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）が得る。
IR（ヌジョール）:1775,1660,1600cm-1 実施例139と同様にして、実施例141〜177の下記化合物
を得る。
実施例141 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−
メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1785,1675cm-1 実施例142 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−チエタニルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1605cm-1 実施例143 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1650cm-1 実施例144 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
のトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1670cm-1 実施例145 ７β−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートのト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3150,1775,1675cm-1 実施例146 ７β−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1780,1660cm-1 実施例147 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1650,1610,1530cm-1 実施例148 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1610,1530cm-1 実施例149 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1680,1620cm-1 実施例150 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1600cm-1 実施例151 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3320,1775,1660,1620,1600cm-1 実施例152 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1610cm-1 実施例153 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3250,3100,1770,1662,1608cm-1 実施例154 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3260,1765,1660,1605cm-1 実施例155 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1765,1660,1600cm-1 実施例156 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートの硫酸塩（シン異性体）。
NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,br.s）,5.8
7（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1H,t,J＝71
Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例157 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1775,1660,1580cm-1 実施例158 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1670,1605cm-1 実施例159 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1660,1610cm-1 実施例160 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1775,1675,1605cm-1 実施例161 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665cm-1 実施例162 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・トリ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1630cm-1 実施例163 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1660cm-1 実施例164 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1760,1660,1600cm-1 実施例165 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ト
リ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1715,1670,1630cm-1 実施例166 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベン
ズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:1795,1725,1675,1615cm-1 実施例167 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベン
ズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3200,1790,1720,1680cm-1 実施例168 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 実施例169 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5−ジメチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1660,1605cm-1 実施例170 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1640,1600cm-1 実施例171 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ベンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1675cm-1 実施例172 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1665,1600cm-1 実施例173 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1640,1600cm-1 実施例174 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,5
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1655cm-1 実施例175 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラートのトリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1650cm-1 実施例176 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1665,1605cm-1 実施例177 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1665,1600cm-1 実施例１と同様にして、実施例178〜185の下記化合物を
得る。
実施例178 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル・塩化物（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1785,1720,1670,1620,1530cm-1 実施例179 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル・塩化物（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1675,1630cm-1 実施例180 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベ
ンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン
異性体）。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1625,1600cm-1 実施例181 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２
−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・トリフルオロ
アセタート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1685,1670cm-1 実施例182 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリル
エステル・トリフルオロアセタート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1790,1720,1685,1605cm-1 実施例183 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル・トリフルオロアセター
ト（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1680,1600cm-1 実施例184 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・よう化物（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1720,1670,1540cm-1 実施例185 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1780,1720,1670,1540cm-1 実施例186 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異性
体、4.9g）のメタノール（50ml）およびテトラヒドロフ
ラン（10ml）混合溶媒中混合物に、濃塩酸（2.13g）を
加え、混合物を常温で３時間攪拌する。これに水（50m
l）および酢酸エチル（50ml）を加え、混合物を炭酸水
素ナトリウム５％水溶液でpH7.0に調整する。有機層を
分取し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ベンズヒドリルエステル・塩化物（シン異性体、3.66
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1785,1720,1670,1620,1530cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.00（2H,m）,2.32（2H,m）,3.50
（2H,m）,3.85（3H,s）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.30-6.3
2（5H,m）,6.73（1H,s）,6.87（1H,t,J＝2Hz）,6.95（1
H,s）,7.42（10H,m）,8.45（1H,d,J＝2Hz）,7.55（1H,
d,J＝2Hz）,9.58（1H,d,J＝8Hz） 実施例187 実施例186と同様にして、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１
−イルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒド
ロキシメチル−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステ
ル・塩化物（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1675,1630cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.82-2.48（4H,m）,3.48（2H,br.
s）,3.83（3H,s）,4.49（2H,s）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,
5.30（1H,m）,5.48（2H,br.s）,5.90-6.18（2H,m）,5.9
3（1H,dd,J＝8Hz,5Hz）,6.86（1H,s）,6.91（1H,s）,7.
