KR940000111B1

KR940000111B1 - 세펨 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR940000111B1
Application number: KR1019860009846A
Authority: KR
Inventors: 다까오 다까야; 가쯔오 사까네; 겐지 미야이; 코오지 가와바다
Original assignee: 후지사와야꾸힝고교 가부시기가이샤; 후지사와 도모기찌로
Priority date: 1985-11-22
Filing date: 1986-11-21
Publication date: 1994-01-05
Also published as: HUT43079A; DK560486D0; CN86107947A; NO864674L; US4960766A; DE3689684D1; EP0223246A3; OA08444A; JPH07116201B2; PT83794B; JPS62174085A; DK560486A; DE3689684T2; EP0223246B1; KR870004995A; NO864674D0; FI864658A; IL80669A0; FI864658A0; EP0223246A2

Abstract

내용 없음.

Description

세펨 화합물의 제조방법

본 발명은 일반식(I)의 신규한 세펨 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이며 ; R²은 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급) 알킬이고 ; R³는 저급 알킬이며 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R⁶는 COO

, 카복시 또는 보호된 카복시이며 ; X

는 음이온이고 ; n은 0 또는 1이며 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 R⁵는 아미노이며, (ii) R⁶가 COO

인 경우, n은 0이고, (iii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.

본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 신규한 세펨 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 더욱 특히, 항미생물 활성을 갖는 신규한 세펨 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 인체 또는 동물에서의 감염성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 다수의 병원성 미생물에 대해 높은 활성을 나타내는 세펨 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 세펨 화합물 및 이의 염의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 추가의 목적은 활성 성분으로서 상기 언급한 세펨 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조설물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 추가의 목적은 상기 언급한 세펨 화합물을 감염된 인체 또는 동물에게 투여하여, 병원성 미생물에 의해 야기된 감염성 질병을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 목적하는 세펨 화합물은 신규하며 상기 일반식(I)로 표시된다.

일반식(I)의 목적 화합물에 대하여 다음과 같은 점에 주의하여야 한다.

즉, 일반식(I)의 목적 화합물은 신(syn) 이성체, 안티(anti) 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 신 이성체는 하기 일반식(a)로 표시되는 부분구조를 갖는 하나의 기하학적 이성체를 의미하며

(여기서, R¹및 R²는 각각 상기 정의한 바와 같다), 안티 이성체는 하기 일반식(b)로 표시되는 부분 구조를 갖는 또 하나의 기하학적 이성체를 의미하고

(여기서, R¹및 R²는 각각 상기 정의한 바와 같다), 이러한 기하학적 이성체들과 이들의 혼합물 모두는 본 발명의 범주내에 포함된다.

본 명세서 및 특허청구의 범위에서, 이들 기하학적 이성체 및 이들의 혼합물의 부분구조는 편의상 하기 일반식으로 표시한다 :

(여기서, R¹및 R²는 각각 상기 정의한 바와 같다).

또한 화합물(I)의 피라졸리오 잔기는 호변체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 호변체의 평형상태는 하기 식으로 나타낼 수 있다 :

(여기서, R³, R⁴및 R⁵는 각각 상기 정의한 바와 같다).

상기 호변 이성체 둘다는 본 발명의 범주내에 포함되며, 그러나 본 명세서 및 특허청구의 범위에서는 목적 화합물(I)을, 편의상 피라졸리오 그룹에 대해 일반식(A)의 하나의 표현만을 사용하여 나타내었다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음 반응 도식에서 도시된 방법들에 의해 제조될 수 있다.

또는 이의 아미노 그룹에서의 또는 이의 카복시 그룹에서의

반응성 유도체 또는 이의 염 반응성 유도체 또는 이의 염

[화학식 9]

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X

및 n은 각각 정의한 바와 같고; R_a ¹는 보호된 아미노이며, R_a ²는 하이드록시 보호 그룹이고 ; R_b ²는 보호된 카복시(저급)알킬이며 ; R_c ²는 카복시(저급)알킬이고 ; R_a ⁵는 보호된 아미노이며 ; R_a ⁶는 카복시 또는 보호된 카복시이고 ; R_b ⁶는 보호된 카복시이며 ; R_b ⁶는 COO

또는 카복시이고 ; Y는 이탈 그룹이며 ; Z는 산 잔기이다.

본 명세서의 상기 및 이하의 설명에서 여러 가지 정의의 적합한 예는 다음과 같이 상세하게 설명된다 : 용어 “저급”은 다른 식으로 지적되지 않는 한 탄소수 1 내지 6인 것을 의미한다.

보호된 아미노 그룹에서의 적절한 보호 그룹에는 모노-또는 디-또는 트리-페닐(저급)알킬[예 ; 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 벤즈하이드릴 및 트리틸 등]과 같은 아르(저급)알킬 및 이하에서 설명하는 것과 같은 아실 등이 포함될 수 있다.

적합한 아실은 카복실산, 카본산, 카밤산 및 설폰산 등으로부터 유도된 지방족 아실, 방향족 아실, 아릴 지방족 아실 및 헤테로사이클릭-지방족 아실일 수 있다.

상술한 아실 그룹의 적합한 예로는 저급 알카노일[예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일 및 피발로일 등], 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일[예 : 클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸 등], 저급알콕시카보닐[예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐 및 헥실옥시카보닐 등], 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알콕시카보닐[예 : 클로로메톡시카보닐, 디클로로에톡시카보닐 및 트리클로로에톡시카보닐 등], 아로일[예 ; 벤조일, 톨루오일, 크실로일 및 나프토일 등], 페닐(저급)알카노일과 같은 아르(저급)알카노일[예 : 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐 등], 아릴옥시카보닐[예 : 펜옥시카보닐 및 나프틸옥시카보닐 등], 펜옥시(저급)알카노일과 같은 아릴옷기(저급)알카노일[예 : 펜옥시아세틸 및 펜옥시프로피오닐 등], 아릴글리옥실오일(예 : 페닐글리옥실오일 및 나프틸글리옥실오일 등], 니트로 또는 저급 알콕시 치환체를 함유할 수 있는 페닐(저급)알콕시카보닐과 같은, 적절한 치환체(들)을 함유할 수 있는 아르(저급)알콕시카보닐(예 : 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 및 p-메톡시벤질 옥시카보닐 등], 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸리아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴포로피오닐, 저급 알킬설포닐[예 : 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 펜틸설포닐 및 부틸설포닐 등], 아릴설포닐[예 : 페닐설포닐, 톨릴설포닐, 크실릴설포닐 및 나프틸설포닐 등] 및 페닐(저급)알킬설포닐과 같은 아르(저급)알킬설포닐[예 : 벤질설포닐, 펜에틸설포닐 및 벤즈하이드릴설포닐 등]등이 포함될수 있다.

상기 정의된 보호된 아미노 그룹의 바람직한 예는 아르(저급)알킬아미노 및 저급 알카노일아미노일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 트리페닐(C₁내지 C₄)알킬아미노 및 C₁내지 C₄알카노일아미노일 수 있고, 가장 바람직한 것은 트리틸아미노 및 포름아미도일 수 있다.

적절한 “하이드록시 보호 그룹”은 상기 예시한 바와 같은 아실 및 테트라하이드로피라닐[예 : 2-테트라하이드로피라닐 등]등 일 수 있으며, 바람직하게는 2-테트라히이드로피라닐일 수 있다.

적절한 “저급 알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 C₁내지 C₄알킬일 수 있고, 가장 바람직하게는 메틸 및 이소프로필일 수 있다.

적당한 “사이클로(저급)알케닐”은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등일 수 있으며, 바람직하게는 사이클로(C₅내지 C₆)알케닐일 수 있고, 더욱 바람직하게는 사이클로펜테닐 일 수 있고, 가장 바람직하게는 2-사이클로펜텐-1-일 및 3-사이클로펜텐-1-일 일 수 있다.

적절한 “디할로겐화 저급 알킬”은 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로에틸, 디클로로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로부틸 및 디플루오로헥실 등일 수 있으며, 이들중 바람직한 것은 디플루오로(C₁내지 C₄)알킬일 수 있고, 가장 바람직한 것은 디플루오로메틸일 수 있다.

적합한 “티에타닐”은 2- 또는 3-티에타닐일 수 있다.

적당한 “하이드록시(저급)알킬”은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸 및 하이드록시헥실 등일 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시(C₁내지 C₄)알킬일 수 있고, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸일 수 있다.

적합한 “저급 알콕시”는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알콕시일 수 있으며, 바람직하게는 C₁내지 C₄알콕시일 수 있고, 가장 바람직하게는 메톡시일 수 있다.

적당한 “보호된 카복시”는 에스테르화 카복시 그룹 등일 수 있으며, 이러한 에스테르화 카복시 그룹 중의 에스테르 잔기의 구체적인 예로는 적절한 치환체(들)을 함유할 수 있는 저급 알킬 에스테르[예 : 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르 및 1-사이클로 프로필에틸 에스테르 등], 예를 들면, 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르[예 : 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 1-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸 에스테르 및 헥사노일옥시메틸 에스테르 등], 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르[예 : 2-메틸에틸 에스테르 등] 또는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 에스테르[예 : 2-요오도-에틸 에스테르 및 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 등]; 저급 알케닐 에스테르[예 : 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르 등] ; 저급 알키닐 에스테르[예 : 티에닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르 등] ; 적절한 치화체(들)을 함유할 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르[예 : 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈하이드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르 및 4-하이드록시-3,5-디-3급-부틸벤질 에스테르 등] 또는 적절한 치환체(들)을 함유할 수 있는 아릴 에스테르[예 : 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-3급-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르 및 쿠메닐 에스테르 등] 등과 같은 것일 수 있으며, 이들중 바람직한 것은 모노-또는 디-또는 트리-페닐 (C₁내지 C₄)알킬 에스테르일 수 있고, 가장 바람직하게는 벤즈하이드릴 에스테르일 수 있다.

적합한 “카복시(저급)알킬”은 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸, 1-카복시-1-메틸에틸, 3-카복시프로필, 2-카복시프로필, 2-카복시메틸프로필, 1-카복시부틸, 2-카복시메틸-2-에틸프로필 또는 5-카복시헥실 등일 수 있고, 바람직하게는 카복시(C₁내지 C₄)알킬일 수 있으며, 가장 바람직하게는 카복시 에틸일 수 있다.

용어 “보호된 카복시(저급)알킬”에서 적합한 “보호된 카복시”는 상기 예시된 것 중의 하나를 의미할 수 있으며, 바람직한 “보호된 카복시(저급)알킬”은 에스테르화 카복시(저급)알킬일 수 있고, 더욱 바람직하게는 메톡시카보닐메틸, 에톡시 카보닐메틸, 3급-부톡시카보닐메틸, 1-3급-부톡시카보닐에틸, 2-에톡시카보닐에틸, 1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에틸, 3-프로폭시카보닐프로필, 2-이소프로폭시카보닐프로필, 2-이소부톡시카보닐메틸프로필, 1-3급-부톡시카보닐부틸, 2-펜틸옥시카보닐메틸-2-메틸프로필 또는 5-헥실옥시카보닐헥실 등과 같은 저급 알콕시카보닐(저급)알킬일 수 있으며, 더더욱 바람직한 것은(C₁내지 C₄)알콕시카보닐(C₁내지 C₄)알킬일 수 있고, 가장 바람직하게는 3급-부톡시카보닐메틸일 수 있다.

적합한 “이탈 그룹”은 할로겐[예 : 염소, 브롬 및 요오드 등], 설포닐옥시와 같은 아실옥시[예 : 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 메실옥시 등] 또는 저급 알카노일옥시[예 : 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시 등]등일 수 있다.

적합한 “음이온”은 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트 또는 포스페이트 등일 수 있다.

적절한 “산 잔기”는 할로겐(예 : 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 또는 상기 예시한 바와 같은 아실옥시일 수 있다.

일반식(I)의 목적 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 비독성 모노-또는 디-염이며, 알칼리 금속염[예 : 나트륨염 및 칼륨염 등] 및 알칼리 토금속염[예 : 칼슘염 및 마그네슘염 등]과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기염[예 : 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염 및 N,N-디벤질에틸렌디아민염 등], 유기산 부가염[예 : 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트 등], 무기산 부가염[예 : 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염 및 인산염 등] 및 아미노산과의 염[예 : 알기닌염, 아스파르트산염 및 글루탐산염 등] 등을 포함한다.

이러한 점에서, 화합물(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 및 (Ik)는 일반식(I)의 화합물의 범주내에 포함되며, 따라서 이들 화합물(Ia) 내지 (Ik)의 적절한 염으로는 상기 언급한 목적 화합물(I)에 대해 예시한 염들이 언급된다.

본 발명의 목적 화합물의 제조방법은 이하에서 상세하게 설명한다.

방법 1

목적 화합물(I) 및 이의 염은 화합물(II) 또는 이의 아미노 그룹 부위에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물(III) 또는 이의 카복시 그룹 부위에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(II)의 아미노 그룹에서의 적절한 반응성 유도체에는 화합물(II)와, 알데하이드 또는 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과의 반응에 의해 형성된 쉬프 염기(Schiff’s base) 유형의 아미노 또는 이의 호변체의 엔아민형 이성체; 화합물(II)와, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드 또는 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물과의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체 ; 화합물(II)와 삼염화인 또는 포스겐 등과의 반응에 의해 형성된 유도체 등이 포함될 수 있다.

화합물(II)의 적절한 염 및 이의 반응성 유도체로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 것이 언급될 수 있다.

화합물(III)의 카복시 그룹 부위에서의 적절한 반응성 유도체에는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드 및 활성화 에스테르 등이 포함될 수 있다. 반응성 유도체의 적절한 예는 산 클로라이드 ; 산 아지드 ; 치환된 인산[예 : 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산 및 할로겐화 인산 등], 디알킬아민산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산[예 : 메탄설폰산 등], 지방족 카복실산[예 : 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산 및 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실산[예 : 벤조산 등]과 같은 산과의 혼합산 무수물; 대칭성 산 무수물; 이미다족, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸과의 활성화 아미드 또는 활성화 에스테르[예 : 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH₃)₂N⁺=CH-]에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐티오 에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 파라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르 및 8-퀴놀릴 티오에스테르, 등] 또는 N-하이드록시 화합물[예 : N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시-석신이미드, N-하이드록시프리탈이미드 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]과의 에스테르 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용될 화합물(III)의 종류에 따라 이들로부터 임의로 선택될 수 있다.

화합물(III)의 적절한 염 및 이의 반응성 유도체로는 화합물(I)에 대하여 예시한 것과 같은 것이 언급될 수 있다.

반응은 일반적으로 물, 알콜[예 : 메탄올 및 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 어떤 유기 용매와 같은 통상의 용매중에서 수행한다. 이들 통상의 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용될 수도 있다.

이 반응에서 화합물(III)이 유리산의 형태 또는 이의 염 형태로 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 N,N-디사이클로헥실 카보디이미드 ; N-사이클로헥실-N’-모르폴리노에틸카보디이미드 ; N-사이클로헥실-N’-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드 ; N,N’-디에틸카보디이미드 ; N,N’-디이소프로필카보디이미드 ; N-에틸-N’-(3-디메틸아미도프로필) 카보디이미드 ; N,N’-카보닐비스-(2-메틸이미다졸) ; 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실아민 ; 디페닐케텐-N-사이크로헥실아민 ; 에톡시 아세틸렌 ; 1-알콕시-1-클로로에틸렌 ; 트리알킬포스파이트 ; 에틸 폴리포스페이트 ; 이소프로필 폴리포스페이트 ; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드) ; 삼염화인 ; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드 ; 저급 알킬 할로포르메이트[예 : 에틸 클로로포르메이트 및 이소프로필 클로로포르메이트 등] ; 트리페닐포스핀 ; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨염 ; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록사이드 분자내염 ; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 ; N,N-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인, 메탄설포닐 클로라이드 등과의 반응에 의해 제조된 빌스마이더 시약(Vilsmeier reagent)등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에 수행한다.

