CN101781318B - 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的公开一种头孢母核衍生化合物，及采用头孢母核衍生化合物制备的头孢烯类鎓盐化合物，二者分别是合成硫酸头孢吡唑的中间体，及采用两种中间体制备硫酸头孢吡唑的方法，即以7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-5-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-(烃磺酸酯基)-3-头孢烯-4-羧酸(I)为原料与5-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑偶联制备7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-5-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐(IV)，经转化得到硫酸头孢吡唑；本发明采用的方法反应条件温和，步骤短，原料廉价且可产业化，避免了使用特殊试剂，工艺简单易放大。

Description

头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法
技术领域：
本发明属于头孢菌素类抗生素药物合成领域，更具体说是涉及一种头孢母核衍生化合物由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用该两种化合物制备硫酸头孢吡唑的方法。
技术背景：
硫酸头孢吡唑的制备曾见于日本藤泽药品工业株式会社坂根和夫、川瑞浩二报道的中国专利（88106644.3）及日本专利JP平4-173792；孟红等的中国专利申请（200310106953.8、200610138324.7）和黄朋勉等的中国专利申请（200710035488.1）。
中国专利88106644.3以7β-叔丁氧羰氨基-3-氯甲基-3-头孢 4-羧酸二苯甲基酯为起始原料，通过与5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑偶联反应得到三位取代产物，再与a-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-（z）-甲氧亚氨基乙酰氯反应得到七位酰胺基产物后，经水解、成盐得到头孢吡唑的方法。该方法中使用了价格昂贵的硅烷酰胺类试剂，刺激性和腐蚀性强的卤化试剂（如：三氯化磷、五氯化磷和光气等。）。日本专利JP平4-173792是以7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]-甲基-3-头孢-4-羧酸为起始原料与1-(Z)-a-(2-氨基噻唑-4-基)-2-（z）-甲氧亚氨基乙酰基-苯并三唑-3-氧化物反应的产物，经一系列转化来制备头孢吡唑。
孟红等的中国专利申请（200310106953.8、200610138324.7）以7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯为起始原料，通过保护、脱保护得到7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸，与5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑偶联反应得到关键中间体，经脱保护再与a-（2-氨基噻唑-4-基）-a-（Z）- 甲氧亚氨基乙酸（苯并噻唑-2-基）巯基酯（简称AE活性酯）反应得到头孢吡唑。该方法的后两步反应与中国专利88106644.3相同，均需使用树脂纯化。
黄朋勉等的中国专利申请（200710035488.1）以7β-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄酯（GCLE）为起始原料，经偶联、脱保护与AE活性酯反应后再脱保护得到硫酸头孢吡唑。该方法的整体思路与日本专利日本专利JP平4-173792较类似，同时也存在化合物的纯化问题。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种头孢母核衍生化合物，是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，化学名称：7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-（烃磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸。
本发明的另一目的提供一种由头孢母核衍生化合物中间体制备的头孢烯类鎓盐化合物，也是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，化学名称：7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐。
本发明的另一目的提供一种采用上述两种中间体化合物制备硫酸头孢吡唑的方法。
本发明主要解决现有硫酸头孢吡唑的制备使用价格昂贵的硅烷酰胺类试剂、刺激性和腐蚀性强的卤化试剂及化合物需专用树脂纯化等问题。
为了达到上述目的，本发明是这样实现的：
一种具有以下结构通式（I）的头孢母核衍生化合物，是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，名称为7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸：
Figure 2010101162541100002DEST_PATH_IMAGE001
其中，R 1 为甲基、乙基、苯基、三氟乙基、甲苯基或甲氧基苯基等烃基，优选甲基；R 2 为甲酰基、乙酰基或丙酰基等醇氨保护基。
一种具有以下结构通式（IV）的头孢烯类鎓盐化合物，也是一种制备硫酸头孢吡唑的中间体，名称为7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐：
