KR0133560B1 - 세펨 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

세펨 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

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KR0133560B1
KR0133560B1 KR1019880011743A KR880011743A KR0133560B1 KR 0133560 B1 KR0133560 B1 KR 0133560B1 KR 1019880011743 A KR1019880011743 A KR 1019880011743A KR 880011743 A KR880011743 A KR 880011743A KR 0133560 B1 KR0133560 B1 KR 0133560B1
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후지사와 도모기찌로
후지사와 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

요약없음

Description

세펨 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 항미생물 활성을 갖는 신규한 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 사람 또는 동물의 감염성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한 목적은 다수의 병원성 미생물에 대해 활성이 높은 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은, 활성 성분으로서 당해 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다해 세펨 화합물을 감염된 사람 또는 동물에 투여함을 특징으로 하여, 병원성 미생물에 의한 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세펨 화합물은 신규하며 하기 일반식(I)으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고,
R2는 하나 이상의 적당한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬이고,
R3은 COO
Figure kpo00002
, 카복시 또는 보호된 카복시이고,
R4는 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고,
R5는 아미노 또는 보호된 아미노이고,
R6은 수소 또는 저급 알킬이고,
X
Figure kpo00003
는 음이온이고,
n은 0 또는 1이며,
단, (Ⅰ) R3이 COO
Figure kpo00004
인 경우, n은 0 이고, (II) R3이 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다. 목적 화합물(I)에 관하여 하기 점을 주지해야 한다.
즉, 목적 화합물(I)에는 신(syn) 이성체, 안티(anti) 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 신 이성체는 일반식
Figure kpo00005
(여기서, R1및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 같다)의 부분 구조를 갖는 하나의 기하학적 이성체를 의미하고, 안티 이성체는 일반식
Figure kpo00006
(여기서, R1및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 같다)의 부분 구조를 갖는 또 다른 기하학적 이성체를 의미하며, 이러한 기하학적 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 명세서 및 특허청구범위에서, 이러한 기하학적 이성체 및 이들의 혼합물의 부분구조는 편리하게 하기 일반식으로 나타낸다.
Figure kpo00007
(상기식에서, R1및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 같다)
주목해야 할 또 다른 사항은 화합물(I)의 파라졸리오 잔기가 호변이성체 형태로 존재할 수도 있고, 이러한 호변이성체의 평형은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다.
Figure kpo00008
(상기식에서, R4,R5및 R6는 각각 위에서 정의한 바와 같다)
상기 두 호변이성체는 본 발명의 범위에 포함되지만, 본 명세서 및 특허청구 범위에서 목적화합물(I)은 일반식(A)의 파라졸리오 그룹의 한 가지 표현으로 편리하게 나타낸다.
본 발명의 세펨 화합물(I)은 하기 반응 도식에 예시한 것과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 1
Figure kpo00009
또는 아미노 그룹에서 반응성인 또는 카복시 그룹에서의 반응성인 이의 유도체, 또는 이의 염, 이의 유도체 또는 이의 염.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기식에서
R1, R2, R3, R4,R5, R6, X
Figure kpo00013
및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
R1 a은 보호된 아미노이고,
R3 a는 카복시 또는 보호된 카복시이고,
R3 b는 보호된 카복시이고,
R3 c는 COO
Figure kpo00014
또는 카복시이고,
R4 a는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고,
R4 b는 하이드록시(저급)알킬이고,
R5 a은 보호된 아미노이며,
Y는 이탈 그룹이다.
출발 화합물(II) 또는 이의 염은 신규하며 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
방법 A
Figure kpo00015
방법 3
Figure kpo00016
상기식에서, R3,R3 b,R3 c,R4,R4 a,R4 b,R5,R5 a,R6,X
Figure kpo00017
및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같고, R7은 보호된 아미노이고, Z는 이탈그룹이다.
출발 화합물(V) 또는 이의 염중 일부는 신규한 것이고 이들은 하기에 설명될 제조 실시예에 나타낸 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
목적 화합물(I)의 약제학적으로 허용가능한 염중 적합한 것은 통상적으로 무-독성인 일염 또는 이염이고, 여기서는 알칼리 금속성(예 ; 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예 ; 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기염(예 ; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-벤질-에틸렌디아민염 등), 유기산 부가염( 예 ; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젤설포네이트, 톨루엔설포네이트등), 무기산 부가염(예 ; 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등) 및 아미노산과의 염(예 ; 아르기님 염, 아스파르트산 염, 글루탐산염 등)등이 포함된다.
본 명세서에서 상기 및 하기 설명에 있어서, 다양한 정의에 적합한 예는 다음과 같이 상세히 설명된다 :
저급이란 용어는, 다른 지시가 없는 한 1내지 6개의 탄소원자(들)를 의미한다.
보호된 아미노에서 적합한 보호그룹에는 모노 또는 디 또는 트리페닐(저급)알킬과 같은 아르(저급)알킬, (예 ; 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등), 하기 설명된 것과 같은 아실 등이 포함될 수 있다.
적합한 아실은 카복실산, 탄산, 카밤산, 설폰산 등으로부터 유도된 지방족아실, 방향족 아실, 아릴지방족 아실 및 헤테로사이틀릭-지방족 아실일 수 있다.
상기와 같이 설명된 아실그룹중의 적합한 예에는 저급 알카노일(예 ; 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 피발로일 등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알카노일(예 ; 클로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 저급 알콕시카보닐(예 ; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알콕시카보닐(예 ; 클로로메톡시카보닐, 디클로로에톡시카보닐, 트리클로로에톡시카보닐 등), 아로일(예 ; 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일 등), 페닐(저급)알카노일과 같은 아르(저급)알카노일(예 ; 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등), 아릴옥시카보닐(예 ; 펜옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등), 펜옥시(저급)알카노일과 같은 아릴옥시(저급)알카노일(예 ; 펜옥시아세틸, 펜옥시프로피오닐 등), 아릴글리옥실로일(예; 페닐글리옥실로일, 나프틸글리옥실로일 등), 니트로 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 페닐(저급)알콕시카보닐과 같이 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알콜시카보일(예; 벤질옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐 등), 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸리알세틸, 트리아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴프로피오닐, 저급 알킬설포닐(예; 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 펜틸설포닐, 부틸설포닐 등), 아릴설포닐(예; 페닐설포닐, 톨릴설포닐, 크실릴설포닐, 나프틸설포닐 등), 페닐(저급)알킬설포닐과 같은 아르(저급)알킬설포닐(예; 벤질설포닐, 펜에틸설포닐, 벤즈하이드릴설포닐 등) 등일 수 있다.