반은은 또한 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아미, 피리딘, N-(저금)알킬모르폴린 똔느 N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수행할 수도 있다.

반응온도는 중요하지 않으면, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.

방법 2

목적화합물(Ia) 및 이의 염은 화합물(Ia) 또는 이의 염으로부터 R¹에서 아미노 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

본 반응은 가수분해 또는 환원 등과 같은 통상의 방법에 따라 수행한다.

가수분해반응은 바람직하게는 염기 또는 투이스 산(Lewis acid)을 포함한 산의 존재하에 수행한다. 적절한 염기로는 알칼리 금속[예 : 나트륨 및 칼륨 등] 또는 알칼리 토금속[예 : 마그네슘 및 칼슘 등] 및 이들의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예 : 트리메틸아민 및 트리에틸아민등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기가 포함될 수 있다. 적절한 산에는 유기산[예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소 및 브롬화수소 등]이 포함될 수 있다. 트리할로아세트산[예 : 트리클로로아세트산 및 트리플루오로사세트산 등]등과 같은 루이스 산을 사용한 제거반응은 바람직하게는 양이온 포획제(cation trapping agent)[예 : 아니솔 밑 페놀 등]의 존재하에 수행한다.

반응은 일반적으로 물, 알콜[예 : 메탄올 및 에탄올 등], 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 용매와 같은 용매중에 수행한다. 액체 염기 또는 산이 용매로 사용될 수도 있다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.

제거반응에 적용가능한 환원 방법에는 화학적 환원 및 촉매적 환원이 포함될 수 있다.

화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예 : 주석, 아연 및 철 등] 또는 금속 화합물[예 : 염화크롬 및 아세트산크롬 등] 등과 유기 또는 무기한[예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산 및 브롬화수소산 등]과의 배합물이다.

촉매적 환원 반응에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매(예 : 백금판, 백금해면, 백금훅, 콜로이드성 백금, 산화백금 및 백금선 등], 팔라듐 촉매[예 : 팔라듐해면, 팔라듐훅, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐 및 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예 : 환원 니켈, 산화니켈 및 라니(Raney)니켈 등], 코발트 촉매[예 : 환원 코발트 및 라니 코발트 등], 철 촉매[예 : 환원 철 및 라니 철 등], 구리 촉매[예 : 환원구리, 라니 구리 및 울만(Ullman)구리 등]등과 같은 통상의 촉매이다.

환원반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 역효과를 나타내지 않는 통상의 용매중에서 수행한다. 또한, 상기 언급한 화학적 환원 반응에서 사용되는 산이 액체인 경우, 이들은 용매로도 사용될 수 있다. 또한, 촉매적 환원반응에 사용되는 적절한 용매는 상기 언급한 용매 및 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 다른 통상의 용매 및 이들의 혼합물일 수 있다.

이 환원 반응의 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.

본 발명은 또한, 본 발명의 범주내에 일반식 -O-R²의 그룹(여기서, R²는 하이드록시 보호 그룹 또는 사이클로(저급)알케닐이다)이 상기 반응중에 하이드록시로 전환되는 경우, R⁴및/또는 R⁵의 보호된 아미노가 아미노로 전환되는 경우, R⁶의 보호된 카복시가 카복시로 전환되는 경우 및 R²의 보호된 카복시(저급)알킬이 카복시(저급)알킬로 전환되는 경우를 포함한다.

방법 3

목적 화합물(I) 및 이의 염은 화합물(IV) 또는 이의 염을 화합물(V) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(IV)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시한 것과 같은 염을 언급할 수 있다.

화합물(V)의 적절한 염은 유기산염[예 : 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트 등] 또는 무기산염[예 : 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 및 인산염 등]등일 수 있다.

본 발명은 물, 인산염 완충액, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 포름아미드, N,N-디메틸프름아미드, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매, 바람직하게는 강한 극성을 갖는 용매중에서 수행할 수 있다. 용매중에서 친수성 용매는 물과의 혼합물로 사용할 수 있다. 화합물(V)가 액체인 경우, 이는 또한 용매로도 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염 등과 같은 무기 염기 및 트리알킬아민 등과 같은 유기 염기의 존재하에 수행한다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 주위온도에서, 가온하에 또는 가열하에 수행한다. 본 반응은 바람직하게는 알칼리 금속 할라이드[예 : 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨 등], 알칼리 금속 티오시아네이트[예 : 나트륨 티오시아네이트 및 칼륨 티오시아네이트 등] 등의 존재하에서 수행한다.

음이온 X

는 이탈 그룹 V로부터 유도된 것일 수 있으며, 통상의 방법에 의해 이들로부터 전환된 다른 것일도 있다.

방법 4

목적 화합물(Id) 및 이의 염은 화합물(Ic) 또는 이의 염으로부터 R_b ⁶에서의 카복시 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

본 발명은 상기 언급한 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응 조건들[예 : 염기, 산, 촉매, 용매 및 반응온도 등]로는 방법 2에서 설명한 것과 같은 것이 언급된다.

본 발명은 본 발명의 범주내에, R¹및/또는 R⁴및/또는 R⁵에서의 보호된 아미노 및/또는 일반식 -O- R²그룹(여기서, R²는 하이드록시 보호 그룹 또는 사이클로(저급)알케닐이다) 및/또는 R²에서의 보호된 카복시(저급)알킬이 본 반응중에 각각, 아미노 및/또는 하이드록시 및/또는 카복시(저급)알킬로 전환되는 경우도 포함된다.

방법 5

목적 화합물(If) 및 이의 염은 화합물(Ie) 또는 이의 염으로부터 R_a ²의 하이드록시 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.

본 발명은 상기 언급한 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응조건들[예 : 염기, 산, 촉매, 용매 및 반응온도 등]로는 방법 2에서 설명한 것과 같은 것이 언급된다.

본 발명은 발명의 범주내에, R¹및/또는 R⁴및/또는 R⁵에서의 보호된 아미노 및/또는 R²에서의 보호된 카복시(저급)알킬 및/또는 카복시(저급)알킬 및/또는 카복시로 전환되는 경우도 포함된다.

방법 6

목적 화합물(Ih) 또는 이의 염은 화합물(Ig) 또는 이의 염으로부터 R_a ⁵에서의 아미노 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

본 반응은 상기 언급한 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응조건들[예 : 염기, 산, 촉매, 용매 및 반응온도 등]로는 방법 2에서 설명한 것과 같은 것이 언급된다.

본 발명은 발명의 범주내에서, R¹및/또는 R⁴에서의 보호된 아미노 및/또는 R⁶에서의 보호된 카복시 및/또는 R²에서의 보호된 카복시(저급)알킬 및/또는 일반식 -O-R²의 그룹(여기서, R²는 하이드록시 보호그룹 또는 사이클로(저급)알케닐이다)이 본 반응중에 각각, 아미노 및/또는 카복시 및/또는 카복시(저급)알킬 및/또는 하이드록시로 전환되는 경우도 포함된다.

방법 7

목적 화합물(Ij) 및 이의 염은 화합물(Ii) 또는 이의 염으로부터 R_b ²에서의 카복시 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

본 반응은 상기 언급한 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응조건들[예 : 염기, 산, 촉매, 용매 및 반응온도등]로는 방법 2에서 설명한 것과 같은 것이 언급된다.

본 발명은 발명의 범주내에, R¹에서의 보호된 아미노가 본 반응중에 아미노로 전환되는 경우를 포함한다.

방법 8

화합물(Ik) 또는 이의 염은 화합물(VI) 또는 이의 염을 화합물(VII)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(VI)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 염이 포함될 수 있다.

본 반응은 일반적으로 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산, 물, 아세트산 및 포름산 등과 같이 반응에 역효과를 미치지 않는 통상의 용매 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.

반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.

방법 9

목적 화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(VIII) 또는 이의 염을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(VIII)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 염이 언급될 수 있다.

본 환원반응은

를 -S-로 전환시키는데 적용되는 통상의 방법에 의해, 예를 들면, 삼염화인, 염화제1주석과 아세틸 클로라이드의 배합물 및 알칼리 금속 요오다이드[예 : 요오드화 나트륨 등]와 트리할로아세트산 무수물[예 : 트리플루오로아세트산 무수물 등]의 배합물 등을 사용하여 수행할 수 있다.

본 환원반응은 일반적으로 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 벤진, 헥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매 중에서 수행한다.

반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각하에 또는 주위온도에서 수행한다.

화합물(I)의 음이온은 이하에서 언급하는 실시예에 기술된 것과 같은 통사의 방법에 의해 다른 음이온으로 교환도리 수 있다.

상기 방법들에 의해 수득된 화합물(I)이 염의 형태인 경우, 이는 예를 들면 염기와 반응시키거나, 비-이온성 흡착수지를 통과시키는 등의 통상적 방법에 의해 이의 유리형태로 전환될 수 있다.

방법 1에서 사용된 출발 화합물(II) 및 (III)중의 일부, 방법 8에서 사용된 출발 화합물(VI)의 전부 및 방법 9에서 사용된 출발 화합물(VIII)의 전부는 신규의 화합물이며, 이러한 신규의 출발 화합물들은 다음 일반식들로 나타낼 수 있다.

[화학식 2a]

[화학식 2b]

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X

및 n 및 Z는 각각 상기 정의한 바와 같으며 ; R_a ⁴및 R_b ⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이고, 단 R_a ⁴의 R_b ⁵가 동시에 수소는 아니다. 신규의 출발 화합물(IIa), (IIIa), (VI) 및 (VIII)은 다음과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.

화합물(IIa)의 제조방법

방법 A

제1단계

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴,R_a ⁴,R⁵,R_b ⁵,R⁶,X

,Z 및 n은 각각 상기 정의한 바와같고 ; R_a ²는 하이드록시 보호그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 키복시(저급)알킬이며; R⁷는 보호된 아미노이고 ; R⁸은 키복시 또는 보호된 카복시이며 ; R_a ⁸는 보호된 카복시이고 ; Y₁및 Y₂는 각각 이탈 그룹이다.

출발 화합물(IIa), (IIIa), (IV) 및 (VIII)의 제조방법 A 내지 D는 이하에서 상세히 설명한다.

방법 A

제1단계 :

목적 화합물(XI)은 화합물(IX)를 화합물(X) 또는 이의 염과 반은시켜 제조할 수 있다.

화합물(IX) 및 (XI)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 염이 언급될 수 있으며, 화합물(X)의 염으로는 화합물(I)에 대한 산부가염이 언급될 수 있다.

본 반응은 상기 언급한 방법 3과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응조건들[예 : 용매 및 반응온도 등]로는 방법 3에서 설명된 것과 같은 것이 언급된다.

이 단계에서 수득된 화합물(XI)는 분리 또는 정제하거나 하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있다.

음이온 X

은 이탈 그룹 Y₁으로부터 유도된 것일 수 있으며, 이들로부터 통상의 방법에 의해 전환된 다른 것일 수도 있다.

제2단계 :

목적 화합물(XII)는 화합물(XI)을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(XII)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 염이 언급될 수 있다.

본 환원반응은

를 -S-로 전환시키는데 적용하는 통상의 방법에 의해, 예를 들면, 삼염화인, 염화제1주석과 아세틸 클로라이드의 배합물 및 알칼리 금속 요오다이드[예 : 요오드화 나트륨 등]와 트리할로아세트산 무수물[예 : 트리플루오로아세트산 무수물 등]과의 배합물 등을 사용하여 수행할 수 있다.

본 환원반응은 일반적으로 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 헥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매 중에서 수행한다.

제3단계 :

목적 화합물(IIa) 및 이의 염은 화합물(XII)로부터 아미노 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

화합물(IIa)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 염이 언급될 수 있다.

본 반응은 상기 언급된 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응조건들[예 : 염기산, 촉매, 용매 및 반응온도 등]로는 방법 2에서 설명한 것과 같은 것이 언급된다.

본 발명은 발명의 범주내에, R⁶에서의 보호된 카복시가 본 반응중에 카복시로 전환되는 경우를 포함한다.

방법 B

목적 화합물(IIIa) 및 이의 염은 화합물(XIII) 또는 이의 염을 3-사이클로펜텐-1-일옥시아민 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(IIIa) 및 (XIII)의 적절한 염으로는 화합물(III)에 대해 예시된 것과 같은 염이 언급될 수 있다.

3-사이클로펜텐-1-일옥시아민의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 산부가염이 언급될 수 있다.

본 반응은 일반적으로 물, 알콜[예 : 메탄올 및 에탄올 등], 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 다른 유기 용매와 같은 통상의 용매중에서 수행한다.

본 반응은 방법 2에서 예시한 것과 같은 통상적인 산 또는 염기의 촉매량의 존재하에 수행할 수 있다.

방법 C

제1단계 :

목적 화합물(XV) 또는 이의 염은 화합물(XIV) 또는 이의 염을 아닐린 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

아닐린의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 산부가염이 언급될 수 있다.

본 반응은 일반적으로 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산 등과 같은 산의 존재하에 수행한다.

본 반응은 일반적으로 벤젠, 톨루엔 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 다른 용매와 같응 용매 중에서 수행한다.

반응온도는 중요하지 않으며, 본 반응은 일반적으로 가온 내지 가열하에 수행한다.

제2단계 :

목적 화합물(XVI) 또는 이의 염은 화합물(XV)에 R_a ²그룹을 도입시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(XVI)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시한 것과 같은 염기와의 염이 언급될 수 있다.

R_a ²그룹의 적절한 도입반응에는 일반식 R_a ²-Y₃의 화합물(여기서, R_a ²는 상기 정의한 바와 같고, Y₃는 전술한 바와 같은 이탈 그룹이다)등과의 치환반응 등이 포함될 수 있다.

이 치환반응은 상기 언급한 방법 3과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응 조건들[예 : 용매 및 반응온도 등]로는 방법 3에서 설명한 것과 같은 것이 언급된다.

도입돌 R_a ²가 저급 알킬인 경우, 이 도입 반응을 위해 디(저급)알킬 설페이트(예:디메틸 설페이트 및 디에틸 설페이트 등), 디아조(저급)알칸(예:디아조메탄 등), 트리할로(저급)알칼(예:디플루오로클로로메탄 등)이 사용될 수 있다. 이 반응은 통상의 방식으로 수행할 수 있다.

제3단계 :

목적 화합물(XVII) 또는 이의 염은 화합물(XVI’) 또는 이의 염으로부터 키보닐 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

화합물(XVI’) 및 (XVII)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시한 것과 같은 염기와의 염이 언급될 수 있다.

이 단계에서의 제거반응은 가수분해반응일 수 있으며, 이 가수분해반응은 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

본 발명은 발명의 범주내에, R⁶에서의 보호된 카복시가 또한 본 반응중에 카복시로 전환되는 경우를 포함한다.

제4단계 :

목적 화합물(XVIII) 또는 이의 염은 화합물(XVII’) 또는 이의 염으로부터 카복시 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

화합물(XVII)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시한 것과 같은 염기와의 염이 언급될 수 있다.

