CN101709056B - 一种2-[5-(2-羟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物及其制备方法和应用。制备方法是取代水杨酸甲酯和水合肼反应生成取代水杨酰肼，再和二硫化碳反应，所得产物在浓硫酸中反应生成5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮类化合物，最后在碱性条件下与取代卤代苯乙酮发生亲核取代反应生成目标化合物。该类化合物对白色念珠菌、大肠杆菌具有强抑菌活性，对金黄色葡萄球菌具有一定的抑菌活性，在抗真菌、抗革兰氏阴性菌等药物开发方面有重要应用前景。该制备方法不仅合成步骤简单、生产成本低、产率较高，而且从设计、生产到应用都符合环境友好和绿色化学的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻二唑类化合物及其制备方法和在抗微生物方面的应用；特别涉及一种2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物的制备方法及应用。
本发明提供的2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物在抗真菌、抗革兰氏阴性菌等药物开发方面有重要应用前景。
背景技术
前人已经报道噻二唑类化合物具有广泛生理活性，这类化合物具有抗癌、抗细菌、抗病毒、抗痉挛、抗真菌等活性(如文献：1 Invidiata，F.R.；Grimaudo，S.；Giamman，P.；Giammanco，L.；Farmaco，1996，51，793.2 Pandeya，S.N.；Sriram，D.；Nath，G.；De Clercy，E.；Arineim-Forsch-Drug，Res.，2000.50.55.3 Zou，X，-J.；Jin，G-Y.JHeterocyclic Chem，2001，38，1993)。
噻二唑类化合物是杂环化学里的一个重要组成部分，它们由于具有广谱的生物活性而受到人们的高度重视。噻二唑环上的“碳氮硫”骨架结构，可作为活性中心螯合生物体中的某些金属离子，使得噻二唑化合物具有较好的组织细胞通透性，从而更好地发挥药效。
我们将邻羟基二苯醚类化合物和唑类化合物(现有的抗菌剂)中的核心结构片断依据生物活性叠加原理进行进一步的改造后得到式(IV)的2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物，对抗真菌效果尤为突出，同时大大降低了副作用。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术现状，提供一种合成步骤简单、生产成本低、产率高、无环境污染且具有对病菌、病毒抑杀活性更高、毒性更小的2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物及其制备方法和应用。
本发明的技术方案：
本发明提供的一种2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物，其化学结构式为：
式(IV)中：R1～R5为H、卤素、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、C1-C4的羧基、甲酰基或C1-C4的直链或支链酯基；
Rn中的R为H、卤素、硝基、氨基、甲酰基、C1-C4的羧基、C1-C4的卤代烷基、羟基、C1-C4的直链或支链酯基，R取代基位于苯环上的邻、间或对位，n为1、2或3。
本发明所提供的2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物，其合成路线如下：
反应式中个取代基所代表基团如前所述。
本发明合成路线的具体制备步骤如下：
1)制备取代水杨酰肼(I)
将取代水杨酸甲酯和水合肼溶入溶剂A，在温度为40℃～200℃之间加热回流，反应完毕，减压蒸馏脱去1/3～4/5的溶剂，冷却、抽滤后，滤饼用溶剂B进行重结晶，即可制得；
2)制备中间体5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮类化合物(II)
将碱溶在溶剂C中，搅拌溶解至澄清，将取代水杨酰肼肼(I)加入，保持反应温度为20～30℃，搅拌下滴加二硫化碳的乙醇溶液，其中取代水杨酰肼(I)和二硫化碳的摩尔比控制在1∶1.0～2.0，控制滴加速度，约2～3d/s，滴加完毕，继续反应0.5h～2.0h，然后将抽滤所得滤饼干燥，将其分2～5次加入0～5℃的70％～98％硫酸中，保温搅拌至反应液呈均相，将反应混合物倒入碎冰水中，有大量固体析出，抽滤产生的固体，水洗至中性，所得固体用质量百分比浓度为1％～15％碱的水溶液溶解，滤去不溶物，用酸调滤液pH值为5～6，收集析出的固体，重结晶后真空干燥即可制得，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种、两种或两种以上以任意比例混合的混合物；
3)制备中间体溴代苯乙酮
在设有冷凝管、温度计及恒压滴液漏斗的反应器中，其中冷凝管上端接氯化钙干燥管及氯化氢吸收装置，加入苯乙酮，以无水乙醚做溶剂，冰盐浴冷却至0℃以下，搅拌下滴加液溴，先滴加一滴，等颜色褪去后再继续滴加，滴加速度为2～3d/s，维持反应温度继续搅拌至颜色褪去，将反应液倒入分液漏斗中，用冰水洗涤后分去水层，水洗2～3遍至有机相成中性，用无水硫酸镁干燥过夜，滤去硫酸镁再减压蒸去溶剂，粗品为淡黄色固体，用1∶1的乙醇和水重结晶后的白色片状晶体即可制得；