상기와 같이 정의된 보호된 아미노의 바람직한 예는 아르(저급)알칼아미노 및 저급 알카노일아미노, 보다 바람직하게는 트리페닐-(C1-C4)알킬아미노 및 C1-C4알카노일아미노, 가장 바람직하게는 트리틸아미노, 포름아미도 및 아세트아미도일 수 있다.
적합한 보호된 카복시는 에스테르화된 카복시 그룹 등 일 수 있고, 이들 에스테르화된 카복시 그룹에서 에스테르 부분의 구체적인 예는, 적합한 치환제(들)를 가질 수 있는 저급 알킬 에스테르(예; 메틸에스테르, 에틸 에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스텔, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 1-사이클로프로필에틸 에스테르 등), 예를 들어, 저급 알카노일 옥시(저급)알킬 에스테르(예; 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴 옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스텔, 1-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르 등), 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르(예; 2-메틸에틸 에스테르 등)또는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 에스테르(예; 2-요오드-에틸 에스테르, 2, 2, 2-트리클로로에틸 에스테르 등); 저급 알케닐 에스테르(예; 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등); 저급 알키닐 에스테르(예; 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등); 적합한 치환제(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르(예; 벤질 에스테르, 4-메톡시-벤질 에스테르, 4-니트로번질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈하이드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3, 4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3, 5-디-3급-부틸벤질 에스테르 등); 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예; 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-4급-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르 등) 등이고, 이중 바람직한 것은 모노 또는 디 또는 트리페닐(C1-C4)알킬 에스테르일 수 있고 가장 바람직한 것은 벤즈하이드릴 에스테르일 수 있다.
적합한 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸, 2-에틸프로필, 헥실등의 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있으며, 여기에서 바람직한 저급 알킬은(C1-C4)알킬일 수 있고 가장 바람직한 것은 메틸일 수 있다.
하나 이상의 적합한 채환체(들)를 가질 수 있는 저급 알킬에서 적합한 치환체(들)의 적합한 예에는 할로겐(예; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)등이 포함될 수 있다.
하나 이상의 적합한 치환체(들)를 갖는 상기 저급 알킬의 적합한 예에는 하나 이상의 할로겐을 갖는 저급 알킬, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로-2플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-플로로메틸-2-요오드-1-브로모에틸, 2-디플루오로부틸, 1-디클로로메틸-1-메틸에틸, 2-플루오로-4-클로로-5-브로모펜틸, 1-디플루오로-2-에틸프로필, 2-플루오로-3-요오드헥실 등이 포함될 수 있고, 여기에서 바람직한 것은 1 내지 3개의 할로겐을 갖는(C1-C4)알킬일 수 있고, 보다 바람직하게는 디할로(C1-C4)알킬일 수 있고, 가장 바람직하게는 디플루오로메틸일 수 있다.
적합한 하이드록시(저급)알킬에는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)에틸, 1-하이드록시부틸, 1-하이드록시-메틸-1-메틸에틸, 3-하이드록시펜틸, 3-하이드록시-2-에틸프로필, 6-하이드록시헥실 등이 포함될 수 있고, 여기에서 바람직한 것은 하이드록시(C1-C4)알킬일 수 있고 가장 바람직하게는 2-하이드록시 에틸일 수 있다.
적합한 보호된 하이드록시(저급)알킬에는 아실옥시(저급)알킬등이 포함되며, 여기에서 적합한 아실부분은 상기 보호된 아미노에 대한 예와 같은 것을 언급할 수 있고, 아실옥시(저급)알킬의 적합한 예에는 저급 알카노일옥시(저급)-알킬[예; 포밀옥시메틸, 1-포밀옥시에틸, 2-포밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 3-아세톡시프로필, 1-(프로피오닐옥시메틸)에틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-헥사노일옥시부틸, 1-피발로일옥시메탈-1-메틸에틸, 3-포밀옥시펜틸, 3-포밀옥시-2-에틸프로필, 6-아세톡시헥실 등], 카바모일옥시(저급)알킬[예; 카바모일옥시메틸, 1-카바모일옥시에틸, 2-카바모일옥시에틸, 3-카바모일옥시프로필, 1-(카바모일옥시메틸)에틸, 1-카바모일옥시부틸, 1-카바모일옥시메틸-1-메틸에틸, 3-카바모일옥시펜틸, 3-카바모일옥시-2-에틸프로필, 6-카바모일옥시헥실 등] 등이 있으며, 여기에서 바람직한 것은(C1-C4)-알카노일옥시(C1-C4)알킬 또는 카바모일옥시(C1-C4)알킬일 수 있고 가장 바람직하게는 2-포밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸 또는 2-카바모일옥시에틸일 수 있다.
적합한 음이온은 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메틴설포네이트, 벤젤설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트 등일 수 있다.
적합한 이탈 그룹은 할로겐(예; 염소, 브롬, 요오드 등), 설포닐옥시와 같은 아실옥시(예; 벤젤설포닐옥시, 포실옥시, 메실옥시 등), 저급 알카노일옥시(예; 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등) 등과 같은 것일 수 있다.
본 발명의 목적 화합물을 제조하는 방법은 하기에 상세히 설명된다.
방법 1
목적 화합물(Ⅰ) 또는 이의 염은 화합물(Ⅱ) 또는 아미노 그룹에서 반응성인 이의 유도체 또는 이의 염을 화합물(Ⅲ) 또는 카복시 그룹에서 반응성인 이의 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 아미노 그룹에서 반응성인 적합한 유도체에는, 화합물(Ⅱ)를 알데하이드, 케톤 등의 카보닐 화합물과 반응시켜 형성된 시프 염기형 아미노 또는 이의 호변성 엔아민 형 이성체; 화합물(Ⅲ)를 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등의 실릴 화합물과 반응시켜 형성된 실릴 유도체; 화합물(Ⅱ)를 삼염화인 또는 포스겐등과 반응세켜 형성된 유도체가 포함될 수 잇다.