본 반응은 상기 언급한 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응 조건들[예 : 염기, 산, 촉매, 용매 및 반응 온도 등]로는 방법 2에서 예시한 것과 같은 것이 언급된다.

본 반응에는 또한 설푸릴 할라이드[예 : 설푸릴 클로라이드 등]가 사용될 수도 있다. 본 반응은 통상의 방식으로 수행할 수 있다. 이 경우에, 다음 단계에서의 할로겐화 반응이 동시에 일어날 수 있다. 본 발명은 발명의 범주내의 이러한 경우도 포함한다.

제5단계 :

목적 화합물(XIX) 또는 이의 염은 화합물(XVIII) 또는 이의 염을 할로겐화 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(XIX)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시한 것과 같은 염기와의 염이 언급될 수 있다.

이 단계에서의 할로겐화 반응은 설푸릴 할라이드[예 : 설푸릴 클로라이드 등]와의 반응 등을 포함할 수 있다.

설푸릴 할라이드와의 반응은 일반적으로 아세트산, 테트라클로로메탄, 메틸렌 클로라이드 또는 반응에 역효과를 미치지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매중에서 수행한다.

반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에 수행한다.

제6단계 :

목적 화합물(VI) 또는 이의 염은 화합물(II) 또는 이의 아미노 그룹 부위에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물(XIX) 또는 이의 카복시 그룹 부위에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(XIX)의 카복시 그룹 부위에서의 적절한 반응성 유도체로는 방법 1에서 화합물(III)의 반응성 유도체로 예시한 것과 같은 유도체가 언급될 수 있다.

본 반응은 상기 언급한 방법 1의 방식과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응조건들[예 : 염기, 산, 촉매, 용매 및 반응온도 등]로는 방법 1에서 설명한 것과 같은 것이 언급된다.

방법 D

목적 화합물(VIII) 또는 이의 염은 화합물(XX) 또는 이의 염을 화합물(V) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물(VIII) 및 (XX)의 적절한 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 염이 언급될 수 있다.

본 반응은 상기 언급한 방법 3의 방식과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태 및 반응조건들[예 : 용매 및 반응온도 등]로는 방법 3에서 예시한 것과 같은 것이 언급된다.

음이온 X

는 이탈 그룹 Y₂로부터 유도된 것일 수 있으며, 이로부터 통상의 방법에 의해 전환된 다른 것일 수도 있다.

상기 방법들에 의해 수득되는 화합물(I),(I_b),(I_d),(I_f),(I_h),(I_j),(I_k),(II_a),(III_a),(VI),(XI),(XII),(XV),(XVI),(XVII),(XVIII),(XIX) 및 (VIII)은 분리하여 분쇄, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 또는 재침전 등과 같은 통상의 방식에 의해 정제할 수 있다.

한편, 화합물(I) 내지 (VI),(VIII) 내지 (XIII) 및 (XVI) 내지 (XX),(I_a) 내지 (I_n),(II_a) 및 (III_a)는 비대칭 탄소원자들에 기인하여 하나 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 및 혼합물은 모두 본 발명의 범주내에 포함된다.

본 발명의 목적 화합물(I) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 신규하며, 그람-양성 및 그람-음성 미생물을 포함한 광범한 종류의 병원성 미생물의 성장을 억제하는 높은, 항미생물 활성을 나타내며, 따라서 항미생물제로서 유용하다.

목적 화합물(I)중에서, 더욱 강력한 항미생물 활성을 갖는 화합물은 하기 일반식(I₁)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으며,

[여기서, R²는 수소, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐 또는 티에타닐이며, R³는 저급 알킬이고, R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이다]; 가장 바람직한 화합물은 하기 일반식 (I_m)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있거나, 하기 일반식(I_n)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다 :

[여기서, R²는 디할로겐화 저급 알킬이고, R³는 저급 알킬이다];

[여기서, R²는 저급 알킬 또는 디할로겐화 저급 알킬이며, R³는 저급 알킬이고, R⁴는 저급 알킬이며, R⁵는 아미노이다].

본 발명의 목적 화합물(I)의 유용성을 입증하기 위해, 본 발명의 일반식(I)의 대표적인 화합물에 대한 MIC(최소억제농도 : minimal inhibitory concentration)의 시험 데이터를 하기에 기재하였다.

시험 방법 :

시험관내 항균 활성은 후술하는 바와 같은 2-배 한천 평판 희석법에 의해 측정한다.

트립티카제-대두 욕즙중의 각각의 시험균주의 하룻밤 동안의 배양물(10⁶생세포/ml)의 1백금이량(loopful)을 대표적인 시험 화합물의 동급화된 농도를 함유하는 심장침출한천(heart infusion agar : HI-agar)상에 도포하고 37℃에서 20시간 동안 배양한 후에 μg/ml 단위로 표시되는 최소억제농도(MIC)를 측정한다.

시험 화합물 : 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)-메틸-3-세팸-4-카복실레이트(신 이성체)(이하에서는 화합물 A라 칭함); (7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시아미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세팸-4-카복실레이트(신 이성체)(이하에서는 화합물 B라 칭함); 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-파라졸리오)메틸-3-세팸-4-카복실레이트 (신 이성체)(이하에서는 화합물 C라 칭함); 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세팸-4-카복실레이트 신 이성체)(이하에서는 화합물 D라 칭함);

[표 1]

치료 목적으로 투여시에, 본 발명의 목적 화합물(I) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 활성성분으로서 상기 목적 화합물을, 경구 비경구 및 장내투여에 적합한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 함유하는 통상의 약제학적 제제의 형태로 투여한다. 약제학적 제제는 정제, 과립제, 산제 캅셀제와 같은 고형제제, 또는 용액, 현탁액, 시럽제, 유제 및 레모네이트(lemonade)등과 같은 액제 제제의 형태일 수 있다.

필요한 경우, 상기 제제중에는 보조성분, 안전화제, 습윤제 및 락토즈, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 백토(terra alba), 슈크로즈, 옥수수 전분, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 땅콩오일, 올리브오일, 카카오 버터 및 에틸렌 글리콜 등과 같은 다른 통상적으로 사용되는 첨가제가 포함될 수 있다.

화합물(I)의 투여용량은 변화할 수 있는데 환자의 연령, 상태, 질병의 종류 및 적용될 화합물(I)의 종류 등에 따라 달라진다. 일반적으로 1일 1mg 내지 약 4,000mg 또는 그 이상의 양까지도 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 목적 화합물(I) 약 50mg, 100mg, 250mg, 500mg, 1,000mg, 2,000mg의 평균 1회 투여량을 병원성 미생물에 의해 감염된 빌병의 치료에 사용할 수 있다.

다음 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공된 것이다.

제조예 1

벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드(18.5g) 및 N-메틸피라졸(37ml)의 혼합물을 15시간 동안 주위온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(500ml)에 가한 후, 침전물을 여과하여 모으고 디이소프로필 에테르로 세척하여 벤즈하이들릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카본실레이트 1-옥사이드 요오다이드(20.8g)을 수득한다.

IR(뉴졸 : Nujil) : 3400, 1800, 1720, 1630, 1500cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 4.45(7H,s), 3.72, 4.05(2H,ABq,J=18Hz), 3.87(3H,s), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.32, 5.55(2H,ABq,J=14Hz), 5.90(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.52(1H,d,J=8Hz), 6.90(1H,t,J=3Hz), 7.00(1H,s), 7.42(10H,m), 8.33(1H,s,J=3Hz), 8.53(1H,d,J=3Hz)

제조예 2

제조예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 요오다이드를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1795, 1715, 1630cm^-1

NMR(DMSO-d,δ) : 1.43(9H,s), 2.41(3H,s), 3.58, 3.97(2H,ABq,J=18Hz), 3.69(3H,s), 5.06(1H,d,J=5Hz), 5.38(2H, 브로드 s), 5.86(1H,dd,J=8hz,5Hz), 6.47(1H,d,J=8Hz), 6.71(1H,d,J=3Hz), 6.93(1H,s), 7.15-7.60(10H,m), 8.15(1H,d,J=3Hz)

제조예 3

벤즈하이드릴 7β-3급 부톡시카보닐아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 요오드다이드(20g) 및 N,N-디메틸포름아미드(100ml)의 용액을 -35℃에서 교반하고 삼염화인(7.8g)을 가한 후, 동일온도에서 10분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(60ml)에 가한다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오드다이드(15.4g)을 수반한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1710, 1500cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.48(9H,s), 3.60(2H,브로드 s), 3.87(3H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.53(2E,브로드 s), 5.63(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.87(1H,t,J=3Hz), 6.97(1H,s), 7.43(10H,m), 7.92(1H,d,J=8Hz), 8.45(1H,d,J=3Hz), 8.55(1H,d,J=3Hz)

제조예 4

제조예 3의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1710, 1610cm^-1

NMR(DMSO-d,δ) : 1.44(9H,s), 2.44(3H,s), 3.43(2H,브로드 s), 3.71(3H,s), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.48(2H,브로드 s), 5.63(1H,dd,J=8Hz,5Hz), 6.74(1H,d,J=3Hz), 6.94(1H,s), 7.10-7.60(10H,m), 7.97(1H,d,J=8Hz), 8.30(1H,d,J=3Hz)

제조예 5

메틸렌 클로라이드(66ml)중 벤즈하이드릴 7β-3급 부톡시카보닐아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(22.3g) 및 아니솔(22ml)의 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(44ml)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 주위온도에서 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 디이소프로필에테르(600ml)에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산) 염(16.83g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 1700cm^-1

NMr(DMSO-d₆,δ) : 3.50(2H,브로드 s), 4.11(3H,s), 5.26(2H,s), 5.60(2H,브로드 s), 6.94(1H,t,J=3Hz), 8.48(1H,d,J=3Hz), 8.62(1H,d,J=3Hz)

제조예 6

제조예 5의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-아미노-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염을 수득한다.

IR(뉴졸) : 1755, 1970, 1620cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.49(3H,s), 3.49(2H,브로드 s), 3.92(3H,s), 5.28(2H,브로드 s), 5.58(2H,브로드 s), 6.79(1H,d,J=3Hz), 8.38(1H,d,J=3Hz)

제조예 7

아세톤(5ml)중 요오드화나트륨(1.46g)의 용액에 주위온도에서 벤즈하이드릴 7β-3급 부톡시카보닐아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(5g)을 가한다. 혼합물을 동일온도에서 10분 동안 교반시키고, N-메틸피라졸(5ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 동일온도에서 교반하고 테트라하이드로푸란(25ml), 에틸 아세테이트(25ml) 및 물(25ml)의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 황상 마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 진공하에 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(6.45g)를 수득하는데, 이의 물리적 데이터는 제조예 3에서 제조된 화합물의 물지적 데이터와 동일하다.

제조예 8

제조예 7의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-하이드록시벤질리덴아미노)-3-(2-메탈-1-피라졸리오메틸-3-세펨-4-카복실레이트 오다이드를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1620cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.45(2H, 브로드 s), 3.88(3H,s), 5.12(1H,d,J=5Hz), 5.40(2H,브로드 s), 5.85(1H,d,J=5Hz), 6.83(1H,t,J=3Hz), 6.94(1H,s), 7.12-7.66(14H,m), 8.37(1H,d,J=3Hz), 8.43(1H,d,J=3Hz), 8.81(1H,s)

제조예 9

테트라하이드로푸란(20ml) 및 에탄올(3ml)중 벤즈하이드릴 7β-[2- 하이드록시벤질리덴아미노)-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오드다이드(1g)의 용액에 주위온도에서 진한 염산(0.14ml)을 가한다. 동일온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 테트라하이드로푸란(20ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 벤즈하이드릴 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(0.65g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1780, 1720cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.47 및 3.83(2H, ABq, J=18Hz), 3.91(3H, s), 5.31(1H, d, J=5Hz), 5.39(1H, d, J=5Hz), 5.66(2H, 브로드 s), 6.87(1H, t, J=3Hz), 6.96(1H, s), 7.10-7.57(10H, m), 8.65(2H, d, J=3Hz)

제조예 10

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노]-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드(신 이성체, 7g) 및 N-메틸피라졸(17.5ml)의 혼합물을 4.5시간 동안 주위온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml)에 붓는다. 침전물을 여과하여 모으로 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜

1-일옥시이미노]-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3--세펨-4-카복실레이트 1-옥시이드 요오다이드(신 이성체, 5.4g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1800, 1720, 1670, 1540cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.15(2H, m), 2.33(2H, m), 3.53, 3.80(2H, ABq, J=18Hz), 3.87(3H, s), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.40(3H, m), 6.10(2H, m), 6.90(1H,t, J=2Hz), 7.00(1H, s), 7.10-7.60(10H, m), 7.48(1H, s), 8.35(1H, d, J=2Hz), 8.54(1H, s), 8.54(1H, m), 9.15(1H, d, J=8Hz)

제조예 11

테트라하이드로푸란(250ml)중 3-사이클로펜텐-1-올(15.3g), N-하이드록시프탈이미드(29.7g) 및 트리페틸포스핀(47.7g)의 용액에 40 내지 50℃에서 디에틸 아조디카복실레이트(31.7g)를 가한다. 2시간 동안 45℃에서 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘상에 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔여의 오일을 실라카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 시킨다. 목적 생성물을 n-헥산중 15% 아세테이트로 용출시켜 N-(3-사이클로펜텐-1-일옥시)프탈이미드(25.6g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1790, 1730cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 2.6-2.9(4H, m), 5.30(1H, m), 5.80(2H, s), 7.85(4H, m)

제조예 12

N-(3-사이클로펜텐-1-일옥시)프탈이미드(5.0g) 및 하이드라진 수화물(1.32g), 메탄올(10ml) 및 메틸렌 클로라이드(50ml)의 혼합물을 30분 동안 주위온도에서 교반한다. 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 감압하에 농축시킨다. 잔사에 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실산(3.50g), 피리딘(3.5ml), 물(35ml) 및 테트라하이드로푸란(15ml)을 가한다. 1시간 동안 주위온도에서 교반한 후, 혼합물을 물(100ml)에 붓고 5% 중탄산나트륨 수용액으로 pH 8.0으로 조정한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 10% 염산으로 pH 2.0으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 2-(3-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트산(신 이성체, 4.65g)을 수득한다.

융점 : 160 내지 161℃.

IR(뉴졸) : 3200, 1710, 1545cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.4-2.8(4H, m), 5.0(1H, m), 5.77(2H, s), 7.54(1H, s), 8.57(1H,s), 12.5(브로드 s)

제조예 13

N,N-디메틸포름아미드(35ml)중 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노아세트산(신 이성체)(2.4g) 및 디이소프로필에틸아민(1.29g)의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 메실 클로라이드 (1.15g)을 적가한다. 혼합물을 30분 동안 -20 내지 -30℃에서 교반시켜 할송화 산 용액을 수득한다. 한편, 메틸렌 클로라이드(20ml)중 벤즈하이드릴 7β-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.18g)및 N-트리메틸시리릴아세트아미드(5.25g)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 맑은 용액이 되도록하고, 이어서 -20℃로 냉각시킨다. 이 용액에 상기에서 수득한 활성화 산 용액을 한꺼번에 가한다. 혼합물을 30분동안 -15내지 -10℃에서 교반시키고 물에 부은후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 3회 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 연마하여 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)2-디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 신 이성체)(4.64g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1670, 1590, 1520cm^-1

제조예 14

아세트산 무수물(38.86ml) 및 포름산(15.54ml)의 혼합물을 45분 동안 45℃에서 교반시키나, 혼합물에 빙냉하에 5-아미노-1-메틸피라졸(10g)을 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 동일온도에서 교반사킨다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고 생성된 용액을 탄산칼륨으로 pH 8로 조정한다. 유기층을 분리시키고, 수성층은 에틸 아세테이트로 6회 추출한다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하여 증발시켜 5-포름아미드-1-메틸피라졸(12.88g)을 수득한다.