4)制备中间体取代氯代苯乙酮
在设有冷凝管、温度计及恒压滴液漏斗的反应器中，其中冷凝管上端接氯化钙干燥管及氯化氢吸收装置，分别加入取代苯和无水三氯化铝，以无水二硫化碳做溶剂，常温搅拌下滴加氯乙酰氯，其中取代苯、三氯化铝与氯乙酰氯物质的量之比为1∶1.1～1.5∶1～1.5，滴加速度为2～3d/s，滴加完毕再加热回流反应0.5h，然后将反应液缓慢倒入浓盐酸的冰水溶液中，并搅拌0.5h后于室外放置过夜，过滤后将滤饼重结晶即可制得，重结晶溶剂为甲醇、乙醇或环己烷；
5)制备2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物(IV)
在装有冷凝管、温度计及恒压滴液漏斗的反应器中，加入5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮类化合物(II)和碱，搅拌使其溶解得澄清液，常温搅拌下滴加取代卤代苯乙酮的乙醇溶液，乙醇的量为能把卤代苯乙酮溶解即可，或者分2～5批加入取代卤代苯乙酮，其中取代卤代苯乙酮、5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮类化合物(II)和碱的物质的量之比为1∶1∶1～1.2，滴加过程中有固体析出，滴加完毕后升温至40℃～200℃，将反应混合物加热回流，TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤后将滤饼重结晶，制得目标化合物，重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇与乙酸乙酯以1∶1～5体积比的混合液。
所述步骤1)中取代水杨酸甲酯和水合肼的摩尔比为1∶1.0～2.0；溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一种、两种或两种以上任意比例的混合物；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种、两种或两种以上以任意比例混合的混合物。
所述步骤2)中溶剂C为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷和氯仿中的一种、两种或两种以上以任意比例混合的混合物。
所述步骤2)中碱的水溶液中，所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸锂、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种、两种或两种以上以任意比例混合的混合物。
所述步骤2)中调滤液pH值所用酸为盐酸、稀硝酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、异辛酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、甲基磺酸和氨基磺酸中的一种、两种或两种以上以任意比例混合的混合物。
所述步骤5)中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸锂、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种、两种或两种以上以任意比例混合的混合物。
所述2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物应用于抗真菌和抗革兰氏阴性菌药物的制备。
本发明的优点和积极效果：
本发明提供了一类2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物及其制备方法和在抗微生物方面的应用。这类化合物不仅合成步骤简单、生产成本低，而且产率较高，结构新颖。本发明从设计、生产到应用都符合环境友好和绿色化学的要求。
2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物对白色念珠菌、大肠杆菌具有强抑菌活性，对金黄色葡萄球菌具有一定的抑菌活性，这表明这类化合物对不同菌株的抑菌活性具有一定的选择性和特异性，在抗真菌、抗革兰氏阴性菌等药物开发方面有重要应用前景。
本发明可以为安全高效抗微生物新药研制提供先导化合物、基础理论和技术支撑。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，提供了实施例，特定的物质及所用的条件是旨在说明本发明的，并不对其合理的范围构成限制。
实施例1：
2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮(A)的合成：
(1)水杨酰肼的合成：
100mL的三口瓶中，将0.10mol水杨酸甲酯和0.13mol水合肼溶于40mL无水乙醇中，室温搅拌，溶液无色透明，80℃加热回流，此温度下反应约9h，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶5(体积比)，原料斑点消失后停止反应，冷却后旋干溶剂，抽滤得白色固体，乙醇重结晶得白色粉末，产率：88.7％，熔程：147～148℃。