18-7.57（10H,m）,8.33（1H,s）,8.43（1H,s）,9.74（1
H,d,J＝8Hz） 実施例188 実施例186と同様にして、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１
−イルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−メト
キシ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・トリ
フルオロアセタート（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1625,1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.72-2.53（4H,m）,3.50（2H,br.
s）,3.79（6H,s）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,m）,
5.47（2H,br s）,5.80-6.18（3H,m）,6.86（1H,s）,6.9
1（1H,s）,7.12-7.56（10H,m）,8.33（1H,s）,8.44（1
H,s）,9.68（1H,d,J＝8Hz） 実施例189 ４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール（2.5m
l）を、７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イル
オキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体、2.5g）およびよう化ナトリウム（0.553g）の
アセトン（2.5ml）溶液に常温で加える。12時間攪拌
後、反応混合物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよ
び水の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をテトラヒドロフランに溶解し、溶液をアンバーライト
IRA-400（CF3COO 型）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、テトラヒドロフランで溶出する。目的化
合物を含む画分を集め、溶媒を留去して、７β−［２−
（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）−２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
ベンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シ
ン異性体、2.25g）を得る。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1685,1670cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.87-2.52（4H,m）,3.83（2H,s）,
3.82（3H,s）,4.42（2H,s）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.30
（1H,m）,5.43（2H,br.s）,5.87（1H,dd,J＝8Hz,5Hz）,
5.88-6.18（2H,m）,6.93（1H,s）,7.18-7.52（11H,m）,
8.26（1H,s）,8.40（1H,s）,8.48（1H,s）,9.64（1H,d,
J＝8Hz） 実施例189と同様にして、実施例190〜198の下記化合物
を得る。
実施例190 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］
−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリ
ルエステル・トリフルオロアセタート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1790,1720,1685,1605cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.49および3.76（2H,ABq,J＝18H
z）,3.74（6H,s）,5.19（1H,d,J＝5Hz）,5.24および5.4
9（2H,ABq,J＝16Hz）,5.77（1H,dd,J＝8Hz,5Hz）,6.86
（1H,s）,6.92（1H,s）,6.97（1H,t,J＝79Hz）,7.01-7.
56（25H,m）,8.13（1H,s）,8.31（1H,s）,8.83（1H,
s）,9.78（1H,d,J＝8Hz） 実施例191 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４カルボン
酸のベンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート
（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1680,1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.72-2.50（4H,m）,3.40（2H,br.
s）,3.73（3H,s）,3.77（3H,s）,5.10-5.51（3H,m）,5.
22（1H,d,J＝5Hz）,5.75-6.12（3H,m）,6.87（1H,s）,
7.10-7.52（11H,m）,8.13（1H,s）,8.31（1H,s）,8.42
（1H,s）,9.55（1H,d,J＝8Hz） 実施例192 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル・塩化物（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1785,1720,1670,1620,1530cm-1 実施例193 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル・塩化物（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1675,1630cm-1 実施例194 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベ
ンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン
異性体）。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1625,1600cm-1 実施例195 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・よう化物（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1720,1670,1540cm-1 実施例196 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1780,1720,1670,1540cm-1 実施例197 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−メトキ
シ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1660,1600cm-1 実施例198 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1675,1605cm-1 実施例139と同様にして、実施例199〜208の下記化合物
を得る。
実施例199 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル・塩化物（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1785,1720,1670,1620,1530cm-1 実施例200 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル・塩化物（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1675,1630cm-1 実施例201 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベ
ンズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン
異性体）。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1625,1600cm-1 実施例202 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（４−ヒドロキシメチル−２
−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・トリフルオロ
アセタート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1685,1670cm-1 実施例203 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリル
エステル・トリフルオロアセタート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1790,1720,1685,1605cm-1 実施例204 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−１−セフェム−４−カルボ
ン酸のベンズヒドリルエステル・トリフルオロアセター
ト（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1785,1720,1680,1600cm-1 実施例205 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・よう化物（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1720,1670,1540cm-1 実施例206 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1780,1720,1670,1540cm-1 実施例207 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−メトキ