융점 : 71 내지 73℃

IR(뉴졸) : 3300, 3200, 1705, 1590cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 3.69 및 3.74(3H, 각각 s), 6.04 및 6.23(1H, 각각 d, J=3Hz), 7.34(1H, s), 8.21(1H, s)

제조예 15

하기 화합물들은 제조예 14의 방법과 유사한 방법에 따라 수득된다.

(1) 4-포름아미도-1-메틸피라졸

융점 : 44 내지 45℃

IR(뉴졸) : 3250, 1665, 1585cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 3.83(3H,s), 7.33(1H,s), 7.83(1H,s), 8.17(1H,s)

(2) 5-포름아미도-1,4-디메틸피라졸

IR(뉴졸) : 3200, 1665, 1585cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.90 및 1.98(3H, 각각 s), 3.64 및 3.72(3H, 각각 s), 7.29 및 7.31(1H, 각각 s), 8.10(1H, 브로드 s), 8.33 및 9.03(1H, 각각 s)

제조예 16

아세톤(15ML)중 벤조하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(15g) 및 요오드화나트륨(4.37g)의 혼합물에 주위온도에서 5-포름아미드-1-메틸피라졸(15g)을 가한다. 동일온도에서 40시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 진공하에 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-포름아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(20.95g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 1780, 1710, 1580cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.40(9H,s), 3.41(2H, 브로드 s), 3.65(3H,s), 5.12(1H,d,J=5Hz), 5.36(2H, 브로드 s), 5.57(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 6.88(1H,s), 6.89(1H,m), 7.10-7.48(10H,m), 7.83(1H,d,J=8Hz), 8.24(1H, d,J=3HZ)8.45(1H,s), 8.51(1H,s), 8.57(1H,s)

제조예 17

하기 화합물들을 제조예 16의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

(1) 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(4-포름아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1605cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.39(9H,s), 3.42(2H, 브로드 s), 3.77(3H,s), 5.11(1H,d,J=5Hz), 5.41(2H, 브로드 s), 5.60(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 6.89(1H,s), 7.18-7.52(10H,m), 7.96(1H,d,J=8Hz), 8.25(1H,s), 8.51(1H,s), 8.57(1H,s)

(2) 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-포름아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1705cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.42(9H,s), 1.98(3H,s), 3.45(2H, 브로드 s), 3.63(3H,s), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.40(2H, 브로드 s), 5.61(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 6.95(1H,s), 7.21-7.58(10H,m), 8.00(1H,d,J=8Hz), 8.21(1H,s), 8.43(1H,s)

제조예 18

메틸렌 클로라이드(40ml)중 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-포름아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(20.9g) 및 아니솔(20ml)의 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(40ml)을 적가한다. 주위온도에서, 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 디이소프로필 에테르(300ml) 및 에틸 아세테이트(300ml)의 혼합물에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염 (16.20g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1660cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.45(2H,s), 3.87(3H,s), 5.18(2H,s), 5.47(2H,s), 6.95(1H,d,J=3Hz), 8.33(1H,d,J=3Hz), 8.47(1H,s)

제조예 19

하기 화합물들은 제조예 18의 방법과 유사한 방법에 따라 수득된다.

(1) 7β-아미노-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염

IR(뉴졸) : 3400, 1780, 1660, 1605cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.51(2H, 브로드 s), 4.06(3H,s), 5.23(2H,s), 5.55(2H, 브로드 s), 8.30(1H,s), 8.61(1H,s), 8.67(1H,s)

(2) 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.01(3H,s), 3.48(2H, 브로드 s), 3.83(3H,s), 5.24(2H,s), 5.50(2H, 브로드 s), 8.26(1H,s), 8.41(1H,s)

제조예 20

진한 염산(4.09g)을 포름산(108ml)중 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(27g)에 가하고 2.5시간 동안 주위온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 아세톤(720ml) 및 에틸 아세테이트(1440ml)의 혼합물에 가한다. 침전물을 여과하여 모으고 에틸 아세테이트로 연속적으로 세척하여 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ하이드로클로라이드ㆍ하이드로요오다이드(15.3g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3350, 3100, 1780, 1710, 1620cm^-1

NMR(D₂O-NaHCO₃, δ) : 3.42 및 3.56(2H,ABq,J=18Hz), 4.10(3H,s), 5.02(1H,d,J=5Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.27 및 5.52(2H,ABq,J=14Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 8.23(2H,d,J=3Hz)

제조예 21

물(70ml) 및 아세톤(130ml)중 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ하이드로클로라이드ㆍ하이드로요오다이드(10g)의 혼합물을 1.5시간 동안 0 내지 5℃에서 교반시킨다. 용액으로부터 결정으로 석출된 침전물을 여과하여 모으고 아세톤(24ml) 및 물(6ml)의 혼합물로 세척한 후, 아세톤으로 세척하여 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ하이드로클로라이드ㆍ수화물(6.6g)을수득한다.

IR(뉴졸) : 3350, 3100, 1800, 1780(s), 1600, 1510cm^-1

NMR(D₂O, δ) : 3.33 및 3.60(2H,ABq,J=18Hz), 4.11(3H,s), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.32(1H,d,J=5Hz), 5.32 및 5.53(2H,ABq,J=14Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 8.23(2H,d,J=3Hz)

제조예 22

진한 염산(0.353ml)을 주위온도에서 테트라하이드로푸란(3ml) 및 에탄올(3ml)중 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염 (0.565g)의 혼합물에 가한다. 12시간 동안 동일온도에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리하이드로클로라이드(292mg)를 수득한다.

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.31 및 3.56(2H,ABq,J=18Hz), 3.67(3H,s), 5.20(2H, 브로드 s), 5.29(2H, 브로드 s), 5.87(1H,d,J=3Hz), 8.12(1H,d,J=3Hz)

제조예 23

벤젠(1.2ι)중 3급-부틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트(130g), 아날린(76ml) 및 아세트산(14ml)의 용액을 딘스타크 수분리기(Dean Stark water separator)를 사용하여 5시간 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 냉각시키고 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 유기용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 n-헥산(300ml) 및 디이소프로필 에테르(100ml)의 혼합물로 연마한다. 침전물을 여과하여 모으고 n-헥산으로 세척하여 3급-부틸 2-하이드록시이미노-3-페닐이미노부티레이트(71.2g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3380, 1722, 1625cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.50(9H,s), 2.12(3H,s), 6.5-7.3(5H,m)

제조예 24

제조예 23의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 2-하이드록시이미노-3-페닐이미노부티레이트를 제조한다.

IR(필름 : film) : 3550, 1735, 1639, 1598cm^-1

제조예 25

1,4-디옥산(50ml) 및 에탄올(10ml)의 혼합물중 3급-부틸 2-하이드록시이미노-3-페닐이미노부티레이트(2.0g)의 용액에, 용액이 기체로 포화될 때까지, 빙냉하에 교반하면서 디플루오로클로로메탄올 버블링시킨다. 디플루오로클로로메탄올 온화하게 버블링시키면서 15℃에서 혼합물에 4N 수산화나트륨 용액(19ml)을 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 동일조건하에 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물을 6N 염산으로 pH 7.0으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 5% 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 오일(2.03g)을 수득한다. 잔여의 오일을 실리카겔(20g)상에서 컬럼 크로마토그래피시키고 n-헥산 및 디에틸 에테르(15:1)의 혼합물로 용출시켜 3급-부틸 2-디플루오로메톡시이미노-3-페닐이미노부티레이트(0.80g)를 수득한다.

IR(필름) : 1740, 1639, 1598cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.50(9H,s), 2.10(3H,s), 6.60(1H,t,J=72Hz), 6.7-7.3(5H,m)

제조예 26

제조예 25의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 2-디플루오로메톡시이미노-3-페닐이미노부티레이트를 제조한다.

IR(뉴졸) : 1755, 1640, 1598cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.35(3H,t,J=7Hz), 2.08(3H,s), 4.33(2H,q,J=7Hz), 6.62(1H,t,J=72Hz), 6.6-7.5(5H,m)

제조예 27

(1)테트라하이드로푸란(3.8ml)중 3급-부틸 2-디플루오로메톡시이미노-3-페닐이미노부티레이트(0.76g)의 용액에 빙냉하에 1N 염산(3.64ml)을 가한다. 1.5시간 동안 20℃에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 물로 3회 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 3급-부틸 2-디플루오로메톡시이미노-3-옥소부티레이트(0.55g)를 수득한다.

IR(필름) : 1750, 1715cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.40(9H,s), 2.39(3H,s), 6.57(1H,t,J=72Hz)

(2) 아세트산(5ml)중 3급-부틸 2-디플루오로메톡시이미노-3-옥소부티레이트(5.0g)의 용액에 설푸릴클로라이드(8.5ml)를 가한다. 혼합물을 7시간 60 내지 63℃에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 유리상 매스(glassy mass)로서 4-클로로-2-디플루오로메톡시이미노-3-옥소부티르산(4.5g)을 수득한다.

IR(필름) : 1710-1750cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 4.63(2H,s), 6.73(1H,t,J=72Hz)

제조예 28

제조예 27(1)의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 2-디플루오로메톡시이미노-3-옥소부티레이트를 제조한다.

IR(필름) : 1755, 1715cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.38(3H,t,J=7Hz), 2.43(3H,s), 4.36(2H,q,J=7Hz), 6.65(1H,t,J=72Hz)

제조예 29

아세트산(9.4ml)중 3급 부틸 2-디플루오로메톡시이미노-3-옥소부티레이트(9.4g)의 용액에 빙냉하에 설푸릴 클로라이드(2.55ml)를 가한다. 1시간 동안 주위온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔여의 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 결정화시켜 (Z)-2-디플루오로메톡시이미노-3-옥소부티르산(4.73g)을 수득한다.

융던 : 118 내지 120℃

IR(뉴졸) : 2660, 1730, 1710cm^-1

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆, δ) : 2.45(3H,s), 6.42(1H,t,J=70.4Hz)

제조예 30

아세톤(10ml)중 3급-부틸 2-하이드록시이미노-3-페닐아미노부티레이트(1.0g)의 용액에 빙냉하에 탄산칼륨(0.63g) 및 디메틸 설페이트(0.43ml)를 가한다. 혼합물을 30분 동안 동일온도에서 교반하고, 4시간 동안 주위온도에서 교반한다. 생성된 현탁액을 빙수에 붓고 디이소프로필 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔여의 오일을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 3급-부틸 2-메톡시이미노-3-페닐이미노부티레이트(0.68g)를 수득한다.

IR(필름) : 1735, 1632, 1592cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.54(9H,s), 2.00(3H,s), 4.01(3H,s) 6.7-6.9(2H,m), 7.0-7.5(3H,m)

실시예 1

N,N-디메틸포름아미드(0.36ml) 및 포스포릴 클로라이드(0.42ml)로부터 통상적 방법으로 빌스마이어 시약을 제조한다. 빌스마이어 시약을 에틸 아세테이트(7.5ml)에 현탁시미고, 빙냉하에 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(신 이성체, 0.88g)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 동일온도에서 교반하여 활성화 산 용액을 제조한다. 테트라하이드로푸란(20ml)중 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염(2g) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(3.79ml)의 용액을 -30℃에서 상기 수득된 활성화 산 용액에 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 -20 내지 -10℃에서 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르(300ml)에 적가하고, 침전물을 여과하여 모아 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체, 2.25g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 1785, 1675cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.42(2H, 브로드 s), 3.89(3H,s), 4.10(3H,s), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.56(2H, 브로드 s), 5.89(1H,dd,J=8,5Hz), 6.93(1H,t,J=3Hz), 7.41(1H,s), 8.49(1H,d,J=3Hz), 8.52(1H,s), 8.60(1H,d,J=3Hz), 9.70(1H,d,J=8Hz)

실시예 2

메탄설포닐 클로라이드(0.61ml)를 -55 내지 -50℃에서 N,N-디메틸포름아미드(20ml)중 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-티에타닐옥시이미노)아세트산(신 이성체, 0.99g) 및 N,N-디이소프로필-N-에틸아민(1.33ml)의 용액에 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하여 활성화 산 용액을 제조한다. 테트라하이드로푸란(20ml)중 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염(2g) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(3.79ml)의 용액에 빙냉하에 상기 수득된 활성화 산 용액을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 동일온도에서 교반한다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 물(20ml)에 현탁시키고 현탁액을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 pH 5호 조정하여 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온(Diaion) HP-20”(상품명, Mitsubishi Chemical Industries 제품)상에서 컬럼 크로마토그래피시키고 10% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 증발시켜 이소프로필 알콜을 제거하고 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-티에타닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체, 0.5g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1770, 1660, 1650cm^-1

NMR(D₂O, δ) : 3.2-3.8(4H,m), 3.22,3.63(2H,ABq,J=18Hz), 4.13(3H,s), 5.10-5.32(1H,m), 5.20,5.54(2H,ABq,J=15Hz), 5.34(1H,d,J=5Hz), 5.89(1H,d,J=5Hz), 6.76-6.83(1H,m), 7.03(1H,s), 8.16-8.23(2H,m)

하기 화합물들(실시예 3 내지 18)은 실시예 1 및 2의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 3

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3400, 1770, 1650cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.28(6H,d,J=6Hz), 3.28,3.63(2H,ABq,J=18Hz), 3.50(1H,m), 4.13(3H,s), 5.17(1H,d,J=5Hz), 5.45,5.72(2H,ABq,J=15Hz), 5.78(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.93(1H,t,J=3Hz), 7.40(1H,s), 8.53(2H,m), 9.62(1H,d,J=8Hz).

실시예 4

7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1670cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.80-2.40(4H,m), 2.48(3H,s), 3.37(2H, 브로드 s), 3.90(3H,s), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,m), 5.50(2H, 브로드 s), 5.80-6.22(2H,m), 5.82(1H,dd,J=8Hz,5Hz), 6.77(1H,d,J=3Hz), 7.35(1H,s), 8.32(1H,d,J=3Hz), 8.48(1H,s), 9.60(1H,d,J=8Hz).

실시예 5

7β-[2-(2-테트라하이드로피라닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 3150, 1775, 1675cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.50-1.93(6H,m), 3.40(2H, 브로드 s), 3.50(2H,m), 4.08(3H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.25(1H,m), 5.53(2H, 브로드 s), 5.78(1H,dd,J=8Hz,5Hz), 6.75(1H,d,J=2Hz), 7.15-7.60(16H,m), 8.43(1H,d,J=2Hz), 8.56(1H,d,J=2Hz), 9.60(1H,d,J=8Hz).

실시예 6

7β-[2-디플루오로메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1780,1660cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.43(3H,s), 3.30-3.61(2H,m), 3.84(3H,s), 5.13(2H,d,J=5Hz), 5.47(2H, 브로드 s), 5.70(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.60-7.35(18H,m), 8.27(1H,s), 9.60(1H,d,J=8Hz).

실시예 7

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3400,1770,1660,1600,1530cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.20,3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.10(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.25,5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz), 6.75(1H,t,J=72Hz), 7.20(1H,s), 8.17(2H,m).

