CN101830913B - 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 - Google Patents
头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101830913B CN101830913B CN2010101450271A CN201010145027A CN101830913B CN 101830913 B CN101830913 B CN 101830913B CN 2010101450271 A CN2010101450271 A CN 2010101450271A CN 201010145027 A CN201010145027 A CN 201010145027A CN 101830913 B CN101830913 B CN 101830913B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkali
- carboxylic acid
- organic solvent
- cephem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明的公开一种头孢母核衍生化合物，及采用头孢母核衍生化合物制备的头孢烯类鎓盐化合物，二者分别是合成硫酸头孢吡唑的中间体，及采用两种中间体制备硫酸头孢吡唑的方法，即以7β-[2-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I)为原料与5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑偶联制备7β-[2-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐(IV)，经转化得到硫酸头孢吡唑；本发明采用的方法反应条件温和，步骤短，原料廉价且可产业化，避免了使用特殊试剂，工艺简单易放大。
Description
技术领域：
本发明属于头孢菌素类抗生素药物合成领域，更具体说是涉及一种头孢母核衍生化合物由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用该两种化合物制备硫酸头孢吡唑的方法。
技术背景：
硫酸头孢吡唑的制备曾见于日本藤泽药品工业株式会社坂根和夫、川瑞浩二报道的中国专利(88106644.3)及日本专利JP平4-173792；孟红等的中国专利申请(200310106953.8、200610138324.7)和黄朋勉等的中国专利申请(200710035488.1)。
中国专利88106644.3以7β-叔丁氧羰氨基-3-氯甲基-3-头孢4-羧酸二苯甲基酯为起始原料，通过与5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑偶联反应得到三位取代产物，再与a-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(z)-甲氧亚氨基乙酰氯反应得到七位酰胺基产物后，经水解、成盐得到头孢吡唑的方法。该方法中使用了价格昂贵的硅烷酰胺类试剂。日本专利JP平4-173792是以7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑基]-甲基-3-头孢-4-羧酸为起始原料与1-(Z)-a-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(z)-甲氧亚氨基乙酰基-苯并三唑-3-氧化物反应的产物，经一系列转化来制备头孢吡唑。
孟红等的中国专利申请(200310106953.8、200610138324.7)以7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯为起始原料，通过保护、脱保护得到7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，与5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑偶联反应得到关键中间体，经脱保护再与a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧亚氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巯基酯(简称AE活性酯)反应得到头孢吡唑。该方法的后两步反应与中国专利88106644.3相同，均需使用树脂纯化。
黄朋勉等的中国专利申请(200710035488.1)以7β-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经偶联、脱保护与AE活性酯反应后再脱保护得到硫酸头孢吡唑。该方法的整体思路与日本专利日本专利JP平4-173792较类似，同时也存在化合物的纯化问题。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种头孢母核衍生化合物，是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，化学名称：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
本发明的另一目的提供一种由头孢母核衍生化合物中间体制备的头孢烯类鎓盐化合物，也是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，化学名称：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑溴鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐。
本发明的另一目的提供一种采用上述两种中间体化合物制备硫酸头孢吡唑的制备方法。
本发明主要解决现有硫酸头孢吡唑的制备使用价格昂贵的硅烷酰胺类试剂、刺激性和腐蚀性强的卤化试剂及化合物需专用树脂纯化等问题。
为了达到上述目的，本发明是这样实现的：一种具有以下结构通式(I)的头孢母核衍生化合物，是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，名称为7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸：
一种具有以下结构通式(IV)的头孢烯类鎓盐化合物，也是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，名称为7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑溴鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐：
其中，R1和R2为甲酰基。
本发明的头孢母核衍生化合物(I)、头孢烯类鎓盐化合物(IV)及硫酸头孢吡唑(VI)的制备方法如下。
1、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I)的合成方法包括以下步骤：
(1)、按常规方法，将7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸(7-ACA)与二苯重氮甲烷进行反应制得7-β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯；
(2)、按常规方法，将7-β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯的三位乙酰氧基脱去，制得7β-氨基-3-羟基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯，即化合物(II)；