Figure 2010101162541100002DEST_PATH_IMAGE002
其中，R 2 、R 3 和R 4 为甲酰基。
    本发明的头孢母核衍生化合物（I）、头孢烯类鎓盐化合物（IV）及硫酸头孢吡唑（VI）的制备方法如下。
1、7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（烃磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸（I）的合成方法包括以下步骤：
（1）、按常规方法，将7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸（7-ACA）的三位乙酰氧基脱去，制得7β-氨基-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸，即化合物（II）；
（2）、按常规方法，将化合物（II）与2（2-烷酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（苯并噻唑-2-基）巯基酯（Ⅶ）反应制得7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，即化合物（III）；
（3）、将化合物（III）在低温下与烃基磺酰氯、碱在有机溶剂中进行反应制得7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸，即头孢母核衍生化合物（I）；
其中，化合物（III）：烃基磺酰氯：碱的摩尔比为1：1-3：2-5，有机溶剂用量为5-15 w/v，即化合物（III）与有机溶剂的配比为1：5-15 w/v，反应温度为-30~20 0 C，反应时间2~10小时；最佳化合物（III）：烃基磺酰氯：碱的摩尔比为1：2：3，有机溶剂用量为8 w/v，反应温度为-30~0 0 C，反应时间2~10小时；
有机溶剂包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮类化合物如丙酮；优选为醚类、酰胺类和酮类化合物；可单用也可混用；
碱为有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、醋酸钠、醋酸钾、三甲胺、咪唑等中的一种；优选为烷基氨类化合物。
2、7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐（IV）的合成方法如下：
将上述制备的化合物7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-（磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸（I）与5-烷酰氨基-2-(1-烷酰氧乙基)-1-吡唑（V）于有机溶剂中进行偶联反应制得7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐（IV）；
其中，化合物（I）：化合物（V）的摩尔比为1：1-3，有机溶剂用量为2-6 w/v，即化合物（I）与有机溶剂的配比为1：2-6 w/v，反应温度20~50 0 C，反应时间24~72小时；优选反应温度30~40 0 C，反应时间24~30小时；
有机溶剂为卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，亚砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，以及酮类化合物如丙酮等；优选为醚类、酰胺类和酮类化合物。
3、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑。
（VI）的合成方法如下：
在零度至室温条件下，将上述合成的化合物（IV）与甲醇和浓盐酸（8：1，v/v）的混合物反应，配比为1：5-15 w/v，反应1-8小时后，将混合物滴加到相当于化合物（IV）质量的50~100倍的乙酸乙酯与丙酮的混合物中（1：1，v/v），制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐盐酸盐；再将该盐酸盐溶于5~20倍质量的蒸馏水中，加入碱调溶液PH至8.5，搅拌2-5小时，用5%稀硫酸调溶液PH至1-2，加入20~100倍上述溶液的体积倍数的有机溶剂，析出白色结晶7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐，即硫酸头孢吡唑（VI）；
其中，有机溶剂包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环，砜类化合物如二甲亚砜，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺以及酮类化合物如丙酮等，还可为醇类化合物如乙醇；优选为醚类、酰胺类、醇类化合物和酮类化合物；碱为无机碱，如碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙，碱金属和碱土金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，特别优选碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等。
本发明的7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸（I）、以此化合物合成7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐（IV）及7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐（VI），即硫酸头孢吡唑的合成路线如下：
Figure 2010101162541100002DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