(2)5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成：
100mL的三口瓶中，加入0.01mol水杨酰肼，0.015molKOH和30mL乙醇，搅拌溶解至澄清，保持反应温度控制在20～30℃，搅拌下滴加0.015molCS2和10mL乙醇的混合溶液，控制滴加速度，大约2h滴完，滴加完继续反应1h，抽滤得淡黄色粉末固体-钾盐，产率90.2％，熔点：250～253℃。量取20mL98％浓H2SO4于100mL三口瓶中，将上述钾盐分批加入0～5℃的98％浓硫酸中，保温搅拌至反应液呈均相，将反应混合物倒入碎冰水中，有大量黄色絮状固体析出，抽滤产生的固体，水洗至中性，所得固体用3％NaOH溶解，滤去不溶物，滤液用稀盐酸调pH值为5～6，静置抽滤，乙醇重结晶，真空干燥得1.79g灰白色粉末固体，产率为85.3％，熔点：217-220℃.1HNMR(DMSO，300MHz)：δ14.660(s，1H，NH)，11.318(s，1H，OH)，6.95～7.93(m，4H，ArH).IR(KBr)v：3108(OH)，2922(NH)，1607(C＝N)，1458(C＝C)，1264(C＝S)cm-1。
(3)溴代苯乙酮的合成：
在装有搅拌器、上端接干燥管及吸收装置的冷凝管、温度计及50mL恒压滴液漏斗的250mL四口反应瓶中分别加入0.2mol苯乙酮，100mL无水乙醚，用冰盐浴冷却至0℃以下，搅拌滴加0.2mol液溴，先滴加一滴，等褪色后再继续滴加，控制滴加速度，约2h滴完，维持反应温度继续搅拌30min左右至颜色褪去，停止反应，将反应液倒入500mL分液漏斗中，用冰水洗涤分去水层，水洗2～3遍至有机相成中性，用无水硫酸镁干燥过夜，滤去硫酸镁再减压蒸去溶剂，粗品为淡黄色固体，用1∶1的乙醇和水重结晶得白色片状晶体，产率：77.0％，熔点：50～51℃。
(4)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮的合成：
50mL三口瓶中，加入0.003molKOH、15mL水和0.003mol5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为黄色，常温搅拌下滴加0.003mol溴代苯乙酮和5mL乙醇的混合溶液，滴加过程中溶液变为白色浑浊，控制滴加速度，大约0.5h滴加完，常温反应，TLC跟踪，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶3的混合液，原料斑点消失后停止反应，抽滤，乙醇/乙酸乙酯重结晶，干燥后得淡黄色粉末固体，收率84.7％，熔程165～168℃。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ8.06～8.15(m，3H，Ar-H)，7.69～7.75(m，1H，Ar-H)，7.57～7.62(m，2H，Ar-H)，7.37～7.43(m，1H，Ar-H)，6.97～7.08(m，2H，Ar-H)，5.14(s，2H，CH2).IR(KBr，cm-1)：3551；3413；3232；1693；1637；1617，1490，1476；622.Anal.calcd forC16H12N2O2S2：C58.50，H 3.71，N 8.51；found C 58.52，H 3.68，N 8.53。
实施例2：
2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对氯苯乙酮(B)的合成：
(1)水杨酰肼、5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成参照实施例1
(2)对氯氯代苯乙酮的合成：
在装有搅拌器、上端接干燥管及吸收装置的冷凝管、温度计及50mL恒压滴液漏斗的250mL四口反应瓶中分别加入0.1mol氯苯，30g无水三氯化铝和10mL无水二硫化碳，常温搅拌下滴加0.1mol氯乙酸氯，控制滴加速度，约3h滴完，再反应0.5h，缓慢升温至回流反应2h，将反应液缓慢倒入装有500mL冰水和浓盐酸的混合物的烧杯中，并搅拌0.5h后于室外放置过夜，过滤，滤饼用环己烷重结晶，得白色片状晶体，收率74.8％，熔点49～50℃。
(3)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对氯苯乙酮的合成：
50mL三口瓶中，加入0.003molNaOH、15mL水和0.003mol5-(2-羟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为黄色，常温搅拌下分批加入0.003mol对氯氯代苯乙酮，此过程中有淡黄色固体析出，搅拌下升温至100℃，将反应混合物加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶8的混合液，原料斑点消失后停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，甲醇/乙酸乙酯重结晶，得淡黄色粉末固体，收率83.6％，熔程160～163℃。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，6.92～6.97(m，1H，Ar-H)，4.99(s，2H，CH2).IR(KBr，cm-1)：3551；3412；3235；1697；1638；1617，1491，1481；623.Anal.calcd for C16H11ClN2O2S2：C52.93，H 3.09，N 7.69；found C 52.96，H 3.06，N 7.72。