(3)按常规方法，将化合物(II)与a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧基亚氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巯基酯(简称AE-活性酯)反应制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
(4)将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与溴化试剂在碱和有机溶剂中反应制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯∶溴化试剂∶碱的摩尔比为1∶1-3∶2-6，有机溶剂用量为5-15w/v，即7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与有机溶剂的配比为1∶5-15w/v，反应温度-30～20℃，反应时间2～10小时；有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、亚砜类化合物和酰胺类化合物中的一种；碱为有机碱；
上述7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯∶溴化试剂∶碱的较好的摩尔比为1∶1.5-3∶3-6，有机溶剂用量为5-15w/v，反应温度为-30～20℃，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或以上溶剂的两种混合液；碱为三乙胺、二异丙基乙基氨、吡啶、甲基吡啶、三甲胺、咪唑等中的一种，溴化试剂为三溴化磷或二溴亚砜；
上述的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯∶溴化试剂∶碱的最佳摩尔比为1∶2∶3，有机溶剂用量为8w/v，反应温度为-20～0℃，有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或以上溶剂两种的混合；碱为三乙胺或吡啶。
(5)将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与甲酸反应制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸，即化合物(I)；7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯∶甲酸的比例为1∶2-5w/v。
2、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐(IV)的合成方法如下：
将上述制备的化合物7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸与5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑(V)在碱和有机溶剂中进行偶联反应制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑溴鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐，即化合物(IV)；
其中，化合物(I)∶化合物(V)的摩尔比为1∶1-3，有机溶剂用量为2-6w/v，即化合物(I)与有机溶剂的配比为1∶2-6w/v，反应温度30～40℃；反应时间24～30小时；有机溶剂为卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，亚砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮类化合物如丙酮等；优选为醚类、酰胺类和酮类化合物；碱为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种。
3、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑(VI)的合成方法如下：
在零度至室温条件下，将上述合成的化合物(IV)与甲醇和浓盐酸(8∶1，v/v)的混合物反应，配比为1∶5-15w/v，反应1-8小时后，将混合物滴加到相当于化合物(IV)质量的50～100倍的乙酸乙酯与丙酮的混合物(1∶1，v/v)中，制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐盐酸盐；再将该盐酸盐溶于5～20倍质量的蒸馏水中，加入碱调溶液PH至7到8.5，搅拌2-5小时，用5％稀硫酸调溶液PH至1-2，加入20～100倍上述溶液的体积倍数的有机溶剂，析出白色结晶7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑(VI)；
其中，有机溶剂包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醇类化合物如乙醇以及酮类化合物如丙酮等；优选为醚类、酰胺类、醇类化合物和酮类化合物；碱为无机碱，如碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属和碱土金属碳酸盐碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙，碱金属和碱土金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，特别优选碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等。
本发明的7β-[2-(2氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I)、以此化合物合成7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑溴鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐(IV)及7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐(VI)，即硫酸头孢吡唑的合成路线如下：
其中：
R1和R2表示甲酰基、乙酰基、丙酰基等醇氨保护基。
本发明所述的头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法与已有技术相比具有突出的实质性特点和显著进步：1、采用国内已工业化大量生产的7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸(7-ACA)为起始原料进行脱保护和偶联反应，采用三溴化磷或二溴亚砜溴化，具有反应条件温和、副产物易回收、三废易处理等优点；2、在本发明化合物7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I)与5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑(V)合成硫酸头孢吡唑(VI)的过程中避免了使用价格较昂贵的碘化钠、硅烷酰胺类试剂，降低成本；3、本发明方法所得产品纯度高，合成路线简便易工业化。
具体实施方式：