화합물(Ⅱ) 및 이의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대해 예시된 것을 언급할 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 카복시 그룹에서 반응성인 적합한 유도체에는 산 할라이드, 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 등이 포함된다. 반응성 유도체의 적합한 예는 산 클로라이드; 산 아자이드; 치환된 인산(예; 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인상 등)과 같은 산과 혼합된산 무술물, 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산(예; 메탄설폰산 등), 지방족 카복실산(예; 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등) 또는 방향족 카복실산(예; 벤조산 등); 대칭적 산 무수물; 이미다졸; 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸과의 활성 아미드; 또는 활성 에스테르(예; 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-]에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2, 4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페날 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등), 또는 N-하이드록시 화합물(예; N, N-디메틸-하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시-석신이미드, N-하이드록시 프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등)과의 에스테르 등이다. 이러한 반응성 유도체는 사용된 화합물(Ⅲ)의 종류에 따라 이들중에서 임의로 선택될 수 있다.
화합물(Ⅲ) 및 이의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대해 예시된 것을 언급할 수 있다.
반응은 일반적으로 통상의 용매, 예를들어 물, 알콜(예; 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌글로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 역효과를 주지 않는 다른 유기 용매중에서 수행한다. 이러한 통상의 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용할 수도 있다.
당해 반응에서, 화합물(Ⅲ)이 유리산 형태 또는 이의 염 형태로 사용되는 경우, 반응을 바람직하게는 통상의 축합제, 예를 들어, N, N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸 아미노사이클로헥실)카보디이미드; N, N'-디에틸 카보디이미드, N, N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N, N'-카보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸폴리포스 페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화 인(포스포릴 클로라이드); 삼염화 인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트(예; 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르 메이트 등); 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 수산화물 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N, N-디메틸포름아미드를 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인, 메탄설포닐 클로라이드 등과 반응시켜 제조한 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등의 존재하에 수행한다.
반응은 또한, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬 모르폴린, N, N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 보통 냉각 내지 가온하에 수행한다.
방법 2
목적 화합물(Ib) 또는 이의 염은 화합물(Ia) 또는 이의 염의 R1 a의 아미노 보호 그룹을 제거반응시켜 제조할 수 있다.
당해 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상의 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함하는 산의 존재하에 수행한다. 적합한 염기에는 무기 염기 및 알칼리 금속(에; 나트륨, 칼슘 등), 알칼리 토금속(예; 마그네슘, 칼슘 등), 이의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민(예; 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1, 5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1, 4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔 등과 같은 유기염기가 포함될 수 있다. 적합한 산에는 유기산(예; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 및 무기산(예; 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등)이 포함된다. 트리할로아세트산(예; 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 등과 같은 루이스 산을 사용하는 제거반응은 바람직하게는 양이온 포착제(trapping agent)(예; 아니솔, 페놀 등)의존재하에 수행한다.
반응은 통상적으로 물, 알콜(예; 메탄올, 에탄올 등), 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물과 같은 용매중에서 또는 반응에 역효과를 내지 않는 기타 용매 중에서 수행한다. 또한 액체 염기 또는 산이 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으면 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
제거 반응에 대해 적용시킬 수 있는 반응 방법에는 화학적 환원 및 촉매적 환원반응이 포함된다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속(예; 주석, 아연, 철 등) 또는 금속성 화합물(예; 염화크롬, 아세트산크롬 등) 및 유기산 또는 무기산(예; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화 수소산 등)의 혼합물이다.
촉매전 환원반응에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매(예; 백금판, 백금해면, 플라티늄 블랙, 콜로이드성 백금, 백금 산화물, 백금선 등), 팔라듐 촉매(예; 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등), 니켈 촉매(예; 환원된 니켈, 니켈 산화물, 라니 니켈 등), 코발트 촉매(예; 환원된 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매(예; 환원된 철, 라니 철 등), 구리 촉매(예; 환원된 구리, 라니 구리, 울맨 구리 등) 등과 같은 통상의 촉매이다.
환원반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N, N-디메틸포름아미드, 또는 이의 혼합물과 같이, 반응에 역효과를 주지 않는 통상의 용매중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원반응에 사용될 상기 언급된 산이 액체인 경우, 이들은 용매로 사용될 수 있다. 추가로, 촉매적 환원 반응에서 사용될 적합한 용매는 상기 언급한 용매 및 디에틸 에테르, 이옥산, 테트라하이트로푸란 등 또는 이의 혼합물과 같은 다른 통상의 용매일 수 있다.
당해 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
본 발명은 R5의 보호된 아미노를 아미노로 전환시키는 경우, R3의 보호된 카복시를 카복시로 전환시키는 경우 및 R4의 보호된 하이드록시(저급)알킬을 하이드록시(저급)알킬로 전환시키는 경우를 발명의 범위내에 포함시킨다.
방법 3
목적 화합물(Ⅰ) 또는 이의 염은 화합물(Ⅳ) 또는 이의 염을 화합물(Ⅴ) 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅳ)의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대해 예시된 것을 언급할 수 있다.
화합물(Ⅴ)의 적합한 염은 유기산 염(예; 포름에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산 염(예; 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등) 등이다.
본 반응은 물, 인산염 완충액, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 포름아미드, N, N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 또는 반응에 역효과를 주지 않는 기타 유기용매, 바람직하게는 극성이 강한 용매중에서 수행할 수 있다. 용매중에서, 친수성 용매는 물과의 혼합물로 사용될 수 있다. 화합물(Ⅴ)이 액체인 경우, 이는 또한 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염과 같은 무기 염기, 트리알킬아민과 같은 유기염기 등의 존재하에서 수행한다. 반응온도는 중요하지 않으나, 반응은 일반적으로 주변온도에서 가온 또는 가열하에 수행한다. 본 반응은 바람직하게는 알칼리 금속 할라이드(예; 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등), 알칼리 금속 티오시아네이트(예; 나트륨 티오시아네이트, 칼륨 티오시아네이트 등) 등의 존재하에 수행한다.
음이온 X
Figure kpo00018
는 이탈 그룹 Y로부터 유도된 것이고 이로부터 통상의 방법에 의해 전환된 것일 수 있다.
방법 4
목적 화합물(Id) 또는 이의 염은 화합물(Ic) 또는 이의 염의 R3 b의 카복시 보호그룹을 제거반응시켜 제조할 수 있다.
당해 반응은 상기에서 언급한 방법 2와 유사한 방법으로 수행할 수 있으므로 당해 반응의 반응 양식 및 반응조건(예 염기, 산, 촉매, 용매, 반응온도 등)은 방법 2에서 설명된 것을 언급한다.
본 발명은 R1및/또는 R5의 보호된 아미노 및/또는 R4의 보호된 하이드록시(저급)알킬이 당해 반응동안 아미노 및/또는 하이드록시(저급)알킬로 전환시키는 경우를 발명의 범위내에서 포함시킨다.
방법 5
목적 화합물(If) 또는 이의 염은 화합물(Ie) 또는 이의 염의 R4 a의 하이도록시 보호그룹을 제거반응시켜 제조할 수 있다.
당해 반응은 상기 언급된 방법 2에서와 유사한 방법으로 수행할 수 있으므로, 당해 방법의 반응양식 및 반응조건(예; 염기, 산, 촉매, 용매, 반응온도 등)은 방법 2에서 설명된 것을 언급한다.
본 발명은 R1및/또는 R5의 보호된 아미노, 및/또는 R3의 보호된 카복시를 당해 반응동안 각각 아미노 및/또는 카복시로 전환시키는 경우를 발명의 밤위내에 포함시킨다.
방법 6
목적 화합물(Ih) 또는 이의 염은 화합물(Ig) 또는 이의 염의 R5 a의 아미노 보호 그룹을 제거반응시켜 제조할 수 있다.
당해 반응은 상기 언급한 방법 2와 유사한 방법으로 수행할 수 있으므로, 당해 반응의 반응양식 및 반응조건(예; 염기, 산, 촉매, 용매, 반응온도 등)은 방법 2에서 설명한 것을 언급한다.
본 발명은 R1의 보호된 아미노 및/또는 R3의 보호된 카복시 및/또는 R4의 보호된 하이드록시(저급)알킬을 당해 반응동안 각각 아미노 및/또는 카복시 및/또는 하이드록시(저급)알킬로 전환시키는 경우를 발명의 범위내에 포함시킨다.
출발 화합물(Ⅱ) 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법 A 내지 C의 반응은 화합물(Ⅰ) 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법 2 내지 6에서 설명한 것과 같은 방법에 따라 수행할 수 있다.
목적 화합물(Ⅰ)의 용도를 명시하기 위한, 본 발명의 대표 화합물(Ⅰ)의 MIC(minimal inhibitory concentration, 최소 억제 농도)에 대한 시험 데이타는 하기와 같다.
시험 방법:
시험관내 항균 활성은 하기 설명과 같이 2배 아가 플레이트 희석 방법에 의해 측정한다.
트립티카제-소이 브로쓰(soy broth)에 각 시험 균주 한 루프(loop)를 밤새 배양시킨 배양액(ml당10생존가능 세포)을 등급화된 농도의 대표 시험 화합물을 함유하는 HI-아가(heart infusion agar) 위에 스트리킹하고 37℃에서 20시간 동안 배양시킨 후 MIC를 μg/ml 단위로 나타낸다.
시험 화합물
(1) 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(실시 예 4의 화합물)
시험 결과
MIC(μg㎖)
Figure kpo00019
치료 요법적 투여를 위하여, 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ) 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은, 활성 성분으로서 상기 화합물을 경구, 비경구 및 외부 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물 형태로 함유하는 통상의 약제학적 제제로 사용한다. 약제학적 제제는 정제, 과립제, 산제, 갭슐제와 같은 고체 형태 또는 액체, 현탁제, 시럽제, 유제, 레몬에이드 등과 같은 액체 형태일 수 있다.
필요한 경우, 상기 제제에 보조제 물질, 안정화제, 습윤제 및 통상적으로 사용되는 기타의 첨가제, 예를 들어, 락토즈, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 슈크로즈, 옥수수 전분, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 땅콩 오일, 올리브유, 카마오버터, 에틸렌 글리콜 등과 같은 것을 포함시킬 수 도 있다.
화합물(Ⅰ)의 투여량은 다양하며 환자의 나이, 상태, 질환의 종류, 적용될 화합물(Ⅰ)의 종류 등에 따라 달라질 수도 있다. 일반적으로, 1일 1mg 내지 약 4000mg 또는 그 이상의 양을 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)의 평균 약 50mg, 100mg, 250mg, 500mg, 1000mg, 2000mg의 단일 투여량으로 병원성 미생물에 의해 감염된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
하기 제조 실시예 및 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
제조실시예 1
아세트산 무수물(11.13㎖) 및 포름산(5.93㎖)의 혼합물을 30분 동안 주변온도에서 교반시킨다. 이 용액에 5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피라졸(5g)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 30 내지 40℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고 수성 중탄산 나트륨을 사용하여 pH를 6으로 조정한다. 유기층을 분리하고 수성층을 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 3회 추출한다. 유기층을 합하여, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켜 5-포름아미도-1-(2-포밀옥시에틸)피라졸(5.18g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 3180, 1705, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 4.21-4.61(4H,m), 6.11 및 6.34(1H, 각각 d,J=3Hz), 7.47(1H,d,J=3Hz), 8.00(1H,s), 8.33(1H,s)
제조실시예 2
N, N-디메틸포름아미드(20㎖)중 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(20g) 및 요오드화나트륨(5.82g)의 혼합물에 5-포름아미도-1(2-포밀옥시에틸)피라졸(21.34g)을 주변온도에서 가한다. 같은 온도에서 24시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고 물, 염화나트륨 수용액으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 진공하에 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐 아미노-3-[3-포름아미도-2-(2-포밀옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(29.6g)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 1780, 1720cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.49(9H,s), 3.43(2H, 브로드 s), 4.14-4.38(2H,m), 4.52-4.73(2H,m), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.40(2H, 브로드 s), 5.67(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 6.88(1H,s), 7.02(H,d,J=3Hz), 7.18-7.52(10H,m), 7.94(1H,d,J=8Hz), 7.99(1H,s), 8.27(1H,d,J=3Hz), 8.51(1H,브로드 s)
제조실시예 3
메틸린 클로라이드(90㎖)중 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐-아미노-3-[3-포름아미도-2-(2-포밀옥시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이 요오다이트(29.5g) 및 아니솔(30㎖)의 용액에 트리플루오로아세트산(60㎖)을 빙냉하에 적가한다. 주변온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 디이소프로필에테르(600㎖) 및 에틸 아세테이트(600㎖)에 붓는다. 그 결과 생성된 침전물을 여과수집하여 7β-아미노-3-[3-포름아미도-2-(2-포밀옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산 염)(22.7g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1780, 1715, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.53(2H, 브로드 s), 4.28-4.56(2H,m), 4.78-4.99(2H,m), 5.29(2H, 브로드 s), 5.23(2H, 브로드 s), 7.14(1H,d,J=3Hz), 8.22(1H,s), 8.46(1H,d,J=3Hz), 8.63(1H,s)
제조실시예 4
농염산(5.67㎖)을 주변온도에서 메탄올(50㎖)중 7β-아미노-3-[3-포름아미도-2-(2-포밀옥시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산 염)(10g)의 혼합물에 가한다. 3시간 동안 같은 온도에서 교반시킨후, 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 적가한다. 그 결과 생성된 침전물을 여과 수집하여 7β-아미노-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리하이드로클로라이드(6.1g)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1700, 1625cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.43(2H, 브로드 s), 3.52-3.88(2H,m), 4.18-4.88(2H,m), 5.28(2H, 브로드 s), 5.37(2H, 브로드 s), 5.97(1H,d,J=3Hz), 8.18(1H,d,J=3Hz)
실시예 1
에틸 아세테이트(2㎖)중 N, N-디메틸포름아미드(0.41㎖) 및 포스포릴 클로라이드(0.49㎖)의 혼합물을 빙냉하에 30분 동안 교반시켜 빌스마이어 시약을 제조한다. 이 용액에 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시-아미노아세트산(1.02g)을 0 내지 5℃에서 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반시켜 활성 산 용액을 생성시킨다. 이 활성 산 용액을 빙냉하에 테트라하이드로푸란(40㎖)중 7β-아미노-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리하이드로클로라이드(2g) 및 N-(트리메틸실릴)아세트아미드(5.85g)의 용액에 가한 후, 혼합물을 10 내지 15℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 그 결과 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(500㎖)에 붓고, 생성된 침전물을 여과수집하여 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 디하이드로클로라이드(신 이성체(2.55g)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 1770, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.30(2H,m), 3.68(2H,m), 3.92(3H,s), 4.31(2H,m), 5.29(1H,d,J=5Hz), 5.32(2H,m), 5.88(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 5.99(1H,d,J=3Hz), 7.48(1H,s), 8.12(1H,d,J=3Hz), 8.59(1H,s), 9.81(1H,d,J=8Hz).
하기 화합물(실시예 2 및 3)은 실시예 1과 유사한 방법에 따라 제조한다.
실시예 2
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640cm-1
실시예 3
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)-아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3,300, 1760, 1660cm-1
실시예 4
메탄올(12.5㎖)중 7β-[2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 디하이드로 클로라이드(신 이성체)(2.5g)의 용액에 주변온도에서 농염산(0.88㎖)을 가한다. 같은 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 붓고 그 결과 생성된 침전물을 여과수집한다. 침전물을 물(100㎖)에 용해시키고 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2로 조정한다. 이 용액을 거대다공성의 비-이온성 흡착 수지 디아이온(Diaion) HP-20(상표, 미쯔비시 케미칼 인더스트리즈에 의해 제조)상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물은 10% 이이소프로필 알콜로 용출시키고 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.43g)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 3,300, 1770, 1640cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.00 및 3.30(2H,ABq J=18Hz), 3.60(2H,m), 3.83(3H,s), 4.37(2H,m), 5.06(1H,d,J=5Hz), 5.18(2H,브로드 s), 5.65(1H,d,J=5Hz 및 8Hz), 5.84(1H,d,J=3Hz), 6.71(1H,s), 7.18(2H,브로드 s), 7.38(2H,브로드 s), 8.08(1H,d,J=3Hz), 9.52(1H,d,J=8Hz).
하기 화합물(실시예 5)은 실시예 4와 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 5
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)-아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660cm-1
실시예 6
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중 벤즈하이드릴 7β-[2-(디플루오로메톡시이미노)-2-트리틸아미노티아-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(5g) 및 요오드화나트륨(0.856g)의 현탁액에 5-포름아미도-1-(2-포밀옥시에틸)피라졸(4.18g)을 주변온도에서 가한다. 24시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓는다. 분리된 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해시키고 이온-교환 수지 앰버라이트(Amberlite)IRA400(CF3COO
Figure kpo00020
형)(상표 : 롬 앤드 하스 캄파니에서 제조)상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 테트라히이드로푸란으로 용출시키고 진공하에 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-[2-(디플루오로메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-디하이트록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)의 트리플루오로아세트산 염(4.80g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1675cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.50(2H,m), 3.65(2H,m), 4.35(2H,m), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,브로드 s), 5.88(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 6.91(1H,s), 7.03(1H,s), 7.04-7.70(27H,m), 8.08(1H,s), 8.33(1H,d,J=3Hz), 8.67(1H,s), 9.05(1H,s), 10.05(1H,d,J=5Hz).
하기 화합물(실시예 7)은 실시예 6과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 7
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640cm-1
실시예 8
메틸렌 클로라이드(15㎖) 및 아니솔(5㎖)중 벤즈하이드릴 7β-[2-(디플루오로메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-포밀옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)의 트리플루오로아세트산 염(4.7g)의 용액에 트리플루오로아세트산(10㎖)를 빙냉하에 가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 디이소프로필 에테르에 붓고 그 결과 생성된 침전물을 여과수집한다. 침전물을 물에 용해시키고 1N 수산화나트륨 수용액으로 빙냉하에 pH 12로 조정한다. 혼합물을 같은 온도에서 10분 동안 교반시키고 1N 염산 용액을 사용하여 pH 2로 조정한다. 이 용액을 거대다공성의 비-이온성 흡착 수지 디아이온 HP-20상에서 컬럼 크로마토그래프한다. 목적 화합물을 10% 디이소프로필 알콜로 용출시키고 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)(디플루오로메톡시이미노)-아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.80g)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1665cm-1
NMR(D2O 및 DMSO-d6,δ) : 3.11 및 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 3.85(2H,m), 4.60(2H,m), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.36(2H,브로드 s), 5.81(1H,d,J=5Hz), 6.91(1H,t,J=5Hz), 6.91(1H,t,J=7Hz), 7.05(1H,d,J=3Hz), 7.18(1H,s) 8.24(1H,d,J=3Hz), 8.44(1H,s).
실시예 9
메탄올(3.5㎖)중 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.7g)의 현탁액에 농염산(0.42㎖)을 주변온도에서 가한다. 같은 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓는다. 그 결과 생성된 침전물을 여과수집한다. 침전물을 물에 용해시키고 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2로 조정한다. 이 용액을 거대다공성의 비-이온성 흡착 수지 디아이온 HP20상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적화합물을 10% 디이소프로필 알콜로 용출시키고, 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.41g)를 수득한다.
IR(뉴졸) : 3300. 1760, 1660cm-1
NMR(D2O,δ) : 3.20 및 3.35(2H,ABq,J=18Hz), 3.78(2H,m), 4.28(2H,m), 4.95 및 5.16(2H,ABq,J=16Hz) 5.16(1H,d,J=5Hz), 5.76(1H,d,J=5Hz), 5.92(1H,d,J=3Hz), 6.86(1H,t,J=69Hz), 7.16(1H,s) 7.83(1H,d,J=3Hz).
하기 화합물(실시예 10)은 실시예 9와 유사한 방법으로 수득한다.
실시예 10
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640cm-1
실시예 11
물(6.5㎖)중 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(6.5g)의 용액에 2N 황산(6.5㎖)을 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 교반시켜 결정을 침전시킨다. 결정을 여과 수집하여 빙수로 세척한 후 아세톤으로 추가 세척하여 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)의 황산염(5.92g)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.13-3.83(2H,m), 3.40-3.83(4H,m), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.05 및 5.30(2H,ABq,J=13Hz), 5.79(1H,d-d,J=5Hz 및 8Hz), 5.88(1H,d,J=3Hz), 6.71(1H,s), 7.28(2H,브로드 s), 7.95(1H,d,J=3Hz), 9.57(1H,d,J=8Hz).
제조실시예 5
7β-아미노-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리하이드로 클로라이드(66g)를 물(264㎖)에 용해시킨다. 이 수용액을 용출제로 물을 사용하여 디아이온 HP-20상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 이 합한 용액에 빙냉하에 이소프로필 알콜(1.15ℓ)을 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 1.5시간 동안 교반시켜 결정을 침전시킨다. 결정을 여과수집하고 이소프로필 알콜 및 물(10 : 1)의 혼합물로 빙냉하에 세척하고 오산화인으로 건조시켜 7β-아미노-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트· 트리하이드로클로라이드·2수화물(29.95g)을 수득한다.
IR(뉴졸) : 3270, 1790, 1560-1635cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.43-3.77(2H,m), 4.47-5.07(4H,m), 5.07(1H,d,J=5Hz), 5.12 및 5.38(2H,ABq,J=16Hz), 5.92(1H,d,J=3Hz), 7.56(2H, 브로드 s), 8.11(1H,d,J=3Hz).
C13H17N5O4S·HCI·2H2O에 대한 원소분석
계산치 : C : 37.90, H : 5.38, N : 17.00, CI : 8.60
실측치 : C : 37.82, H : 5.56, N : 16.73, CI : 8.60
제조실시예 6
아세트산 무수물(44.5㎖) 및 포름산(22.3㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물에 0 내지 10℃에서 5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피라졸(30g)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 빙냉수에 붓고, 40% 탄산칼륨 용액을 사용하여 pH 10.5로 조정한 후 빙냉하에 30분 동안 교반시킨다. 혼합물은 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트 혼합물로 6회 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공상태에서 증발시켜 5-포름아미도-1-(2-하이드록시에틸)피라졸(30.8g)을 수득한다.
융점 : 109 내지 112℃
IR(뉴졸) : 3230, 1695, 1570, 1540cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.62-3.95(2H,m), 3.94-4.32(2H,m), 6.22 및 6.36(1H,d,J=3Hz), 7.42(1H,d,J=3Hz),8.32 및 8.36(1H,s).
제조실시예 7
아세토니트릴(50㎖)중 5-포름아미도-1-(2-하이드록시에틸)피라졸(1g)의 현탁액에 클로로설포닐이소시아네이트(0.77㎖)를 -15 내지 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 3시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물에 물(1㎖)을 가하고 밤새 정치시킨다. 이 용액을 5N-수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7.5로 조정한 후 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 8.5로 조정한다. 유기층을 분리하고 수성층을 테트라하이드로푸란으로 추출한다. 추출물 및 상기 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 5-아미노-1-(2-카바모일옥시에틸)피라졸(0.60g)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.83-4.35(4H,m), 4.80-5.18(2H,브로드 s), 5.32(1H,d,J=3Hz), 6.33-6.87(2H, 브로드 s), 7.08(1H,d,J=3Hz).
제조실시예 8
5-포름아미도-1-(2-카바모일옥시에틸)피라졸(3.69g)을 5-아미노-1-(2-카바모일옥시에틸)피라졸(3.3g)로부터 제조실시예 6과 유사한 방법으로 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 4.22(4H,s), 6.17-6.40(1H,m), 6.40-6.63(2H,m),7.30-7.53(1H,m), 8.13-8.47(1H,m).
실시예 12
N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(1.5g)의 용액에 질소 대기하에서 요오드화 나트륨(0.36g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 여기에 5-포름아미도-1-(2-카바모일옥시에틸)피라졸(1.42g)을 가하고 혼합물을 같은 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(50㎖) 및 빙수(30㎖)의 혼합물을 가한다. 분리된 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 벤드하이드릴 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-카바모일옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)(1.60g)를 수득한다.
실시예 13
7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-카바모일옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체(1.10g)는 실시예 8과 유사한 방법에 따라 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-카바모일옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(신 이성체)(1.6g)로부터 수득한다.
실시예 14
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-카바모일옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)(0.10g)는 실시예 9와 유사한 방법에 따라 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-포름아미도-2-(2-카바모일옥시에틸)-1-파라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)로부터 수득한다.
IR(뉴졸) : 3200-3300, 1760, 1710, 1650cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.0-3.90(2H,m), 3.90-4.27(4H,m), 3.82(3H,s), 4.40-5.47(5H,m), 5.47-5.77(1H,m), 5.81(1H,d,J=3Hz), 6.71(1H,s), 6.90-7.57(4H,m), 7.97(1H,d,J=3Hz),9.51(1H,d,J=8Hz).