实施例3：
2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对溴苯乙酮(C)的合成
(1)水杨酰肼、5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成参照实施例1
(2)对溴氯代苯乙酮的合成：
在装有搅拌器、上端接干燥管及吸收装置的冷凝管、温度计及50mL恒压滴液漏斗的250mL四口反应瓶中分别加入0.1mol溴苯，30g无水三氯化铝和10mL无水二硫化碳，常温搅拌下滴加0.1mol氯乙酸氯，控制滴加速度，约3h滴完，再反应0.5h，缓慢升温至回流反应2h，将反应液缓慢倒入装有500mL冰水和浓盐酸的混合物的烧杯中，并搅拌0.5h后于室外放置过夜，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得白色片状晶体，收率74.8％，熔点119～121℃。
(3)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对溴苯乙酮的合成：
50mL三口瓶中，加入0.003molK2CO3、15mL水和0.003mol5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为黄色，常温搅拌下分批加入0.003mol对溴氯代苯乙酮，此过程中有黄色固体析出，搅拌下升温至100℃，将反应混合物加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2的混合液，原料斑点消失后停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，甲醇/乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率83.6％，熔程160～163℃.1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，7.34～7.39(m，2H，Ar-H)，7.09(t，J＝4.5Hz，1H，Ar-H)，6.92～6.97(m，1H，Ar-H)，4.98(s，2H，CH2).IR(KBr，cm-1)：3550；3414；3232；1697；1637；1617，1585，1491；623.Anal.calcd forC16H11BrN2O2S2：C47.15，H 2.79，N 6.80；found C 47.18，H 2.72，N6.88。
实施例4：
2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对甲基苯乙酮(D)的合成
(1)水杨酰肼、5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成参照实施例1
(2)对甲基氯代苯乙酮的合成：
100ml三口烧瓶中称取0.0033mol(4.41g)三氯化铝，10ml二硫化碳，0.030mol(2.76g)甲苯，电磁搅拌，三口烧瓶上装温度计，恒压滴液漏斗及尾气吸收装置，称取0.0315mol(3.56g)氯乙酰氯加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，约1.5h滴完，溶液变为灰黑色，加热回流3小时左右，反应完冷却后，将反应液倒入200ml含浓盐酸的冰水中，放出大量热，有淡黄色固体析出，搅拌，静止过夜，抽滤得对甲基氯代苯乙酮，熔程55～57℃。
(3)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对甲基苯乙酮的合成：
50mL三口瓶中，加入0.003molNa2CO3、15mL水和0.003mol5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为无色，常温搅拌下分批加入0.003mol对甲基氯代苯乙酮，此过程中有白色固体析出，搅拌下升温至100℃，将反应混合物加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶6的混合液，原料斑点消失后停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，乙醇/乙酸乙酯重结晶，得土黄色粉状固体，收率75.7％，熔程154～156℃。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.31～7.41(m，3H，Ar-H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，6.92～6.97(m，1H，Ar-H)，5.02(s，2H，CH2)，2.44(s，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3551；3414；3235；1689；638；1617，1558，1476；620.Anal.calcd for C17H14N2O2S2：C59.61，H4.15，N 8.20；foundC 59.63，H4.12N 8.18.