为了更好地理解与实施，下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1，第一步：7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯的合成：在250毫升圆底烧瓶中装入50毫升二甲亚砜，加入4克7-ACA，滴加入4.3克二苯重氮甲烷的30毫升四氢呋喃溶液，搅拌10分钟后加入0.3毫升Et2O.BF3，室温反应3小时，用100毫升二氯甲烷提取三次，合并有机层，用100毫升饱和碳酸氢钠溶液和100毫升饱和食盐水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，重结晶得7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯5.3克，产率81％。
第二步：7β-氨基-3-羟基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯(II)的合成：150毫升圆底烧瓶中装入30毫升甲醇，加入8克7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯，冷却到-20℃，加入1.1克氢氧化钠，加完后，保温搅拌1小时后，用10％盐酸调节pH到7，加30毫升水搅拌2h后，抽滤，滤饼用水洗涤，40度真空干燥，得白色固体6.3克，收率87％。
第三步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成：在200毫升三口烧瓶中装入40毫升四氢呋喃，20毫升水，加入6克第一步合成的化合物(II)，冷却到0-5℃，分批加入4.0克AE-活性酯，边加边用三乙胺控制pH＝7-8，加完后缓慢升温到25℃左右，搅拌反应4h，加入40毫升水，减压蒸出四氢呋喃，冷却抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，重结晶得类白色固体8克，收率91％。
第四步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成：在100毫升圆底烧瓶中装入25毫升四氢呋喃，加入4克第三步合成的化合物和1.4克三乙胺，冷却到0℃，滴加2倍量的三溴化磷的5毫升四氢呋喃溶液，同温搅拌反应3h后，加20毫升水催灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7-8，50毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，10毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，重结晶得浅黄色固体3.7克，，收率84％。
第五步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I)的合成：在100毫升圆底烧瓶中，加25毫升甲酸和0.5克苯酚冷却到零度，搅拌下加入5克第四步产物，升至室温搅拌反应2小时后倒入250毫升冰水中搅拌2小时，过滤，水洗涤，30度真空干燥，加入到100毫升乙酸乙酯中，加热搅拌2小时后过滤干燥得白色固体3.4克，收率93％。
第六步：7β-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑溴鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐(IV)的合成：于100毫升圆底烧瓶中装入20毫升二甲基甲酰胺，依次加入7克第五步合成的化合物(I)、1.23克碳酸氢钠和5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑(V)3克，升温至40度搅拌反应24h后，滴加到300毫升乙酸乙酯中，过滤，真空干燥得浅黄色固体8.3克，收率83％。
第七步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐(VI)的合成：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入8克第6步合成的化合物(IV)和甲醇32毫升，零度下加入4毫升浓盐酸，室温搅拌反应2小时后倒入400毫升乙酸乙酯与丙酮的混合液(体积比为1∶1)中搅拌2小时，过滤得白色固体，把所得固体溶于30毫升水中，用碳酸氢钠调节PH到8-8.5，搅拌3小时后用5％硫酸调PH到1-2，滴加丙酮至析出大量白色结晶，过滤，适量丙酮洗涤，干燥后用乙醇醇-水重结晶得硫酸头孢吡唑(VI)5.2克，收率72％。
实施例2，第三步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成：200毫升三口烧瓶中装入30毫升乙腈，10毫升水，加入5克第二步合成的化合物(II)，冷却到10-15℃，分批加入3.5克活性酯，边加边用饱和碳酸氢钠溶液控制溶液pH＝7-8，加完后缓慢升温到30℃左右，搅拌反应5h，加入50毫升水，减压蒸出乙腈，冷却抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，重结晶得类白色固体6.5克，收率89％。
第四步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成：在100毫升圆底烧瓶中装入30毫升二氯甲烷，加入5克第三步合成的化合物和2.0克吡啶，冷却到0℃，滴加1.5倍量的二溴亚砜的8毫升二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应3h后，加20毫升水催灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7-8，分出有机层50毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，10毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，重结晶得浅黄色固体4.5克，收率81％。
第五步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I)的合成：在100毫升圆底烧瓶中，加18毫升甲酸和0.4克苯酚冷却到零度，搅拌下加入6克第四步产物，升至室温搅拌反应2小时后倒入150毫升冰水中搅拌2小时，过滤，水洗涤，30度真空干燥，加入到100毫升乙酸乙酯中，加热搅拌1小时后过滤干燥得白色固体4.0克，收率91％。
第六步：7β-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑溴鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐(IV)的合成：于100毫升圆底烧瓶中装入30毫升二甲基甲酰胺，依次加入7克第五步合成的化合物(I)1.23克碳酸氢钠和5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑(V)4克，升温至30度搅拌反应30h后，滴加到600毫升乙酸乙酯中，过滤，真空干燥得白色固体8.0克，收率80％。
第7步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐(VI)的合成：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入8克第六步合成的化合物(IV)和甲醇72毫升，零度下加入9毫升浓盐酸，室温搅拌反应2小时后倒入800毫升乙酸乙酯与丙酮的混合液(体积比为1∶1)中搅拌2小时，过滤得白色固体，把所得固体溶于45毫升水中，用碳酸钾调节PH到8-8.5，搅拌3小时后用5％硫酸调PH到1-2，滴加丙酮至析出大量白色结晶，过滤，适量丙酮洗涤，干燥后用乙醇醇-水重结晶得硫酸头孢吡唑(VI)4.9克，收率68％。