シ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1660,1600cm-1 実施例208 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1675,1605cm-1 実施例209 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・１−オキシド・よう化物（シン異性
体、5.3g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（50ml）
の混合物を−33℃で攪拌し、これに三塩化燐（1.68g）
を攪拌下に加える。反応混合物を同温で10分間攪拌し、
水（400ml）中に注ぐ。沈殿を濾取、水洗して、７β−
［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル・よう化物（シン異性体、4.95g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1780,1720,1670,1540cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.20（2H,m）,2.32（2H,m）,3.30-
3.75（2H,m）,3.85（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.30
-6.27（5H,m）,6.90（1H,t,J＝2Hz）,6.98（1H,s）,7.4
3（11H,m）,8.45（1H,d,J＝2Hz）,8.54（1H,s）,8.54
（1H,m）,9.68（1H,d,J＝8Hz） 実施例210 ７β−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒ
ドリルエステル・よう化物（シン異性体、4.9g）をテト
ラヒドロフラン（18.75ml）および水（1.25ml）に溶解
し、溶液をイオン交換樹脂「アンバーライトIRA-400」
（商標、ローム・アンド・ハース社製）（CF3COO 型）
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、水とテト
ラヒドロフランとの混合物（1:15）で溶出する。目的化
合物を含む画分を集めて溶媒を留去する。残渣をジイソ
プロピルエーテルで粉砕して、７β−［２−（２−シク
ロペンテン−１−イルオキシイミノ）−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル・トリフル
オロアセタート（シン異性体、5.0g）を得る。
IR（ヌジョール）:3200,1780,1720,1670,1540cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.17（2H,m）,2.33（2H,m）,3.43
（2H,m）,3.82（3H,s）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.33-6.2
5（5H,m）,6.85（1H,t,J＝2Hz）,7.37（1H,m）,8.32（1
H,d,J＝2Hz）,8.47（1H,br.s）,8.47（1H,m）,9.62（1
H,d,J＝8Hz） 実施例209と同様にして、実施例211〜231の下記化合物
を得る。
実施例211 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1660,1600,1530cm-1 実施例212 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−
メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラートのトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1785,1675cm-1 実施例213 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−チエタニルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1605cm-1 実施例214 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1650,1610,1530cm-1 実施例215 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−（２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1610,1530cm-1 実施例216 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1680,1620cm-1 実施例217 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1600cm-1 実施例218 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（2,5−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1610cm-1 実施例219 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3250,3100,1770,1662,1608cm-1 実施例220 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3200,1765,1660,1600cm-1 実施例221 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートの硫酸塩。
NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.57（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.47（2H,br.s）,5.8
7（1H,d,J＝5Hz）,6.73-6.90（1H,m）,7.0（1H,t,J＝71
Hz）,7.40（1H,s）,8.20-8.35（2H,m） 実施例222 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−メトキ
シ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1660,1600cm-1 実施例223 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1675,1605cm-1 実施例224 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3350,1770,1660,1610cm-1 実施例225 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:1775,1675,1605cm-1 実施例226 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ト
リ塩酸塩（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1775,1715,1670,1630cm-1 実施例227 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のベン
ズヒドリルエステル・トリフルオロアセタート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:1795,1725,1675,1615cm-1 実施例228 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1650cm-1 実施例229 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1640,1600cm-1 実施例230 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−2,4−ジメチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1665,1650cm-1 実施例231 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1640,1600cm-1 実施例１と同様にして、実施例232および233の下記化合
物を得る。
実施例232 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−メトキ
シ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250,1765,1660,1600cm-1 実施例233 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1675,1605cm-1 実施例234 炭酸ナトリウム（6.06g）を７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾ
リオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートの
硫酸塩（シン異性体、35g）の水（105ml）中懸濁液に加
え、次いで溶液を３〜５℃で14時間放置する。生成する
沈殿を濾取して冷水（50ml）で洗浄し、乾燥して、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート・二水和物（シン異性体、23.8
g）を結晶として得る。
融点:249-251℃ IR（ヌジョール）:3480,3150,1775,1650,1610,1530cm-1 実施例235 1N塩酸（3.9ml）を７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・二水和物
（シン異性体、2g）の水（50ml）溶液に加える。この水
溶液を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩
（シン異性体、2.1g）を得る。
IR（ヌジョール）:3120,1780,1670,1630,1530cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.28および3.60（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
13（3H,s）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.35および5.53（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.87（1H,d,J＝5Hz）,6.80（1H,t,J＝3H
z）,6.87（1H,t,J＝72Hz）,7.37（1H,s）,8.23（2H,d,J
＝3Hz） 実施例236 実施例235と同様にして、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・二
水和物（シン異性体、1g）を1N塩酸（3.9ml）で処理し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート・ジ塩酸塩（シン異性体、
1.02g）を得る。
IR（ヌジョール）:3200（ブロード）,1780,1670,1630,1
540cm-1 NMR（Ｄ2O,δ）:3.33および3.65（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
15（3H,s）,5.33（1H,d,J＝5Hz）,5.52（2H,s）,5.88
（1H,d,J＝5Hz）,6.82（1H,t,J＝3Hz）,6.98（1H,t,J＝
72Hz）,7.42（1H,s）,8.25（2H,d,J＝3Hz） 製造例31 ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）酢酸
（100g）（シン異性体）（RS混合物）、（Ｒ）−（＋）
−１−フェニルエチルアミン（38.8g）およびエタノー
ル（100ml）の混合物を常温で３時間攪拌する。溶液か
ら結晶化した沈殿を濾取し、エタノールおよびジイソプ
ロピルエーテルで洗浄して、それらの粗製塩（50g）を
得る。
この塩をエタノール（750ml）に還流下に溶解し、冷却
する。最初の沈殿を濾去し、濾液を常温で４日間放置す
る。溶液から結晶化した沈殿を濾取し、エタノールおよ
びジイソプロピルエーテルで洗浄して、一つの異性体２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）酢酸の
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩（シン異
性体、17.3g）を得る。
炭酸水素ナトリウム（7.1g）を上記で得られる塩（17
g）の酢酸エチル（200ml）および水（200ml）溶液に加
え、混合物を常温で３時間攪拌する。水層を分取し、6N
塩酸でpH2.5に調整する。沈殿を濾取、水洗して、一つ
の異性体２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、11.2g）を得る。
融点:160℃（分解） ［α］D＝−25.5°（Ｃ＝1.0％，メタノール：水＝1:
1） IR（ヌジョール）:3200,3100,3050,2570,2400,1705,169
0,1590,1550cm-1 以下この異性体を「Ａ異性体」と呼称し、この異性体か
ら誘導される化合物も「Ａ異性体」と呼称する。
製造例32 ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）酢酸
（シン異性体、RS混合物、100g）および（Ｓ）−（−）
−１−フェニルエチルアミン（38.8g）のエタノール（5
00ml）中混合物を常温で18時間攪拌する。溶液から結晶
化した沈殿を濾取し、エタノールおよびジイソプロピル
エーテルで洗浄して、それらの粗製塩（71.7g）を得
る。
この塩（70g）を還流下エタノール（1050ml）に溶解
し、次いで冷却する。生成する沈殿を濾取し、エタノー
ルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、別の異性
体２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）酢酸
の（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩（31.5
g）を得る。
この塩（30g）を、製造例31と同様にして遊離酸に変化
させて、別の異性体２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオ
キシイミノ）酢酸（シン異性体、19.36g）を得る。
融点:164℃（分解） ［α］D＝＋22.3°（Ｃ＝1.0％，メタノール：水＝1:
1） IR（ヌジョール）:3200,3100,3050,2570,2400,1715,171
0,1595,1560cm-1 以下この異性体を「Ｂ異性体」と呼称し、この異性体か
ら誘導される化合物も「Ｂ異性体」と呼称する。
実施例237 N,N−ジメチルホルムアミド（0.75g）とホスホリルクロ
リド（1.57ml）とから常法に従ってビルスマイヤー試薬
を調製し、その試薬を無水酢酸エチル（22ml）中に懸濁
する。この懸濁液に２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオ
キシイミノ）酢酸（Ａ異性体）（シン異性体）（2.3g）
を氷冷攪拌下に加え、その後混合物を１時間攪拌して活
性化酸溶液を調製する。７β−アミノ−３−（２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（4.7g）と
Ｎ−モノ（トリメチルシリル）アセトアミド（11.8g）
の酢酸エチル（50ml）中溶液に、上記活性化酸溶液を３
℃にて加える。同温度で１時間攪拌した後、混合物をジ
イソプロピルエーテル（500ml）に注ぎ込む。沈殿を濾
取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、７β−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセト
アミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート・トリフルオロ
酢酸塩（Ａ異性体）（シン異性体）（6.02g）を得る。
IR（ヌジョール）:3100,1780,1660,1540cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.07（2H,m）,2.30（2H,m）,3.38
（2H,ブロードｓ）,4.03（3H,s）,5.17（1H,d,J＝5H
z）,5.40（1H,m）,5.53（2H,ブロードｓ）,5.87（1H,d
d,J＝5Hzおよび8Hz）,5.95（2H,m）,6.87（1H,t,J＝3H
z）,7.32（1H,s）,8.47（1H,s）,8.57（1H,d,J＝3Hz）,
9.60（1H,d,J＝8Hz） 実施例238 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ト
リフルオロ酢酸塩（Ｂ異性体）（シン異性体）を２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（２
−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）酢酸（Ｂ異
性体）（シン異性体）と７β−アミノ−３−（２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩より実施例
237と同様の方法に従って得る。
IR（ヌジョール）:3150,1780,1660,1540cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.10（2H,m）,2.33（2H,m）,3.40
（2H,ブロードｓ）,4.07（3H,s）,5.20（1H,d,J＝5H
z）,5.22（1H,m）,5.57（2H,ブロードｓ）,5.93（1H,d
d,J＝5Hzおよび8Hz）,5.80-6.20（2H,m）,6.90（1H,t,J
＝3Hz）,7.35（1H,s）,8.50（1H,s）,8.67（1H,d,J＝3H
z）,9.60（1H,d,J＝8Hz） 実施例239 濃塩酸（4.1g）を７β−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１−
イルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート・トリフルオロ酢酸塩（Ａ異性体）（シン異
性体）（5.8g）のメタノール（60ml）中溶液に加え、混
合物を室温で２時間攪拌する。
反応混合物に水（60ml）を加え、炭酸水素ナトリウム５
％水溶液を用いてpH2.0に調整する。水溶液を大孔性非
イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」（120ml）を用
いるカラムクロマトグラフィーに付し、30％メタノール
水溶液にて溶出する。目的化合物を含む画分を集め減圧
下に濃縮し、凍結乾燥して７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１
−イルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（Ａ異性体）（シン異性体）（1.1g）を得
る。
［α］D＝＋38.5°（Ｃ＝1.0％，メタノール：水＝1:
1） IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1610,1530cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.10（2H,m）,2.34（2H,m）,3.