生物活性实验：
按照国标GB15979-2002《一次性使用卫生标准》中溶出性抑菌产品抑菌性能实验方法进行，所用菌株为大肠杆菌(Ec)(8099)、金黄色葡萄球菌(Sa)(ATCC6538)、白色念珠菌(Ma)(ATCC 10231)，均由预防医学科学院消毒检测中心提供，试样质量浓度依次为0.1％、0.05％、0.01％。
抑菌实验实施例1：
称量2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物0.5mg，配成试验样品质量体积分数为0.1％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作如下：将试验菌24h斜面培养物用PBS洗下，制成菌悬液(要求的浓度为：用100μL滴于对5mL样液内，回收菌数为(1×104～9×104cfu·mL-1)。取被试样液(5mL)和对照样液(与试样同质材料，同等大小，但不含抗菌材料，且经灭菌处理)各4管。取上述菌悬液，分别在每个被试样液和对照样液上滴加100μL，均匀混合，开始计时，作用20min，用无菌刻度吸管分别将样液(0.5mL)吸入含4.5mLPBS的试管内，充分混匀，作适当稀释，然后取其中2～3个稀释度，分别吸取0.5mL，置于两个培养皿，用凉至40～45℃的沙氏琼脂培养基(酵母菌)15mL作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板，35℃±2℃培养48h(细菌)，作活菌菌落计数。实验重复1次，按下式计算抑菌率：
X4＝(A-B)/A×100％
式中：X4——抑菌率，％；
A——对照样品平均菌落数；
B——被试样品平均菌落数
抑菌率＝(145-0)/145×100％＝100％。
按抑菌实验实施例1的方法，对上述实施例中的化合物和氟康唑(FLCZ)进行该浓度下的抑菌活性测试，上述实施例中的4个化合物与FLCZ的测试结果如下：
化合物A-D对标准菌株的抑菌活性结果见下表：(浓度为0.1％)
抑菌实验实施例2：
称量2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮0.25mg，配成试验样品质量体积分数为0.05％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作按照实施例1，抑菌率＝(138-0)/138×100％＝100％。(抑菌率＝(A-B)/A×100％)。
按抑菌实验实施例1的方法，对上述实施例中的化合物和氟康唑(FLCZ)进行该浓度下的抑菌活性测试，上述实施例中的4个化合物与FLCZ的测试结果如下：
化合物A-D对标准菌株的抑菌活性结果见下表：(浓度为0.05％)
抑菌实验实施例3
称量2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮0.05mg，配成试验样品质量体积分数为0.01％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作按照实施例1，抑菌率＝(140-0)/140×100％＝100％。(抑菌率＝(A-B)/A×100％)
按抑菌实验实施例1的方法，对上述实施例中的化合物和氟康唑(FLCZ)进行该浓度下的抑菌活性测试，上述实施例中的4个化合物与FLCZ的测试结果如下：
化合物A-D对标准菌株的抑菌活性结果见下表：(浓度为0.01％)
抑菌测试表明，质量浓度为0.1％时，2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物对白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率均为100％，质量浓度为0.05％时，对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率高达100％，对金黄色葡萄球菌抑菌率达90％以上；质量浓度为0.01％时，对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率高达92％以上，对金黄色葡萄球菌的抑菌率达88％以上，这表明2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物对真菌、革兰氏阴性菌等具有强抑菌活性，对不同菌株的抑菌活性具有一定的选择性和特异性，在抗真菌、抗革兰氏阴性菌药物开发方面有重要应用前景，与FLCZ相比，目标化合物对白色念珠菌、大肠杆菌均具有更强的抑菌活性。
上述参照实施例对该式(IV)的2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物及其制备方法和应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的；因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮(A)的合成，其特征在于步骤如下：