实施例3，第三步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成：200毫升三口烧瓶中装入20毫升二甲基甲酰胺，15毫升水，加入5克第二步合成的化合物(II)，室温下分批加入3.5克活性酯，边加边用饱和碳酸氢钠溶液控制溶液pH＝7-8，加完后缓慢升温到50℃左右，搅拌反应2h，加入150毫升水，冷却抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，重结晶得类白色固体5.5克，收率75％。
第四步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成：在100毫升圆底烧瓶中装入二氯甲烷和二甲基甲酰胺各15毫升，加入5克第三步合成的化合物和2克三乙胺，冷却到0℃，滴加1倍量的二溴亚砜的6毫升二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应1h后，加30毫升水催灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7-8，分出有机层，水层用60毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，10毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，重结晶得浅黄色固体4.1克，收率74％。
第五步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-溴代甲基-3-头孢烯-4-羧酸(I)的合成：在100毫升圆底烧瓶中，加12毫升甲酸和0.4克苯酚冷却到零度，搅拌下加入6克第四步产物，升至室温搅拌反应2.5小时后倒入100毫升冰水中搅拌1小时，过滤，水洗涤，30度真空干燥，加入到100毫升乙酸乙酯中，加热搅拌1小时后过滤干燥得白色固体3.8克，收率87％。
第六步：7β-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑溴鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸钠盐(IV)的合成：于100毫升圆底烧瓶中装入15毫升二甲基甲酰胺，依次加入7克第五步合成的化合物(I)1.23克碳酸氢钠和5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑(V)3克，升温至35度搅拌反应27h后，滴加到400毫升乙酸乙酯中，过滤，真空干燥得浅黄色固体7.5克，收率75％。
第七步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐(VI)的合成：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入4克第六步合成的化合物(IV)和甲醇40毫升，零度下加入5毫升浓盐酸，室温搅拌反应1小时后倒入250毫升乙酸乙酯与丙酮的混合液(体积比为1∶1)中搅拌1.5小时，过滤得白色固体，把所得固体溶于30毫升水中，用碳酸氢钾调节PH到8-8.5，搅拌2小时后用5％硫酸调PH到1-2，滴加乙醇至析出大量白色结晶，过滤，适量丙酮洗涤，干燥后用乙醇醇-水重结晶得硫酸头孢吡唑(VI)2.3克，收率65％。
Claims (8)
1.一种具有以下结构式(I)的头孢母核衍生化合物，
2.采用上述权利要求1的化合物制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于它包括以下步骤：
a、将7-ACA与二苯重氮甲烷进行反应制得7-β-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯；
b、将7-β-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯的三位乙酰氧基脱去，制得化合物(II)；
c、将化合物(II)与AE-活性酯反应制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
d、将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与溴化试剂在碱和有机溶剂中反应制得化合物
(III)；7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯∶溴化试剂∶碱的摩尔比为1∶1-3∶2-6，7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与有机溶剂的配比为1∶5-15w/v，反应温度-30～20℃，反应时间2～10小时；有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、亚砜类化合物和酰胺类化合物中的一种；碱为有机碱；
e、将化合物(III)与甲酸反应制得化合物(I)；化合物(III)∶甲酸的比例为1∶2-5w/v；
f、将化合物(I)与化合物(V)在碱和有机溶剂中进行偶联反应制得化合物(IV)；所述的化合物(I)∶化合物(V)∶碱的摩尔比为1∶1-3∶1，有机溶剂用量为2-6w/v，即化合物(I)与有机溶剂的配比为1∶2-6w/v，反应温度20～50℃，反应时间24～72小时，有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、砜类化合物、酰胺类化合物、酮类化合物中的一种；碱为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种；
g、在零度至室温条件下，将化合物(IV)与甲醇和浓盐酸的混合物反应，甲醇和浓盐酸的配比为8∶1，v/v，化合物(IV)与甲醇和浓盐酸的混合物的配比为1∶5-15w/v，反应1-8小时后，将混合物滴加到相当于化合物(IV)质量的50～100倍的乙酸乙酯与丙酮的混合物中，乙酸乙酯与丙酮的配比为1∶1，v/v，制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐盐酸盐；
将上述盐酸盐溶于5-20倍质量的蒸馏水中，用碱调溶液PH至7到8.5，搅拌2-5小时，再用稀硫酸调溶液PH至1-2，加入总溶液的20～100倍体积的有机溶剂，析出白色结晶的化合物(VI)；所述的有机溶剂为乙醇或丙酮；碱为无机碱；
所述化合物的结构式如下：
其中，R1和R2为甲酰基。
3.根据权利要求2所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于d步骤所述的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯∶溴化试剂∶碱的摩尔比为1∶1.5-3∶3-6，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种；碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、醋酸钠、醋酸钾、三甲胺、咪唑中的一种，溴化试剂为三溴化磷或二溴亚砜。
4.根据权利要求2所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于所述的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯∶溴化试剂∶碱的摩尔比为1∶2∶3，有机溶剂配比为1∶8w/v，反应温度为-20～0℃，有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种；碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、咪唑中的一种。