제조실시예 9
5-포름아미도-4-메틸-1-(2-포밀옥시에틸)피라졸은 제조실시예 1과 유사한 방법에 따라 제조한다.
IR(뉴졸) : 3180, 1715, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.81 및 1.86(3H, 각각 s), 4.01-4.48(4H,m), 7.25 및 7.40(1H,각각 s), 8.06(1H, s), 8.22 및 9.13(1H, 각각 s).
제조실시예 10
5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피라졸(5g)을 교반 및 냉각시키면서 아세트산무수물(14.7㎖)에 가한다. 여기에 피리딘(6.3㎖)을 가한다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 염화 나트륨 수용액(50㎖)의 혼합물에 가한다. 중탄산나트륨 수용액을 가하여 용액을 pH 7.0으로 조정한다. 수성층을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 혼합물로 추출한다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 황산 마그네슘을 여과시키고 여액을 감압하에 증발시켜 5-아세트아미도-1-(2-아세톡시에틸)피라졸(5.98g)을 수득한다.
융점 : 83 내지 84℃
IR(뉴졸) : 3250, 1750, 1670, 1565cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.93(3H,s), 2.03(3H,s), 4.22(4H,브로드 s), 6.13(1H,d,J=2Hz), 7.32(1H,d,J=2Hz), 9.76(1H,s).
하기 화합물(제조 실시예 11 내지 13)은 제조실시예 2의 방법과 유사하게 제조한다.
제조실시예 11
벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-[4-메틸-포름아미도-2-(2-포밀옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드
IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1710, 1680cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.53(9H,s), 1.97(3H,s), 3.51(2H,브로드 s), 4.04-4.42(2H,m), 4.52-4.78(2H,m), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.39(2H,브로드 s), 5.61(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 6.86(1H,s), 7.08-7.52(10H,m), 7.93(1H,s), 8.18(1H,s), 8.34(1H,s), 9.12(1H,s).
제조실시예 12
벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-[3-아세트아미도-2-(2-아세톡시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드
IR(뉴졸) : 1780, 1720, 1230cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.41(9H,s), 1.86(3H,s), 2.25(3H,s), 3.40(2H,브로드 s), 4.0-4.4(4H,m), 5.12(1H,d,J=5Hz), 5.37(2H,s), 5.60(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 6.85(1H,s), 7.24(1H,d,J=3Hz), 7.1-7.6(10H,m), 7.90(1H,d,J=8Hz), 8.21(1H,d,J=3Hz), 11.17(1H,s).
제조실시예 13
벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-[3-포름아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드
IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1710, 1560, 1150cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.43(9H,s), 3.53(2H,브로드 s), 4.0-4.5(4H,m), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.40(2H,s), 5.55(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 6.90(1H,s), 7.01(1H,d,J=3Hz), 7.1-7.5(10H,m), 7.97(1H,d,J=8Hz), 8.28(1H,d,J=3Hz), 8.50(1H,s).
하기 화합물(제조실시예 14 내지 16)은 제조실시예 3의 방법과 유사한 방법에 따라 제조한다.
제조실시예 14
7β-아미노-3-[4-메틸-3-포름아미도-2-(2-포밀옥시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로 아세트산 염)
IR(뉴졸) : 1780, 1710, 1670cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.98(3H,s), 3.49(2H,브로드 s), 4.22-4.48(2H,m), 4.61-4.87(2H,m), 5.18(2H,브로드 s), 5.46(2H,브로드 s), 8.05(1H,s), 8.23(1H,s), 8.35(1H,s).
제조실시예 15
7β-아미노-3-[3-아세트아미도-2-(2-아세톡시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산 염)
IR(뉴졸) : 1780, 1660, 1190cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.95(3H,s), 2.23(3H,s), 3.46(2H,브로드 s), 4.1-4.4(4H,m), 5.20(2H,m), 5.46(2H,s), 7.01(1H,d,J=3Hz), 8.27(1H,d,J=3Hz), 11.17(1H,s).
제조실시예 16
7β-아미노-3-[3-포름아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 비스(트리플루오로아세트산 염)
IR(뉴졸) : 3400, 1780, 1680, 1580, 1200, 1140cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.70(2H,브로드 s), 4.2-4.7(4H,m), 5.23(2H,m), 5.50(2H,s), 7.07(1H,d,J=3Hz), 8.35(1H,d,J=3Hz), 8.53(1H,s).
하기 화합물(제조실시예 17 및 18)은 제조실시예 4와 유사한 방법으로 제조한다.
제조실시예 17
7β-아미노-3-[4-메틸-3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.94(3H,s), 3.39(2H,브로드 s), 3.47-3.78(2H,m), 4.06-4.42(2H,m), 5.21(4H, 브로드 s), 7.87(1H,s).
제조실시예 18
7β-아미노-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 트리하이드로 클로라이드
IR(뉴졸) : 3300, 3150, 1780, 1710, 1640, 1580cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 3.60(2H,브로드 s), 4.1-4.5(4H,m), 5.23(2H,m), 5.30(2H,s), 5.92(1H,d,J=3Hz), 8.07(1H,d,J=3Hz).
하기 화합물(실시예 15 내지 18)은 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 제조한다.
실시예 15
7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-메틸-3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3150, 1770, 1650cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.94(3H,s), 3.32(2H,브로드 s), 3.52-3.68(2H,m), 3.88(3H,s), 4.12-4.39(2H,m), 5.14(2H,브로드 s), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,dd,J=5Hz 및 8Hz), 7.36(2H,s), 7.83(1H,s), 8.47(1H,s), 9.63(1H,d,J=8Hz).
실시예 16
7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아세트아미도-2-(2-에세톡시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 1780, 1660, 1550cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.96(3H,s), 2.27(3H,s), 3.2-3.6(2H,m), 3.87(3H,s), 4.1-4.5(4H,m), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.43(2H,s), 5.90(1H,dd,J=8Hz 및 5Hz), 7.00(1H,d,J=3Hz), 7.33(1H,s), 8.29(1H,d,J=3Hz)
8.43(1H,s), 9.62(1H,d,J=8Hz).
실시예 17
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-메틸-3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660, 1605cm-1
실시예 18
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아세트아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3200, 1770, 1600cm-1
실시예 19
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-메틸-3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)는 실시예 4와 유사한 방법으로 제조한다.
IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660, 1605cm-1
NMR(D2O,δ) : 1.97(3H,s), 3.06 및 3.37(2H,ABq,J=18Hz), 3.73-3.93(2H,m), 3.98(3H,s), 4.19-4.43(2H,s), 5.09(2H, 브로드 s), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.89(1H,d,J=5Hz), 6.96(1H,s), 7.71(1H,s).
실시예 20
메탄올(7.3㎖)중 7β-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아세트아미도-2-(2-아세톡시-에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(1.46g)의 현탁액에 농염산(0.51㎖)을 실온에서 가한다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시킨다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 교반 및 빙냉시키면서 가한다. 생성된 무정형 고체를 진공하에 건조시키고, 이것을 물(40㎖)에 용해시킨다. 수용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 -3 내지 0℃에서 교반시키면서 pH 13으로 조정하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 수용액을 1N 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 디아이온 HP-20상에서 컬럼 크로마토그래피한 후 10% 수성 이소프로필 알콜로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 이소프로필 알콜을 제거하고 동결건조시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아세트아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(159mg)를 수득한다.
융점 : 160℃(분해)
IR(뉴졸) : 3200, 1770, 1600cm-1
NMR(D2O,δ) : 2.26(3H,s), 3.10(1H,d,J=18Hz), 3.47(1H,d,J=18Hz), 3.8-4.1(4H,m), 3.95(3H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.32(2H,s), 5.77(1H,d,J=5Hz), 6.93(1H,d,J=3Hz), 6.94(1H,s), 8.16(1H,d,J=3Hz).
하기 화합물(실시예 21 및 22)은 실시예 6과 유사한 방법에 따라 제조한다.
실시예 21
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-메틸-3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660, 1605cm-1
실시예 22
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도-[3-[3-아세트아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3200, 1770, 1600cm-1
하기 화합물(실시예 23 내지 27)은 실시예 8과 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 23
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1640cm-1
실시예 24
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660cm-1
실시예 25
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-카바모일옥시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3200-3300, 1760, 1710, 1650cm-1
실시예 26
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-메틸-3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1660, 1605cm-1
실시예 27
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아세트아미도-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(뉴졸) : 3200, 1770, 1600cm-1

Claims (13)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R3은 COO
    Figure kpo00022
    , 카복시 또는 보호된 카복시이고, R4는 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R5는 아미노 또는 보호된 아미노이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고, X
    Figure kpo00023
    는 음이온이고, n은 0 또는 1이며, 단(i) R3이 COO
    Figure kpo00024
    인 경우, n은 0이고,(ii) R3이 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 아미노, 아르(저급)알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이고, R2가 1내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R3이 COO
    Figure kpo00025
    , 카복시 또는 아르(저급)알콕시카보닐이고, R4가 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시(저급)알킬 또는 카바모일옥시(저급)알킬이며, R5가 아미노 또는 저급 알카노일아미노인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 아미노이고 R3이 COO
    Figure kpo00026
    또는 카복시인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R2가 저급 알킬 또는 디할로(저급)알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2가 메틸 또는 디플루오로메틸이고, R4가 2-하이드록시에틸, 2-포밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸 또는 2-카바모일옥시에틸이고, R5가 아미노, 포름아미도 또는 아세트아미도이며, R6이 수소 또는 메틸인 화합물
  6. 제 5 항에 있어서, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체) 또는 이의 황산염인 화합물.
  7. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 아미노 그룹에서 반응성인 이의 유도체 또는 이들의 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 카복시 그룹에서 반응성인 이의 유도체 또는 이들의 염과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R3은 COO
    Figure kpo00029
    , 카복시 또는 보호된 카복시이고, R4는 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R5는 아미노 또는 보호된 아미노이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고, X
    Figure kpo00030
    는 음이온이고, n은 0 또는 1이며, 단(i) R3이 COO
    Figure kpo00031
    인 경우, n은 0이고,(ii) R3이 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
  8. 활성 성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로서 포함하는, 감염성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염의 R1 a의 아미노 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰb)의 세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1 a은 보호된 아미노이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R3은 COO
    Figure kpo00033
    , 카복시 또는 보호된 카복시이고, R4는 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R5는 아미노 또는 보호된 아미노이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고, X
    Figure kpo00034
    는 음이온이고, n은 0 또는 1이며, 단(i) R3이 COO
    Figure kpo00035
    인 경우, n은 0이고,(ii) R3이 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
  10. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는이의 염을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R3및 R3 a는 카복시 또는 보호된 카복시이고, R4는 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R5는 아미노 또는 보호된 아미노이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고, X
    Figure kpo00038
    는 음이온이다. n은 1이고, Y는 이탈 그룹이다.
  11. 하기 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 이의 염의 R3 b의 카복시 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰd)의 세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R4는 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R5는 아미노 또는 보호된 아미노이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고, X
    Figure kpo00040
    는 음이온이고, n은 0 또는 1이며, R3 b는 보호된 카복시이고, R3 c는 COO
    Figure kpo00041
    또는 카복시이며, 단(i) R3 c이 COO
    Figure kpo00042
    인 경우, n은 0이고,(ii) R3 c이 카복식인 경우, n은 1이다.
  12. 하기 일반식(Ⅰe)의 화합물 또는 이의 염의 R4 a의 하이드록시 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰf)의 세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R3은 COO
    Figure kpo00044
    , 카복시 또는 보호된 카복시이고, R4 a는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R4 b는 하이드록시(저급)알킬이며, R5는 아미노 또는 보호된 아미노이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고, X
    Figure kpo00045
    는 음이온이고, n은 0또는 1이며, 단(i) R3이 COO
    Figure kpo00046
    인 경우, n은 0이고,(ii) R3이 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
  13. 하기 일반식(Ⅰg)의 화합물 또는 이의 염의 R5 a의 아미노 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰh)의 세펨 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬이고, R3은 COO
    Figure kpo00048
    , 카복시 또는 보호된 카복시이고, R4는 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R5 a는 보호된 아미노이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고, X
    Figure kpo00049
    는 음이온이고, n은 0 또는 1이며, 단(i) R3이 COO
    Figure kpo00050
    인 경우, n은 0이고,(ii)R3이 카복시 또는 보호된 카복시인 경우, n은 1이다.
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