(1)水杨酰肼的合成：
100mL的三口瓶中，将0.10mol水杨酸甲酯和0.13mol水合肼溶于40mL无水乙醇中，室温搅拌，溶液无色透明，80℃加热回流，此温度下反应约9h，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶5(体积比)，原料斑点消失后停止反应，冷却后旋干溶剂，抽滤得白色固体，乙醇重结晶得白色粉末，产率：88.7％，熔程；147～148℃；
(2)5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成：
100mL的三口瓶中，加入0.01mol水杨酰肼，0.015molKOH和30mL乙醇，搅拌溶解至澄清，保持反应温度控制在20～30℃，搅拌下滴加0.015molCS2和10mL乙醇的混合溶液，控制滴加速度，大约2h滴完，滴加完继续反应1h，抽滤得淡黄色粉末固体-钾盐，产率90.2％，熔点：250～253℃。量取20mL98％浓H2SO4于100mL三口瓶中，将上述钾盐分批加入0～5℃的98％浓硫酸中，保温搅拌至反应液呈均相，将反应混合物倒入碎冰水中，有大量黄色絮状固体析出，抽滤产生的固体，水洗至中性，所得固体用3％NaOH溶解，滤去不溶物，滤液用稀盐酸调pH值为5～6，静置抽滤，乙醇重结晶，真空干燥得1.79g灰白色粉末固体，产率为85.3％，熔点：217-220℃，1H NMR(DMSO，300MHz)：δ14.660(s，1H，NH)，11.318(s，1H，OH)，6.95～7.93(m，4H，ArH)，IR(KBr)v：3108(OH)，2922(NH)，1607(C＝N)，1458(C＝C)，1264(C＝S)cm-1；
(3)溴代苯乙酮的合成：
在装有搅拌器、上端接干燥管及吸收装置的冷凝管、温度计及50mL恒压滴液漏斗的250mL四口反应瓶中分别加入0.2mol苯乙酮，100mL无水乙醚，用冰盐浴冷却至0℃以下，搅拌滴加0.2mol液溴，先滴加一滴，等褪色后再继续滴加，控制滴加速度，约2h滴完，维持反应温度继续搅拌30min左右至颜色褪去，停止反应，将反应液倒入500mL分液漏斗中，用冰水洗涤分去水层，水洗2～3遍至有机相成中性，用无水硫酸镁干燥过夜，滤去硫酸镁再减压蒸去溶剂，粗品为淡黄色固体，用1∶1的乙醇和水重结晶得白色片状晶体，产率：77.0％，熔点：50～51℃；
(4)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮的合成：
50mL三口瓶中，加入0.003molKOH、15mL水和0.003mo15-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为黄色，常温搅拌下滴加0.003mol溴代苯乙酮和5mL乙醇的混合溶液，滴加过程中溶液变为白色浑浊，控制滴加速度，大约0.5h滴加完，常温反应，TLC跟踪，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶3的混合液，原料斑点消失后停止反应，抽滤，乙醇/乙酸乙酯重结晶，干燥后得淡黄色粉末固体，即为目标物。
2.一种2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对氯苯乙酮(B)的合成，其特征在于步骤如下：
(1)水杨酰肼、5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成与权利要求1的步骤1和2相同；
(2)对氯氯代苯乙酮的合成：
在装有搅拌器、上端接干燥管及吸收装置的冷凝管、温度计及50mL恒压滴液漏斗的250mL四口反应瓶中分别加入0.1mol氯苯，30g无水三氯化铝和10mL无水二硫化碳，常温搅拌下滴加0.1mol氯乙酸氯，控制滴加速度，约3h滴完，再反应0.5h，缓慢升温至回流反应2h，将反应液缓慢倒入装有500mL冰水和浓盐酸的混合物的烧杯中，并搅拌0.5h后于室外放置过夜，过滤，滤饼用环己烷重结晶，得白色片状晶体，收率74.8％，熔点49～50℃；
(3)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对氯苯乙酮的合成：
50mL三口瓶中，加入0.003molNaOH、15mL水和0.003mol5-(2-羟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为黄色，常温搅拌下分批加入0.003mol对氯氯代苯乙酮，此过程中有淡黄色固体析出，搅拌下升温至100℃，将反应混合物加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶8的混合液，原料斑点消失后停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，甲醇/乙酸乙酯重结晶，得淡黄色粉末固体，即为目标物。