R1表示甲基、乙基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基等烃基；R2、R3、R4表示甲酰基。
本发明所述的头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法与已有技术相比具有突出的实质性特点和显著进步：1、采用国内已工业化大量生产的7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸（7-ACA）为起始原料进行脱保护和偶联反应，采用烃磺酰氯酯化，避免了使用卤化磷、光气等强刺激性、强腐蚀的特殊试剂，具有反应条件温和、副产物易回收、三废易处理等优点；2、在本发明化合物7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸（I）与5-烷酰氨基-2-(1-烷酰氧乙基)-1-吡唑（V）合成硫酸头孢吡唑（VI）的过程中避免了使用价格较昂贵的碘化钠、硅烷酰胺类试剂，降低成本；3、本发明方法所得产品纯度高，合成路线简便易工业化。
具体实施方式：
为了更好地理解与实施，下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1，第一步：7β-氨基-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸（II）的合成：100毫升三口烧瓶中装入20毫升甲醇，20毫升水，加入6克7-ACA，冷却到-40℃,滴加1.76克氢氧化钠的5毫升水溶液，加完后，保温搅拌30min后，用15%盐酸调节pH到1-2，搅拌2h后，抽滤，滤饼用水洗涤，40度真空干燥，得白色固体4.5克，收率90%，纯度98.7%；
1H-NMR(DMSO-d6)d 3.45 (1H,d, J=18Hz), 3.55 (2H,d,J=18Hz),4.18 （1H, d, J=13.6Hz）4.23 (1H,d, J=13.6Hz), 4.72 (1H,d, J=4.8Hz)，4.92 (1H,d, J=4.8Hz),6.25 (2H,brs)
第二步：7β- [2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（III）的合成：200毫升三口烧瓶中装入40毫升四氢呋喃，20毫升水，加入4克第一步合成的化合物（II），滴加三乙胺至pH=7-8，冷却到0-5℃,分批加入4.0克活性酯（Ⅶ），边加边用三乙胺控制pH=7-8，加完后缓慢升温到25℃左右，搅拌反应4h，过滤，滤液加20毫升水，用20毫升乙酸乙酯萃取两次，水相冷却到5℃左右，用10%盐酸调节pH到1-2，滴完后搅拌2h，冷却抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，得浅黄色固体7克，收率92%，纯度97%；
第三步：7β- [2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（甲磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸（I）的合成：100毫升圆底烧瓶中装入25毫升四氢呋喃，加入3克第二步合成的化合物（III），冷却到-20℃, 滴加三乙胺至澄清，再滴加化合物（III）的2倍摩尔量的甲磺酰氯，同温搅拌反应10h后，加40毫升水催灭，用10%盐酸调节pH到1-2，搅拌升至室温，抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，得浅黄色固体3克，，收率85%，纯度96%；
1H-NMR(DMSO-d6)d 2.62 （3H,s）3.68 (1H,d, J=18Hz), 3.75 (2H,d,J=18Hz), 3.85 （3H,s）,4.81 （2H, brs）, 5.04(1H,d, J=4.8Hz)，5.83 (1H,dd, J=8.0,5.1Hz),7.10 (1H, s),8.65(1H,d, J=3.5Hz), 9.45(1H,d, J=3.5Hz), 9.85(1H,d, J=8.0Hz)
第四步：7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐（IV）的合成：于100毫升圆底烧瓶中装入20毫升二甲基甲酰胺，依次加入6克第三步合成的化合物（I）和5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑（V）3克，升温至40度搅拌反应24h后，过滤，将滤液用600毫升乙酸乙酯稀释，过滤，得浅黄色固体5.6克，收率80%，纯度94%；
第五步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐（VI）的合成：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入6克第四步合成的化合物（IV）和甲醇24毫升，零度下加入3毫升浓盐酸，室温搅拌反应2小时后倒入300毫升乙酸乙酯与丙酮的混合液（体积比为1：1）中搅拌2小时，过滤得浅黄色固体，把所得固体溶于30毫升蒸馏水中，用碳酸氢钠调节PH到8.5，搅拌3小时，用5%硫酸调PH到1，滴加丙酮至析出大量白色结晶，过滤，适量丙酮洗涤，干燥后用乙醇醇-水重结晶得硫酸头孢吡唑（VI）4.3克，收率70%，纯度95%。
1H-NMR(DMSO-d6)d 3.24-3.56 (2H,m), 3.62-3.76 (2H,m),3.82 （3H,s）5.19 (1H,d, J=4.8Hz), 5.10和5.26 (2H,d, J=13Hz)，5.79 (1H,m),5.88 (1H,d, J=3.0Hz),6.73 (1H,s), 7.30 (2H,brs), 7.96 (1H,d, J=3.0Hz),9.60 (1H,d, J=8.0Hz)
IR(KBr,Max): 3300、1783、1665、1602、1052 cm-1
Ms(m/e):621[M+H]+
实施例2，第一步同实施例1；
第二步：7β- [2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（III）的合成：200毫升三口烧瓶中装入30毫升乙腈，20毫升水，加入4克第一步合成的化合物（II），滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH=7-8，冷却到0-5℃,分批加入4.0克活性酯，边加边用饱和碳酸氢钠溶液控制pH=7-8，加完后缓慢升温到40℃左右，搅拌反应6h，过滤，滤液加30毫升水，冷却到5℃左右，用10%盐酸调节pH到1-2，滴完后搅拌8h，抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，得浅黄色固体6.6克，收率87%，纯度95%；
第三步：7β- [2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（苯磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸（I）的合成：100毫升圆底烧瓶中装入四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺各15毫升，加入6克第二步合成的化合物（III），滴加二异丙基乙基胺至澄清，冷却到0℃，加入化合物（III）的3倍摩尔量的苯磺酰氯，升至室温搅拌反应8h后，加水30毫升水，用80毫升乙酸乙酯萃取，水相用10%盐酸调节pH到1-2，搅拌升至室温，抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，得浅黄色固体6克，，收率76%，纯度96%；
第四步：7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐（IV）的合成：于50毫升圆底烧瓶中装入6毫升四氢呋喃，依次加入3克第三步合成的化合物（I）和5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑（V）3克，升温至30度搅拌反应30h后，用150毫升乙酸乙酯稀释，过滤，得浅黄色固体2.7克，收率78%，纯度94%；
第五步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐（VI）的合成：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物（IV）和甲醇24毫升，零度下加入3毫升浓盐酸，室温搅拌反应8小时后倒入300毫升乙酸乙酯与丙酮的混合液（体积比为1：1）中搅拌1小时，过滤得浅黄色固体，把所得固体溶于45毫升水中，用碳酸钾调节PH到8.5，搅拌2小时，用5%硫酸调PH到1-2，滴加乙醇至析出大量白色结晶，过滤，适量冷冻丙酮洗涤，干燥后用乙醇-水重结晶得硫酸头孢吡唑（VI）2.1克，收率68%，纯度95%。
实施例3，第一步同实施例1；
第二步：7β- [2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（III）的合成：200毫升三口烧瓶中装入20毫升N,N-二甲基甲酰胺，20毫升水，加入3克第一步合成的化合物（II），滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH=7-8，冷却到0-5℃,分批加入4.0克活性酯，边加边用饱和碳酸氢钠溶液控制pH=7-8，加完后缓慢升温到50℃左右，搅拌反应4h，过滤，滤液加30毫升水，冷却到5℃左右，用10%盐酸调节pH到1-2，滴完后搅拌8h，抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，得浅黄色固体6.5克，收率86%，纯度95%；
第三步：7β- [2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（甲磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸（I）的合成：100毫升圆底烧瓶中装入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺各35毫升，加入5克第二步合成的化合物（III）和3倍摩尔量的吡啶，-20℃下滴加化合物（III）的1.5倍摩尔量的甲磺酰氯，缓慢升至零度拌反应2h后，加水30毫升水，用60毫升乙酸乙酯萃取，水相用10%盐酸调节pH到1-2，搅拌升至室温，抽滤，冰水洗涤，30度真空干燥，得浅黄色固体4.7克，收率80%，纯度96%；
第四步：7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐（IV）的合成：于100毫升圆底烧瓶中装入15毫升二甲亚砜，依次加入3克第三步合成的化合物（I）和5-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑（V）2克，升温至35度搅拌反应27h后，用300毫升乙酸乙酯稀释，过滤，得浅黄色固体2.6克，收率75%，纯度93%；
第五步：7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，单硫酸盐（VI）的合成：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物（IV）和甲醇40毫升，零度下加入5毫升浓盐酸，室温搅拌反应1小时后倒入250毫升乙酸乙酯与丙酮的混合液（体积比为1：1）中搅拌3小时，过滤得浅黄色固体，把所得固体溶于60毫升水中，用碳酸氢钾调节PH到8.5，搅拌5小时，用5%硫酸调PH到1-2，滴加乙醇至析出大量白色结晶，过滤，适量冷冻丙酮洗涤，干燥后用乙醇-水重结晶得硫酸头孢吡唑（VI）2.0克，收率65%，纯度95%。

Claims (8)

1.一种具有以下结构通式（I）的头孢母核衍生化合物，名称为7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸：
                                                 
Figure 776082DEST_PATH_IMAGE001
其中，R 1 为甲基、乙基、苯基、三氟甲基、甲苯基或甲氧基苯基；R 2 为甲酰基、乙酰基或丙酰基。
2. 根据权利要求1所述的一种头孢母核衍生化合物，其特征在于所述的R 1 为甲基。
3.采用上述权利要求１的化合物制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于它包括以下步骤：
a、将7β-氨基-3-乙酰氧基-3-头孢-4-羧酸（7-ACA）的三位乙酰氧基脱去，制得7β-氨基-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸，即化合物（II），化合物（II）的结构式为：
 
Figure 171292DEST_PATH_IMAGE002
b、将化合物（II）与2-（2-烷酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）- 甲氧基亚氨基乙酸（苯并噻唑-2-基）巯基酯反应制得7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，即化合物（III），化合物（III）的结构式为：
Figure 985664DEST_PATH_IMAGE003
c、将化合物（III）与烃基磺酰氯、碱在有机溶剂中进行反应制得7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-（磺酸酯基）-3-头孢烯-4-羧酸，即头孢母核衍生化合物（I）；化合物（III）：烃基磺酰氯：碱的摩尔比为1：1-3：2-5，有机溶剂用量为5-15 w/v，反应温度-30-200C，反应时间2-10小时；有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、亚砜类化合物、酰胺类化合物、酮类化合物；碱为有机碱，化合物（I）的结构式为：
Figure 745809DEST_PATH_IMAGE004
d、将头孢母核衍生化合物（I）与5-烷酰氨基-2-(1-烷酰氧乙基)-1-吡唑（V）在有机溶剂中进行偶联反应制得7β-[2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸盐，即化合物（IV）；所述的头孢母核衍生化合物（I）：化合物（V）的摩尔比为1：1-3，有机溶剂用量为2-6 w/v，反应温度20-500C，反应时间24-72小时，有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、砜类化合物、酰胺类化合物、酮类化合物；化合物（IV）和化合物（V）的结构式分别为：
Figure 12843DEST_PATH_IMAGE005
 
所述R1表示甲基、乙基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基；R2、R3、R4表示甲酰基；
e、在零度至室温条件下，将头孢烯类鎓盐化合物（IV）与甲醇和浓盐酸的混合物反应，配比为1：5-15 w/v，甲醇和浓盐酸的混合比例为8：1v/v，反应1-8小时后，将混合物滴加到相当于头孢烯类鎓盐化合物（IV）质量的50－100倍的乙酸乙酯与丙酮的混合物中，乙酸乙酯与丙酮的配比为1：1v/v，制得7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚基氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐盐酸盐；
将上述盐酸盐溶于5-20倍质量的蒸馏水中，用碱调溶液PH至8.5，搅拌2-5小时，再用稀硫酸调溶液PH至1-2，再加入上述溶液20－100倍体积的有机溶剂，析出白色结晶7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢-4-羧酸内盐，即硫酸头孢吡唑（VI），化合物（VI）的结构式为：
Figure 880622DEST_PATH_IMAGE007
 所述的有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、砜类化合物、酰胺类化合物、酮类化合物；碱为无机碱。
4.根据权利要求3所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于c步骤所述的化合物（III）7β- [2-(2-烷酰氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基乙酰胺)]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸：烃基磺酰氯：碱的摩尔比为1：2：3，有机溶剂用量为8 w/v，反应温度为-30-00C；d步骤所述的反应温度为30-400C，反应时间为24－30小时。
5.根据权利要求3所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮，可单用也可混用。
6.根据权利要求5所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮，可单用也可混用。
7.根据权利要求3所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于c步骤所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、醋酸钠、醋酸钾、三甲胺、咪唑中的一种。
8.根据权利要求3所述的制备硫酸头孢吡唑的方法，其特征在于e步骤所述的无机碱为碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属碳酸氢盐。
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