13および3.43（2H,ABq,J＝18Hz）,4.06（3H,s）,5.16
（1H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,m）,5.18および5.48（2H,AB
q,J＝14Hz）,5.75（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,m）,6.10
（1H,m）,6.70（1H,t,J＝3Hz）,6.86（1H,s）,8.10（2
H,m） 実施例240 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｂ異性体）
（シン異性体）を実施例239と同様の方法に従って得
る。
［α］D＝＋64°（Ｃ＝1.0％，メタノール：水＝1:1） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1600,1615cm-1 NMR（D2O-NaHCO3，δ）:2.10（2H,m）,2.32（2H,m）,3.
13および3.42（2H,ABq,J＝18Hz）,4.06（3H,s）,5.16
（1H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,m）,5.20および5.43（2H,AB
q,J＝14Hz）,5.75（1H,d,J＝5Hz）,5.90（1H,m）,6.10
（1H,m）,6.70（1H,t,J＝3Hz）,6.87（1H,s）,8.10（2
H,m）
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−97982（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−97984（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−144786（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−4789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−66591（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、Ｒ1はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキル基、ジハ
    ロゲン化（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルケニ
    ル基、チエタニル基、カルボキシ（低級）アルキル基ま
    たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ3は低級アルキル基、 Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、低級アルキル基、ヒドロ
    キシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基
    または保護されたアミノ基、 Ｒ6はCOO 基、カルボキシ基または保護されたカルボキ
    シ基、 Ｘ は陰イオン、および ｎは０または１をそれぞれ意味する。 ただし、 （ｉ） Ｒ2がカルボキシ（低級）アルキル基または保
    護されたカルボキシ（低級）アルキル基である場合は、
    Ｒ4は水素であり、かつ、Ｒ5はアミノ基であり、 （ii） Ｒ6がCOO 基である場合は、ｎは０であり、 （iii）Ｒ6がカルボキシ基または保護されたカルボキシ
    基である場合は、ｎは１である。］ で示される化合物およびその塩類。
  2. 【請求項２】シン異性体である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ2が水素、ヒドロキシ保護基、低級アル
    キル基、ジハロゲン化（低級）アルキル基、シクロ（低
    級）アルケニル基またはチエタニル基である特許請求の
    範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1がアミノ基、Ｒ2が低級アルキル基また
    はジハロゲン化（低級）アルキル基、Ｒ4およびＲ5がそ
    れぞれ水素、低級アルキル基またはアミノ基、およびＲ
    6がCOO 基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ2がジハロゲン化（低級）アルキル基、
    Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素である特許請求の範囲第４
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトア
    ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
    ３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）で
    ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトア
    ミド］−３−（２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−
    ３−セフェム−４−カルボキシラートの硫酸塩（シン異
    性体）である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ4が低級アルキル基であり、Ｒ5がアミノ
    基である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  9. 【請求項９】７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
    （３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
    ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
    体）および ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
    −（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （３−アミノ−2,4−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
    ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
    体）よりなる群から選択された特許請求の範囲第８項記
    載の化合物。
JP61279037A 1985-11-22 1986-11-21 新規セフェム化合物 Expired - Lifetime JPH07116201B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858528803A GB8528803D0 (en) 1985-11-22 1985-11-22 Cephem compounds
GB8528803 1985-11-22
GB8610720 1986-05-01
GB868610720A GB8610720D0 (en) 1986-05-01 1986-05-01 Cephem compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62174085A JPS62174085A (ja) 1987-07-30
JPH07116201B2 true JPH07116201B2 (ja) 1995-12-13

Family

ID=26290033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61279037A Expired - Lifetime JPH07116201B2 (ja) 1985-11-22 1986-11-21 新規セフェム化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4960766A (ja)
EP (1) EP0223246B1 (ja)
JP (1) JPH07116201B2 (ja)
KR (1) KR940000111B1 (ja)
CN (1) CN86107947A (ja)
AU (1) AU6556186A (ja)
DE (1) DE3689684T2 (ja)
DK (1) DK560486A (ja)
FI (1) FI864658A (ja)
HU (1) HUT43079A (ja)
IL (1) IL80669A0 (ja)
NO (1) NO864674L (ja)
OA (1) OA08444A (ja)
PT (1) PT83794B (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194432A (en) * 1985-11-22 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
IL86941A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Gist Brocades Nv Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process
US5663163A (en) * 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5210080A (en) * 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof
GB8905301D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
EP0517041A1 (en) * 1991-06-07 1992-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Cephem Compounds
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US7847093B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
EP1618114B1 (en) 2003-04-16 2010-07-14 Sandoz AG Processes for the preparations of cefepime
WO2005019227A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cephalosporin antibiotic
CN102336771A (zh) * 2011-07-11 2012-02-01 珠海联邦制药股份有限公司 一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3100732A1 (en) 2013-03-15 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
US10376496B2 (en) 2013-09-09 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
ES485439A1 (es) * 1978-10-27 1980-07-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina
ZA796130B (en) * 1978-11-15 1981-06-24 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
SE7909401L (sv) * 1978-11-15 1980-05-16 Glaxo Group Ltd Cefalosporinantibiotika
ES8103104A1 (es) * 1979-02-23 1981-02-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de un antibiotico de cefalosporina.
GR78245B (ja) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
EP0062321B1 (en) * 1981-04-03 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
US4401668A (en) * 1981-10-02 1983-08-30 Eli Lilly And Company Pyrazinium substituted cephalosporins
US4616081A (en) * 1982-07-07 1986-10-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Cephalosporin compounds
GB2125033B (en) * 1982-07-23 1985-08-29 Servipharm Ltd Cephalosporins
DE3330605A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6067483A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Sankyo Co Ltd チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体
JPS6067484A (ja) * 1983-09-26 1985-04-17 Sankyo Co Ltd ピリダジニウムメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体
DE3336755A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3336757A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3689684D1 (de) 1994-04-07
JPS62174085A (ja) 1987-07-30
DK560486D0 (da) 1986-11-21
NO864674D0 (no) 1986-11-21
OA08444A (fr) 1988-06-30
FI864658A0 (fi) 1986-11-17
CN86107947A (zh) 1987-05-27
KR940000111B1 (ko) 1994-01-05
KR870004995A (ko) 1987-06-04
IL80669A0 (en) 1987-02-27
DE3689684T2 (de) 1994-06-23
FI864658A (fi) 1987-05-23
EP0223246A2 (en) 1987-05-27
PT83794A (en) 1986-12-01
AU6556186A (en) 1987-05-28
EP0223246B1 (en) 1994-03-02
EP0223246A3 (en) 1988-11-23
HUT43079A (en) 1987-09-28
US4960766A (en) 1990-10-02
DK560486A (da) 1987-05-23
NO864674L (no) 1987-05-25
PT83794B (en) 1988-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07116201B2 (ja) 新規セフェム化合物
US4927818A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
KR0133560B1 (ko) 세펨 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5244890A (en) Cephem compounds
US5366970A (en) Cephem compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2817203B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
US5187160A (en) Cephem compound
JP2503476B2 (ja) ３，７―ジ置換―３―セフェム化合物
US5194432A (en) Cephem compounds
US5162520A (en) Intermediates for cephem compounds
JPH0364503B2 (ja)
JPH08183789A (ja) 新規なセフェム化合物の製造法
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
EP0214462A2 (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same
JPS6236387A (ja) ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
RU2081874C1 (ru) Соединения цефема и их фармацевтически приемлемые соли
JP2595679B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH0426692A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04270290A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04288085A (ja) 新規セフェム化合物
JPS62135478A (ja) 新規セフエム化合物ならびにその製造法
JPS61155389A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
JPH0222283A (ja) 新規セファロスポリン化合物