3.一种2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对溴苯乙酮(C)的合成，其特征在于步骤如下：
(1)水杨酰肼、5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成与权利要求1的步骤1和2相同；
(2)对溴氯代苯乙酮的合成：
在装有搅拌器、上端接干燥管及吸收装置的冷凝管、温度计及50mL恒压滴液漏斗的250mL四口反应瓶中分别加入0.1mol溴苯，30g无水三氯化铝和10mL无水二硫化碳，常温搅拌下滴加0.1mol氯乙酸氯，控制滴加速度，约3h滴完，再反应0.5h，缓慢升温至回流反应2h，将反应液缓慢倒入装有500mL冰水和浓盐酸的混合物的烧杯中，并搅拌0.5h后于室外放置过夜，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得白色片状晶体，收率74.8％，熔点119～121℃；
(3)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对溴苯乙酮的合成：
50mL三口瓶中，加入0.003molK2CO3、15mL水和0.003mol5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为黄色，常温搅拌下分批加入0.003mol对溴氯代苯乙酮，此过程中有黄色固体析出，搅拌下升温至100℃，将反应混合物加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2的混合液，原料斑点消失后停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，甲醇/乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，即为目标物。
4.一种2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对甲基苯乙酮(D)的合成，其特征在于步骤如下：
(1)水杨酰肼、5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮的合成与权利要求1的步骤1和2相同；
(2)对甲基氯代苯乙酮的合成：
100ml三口烧瓶中称取0.0033mol(4.41g)三氯化铝，10ml二硫化碳，0.030mol(2.76g)甲苯，电磁搅拌，三口烧瓶上装温度计，恒压滴液漏斗及尾气吸收装置，称取0.0315mol(3.56g)氯乙酰氯加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，约1.5h滴完，溶液变为灰黑色，加热回流3小时左右，反应完冷却后，将反应液倒入200ml含浓盐酸的冰水中，放出大量热，有淡黄色固体析出，搅拌，静止过夜，抽滤得对甲基氯代苯乙酮，熔程55～57℃；
(3)2-[5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醚]-1-对甲基苯乙酮的合成：50mL三口瓶中，加入0.003molNa2CO3、15mL水和0.003mol5-(2-羟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-硫酮，搅拌使其溶解得澄清液，溶液为无色，常温搅拌下分批加入0.003mol对甲基氯代苯乙酮，此过程中有白色固体析出，搅拌下升温至100℃，将反应混合物加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶6的混合液，原料斑点消失后停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，乙醇/乙酸乙酯重结晶，得土黄色粉状固体，即为目标物。
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| Fliur Macaev ET AL.Synthesis of novel 5-aryl-2-thio-1,3,4-oxadiazoles and the study.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2005,第13卷4842-4850. |
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