실시예 8

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1650,1610,1530cm-1

NMR(D2O-NaHCO3, δ) : 2.10(2H,m), 2.35(2H,m), 3.30,3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.12(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.15-5.60(3H,m), 5.80-6.30(3H,m), 6.80(1H,t,J=2Hz), 7.00(1H,s), 8.23(2H,m).

실시예 9

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1775,1660,1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.21 및 3.53(2H,ABq,J=17Hz), 4.01(3H,s), 4.13(3H,s), 5.26(1H,d,J=5Hz), 5.28 및 5.52(2H,ABq,J=15Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 6.99(1H,s), 8.22(1H,d,J=3Hz), 8.24(1H,d,J=3Hz).

실시예 10

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1610,1530cm-1

NMR(D2O-NaHCO3, δ) : 1.27(6H,d,J=6Hz), 3.22,3.53(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(1H,m), 4.12(3H,s), 5.27(1H,d,J=5Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 6.98(1H,s), 8.23(2H,m).

실시예 11

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-테트라하이드로-피라닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1775,1680,1620cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.40-1.95(6H,m), 3.28, 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 3.53-3.82(2H,m), 4.09(3H,s), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.26, 5.48(2H,ABq,J=15Hz), 5.40(1H,m), 5.85(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,t,J=2Hz), 6.99(1H,s), 8.16(2H, 브로드 s).

실시예 12

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.83-2.58(4H,m), 2.43(3H,s), 3.12, 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 5.17, 5.45(2H,ABq,J=15Hz), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.41(1H,m), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.80-6.27(2H,m), 6.58(1H,d,J=3Hz), 6.93(1H,s), 8.05(1H,d,J=3Hz).

실시예 13

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3320,1775,1660,1620,1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.20, 3.51(2H,ABq,J=18Hz), 4.11(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.25 ,5.50(2H,ABq,J=15Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.76(1H,t,J=2Hz), 6.94(1H,s), 8.18(2H,d,J=2Hz).

실시예 14

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1670,1610cm-1

NMR(D2O, δ) :2.43(3H,s), 3.13,3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 5.18,5.43(2H,ABq,J=15Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 6.56(1H,d,J=3Hz), 6.87(1H,t,J=3Hz), 7.18(1H,s), 8.14(1H,d,J=3Hz).

실시예 15

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250,3100,1770,1662,1608cm-1

NMR(D2O-NaHCO3, δ) : 2.65(4H,m), 3.14,3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4. 07(3H,s), 5.0(1H,m), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.21,5.47(2H,ABq,J=16Hz), 5.68(2H,s), 5.77(1H,d,J=5Hz), 6.90(1H,s), 8.13(2H,m).

실시예 16

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3260,1765,1660,1605cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.87-2.52(4H,m), 3.27,3.47(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 4.57(2H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,m), 5.39(2H,브로드 s), 5.80(1H,s,J=5Hz), 5.82-6.23(2H,m), 6.90(1H,s), 8.14(1H,s), 8.17(1H,s).

실시예 17

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3200,1765,1660,1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.18,3.49(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 4.56(2H,s), 5.20,5.45(2H,ABq,J=15Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz), 6.88(1H,s), 8.18(2H,s).

실시예 18

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 황산염(신 이성체)

NMR(D2O, δ) : 3.33 및 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4.15(3H,s), 5.30(1H,d,J=5Hz), 5.47(2H, 브로드 s), 5.87(1H,d,J=5Hz), 6.73-6.90(1H,m), 7.0(1H,t,J=71Hz), 7.40(1H,s), 8.20-8.35(2H,m).

실시예 19

메탄올(11ml)중 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체, 2.2g)의 용액에 실온에서 진한 염산(0.78ml)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 동일온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(300ml)에 가하고, 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 물(20ml)중에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 pH 5로 조정한다. 용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피시키고 15% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 증발시켜 이소프로필 알콜을 제거한다. 용액을 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 0.78g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1775,1660,1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.21 및 3.53(2H,ABq,J=17Hz), 4.01(3H,s), 4.13(3H,s),5.26(1H,d,J=5Hz), 5.28 및 5.52(2H,ABq,J=15Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 6.99(1H,s), 8.22(1H,d,J=3Hz), 8.24(1H,d,J=3Hz).

하기 화합물들(실시예 20 내지 28)은 실시예 19의 방법과 유사한 방법에 따라 수득된다.

실시예 20

IR(뉴졸) : 3300,1770,1650,1610,1530cm-1

실시예 21

IR(뉴졸) : 3400,1770,1660,1600,1530cm-1

실시예 22

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1610, 1530cm-1

실시예 23

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-테트라하이드로피라닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1775,1680,1620cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.40-1.95(6H,m), 3.28,3.50(2H,ABq,J=18hZ), 3.53-3.82(2H,m), 4.09(3H,s), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.26,5.48(2H,ABq,J=15Hz), 5.40(1H,m), 5.85(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,t,J=2Hz), 6.99(1H,s), 8.16(2H,브로드 s).

실시예 24

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.83-2.58(4H,m), 2.43(3H,s), 3.12,3.42(2H,ABq,J= 18Hz), 3.91(3H,s), 5.17,5.45(2H,ABq,J=15Hz), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.41(1H,m), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.80-6.27(2H,m), 6.58(1H,d,J=3Hz), 6.93(1H,s), 8.05(1H,d,J=3Hz)

실시예 25

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-티에타닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1770,1660,1605cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.2-3.8(4H,m), 3.22,3.63(2H,ABq,J=18Hz), 4.13(3H,s), 5.10-5.32(1H,m), 5.20,5.54(2H,ABq,J=15Hz), 5.34(1H,d,J=5Hz), 5.89(1H,d,J=5Hz), 6.76-6.83(1H,m), 7.03(1H,s), 8.16-8.23(2H,m).

실시예 26

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3260,1765,1660,1605cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.87-2.52(4H,m), 3.27,3.47(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 4.57(2H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,m), 5.39(2H,브로드 s), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.82-6.23(2H,m), 6.90(1H,s), 8.14(1H,s), 8.17(1H,s).

실시예 27

IR(뉴졸) : 3200,1765,1660,1600cm-1

실시예 28

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 황산염(신 이성체)

NMR(D2O, δ) : 3.33 및 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4.15(3H,s), 5.30(1H, d,J=5Hz), 5.47(2H, 브로드 s), 5.87(1H,d,J=5Hz), 6.73-6.90(1H,m), 7.0(1H,t,J=71Hz), 7.40(1H,s), 8.20-8.35(2H,m).

실시예 29

7β-[2-(2-테트라하이드로피라닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체, 25.9g), 아니솔(25ml) 및 메틸렌 클로라이드(75ml)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 트리플루오로아세트산(50ml)을 가한다. 1시간 동안 동일온도에서 교반한 후, 혼합물을 디이소프로필 에테르(3500ml)에 붓는다.

생성된 침전물을 여과하여 모아, 디이소프로필 에테르로 세척하고 수득된 고체를 물(700ml)에 용해시킨다. 용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피시키고 30% 메탄올 수용액으로 용출시킨다. 목적화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 3.90g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3320,1775,1660,1620,1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.20,3.51(2H,ABq,J=18Hz), 4.11(3H,s), 5.25(1H, d,J=5Hz), 5.25,5.50(2H,ABq,J=15Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.76(1H,t,J=2Hz), 6.94(1H,s), 8.18(2H,d,J=2Hz).

실시예 30

실시예 29의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-[2-디플루오로메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)으로부터 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 제조한다.

IR(뉴졸) : 3300,1770,1670,1610cm-1

NMR(D2O, δ) : 2.43(3H,s), 3.13,3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 5.18,5.43(2H,ABq,J=15Hz), 5.22(1H,d,J=3Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 6.56(1H,d,J=3Hz), 6.87(1H,t,J=78Hz), 7.18(1H,s), 8.14(1H,d,J=3Hz).

실시예 31

테트라하이드로푸란(20ml)중 2-(3-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트산(신 이성체, 2.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(0.66ml) 및 옥시염화인(0.72ml)으로부터 제조된 빌스마이어 시약으로 활성화시킨다. 테트라하이드로푸란(37ml)중 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염(3.70g)과 N-모노(트리메틸실릴)아세트아미드(18.6g)의 용액에 빙냉하에 상기에서 수득된 활성화 산 용액을 가한다. 1시간 동안 동일온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml) 및 디이소프로필 에테르(200ml)의 혼합물에 붓는다. 용매를 경사시켜 제거한다. 잔여의 유리상 매스를 경사 방법에 의해 에틸 아세테이트로 세척한 다음 메탄올(40ml)에 용해시킨다. 이 용액에 진한 염산(8.2ml)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 주위온도에서 교반한다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고 잔사를 물(80ml)에 용해시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 묽은 염산을 사용하여 pH 2.0으로 조정한다. 용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피시키고 물로 세척한 다음 40% 수성 메탄올의 혼합물로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시킨 다음 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 1.12g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3250,3100,1770,1662,1608cm-1

NMR(D2O-NaHCO3, δ) : 2.65(4H,m), 3.14,3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 5.0(1H,m), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.21,5.47(2H,ABq,J=16Hz), 5.68(2H,s), 5.77(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,m), 6.90(1H,s), 8.13(2H,m).

실시예 32

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]세팔로스포란산(신 이성체, 2g), N-메틸피라졸(0.67g), 요오드화나트륨(4.2g), 물(0.7ml) 및 아세토니트릴(2.1ml)의 혼합물을 3.5시간 동안 63 내지 65℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물(130ml)에 붓고 10% 염산을 사용하여 pH 2.0으로 조정한다. 용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”(100ml)상에서 컬럼 크로마토그래피시키고 30% 메탄올 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 0.15g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3400,1770,1660,1600,1530cm-1

하기 화합물들(실시예 33 내지 44)은 실시예 32의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 33

IR(뉴졸) : 3300,1770,1650,1610,1530cm-1

실시예 34

IR(뉴졸) : 1775,1660,1600cm-1

실시예 35

IR(뉴졸) : 1770,1660,1605cm-1

실시예 36

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1610,1530cm-1

NMR(D2O-NaHCO3, δ) : 1.27(6H,d,J=6Hz), 3.22,3.53(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(1H,m), 4.12(3H,s) 5.27(1H,d,J=5Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 6.98(1H,s), 8.23(2H,m).

실시예 37

IR(뉴졸) : 3300,1775,1680,1620cm-1

실시예 38

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 1.83-2.58(4H,m), 2.43(3H,s), 3.12,3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 5.17,5.45(2H,ABq,J=15Hz), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.41(1H,m), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.80-6.27(2H,m), 6.58(1H,d,J=3Hz), 6.93(1H,s), 8.05(1H,d,J=3Hz).

실시예 39

IR(뉴졸) : 3320,1775,1660,1620,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.20,3.51(2H,ABq,J=18Hz), 4.11(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.25,5.50(2H,ABq,J=15Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.76(1H,t,J=2Hz), 6.94(1H,s), 8.18(2H,d,J=2Hz).

실시예 40

IR(뉴졸) : 3300,1770,1670,1610cm-1

NMR(D2O,δ) : 2.43(3H,s), 3.13,3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 5.18,5.43(2H,ABq,J=15Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 6.56(1H,d,J=3Hz), 6.87(1H,t,J=78Hz), 7.18(1H,s), 8.14(1H,d,J=3Hz).

실시예 41

IR(뉴졸) : 3250,3100,1770,1662,1608cm-1

NMR(D2O-NaHCO3,δ) : 2.65(4H,m), 3.14,3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 5.0(1H,m), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.21,5.47(2H,ABq,J=16Hz), 5.68(2H,s), 5.77(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,m), 6.90(1H,s), 8.13(2H,m).

실시예 42

IR(뉴졸) : 3260,1765,1660,1605cm-1

NMR(D2O,δ) : 1.87-2.52(4H,m), 3.27,3.47(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 4.57(2H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,m), 5.39(2H,브로드 s), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.82-6.23(2H,m), 6.90(1H,s), 8.14(1H,s), 8.17(1H,s).

실시예 43

IR(뉴졸) : 3200,1765,1660,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.18,3.49(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 4.56(2H,s), 5.20,5.45(2H,ABq,J=15Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz), 6.88(1H,s), 8.18(2H,s).

실시예 44

NMR(D2O,δ) : 3.33,3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4.15(3H,s), 5.30(1H,d,J=5Hz), 5.47(2H, 브로드 s), 5.87(1H,d,J=5Hz), 6.73-6.90(1H,m), 7.0(1H,t,J=71Hz), 7.40(1H,s), 8.20-8.35(2H,m).

실시예 45

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체, 3.6g), 아니솔(3.6ml) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 트리플루오로아세트산(7.2ml)을 가한다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디이소프로필 에테르(500ml)에 붓는다.

생성된 침전물을 여과하여 모으고 디이소프로필 에테르로 세척하고 고체를 물(100ml)에 용해시킨다. 용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피시키고 30% 메탄올 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 1.05g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300,1770,1650,1610,1530cm-1

NMR(D2O-NaHCO3,δ) : 2.10(2H,m), 2.35(2H,m), 3.30,3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.12(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.15-5.60(3H,m), 5.80-6.30(3H,m), 6.80(1H,t,J=2Hz), 7.00(1H,s), 8.23(2H,m).

하기 화합물들(실시예 46 내지 55)은 실시예 45의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 46

IR(뉴졸) : 3400,1770,1660,1600,1530cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.20,3.50(2H,ABq,J=18Hz), 4.10(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.25,5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz), 6.75(1H,t,J=72Hz), 7.20(1H,s), 8.17(2H,m).

실시예 47

IR(뉴졸) : 1775,1660,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.21 및 3.53(2H,ABq,J=17Hz), 4.01(3H,s), 4.13(3H,s), 5.26(1H,q,J=5Hz), 5.28 및 5.52(2H,ABq,J=15Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 6.99(1H,s), 8.22(1H,d,J=3Hz), 8.24(1H,d,J=3Hz).

실시예 48

IR(뉴졸) : 1770,1660,1605cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.2-3.8(4H,m), 3.22, 3.63(2H,ABq,J=18Hz), 4.13(3H,s), 5.10-5.32(1H,m), 5.20, 5.54(2H,ABq,J=15Hz), 5.34(1H,d,J=5Hz), 5.89(1H,d,J=5Hz), 6.76-6.83(1H,m), 7.03(1H,s), 8.16-8.23(2H,m).

실시예 49

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노 아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1610,1530cm-1

NMR(D2O-NaHCO3,δ) : 1.27(6H,d,J=6Hz), 3.22, 3.53(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(1,m), 4.12(3H,s), 5.27(1H,d,J=5Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 6.98(1H,s), 8.23(2H,m)

실시예 50

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-테트라히드로 피라닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1775,1680,1620cm-1

NMR(D2O,δ) : 1.40-1.95(6H,m), 3.28, 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 3.53-3.82(2H,m), 4.09(3H,s), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.26,5.48(2H,ABq,J=15Hz), 5.40(1H,m), 5.85(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,t,J=2Hz), 6.99(1H,s), 8.16(2H,브로드 s)

실시예 51

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 1.83-2.58(4H,m), 2.43(3H,s), 3.12, 3.42(2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 5.17,5.45(2H,ABq,J=15Hz), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.41(1H,m), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.80-6.27(2H,m), 6.58(1H,d,J=3Hz), 6.93(1H,s), 8.05(1H,d,J=3Hz).

실시예 52

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3320,1775,1660,1620,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.20, 3.51(2H,ABq,J=18Hz), 4.11(3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.25, 5.50(2H,ABq,J=15Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 6.76(1H,t,J=2Hz), 6.94(1H,s), 8.18(2H,d,J=2Hz)

실시예 53

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디를루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1670,1610cm-1

NMR(D2O,δ) : 2.43(3H,s), 3.13, 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 5.18,5.43(2H,ABq,J=15Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 6.56(1H,d,J=3Hz), 6.87(1H,t,J=78Hz), 7.18(1H,s), 8.14(1H,d,J=3Hz)

실시예 54

IR(뉴졸) : 3250,3100,1770,1662,1608cm-1

NMR(D2O-NaHCO3,δ) : 2.65(4H,m), 3.14, 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 5.0(1H,m), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.21, 5.47(2H,ABq,J=16Hz), 5.68(2H,s), 5.77(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,m), 6.90(1H,s), 8.13(2H,m)

실시예 55

NMR(D2O,δ) : 3.33 및 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4.15(3H,s), 5.30(1H,d,J=5Hz), 5.47(2H,브로드 s),5.87(1H,d,J=5Hz), 6.73-6.90(1H,m), 7.0(1H,t,J=71Hz), 7.40(1H,s), 8.20-8.35(2H,m)

실시예 56

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체, 1.9g), 아니솔(2ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 트리플루오로아세트산(4ml)을 가한다. 동일온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 용해시키고 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한다. 용액을 거대 다공성 비이온성 흡착 수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 3% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 합하여 농축시킨 다음, 최종적으로 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 0.32g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3200,1765,1660,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.18, 3.49(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 4.56(2H,s), 5.20, 5.45(2H,ABq,J=15Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz), 6.88(1H,s), 8.18(2H,s)

또한, 상기의 칼럼을 계속해서 10% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 다른 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 합하여 농축시킨 다음, 최종적으로 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 0.32g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3260,1765,1660,1605cm-1

NMR(D2O,δ) : 1.87-2.52(4H,m), 3.27, 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(3H,s), 4.57(2H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,m), 5.39(2H,브로드 s), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.82-6.23(2H,m), 6.90(1H,s), 8.14(1H,s), 8.17(1H,s)

실시예 57

벤즈하이드릴 7β-[2-디플루오로메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 8.76g), N-메틸피라졸(8.76g), 요오드화나트륨(1.5g) 및 아세톤(9ml)의 혼합물을 주위온도에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사에 에틸 아세테이트(200ml) 및 5% 티오황산나트륨 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고, 테트라하이드로푸란(100ml)을 가한다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨 다음, 잔사를 테트라하이드로푸란(200ml) 및 물(65ml)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 이온 교환 수지 “암버라이트(Amberlite) IRA-400”(Cl 형태)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 테트라히아드로푸란 및 물(15:1v/v)의 혼합물로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 합하여 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 연마하여 벤즈하이드릴 7β-[2-디플루오로메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체, 8.0g)을 수득한다.

메틸렌 클로라이드(28ml)중 벤즈하이드릴 7β-[2-디플루오로메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체, 7.3g)의 용액을 0 내지 5℃에서 교반한다. 아니솔(7ml) 및 트리플루오로아세트산(28ml)를 가하고 혼합물을 동일온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 침전물을 여과하여 모은다. 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하고 물(100ml)에 용해시킨다. 수용액을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피하여 30% 메탄올 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하여 농축시킨다. 잔여의 수용액에 1M 황산(2.2ml)을 가하고, 혼합물을 동결 건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 황산염(신 이성체, 1.35g)을 수득한다.

NMR(D2O,δ) : 3.33 및 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4.15(3H,s), 5.30(1H,d,J=5Hz), 5.47(2H, 브로드 s), 5.87(1H,d,J=5Hz), 6.73-6.90(1H,m), 7.0(1H,t,J=71Hz), 7.40(1H,s), 8.20-8.35(2H,m)

실시예 58

물(100ml)중 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체, 2.0g)의 용액에 주위온도에서 1M 황산(3.5ml)을 가하고, 용액을 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 황산염(신 이성체, 2.25g)을 수득한다.

생성물(2.1g)을 물(8.4ml) 및 아세톤(33.6ml)의 혼합물로부터 재결정화시켜 상기 화합물의 정제된 결정(1.3g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3220,3075,1790,1690,1665,1640,1610,1600 및 1550cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.33 및 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4.15(3H,s), 5.30(1H,d,J=5Hz), 5.47(2H,브로드 s), 5.87(1H,d,J=5Hz), 6.73-6.90(1H,m), 7.0(1H,t,J=71Hz), 7.40(1H,s), 8.20-8.35(2H,m)

실시예 59

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체, 2.1g), 아니솔(2ml) 및 메틸렌 클로라이드(16ml)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 트리플루오로 아세트산(4ml)을 가한다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르에 붓는다.

생성된 침전물을 여과하여 모으고 디에틸 에테르로 세척하여 고체를 물에 용해시킨 다음, 용액을 58% 중 탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH4로 조정한다.

용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”(30ml)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 5% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시키고, 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.63g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300,1775,1675,1605cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.18,3.50(2H,ABq,J=18Hz), 3.84(3H,s), 4.04(3H,s), 5.16 및 5.44(2H,ABq,J=15Hz), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,d,J=5Hz), 6.88(1H,t,J=78Hz), 7.16(1H,s), 7.96(2H,브로드 s)

실시예 60

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)(2.5g), 아니솔(2.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(7.5ml)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 트리플루오로아세트산(5ml)을 가한다. 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르에 붓는다.

생성된 침전물을 여과하여 모아 디에틸 에테르로 세척하고, 고체를 물에 용해시킨 다음 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 pH 4로 조정한다.

용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”(50ml)상에서 컬럼 크로마토그래피한 다음 우선, 3% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시키고 동결 건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.345g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3250,1765,1660,1600cm-1

NMR(D2O,δ) : 3.17 및 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 3.81(3H,s) 4.01(3H,s), 5.12 및 5.41(2H,ABq,J=16Hz), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.78(1H,d,J=5Hz), 6.84(1H,s), 7.97(2H,s)

둘째로, 15% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 7β[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.162g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300,1675,1605cm-1

NMR(D2O,δ) : 1.69-2.56(4H,m), 3.16, 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 3.74(3H,m), 4.03(3H,m), 5.17(1H,d,J=5Hz), 5.33(3H,m), 5.76(1H,d,J=5Hz), 5.77-6.22(2H,m), 6.87(1H,s), 7.97(2H,s)

하기 화합물들(실시예 61 내지 78)을 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 61

7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350,1775,1660,1580cm-1

NMR(DMSO-d6,δ) : 3.34(2H,브로드 s), 3.77(3H,s), 3.91(3H,s), 5.11(1H,d,J=5Hz), 5.41(2H,브로드 s), 5.69(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 6.94(1H,d,J=3Hz), 7.00-7.60(16H,m), 8.32(1H,d,J=3Hz), 8.47(1H,s), 8.70(1H,s), 9.47(1H,d,J=8Hz)

실시예 62

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐 메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1770,1670,1605cm-1

NMR(D2O+DMSO-d6,δ) : 1.43(9H,s),3.07 및 3.38(2H,ABq,J=18Hz), 3.87(3H,s), 4.63(2H,s), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.20 및 5.44(2H,ABq,J=16Hz), 5.74(1H,d,J=5Hz), 6.87(1H,m), 7.45(1H,s), 8.22(1H,d,J+3Hz), 8.43(1H,s), 8.47(1H,s)

실시예 63

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1660, 1610cm-1

실시예 64

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1775,1675,1605cm-1

실시예 65

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시 이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1665cm-1

실시예 66

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리하이드로클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1630cm-1

실시예 67

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1765,1660cm-1

실시예 68

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1760,1660,1600cm-1

실시예 69

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐 메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리하이드로클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1775,1715,1670,1630cm-1

실시예 70

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리플루오로 아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1795,1725,1675,1615cm-1

실시예 71

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 13200,1790,1720,1680cm-1

실시예 72

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1760,1650cm-1

실시예 73

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1760,1660,1605cm-1

실시예 74

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1640,1600cm-1

실시예 75

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785,1720,1675cm-1

실시예 76

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250,1765,1640,1600cm-1

실시예 77

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300,1765,1640,1600cm-1

실시예 78

7β-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2,5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350,1770,1655cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 2.50(3H,s), 3.40(2H,브로드 s), 3.88(3H,s), 4.03(3H,s), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.52(2H,브로드 s), 5.88(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 6.77(1H,브로드 s), 7.39(1H,s), 8.37(1H,브로드 s), 8.50(1H,s), 9.67(1H,d,J=8Hz).

실시예 79

통상의 방법으로 빌스마이어 시약을 제조한다. 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(신 이성체)(1.19g)을 빙냉하에 30분 동안 에틸 아세테이트(3ml) 및 테트라하이드로푸란(6ml) 중에서 빌스마이어 시약으로 활성화시킨다. 활성화 산 용액을 빙냉하에 테트라하이드로푸한(30ml)중 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염(3g) 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(5.12ml)의 용액에 가한다. 동일온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(300ml)에 적가하고, 생성된 침전물을 여과하여 모아 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산 염(신 이성체, 3.10g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1650cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 1.99(3H,s), 3.41(2H,브로드 s), 3.83(3H,s), 3.88(3H,s), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.46(2H,브로드 s), 5.88(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 7.38(1H,s), 8.27(1H,s), 8.37(1H,s), 8.49(1H,s), 9.68(1H,d,J=5Hz)

실시예 80

통상의 방법에 따라 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(신 이성체)(24.14Gg), 디사이클로헥실카보디이미드(24.76g), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(16.12g) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(733mg)을 반응시켜 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸에 의해 활성화된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(신 이성체)을 제조한다. 이렇게하여 수득된 활성화 산 1.04g을 주위온도에서 테트라하이드로푸한(40ml) 및 물(20ml)중 7β-아미노-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염 (1.5g)의 용액에 가한다. 혼합물을, 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH 7 내지 7.5로 유지시키면서 4시간 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 1N 염산으로 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출한다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 5% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시키고 동결 건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(407.5mg)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665, 1605cm-1

NMR(D2O+NaHCO3, δ) : 3.20 및 3.57(2H, ABq, H=18Hz), 3.98(3H, s), 4.10(3H, s), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.27 및 5.51(2H, ABq, H=15Hz), 5.85(1H, d, J=5Hz), 7.00(1H, s), 8.34(1H, s), 8.48(1H, s), 8.50(1H, s)

실시예 81

실시예 80의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피리졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1665, 1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 2.04(3H, s), 3.20 및 3.53(2H, ABq, J=18Hz), 3.88(3H, s), 3.99(3H.s) 5.23 및 5.47(2H, ABq, J=15Hz), 5.25(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, J=5Hz), 6.99(1H, s), 8.13(1H, s), 8.43(1H, s)

하기 화합물들(실시예 82 내지 87은)은 실시예 19의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 82

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660, 1605cm-1

NMR(D2O, δ) : 2.54(3H, s), 3.0-3.6(2H, m), 4.03(3H, s), 5.1-4.08(3H,5)5.7(2H, m), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 6.63(1H, 브로드 s), 7.00(1H, s), 8.09(1H, 브로드 s)

실시예 83

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1650cm-1

실시예 84

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리하이드로클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1630cm-1

실시예 85

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660cm-1

실시예 86

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1760, 1660, 1600cm-1

실시예 87

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1640, 1600cm-1

실시예 88

실시예 19의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)로부터 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리하이드로클로라이드(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1715, 1670, 1630cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.48(9H, s), 3.25-3.50(2H, m), 3.68(3H, s), 4.68(2H, s), 5.21(2H, 브로드 s), 5.24(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, d, J=5Hz), 5.93(1H, d, J=3Hz), 7.19(1H, s), 7.82(1H, d, J=3Hz)

실시예 89

메탄올(15ml)중 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2, 4-디메틸-3-포름아미도-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로 아세트산염(신 이성체)(3g)의 용액에 주위온도에서 진한 염산(1.57ml)을 가한다. 동일온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 적가하고, 생성된 침전물을 여과하여 모든다. 침전물을 물에 용해시키고 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2로 조정한 다음, 거대다공성 비이온성 흡착 수지 “다이아이온 HP-20:상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 5% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적하는 분획을 모으고 이소프로필 알콜을 증발시킨다. 생성된 수용액을 동결전조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(763.5mg)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640, 1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.93(3H, s), 3.08 및 3.33(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(3H, s), 3.98(3H, s), 4.88 및 5.21(2H, ABq, J=15Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.81(1H, d, J=5Hz), 6.97(1H, s), 7.66(1H, s)

하기의 화합물들(실시예 90 내지 95)은 실시예 29의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 90

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1660, 1610cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.17 및 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 3.93(3H, s), 3.98(3H, s), 5.20 및 5.44(2H, ABq, J=16Hz), 5.21(1H, d, J=5Hz), 5.81(1H, d, J=5Hz), 6.96(1H, m), 6.97(1H, s), 8.16(1H, d, J=3Hz), 8.43(1H, s)

실시예 91

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.12 및 3.42(2H, ABq, J=18Hz), 3.87(3H, s), 5.15 및 5.42(2H, ABq, J=16Hz), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.81(1H, d, J=5Hz9, 6.75(1H, d, J=3Hz9, 6.84(1H, t, J=77Hz), 7.11(1H, s), 8.06(1H, d, J=3Hz), 8.43(1H, s)

실시예 92

IR(뉴졸) : 1775, 1675, 1605cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.20 및 3.50(2H, ABq, J=17Hz), 4.09(3H, s), 5.22 및 5.50(2H, ABq, J=15Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, d, J=5Hz), 6.87(1H, t, J=77Hz), 7.13(1H, s), 8.23(1H, s), 8.39(2H, s)

실시예 93

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1665, 1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 2.03(3H, s), 3.21 및 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 3.83(3H, s), 5.19 및 5.45(2H, ABq, J=15Hz), 5.29(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, J=5Hz), 6.93(1H, t, J=71Hz), 7.26(1H, s), 8.07(1H, s), 8.38(1H, s)

실시예 94

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665, 1605cm-1

실시예 95

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1665, 1600cm-1

하기의 화합물들(실시예 96 내지 116)은 실시예 32의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 96

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3200, 1790, 1720, 1680cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 3.41(3H, m), 3.67(3H, s), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.40(2H, m), 5.82(1H, dd, J=8Hz 및 5Hz), 6.90(1H, s), 6.93(1H, s), 6.97(1H, s), 7.02(1H, t, J=77Hz), 7.02-7.63(25H, m), 8.22(1H, s), 8.52(1H, s), 8.88(1H, s), 9.85(1H, d, J=8Hz)

실시예 97

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1795, 1725, 1675, 1615cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 3.40(2H, 브로드 s), 3.83(3H, s), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.41(2H, 브로드 s), 5.81(1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.91(1H, s), 6.95(1H, s), 7.01(1H, t, J=78Hz), 7.03-7.63(25H, m), 8.27(1H, s), 8.48(1H, s), 8.57(1H, s), 8.86(1H, s), 9.88(1H, d, J=8Hz), 10.81(1H, s)

실시예 98

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1675cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 1.98(3H, s), 3.43(2H, 브로드 s), 3.64(3H, s), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.44(2H, 브로드 s), 5.85(1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.94(1H, s), 7.02(1H, s), 7.10(1H, t, J=72Hz), 7.12-7.64(25H, m), 8.21(1H, s), 8.43(1H, s), 8.96(1H, s), 9.95(1H, d, J=5Hz)

실시예 99

IR(뉴졸) : 3350, 1775, 1660, 1580cm-1

실시예 100

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1770, 1670, 1605cm-1

실시예 101

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1660, 1610cm-1

실시예 102

IR(뉴졸) : 1775, 1675, 1605cm-1

실시예 103

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665cm-1

실시에 104

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리하이드로클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1630cm-1

실시예 105

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660cm-1

실시예 106

IR(뉴졸) : 1760, 1660, 1600cm-1

실시예 107

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리하이드로클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1715, 1670, 1630cm-1

실시예 108

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1650cm-1

실시예 109

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660, 1605cm-1

실시예 110

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640, 1600cm-1

실시예 111

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1665, 1600cm-1

실시예 112

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1640, 1600cm-1

실시예 113

7β-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2.5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1655cm-1

실시예 114

7β-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1650cm-1

실시예 115

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665, 1605cm-1

실시예 116

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1665, 1600cm-1

실시예 117

실시예 45의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리플루오로아세테이트(신 이성체)로부터 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.12 및 3.42(2H, ABq, J=18Hz), 3.87(3H, s), 5.15 및 5.42(2H, ABq, J=16Hz), 5.19(1H, d, H=5Hz), 5.81(1H, d, J=5Hz), 6.75(1H, d, J=3Hz), 6.84(1H, t, J=77Hz), 7.11(1H, s), 8.06(1H, d, J=3Hz), 8.43(1H, s)

실시예 118

실시예 45의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리플루오로아세테이트(신 이성체)로부터 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1778, 1675, 1605cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.20 및 3.50(2H, ABq, J=17Hz), 4.09(3H, s), 5.22 및 5.50(2H, ABq, J=15Hz), 5.23(1H, d, H=5Hz), 5.83(1H, d, J=5Hz), 6.87(1H, t, J=77Hz), 7.13(1H, s), 8.23(1H, s), 8.39(2H, s)

실시예 119

실시예 45의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리플루오로아세테이트(신 이성체)로부터 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1665, 1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 2.03(3H, s), 3.21 및 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 3.83(1H, s), 5.19 및 5.45(2H, ABq, J=15Hz), 5.29(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, J=5Hz), 6.93(1H, t, J=71Hz), 7.26(1H, s), 8.07(1H, s), 8.38(1H, s)

하기의 화합물들(실시예 120 내지 131)은 실시예 45의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 120

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1660, 1610cm-1

실시예 121

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1630cm-1

실시예 122

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660cm-1

실시예 123

IR(뉴졸) : 1760, 1660, 1600cm-1

실시예 124

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1650cm-1

실시예 125

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660, 1605cm-1

실시예 126

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640, 1600cm-1

실시예 127

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1640, 1600cm-1

실시예 128

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1655cm-1

실시예 129

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산 염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1650cm-1

실시예 130

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665, 1605cm-1

실시예 131

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-(3-포름아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1665, 1600cm-1

실시예 132

진한 염산(0.136ml)을 주위온도에서 메탄올(1ml)중 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.29)의 현탁액에 가한다. 동일온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르(100ml)에 적가하고 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 물에 용해시키고 거대 다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 생성물을 물로 용출시키고 동결 건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리하이드로클로라이드(신 이성체)(71.20mg)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1630cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.17 및 3.43(2H, ABq, J=18Hz), 3.66(3H, s), 4.03(3H, s). 5.18(2H, 브로드 s), 5.21(1H, d, J=5Hz), 5.78(1H, d, J=5Hz), 5.92(1H, d, J=3Hz), 7.08(1H, x), 7.79(1H, d, J=3Hz)

실시예 133

실시예 132의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체)으로부터 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640, 1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.93(3H, s), 3.08 및 3.33(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(3H, s), 3.98(3H, s), 4.38 및 5.21(2H, ABq, J=15Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.31(1H,dJ=5Hz)6.97(1H, s), 7.66(1H, s)

하기의 화합물들(실시예 134 내지 136)은 실시예 132의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 134

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 2.94 및 3.22(2H, ABq, J=18Hz), 3.68(3H, s), 4.96 및 5.27(2H, ABq, J=15Hz), 5.00(1H, d, J=5Hz), 5.57(1H, dd, J=8Hz 및 5Hz), 5.75(1H, d, J=3Hz), 6.90(1H, s), 7.01(1H, t, J=77Hz), 7.26(2H, 브로드 s), 8.01(1H, d, J=3Hz), 9.76(1H, d, J=8Hz)

실시예 135

IR(뉴졸) : 1760, 1660, 1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.13 및 3.43(2H, ABq, J=18Hz), 3.93(3H, s), 5.06 및 5.34(2H, ABq, J=15Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.76(1H, d, J=5Hz) 6.86(1H, t, J=77Hz), 7.13(1H, s), 7.70(2H, s)

실시예 136

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1650cm-1

실시예 137

실시예 132의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(923mg)을 메탄올(5ml)에서 진한 염산(0.57ml)와 반응시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(432.3mg)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1640, 1600cm-1

NMR(D2O, δ) : 1.93(3H, s), 3.087 및 3.31(2H, ABq, J=18Hz). 3.64(3H, s), 4.88 및 5.23(2H, ABq, J=15Hz), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, d, J=5Hz). 6.90(1H, t, J=78Hz), 7.19(1H, s), 7.66(1H, s)

실시에 138

아니솔(1.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(3.6ml)중 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리하이드로클로라이드(신 이성체)(1.2g)의 현탁액에, 빙냉하에 트리플루오로아세트산(2.4ml)을 적가한다. 주위온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 이소프로필 에테르(200ml)에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 물(30ml)에 용해시키고 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2로 조정한 다음, 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 생성물을 5% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시키고 이소프로필 알콜을 증발시킨다. 수성층을 동결 건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(131.3mg)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1650cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.16 및 3.32(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(3H, s), 4.51(2H, s), 4.93 및 5.21(2H, ABq, J=15Hz), 5.14(1H, d, H=5Hz), 5.78(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, d, J=3Hz), 6.95(1H, s), 7.77(1H, d, J=3Hz)

실시예 139

테트라하이드로푸란(1ml)중에서 N,N-디메틸포름아미드(0.158ml) 및 포스포릴 클로라이드(0.187ml)로부터 제조된 빌스마이어 시약의 현탁액에 빙탱하에 교반하면서 테트라하이드로푸란(4ml)중 4-클로로-2-디플루오로메톡시이미노-3-옥소부티르산(0.4g)의 용액을 가한다. 동일온도에서 30분 동안 교반한 후, 화성화 산 용액을 빙냉하에 테트라하이드로푸란(20ml)중 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염 (0.80g) 및 N-(트리메틸실릴)아세트아미드(2.9g)의 용액에 가한다. 혼합물을 동일온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 주위온도에서 N,N-디메틸아세트아미드(2.3ml)중 티오우레아(230mg)의 용액을 가한다. 30 내지 35℃에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 n-헥산(30ml) 및 디이소프로필 에테르(50ml)의 혼합물에 붓는다. 침전된 매스를 에틸 아세테이트로 연마하고 감압하에 건조시킨다. 건조된 유리상 매스를 물(20ml)에 용해시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음, 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2.0으로 조정하고, 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 컬럼을 물로 세척하고 목적 화합물을 30% 수성메탄올로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고, 잔사를 동결 건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.25g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3400, 1770, 1660, 1600, 1530cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.20 및 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 4.10(3H, s), 5.25(1H, d, J=5Hz), 5.25 및 5.50(2H, ABq, J=14Hz), 5.85(1H, d, J=5Hz), 6.75(1H, t, J=72Hz), 7.20(1H, s), 8.17(2H, m)

실시예 140

제조예 27의 방법과 유사한 방법에 따라 3급-부틸 2-메톡시이미노-3-페닐이미노부티레이트로부터 미리 제조된 4-클로로-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산을 실시예 139의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트와 반응시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미노]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-셈펨-4-카복실레이트 (신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1775, 1660, 1600cm-1

하기의 화합물들(실시예 141 내지 177)은 실시예 139의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 141

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-아세트이미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1785, 1675cm-1

실시예 142

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-티에타닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1770, 1660, 1605cm-1

실시예 143

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산 염(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3400, 1770, 1650cm-1

실시에 144

7β-[2-(2-사이클로로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1670cm-1

실시예 145

7β-[2-(2-테트라하이드로피라닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-2-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 3150, 1775, 1675cm-1

실시예 146

7β-[2-(2-디플루오로메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1780, 1660cm-1

실시예 147

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1650, 1610, 1530cm-1

실시예 148

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1610, 1530cm-1

실시예 149

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-테트라하이드로피라닐옥시임노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1680, 1620cm-1

실시예 150

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1600cm-1

실시예 151

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노))아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3320, 1775, 1660, 1620, 1600cm-1

실시예 152

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체9

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1670, 1610cm-1

실시예 153

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3250, 3100, 1770, 1662, 1608cm-1

실시예 154

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3260, 1765, 1660, 1605cm-1

실시예 155

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3200, 1765, 1660, 1600cm-1

실시예 156

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 황산염(신 이성체).

NMR(D2O, δ) : 3.33 및 3.57(2H,, ABq, J=18Hz), 4.15(3H, s), 5.30(1H, d, J=5Hz), 5.47(2H, 브로드 s), 5.87(1H, d, J=5Hz), 6.73-6.90(1H, m), 7.0(1H, t, J=71Hz), 7.40(1H, s), 8.20-8.35(2H, m)

실시예 157

7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3350, 1775, 1660, 1580cm-1

실시예 158

7β-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-3급-부톡시 카보닐메톡시이미노 아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1770, 1670, 1605cm-1

실시예 159

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1660, 1610cm-1

실시예 160

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1775, 1675, 1605cm-1

실시예 161

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-디플루오르(메톡시이미노]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665cm-1

실시예 162

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리하이드로클로라이드(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1630cm-1

실시예 163

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660cm-1

실시예 164

IR(뉴졸) : 1760, 1660, 1600cm-1

실시예 165

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐 메톡시이미노아세트아미노]-3-(3-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리하이드로클로라이드(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1715, 1670, 1630cm-1

실시예 166

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트ㆍ트리플루오로아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1795, 1725, 1675, 1615cm-1

실시예 167

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리플루오로아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3200, 1790, 1720, 1680cm-1

실시예 168

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1650cm-1

실시예 169

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660, 1605cm-1

실시예 170

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640, 1600cm-1

실시예 171

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·트리플루오로아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1675cm-1

실시예 172

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-4-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1665, 1600cm-1

실시예 173

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1640, 1600cm-1

실시예 174

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1655cm-1

실시예 175

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1650cm-1

실시예 176

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1665, 1605cm-1

실시예 177

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1665, 1600cm-1

하기의 화합물들(실시예 178 내지 185)은 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 178

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1785, 1720, 1670, 1620, 1530cm-1

실시예 179

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1675, 1630cm-1

실시예 180

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로 아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1670, 1625, 1600cm-1

실시예 181

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로 아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1685, 1670cm-1

실시예 182

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로 아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1790, 1720, 1685, 1605cm-1

실시예 183

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로 아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1680, 1600cm-1

실시예 184

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

실시예 185

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로 아세테이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

실시예 186

메탄올(50ml) 및 테트라아이드로푸란(10ml)의 혼합물중 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트트리플루오로아세테이트(신 이성체, 4.9g)의 혼합물에 진한 염산(2.13g)을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)를 가하고 혼합물을 5%중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.0으로 조정한다. 유기층울 분리하여 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체, 3.66g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1785, 1720, 1670, 1620, 1530cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 2.00((2H, m), 2.32(2H, m), 3.50(2H, m), 3.85(3H, s), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.30-6.32(5H, m), 6.73(1H, s), 6.87(1H, t, J=2Hz), 6.95(1H, s), 7.42(10H, m), 8.45(1H, d, J=2Hz), 7.55(1H, d, J=2Hz), 9.58(1H, d, J=8Hz)

실시예 187

실시예 186의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1675, 1630cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 1.82-2.48(4H, m), 3.48(2H, 브로드 s), 3.83(3H, s), 4.49(2H, s), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, m), 5.48(2H, 브로드 s), 5.90-6.18(2H, m), 5.93(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.86(1H, s), 6.91(1H, s), 7.18-7.57(10H, m), 8.33(1H, s), 8.43(1H, s), 9.74(1H, d, J=8Hz).

실시예 188

실시예 186의 방법과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1670, 1625, 1600cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 1.72-2.53(4H, m), 3.50(2H, 브로드 s), 3.79(6H, s), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, m), 5.47(2H, 브로드 s), 5.80-6.18(3H, m), 6.86(1H, s), 6.91(1H, s), 7.12-7.56(10H, m), 8.33(1H, s), 8.44(1H, s), 9.68(1H, d, J=8Hz).

실시예 189

4-하이드록시메틸-1-메틸피라졸(2.5ml)을 주위온도에서 아세톤(2.5ml)중 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체, 2.5g) 및 요오드화나트륨(0.553g)의 용액에 가한다. 12시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란키 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해 시키고 용액을 암버라이드 IRA-400(CF3COO○형태)상에서 컬럼 크로마토그래피하고 테트라하이드로푸란으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체, 2.25g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1685, 1670cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 1.87-2.52(4H, m), 3.83(2H, s), 3.82(3H, s), 4.42(2H, s), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, m), 5.43(2H, 브로드 s), 5.87(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.88-6.18(2H, m), 6.93(1H, s), 7.18-7.52(11H, m), 8.26(1H, s), 8.40(1H, s), 8.48(1H, s), 9.64(1H, d, J=7Hz)

하기의 화합물들(실시예 190 내지 198)은 실시에 189의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 190

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체, 2.25g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 1790, 1720, 1685, 1605cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 3.49 및 3.76(2H, ABq, J=18Hz), 3.74(6H, s), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.24 및 5.49(2H, ABq, J=16Hz), 5.77(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.86(1H, s), 6.92(1H, s), 6.97(1H, t, J=79Hz), 7.01-7.56(25H, m), 8.13(1H, s), 8.31(1H, s), 8.83(1H, s), 9.78(1H, d, J=8Hz)

실시예 191

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로펜텐-1-일옥시임노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1680, 1600cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 1.72-2.50(4H, m) 3.40(2H, 브로드 s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 5.10-5.51(3H, m), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.75-6.12(3H, m), 6.87(1H, s), 7.10-7.52(1H, m), 8.13(1H, s), 8.31(1H, s), 8.42(1H, s), 9.55(1H, d, J=8Hz).

실시예 192

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1785, 1720, 1670, 1620, 1530cm-1

실시예 193

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1675, 1630cm-1

실시예 194

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오 아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1670, 1625, 1600cm-1

실시예 195

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

실시예 196

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

실시예 197

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1660, 1600cm-1

실시예 198

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노 아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1675, 1605cm-1

하기의 화합물들(실시예 199 내지 208)은 실시예 139의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 199

IR(뉴졸) : 3300, 1785, 1720, 1670, 1620, 1530cm-1

실시예 200

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1675, 1630cm-1

실시예 201

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1670, 1625, 1600cm-1

실시예 202

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-하이드록시메틸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1685, 1670cm-1

실시예 203

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1790, 1720, 1685, 1605cm-1

실시예 204

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로 아세테이트클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785, 1720, 1680, 1600cm-1

실시예 205

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

실시예 206

IR(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

실시예 207

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1660, 1600cm-1

실시예 208

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1675, 1605, 1605cm-1

실시예 209

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 요오다이드(신 이성체, 5.3g) 및 N,N-디메틸포름아미드(50ml)의 혼합물을 -33℃에서 교반하고, 삼염화인(1.68g)을 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 동일온도에서 10분동안 교반하고 물(400ml)에 붓는다. 침전물을 여과하여 모아 물로 세척하여 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜펜-1-일옥시이노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(산 이성체, 4.95g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 2.20(2H, m), 2.32(2H, m), 3.30-3.75(2H, m), 3.85(3H, s), 5.30(1H, d, J=5Hz), 5.30-6.27(5H, m), 6.90(1H, t, J=2Hz), 6.98(1H, s), 7.43(11H, m), 8.45(1H, d, H=2Hz), 8.54(1H, s), 8.54(1H, m), 9.68(1H, d, J=8Hz)

실시예 210

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(신 이성체, 4.9g)를 테트라하이드로푸란(18.75ml) 및 물(1.25ml)에 용해시키고, 용액을 이온-교환수지 “암버라이트 IRA-400”(상품명 Rohm and Hass Co.의 제품)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 물 및 테트라하이드로푸란(1:15)의 혼합물로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필에테르로 연마하여 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체, 5.0g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 2017(2H, m), 2.33(2H, m), 3.43(2H, m), 3.82(3H, s), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.33-6.25(5H, m), 6.85(1H, t, J=2Hz), 7.37(11H, m), 8.32(1H, d, J=2Hz), 8.47(1H, 브로드 s), 8.47(1H, m), 9.62(1H, d, J=8Hz)

하기의 화합물들(실시예 211 내지 231)은 실시예 209의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 211

IR(뉴졸) : 3400, 1770, 1660, 1600, 1530cm-1

실시예 212

7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트산 염(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1785, 1675cm-1

실시예 213

IR(뉴졸) : 1770, 1660, 1605cm-1

실시예 214

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1650, 1610, 1530cm-1

실시예 215

IR(뉴졸) : 3300, 1770,1660, 1610, 1530cm-1

실시예 216

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-테트라하이드로푸란피라닐옥시아미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1680, 1620cm-1

실시예 217

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아세트아미도]-3-(2,5-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1600cm-1

실시예 218

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2, 5-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1670,1610cm-1

실시예 219

IR(뉴졸) : 3250, 3100, 1770, 1662, 1608cm-1

실시예 220

IR(뉴졸) : 3200, 1765, 1660, 1600cm-1

실시예 221

NMR(D2O, δ) : 3.33 및 3.57(2H, ABq, J=18Hz), 4.15(3H, s)〈 5.30(1H, d, J=5Hz), 5.47(2H, 브로드 s), 5.87(1H, d, J=5Hz), 6.73-6.90(1H,), 7.0(1H, t, J=71Hz), 7.40(1H, s), 8.20-8.35(2H, m)

실시예 222

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1660, 1600cm-1

실시예 223

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1675, 1605cm-1

실시예 224

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1660, 1610cm-1

실시예 225

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도티아졸-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1775, 1675, 1605cm-1

실시예 226

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시아미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리하이드로클로라이드(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1715, 1670, 1630cm-1

실시예 227

벤즈하이드릴 7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이노)아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 1795, 1725, 1675, 1615cm-1

실시예 228

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1650cm-1

실시예 229

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640, 1600cm-1

실시예 230

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1665, 1650cm-1

실시예 231

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1640, 1600cm-1

하기의 화합물들(실시예 232 내지 233)은 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.

실시예 232

IR(뉴졸) : 3250, 1765, 1660, 1600cm-1

실시예 233

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-메톡시-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1375, 1605cm-1

실시예 234

탄산나트륨(6.06g)을 물(105ml)중 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 황산염(신 이성체)(35g)의 현탁액에 가한 다음, 용액을 3 내지 5℃에서 14시간 동안 정지시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 냉수(50ml)로 세척하고 건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 이수화물의 결정(신 이성체)(23.8g)을 수득한다.

융점 : 249 내지 251℃

IR(뉴졸) : 3480,3150,1775,1650,1610,1530cm-1

실시예 235

1N 염산(3.9ml)을 물(50ml)중 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 이수화물(신 이성체)(2g)의 용액에 가한다. 생성된 수용액을 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(신 이성체)(2.1g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3120, 1780, 1670, 1630, 1530cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.28 및 3.60(2H,ABq,J=18Hz), 4.31(3H,s), 5.30(1H,d,J=5Hz), 5.35 및 5.53(2H,ABq,J=14Hz), 5.87(1H,d,J=5Hz), 6.80(1H,t,J=3Hz), 6.87(1H,t,J=72Hz), 7.37(1H,s), 8.23(2H,d,J=3Hz).

실시예 236

실시예 235의 방법과 유사한 방법에 따라, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 이수화물(신 이성체)(1g)를 1N 염산(3.9ml)으로 처리하여 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 디하이드로클로라이드(신 이성체)(1.02g)를 수득한다.

IR(뉴졸) : 3200(브로드), 1780, 1670, 1630, 1540cm-1

NMR(D2O, δ) : 3.33 및 3.65(2H,ABq,J=18Hz), 4.15(3H,s), 5.33(1H,d,J=5Hz), 5.52(2H,s), 5.88(1H,d,J=5Hz), 6.82(1H,t,J=3Hz), 6.98(1H,t,J=72Hz), 7.42(1H,s), 8.25(2H,d,J=3Hz).

제조예 31

2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트산(100g)(신 이성체)(RS 혼합물), (R)-+-1페닐에틸아민(38.8g) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반한다. 용액으로부터 결정으로 석출된 침전물을 여과하여 모아 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 이의 조 염(50g)을 수득한다. 염을 환류하에 에탄올(750ml)에 용해시킨 후, 냉각시킨다. 첫 번째 침전물을 여과하고 여액을 주위온도에서 4일 동안 정치시킨다. 용액으로부터 결정으로 석출된 침전물을 여과하여 모아 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트산의 하나의 이성체의 (R)-(+)-1-페닐에틸아민염(17.3g)(신 이성체)를 수득한다.

에틸 아세테이트(200ml) 및 물(200ml)중 상기에서 수득된 염(17g)의 용액에 중탄산나트륨(7.1g)을 가하고 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반한다. 수성층을 분리하여 6N 염산을 사용하여 pH 2.5로 조정한다. 침전물을 여과하여 모아 물로 세척하여 2-(포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트산의 하나의 이성체(11.2g)(신 이성체)를 수득한다.

융점 : 160℃(분해)

[α]D=-25.5°(C=1.0%,MeOH : H2O=1:1)

IR(뉴졸) : 3200, 3100, 3050, 2570, 2400, 1705, 1690, 1590, 1550cm-1

이하에서 이 성체는 “A 이성체”라 칭하며, 이 이성체로부터 유도된 화합물도 또한 “A 이성체”라 칭한다.

제조예 3

에탄올(500ml)중 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-일옥시이미노)아세트산(신 이성체, RS 혼합물)(100g) 및 (S)-(-)-1-페닐에틸아민(38.8g)의 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반한다. 용액으로부터 결정으로 석출된 침전물을 여과하여 모아 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 이의 조 염(71.7g)을 수득한다.

염(70g)을 환류하에 에탄올(1050ml)에 용해시킨 다음 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-2-(사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트산의 다른 이성체의 (S)-(-)-1페닐에틸아민염(31.5g)을 수득한다.

수득된 염(30g)을 제조예 31의 방법과 유사한 방법에 따라 유리산으로 전환시켜 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-1-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트산의 또다른 이성체(신 이성체(19.36g)를 수득한다.

융점 : 164℃(분해)

[α]D=+22.3°(C=1.0%,MeOH : H2O=1:1)

IR(뉴졸) : 3200, 3100, 3050, 2570, 2400, 1715, 1710, 1595, 1560cm-1

이하에서 이 이성체는 “B 이성체”라 칭하며, 이 이성체로부터 유도된 화합물도 또한 “B 이성체”라 칭한다.

실시예 237

N,N-디메틸포름아미도(0.75g) 및 포스포릴 클로라이드(1.57ml)를 통상적인 방법으로 혼합하여 빌스마이어 시약을 제조하고 생성된 빌스마이어 시약을 무수 에틸 아세테이트(22ml)에 현탁시킨다. 현탁액에 빙냉하에 교반하면서 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트산(A 이성체)(신 이성체)(2.3g)을 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 활성화 산 용액을 제조한다. 에틸 아세테이트(50ml)중 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염(4.7g) 및 N-모노(트리메틸실릴)아세트아미도(11.8g)의 용액에 3℃에서, 상기 제조된 활성화 산 용액을 가한다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디이소프로필 에테르(500ml)에 붓는다. 침전물을 여과하여 모으고 연속적으로 디이소프로필에테르로 세척하여 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(A 이성체)(신 이성체)(6.02g)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3100, 1780, 1660, 1540cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 2.07(2H,m), 2.30(2H,m), 3.38(2H, 브로드 s), 4.03(3H,s), 5.17(1H,d,J=5Hz), 5.40(1H,m), 5.53(2H, 브로드 s), 5.87(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 5.95(2H,m), 6.87(1H,t,J=3Hz), 7.32(1H,s), 8.47(1H,s), 8.57(1H,d,J=3Hz), 9.60(1H,d,J=8Hz)

실시예 238

실시예 237의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트산(B 이성체)(신 이성체) 및 7β-아미노-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산)염으로부터 7β-[2-(2포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산염(B 이성체)(신 이성체)을 수득한다.

IR(뉴졸) : 3150,1780,1660,1540cm-1

NMR(DMSO-d6, δ) : 2.10(2H,m), 2.33(2H,m), 3.40(2H, 브로드 s), 4.07(3H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.22(1H,m), 5.57(2H, 브로드 s), 5.93(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 5.80-6.20(2H,m), 6.90(1H,t,J=3Hz), 7.35(1H,s), 8.50(1H,s), 8.67(1H,d,J=3Hz), 9.60(1H,d,J=8Hz)

실시예 239

진한 염산(4.1g)을 메탄올(60ml)중 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 트리플루오로아세트산 염(A 이성체)(신 이성체)(5.8g)의 용액에 가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물(60ml)을 가하고 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH2.0으로 조정한다. 수용액을 분리하여 거대다공성 비이온성 흡착수지 “다이아이온 HP-20”(120ml)상에서 컬럼 크로마토그래피하고 30% 메탄올 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 농축시킨 다음, 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(A 이성체)(신 이성체)(1.1g)를 수득한다.

[α]D=+38.5°(C=1.0%,MeOH : H2O=1:1)

IR(뉴졸) : 3300,1770,1660,1610,1530cm-1

NMR(D2O-NaHCO3, δ) : 2.10(2H,m), 2.34(2H,m), 3.13 및 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 4.06(3H,s), 5.16(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,m), 5.18 및 5.48(2H,ABq,J=14Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz), 5.88(1H,m), 6.10(1H,m), 6.70(1H,t,J=3Hz), 6.86(1H,s), 8.10(2H,m)

실시예 240

실시예 239의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-사이클로펜텐-1-일옥시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(B 이성체)(신 이성체)를 수득한다.

[α]D=+64°(C=1.0%,MeOH : H2O=1:1)

IR(뉴졸) : 3250,1760,1660,1600,1615cm-1

NMR(D2O-NaHCO3, δ) : 2.10(2H,m), 2.32(2H,m), 3.13 및 3.42(2H,ABq,J=18Hz), 4.06(3H,s), 5.16(1H,d,J=5Hz), 5.30(1H,m), 5.20 및 5.43(2H,ABq,J=14Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz), 5.90(1H,m), 6.10(1H,m), 6.70(1H,t,J=3Hz), 6.87(1H,s), 8.10(2H,m)

Claims

일반식(II)의 화합물 또는 이의 아미노 그룹 부위에서 반응성 유도체 또는 이의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 이의 카복시 그룹 부위에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이고; R²는 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이며 ; R³는 저급 알킬이고 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이며 ; R⁶는 COO
, 카복시 또는 보호된 카복시이고 ; X
는 음이온이며 ; n은 0 또는 1이고 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 R⁵는 아미노이며, (ii) R⁶가 COO
인 경우, n은 0이고 ; (iii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(I_a)의 화합물 또는 이의 염으로부터 R_a ⁶에서의 아미노 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I_b)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R²는 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이고 ; R³는 저급 알킬이며 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R⁶는 COO
, 카복시 또는 보호된 카복시이고 ; X
는 음이온이며; n은 0 또는 1이고 ; R_a ¹는 보호된 아미노이며 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 R⁵는 아미노이며 ; (ii) R⁶가 COO
인 경우, n은 0이고; (iii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R²는 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이며; R³는 저급 알킬이고 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이며 ; R⁶는 COO
, 카복시 또는 보호된 카복시이고; X
는 음이온이며 ; n은 0 또는 1이고 ; R_a ⁶는 카복시 또는 보호된 카복시이며 ; Y는 이탈 그룹이고 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 R⁵는 아미노이며, (ii) R⁶가 COO
인 경우, n은 0이고; (iii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(I_c)의 화합물 또는 이의 염으로부터 R_b ⁶에서의 카복시 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I_d)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R²는 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이며 ; R³는 저급 알킬이고 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이며 ; R_c ⁶는 COO
또는 카복시이고 ; X
는 음이온이며 ; n은 0 또는 1이고, 단 일반식(I_c)에서는 1이며; R_b ⁶는 보호된 카복시이며 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 R⁵는 아미노이며, (ii) R_c ⁶가 COO
인 경우, n은 0이고 ; (iii) R_c ⁶가 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(I_e)의 화합물 또는 이의 염으로부터 하이드록시 보호 그룹인 R_a ²를 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I_f)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R³는 저급 알킬이며 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R⁶는 COO
, 카복시 또는 보호된 카복시이고 ; X
는 음이온이고 ; n은 0 또는 1이며 ; 단, R⁶가 COO
인 경우, n은 0이고 ; R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(I_g)의 화합물 또는 이의 염으로부터 R_a ⁵에서의 아미노 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I_h)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이며 ; R²는 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이고 ; R³는 저급 알킬이며 ; R⁴는 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R⁶는 COO
, 카복시 또는 카복시이며 ; X
는 음이온이고 ; n은 0 또는 1이며 ; R_a ⁵는 보호된 아미노이고 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 ; (ii) R⁶가 COO
인 경우, n은 0이며; (iii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(I_i)의 화합물 또는 이의 염으로부터 R_b ²에서의 카복시 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I_j)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R²는 카복시(저급)알킬이며 ; R³는 저급 알킬이고; R⁶는 COO
, 카복시 또는 카복시이며; X
는 음이온이고; n은 0 또는 1이며 ; R_b ²는 보호된 카복시(저급)알킬이고 ; (i) R⁶가 COO|
인 경우, n은 0이며 ; (ii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I_k)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이며 ; R²는 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이고 ; R³는 저급 알킬이며 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R⁶는 COO
, 카복시 또는 카복시이며 ; X
는 음이온이고; n은 0 또는 1이며 ; Z는 산 잔기이고 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 R⁵는 아미노이며; (ii) R⁶가 COO
인 경우, n은 0이고 ; (iii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노이며 ; R²는 수소, 하이드록시 보호 그룹, 저급 알킬, 디할로겐화 저급 알킬, 사이클로(저급)알케닐, 티에타닐, 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이고 ; R³는 저급 알킬이며 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 보호된 아미노이고 ; R⁶는 COO
, 카복시 또는 보호된 카복시이며 ; X
는 음이온이고 ; n은 0 또는 1이며 ; 단, (i) R²가 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬인 경우, R⁴는 수소이고 R⁵는 아미노이며 ; (ii) R⁶가 COO
인 경우, n은 0이고 ; (iii) R⁶가 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.