5.根据权利要求2所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于f步骤所述的化合物(I)∶化合物V∶碱的摩尔比为1∶1-3∶1，反应温度为30～40℃，反应时间为24～30小时，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮中的一种；碱为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种。
6.根据权利要求5所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮中的一种；碱为碳酸氢钠、醋酸钠中的一种。
7.根据权利要求2所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于g步骤所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101450271A CN101830913B (zh) | 2010-04-09 | 2010-04-09 | 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101450271A CN101830913B (zh) | 2010-04-09 | 2010-04-09 | 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101830913A CN101830913A (zh) | 2010-09-15 |
| CN101830913B true CN101830913B (zh) | 2012-10-31 |
Family
ID=42715148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101450271A Expired - Fee Related CN101830913B (zh) | 2010-04-09 | 2010-04-09 | 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101830913B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1350772A (en) * | 1971-01-27 | 1974-04-24 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
| CN1032540A (zh) * | 1987-09-14 | 1989-04-26 | 藤泽药品工业株式会社 | 新头孢烯类化合物及其制备方法 |
| CN101357928A (zh) * | 2007-08-01 | 2009-02-04 | 长沙理工大学 | 一种硫酸头孢噻利的合成新工艺 |
-
2010
- 2010-04-09 CN CN2010101450271A patent/CN101830913B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1350772A (en) * | 1971-01-27 | 1974-04-24 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
| CN1032540A (zh) * | 1987-09-14 | 1989-04-26 | 藤泽药品工业株式会社 | 新头孢烯类化合物及其制备方法 |
| CN101357928A (zh) * | 2007-08-01 | 2009-02-04 | 长沙理工大学 | 一种硫酸头孢噻利的合成新工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 硫酸头孢噻利的合成研究进展;黄朋勉等;《精细化工中间体》;20070228;第37卷(第1期);15-18 * |
| 黄朋勉等.硫酸头孢噻利的合成研究进展.《精细化工中间体》.2007,第37卷(第1期),15-18. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101830913A (zh) | 2010-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102372729B (zh) | 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法 | |
| CN105131017A (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| CN105037393A (zh) | 一种氟氧头孢钠的制备方法 | |
| CN102127068B (zh) | 一种合成氨曲南化合物的方法 | |
| CN110117291B (zh) | 一种头孢噻肟酸的合成方法 | |
| CN101830913B (zh) | 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 | |
| CN110407857B (zh) | 一种头孢硫脒的制备工艺 | |
| CN101781264B (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN107892676B (zh) | 头孢地尼活性硫酯的制备方法 | |
| CN102911186B (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| CN102199132A (zh) | 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法 | |
| CN101781318B (zh) | 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 | |
| CN102898443B (zh) | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 | |
| CN113387960A (zh) | 一种拉氧头孢钠中间体的精制方法 | |
| CN102086213B (zh) | 一种氯唑西林钠的结晶制备方法 | |
| CN1321109C (zh) | 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法 | |
| CN105503853A (zh) | 头孢地尼活性硫酯的合成方法 | |
| CN105254650A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN105218562A (zh) | 一种d(-)-磺苄西林钠的制备方法 | |
| CN101747343B (zh) | 一种舒巴坦匹酯的制备方法 | |
| CN104693217A (zh) | 一种头孢克肟的制备方法 | |
| CN103524530A (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐及其制备方法 | |
| CN101709056B (zh) | 一种2-[5-(2-羟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物 | |
| CN111018889B (zh) | 一种头孢硫脒的合成方法 | |
| CN108033972A (zh) | 一种头孢丙烯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121031 Termination date: 20150409 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |