NO171853B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(tiazol-4-yl)-2-alkoksyiminoacetamido)-3-((1-pyrazolio)metyl)-3-cefem-4-karboksylat-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(tiazol-4-yl)-2-alkoksyiminoacetamido)-3-((1-pyrazolio)metyl)-3-cefem-4-karboksylat-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO171853B NO171853B NO884058A NO884058A NO171853B NO 171853 B NO171853 B NO 171853B NO 884058 A NO884058 A NO 884058A NO 884058 A NO884058 A NO 884058A NO 171853 B NO171853 B NO 171853B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- salt
- amino
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- -1 (1-PYRAZOLIO) METHYL Chemical class 0.000 title claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 12
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHQRJCVJAUKIEP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-aminopyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound NC1=CC=NN1CCO IHQRJCVJAUKIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADNBFDFIEWMUBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-formamidopyrazol-1-yl)ethyl formate Chemical compound O=CNC1=CC=NN1CCOC=O ADNBFDFIEWMUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQLKGUNXHZFJKE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-aminopyrazol-1-yl)ethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCN1N=CC=C1N NQLKGUNXHZFJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXUMXLIFKMIGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-formamidopyrazol-1-yl)ethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCN1N=CC=C1NC=O MMXUMXLIFKMIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L magnesium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- SBGVMZDALRWZPU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]formamide Chemical compound OCCN1N=CC=C1NC=O SBGVMZDALRWZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CO\N=C(/C(N)=O)C1=CSC(N)=N1 VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- NRRJNSWNWIDHOX-YHYXMXQVSA-N (2z)-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 NRRJNSWNWIDHOX-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIIZRKAMFLPAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetamidopyrazol-1-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NN1CCOC(C)=O QNIIZRKAMFLPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUXGSUNBQOZTH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-formamido-4-methylpyrazol-1-yl)ethyl formate Chemical compound CC=1C=NN(CCOC=O)C=1NC=O SSUXGSUNBQOZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(3-piperazin-1-ylpropyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(CCCN2CCNCC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910000765 intermetallic Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en hittil ukjent cefemforbindelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen angår særlig en analogifremgangsmåte for
fremstilling av en hittil ukjent cefemforbindelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har antimikrobielle virkninger, og som kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker eller dyr.
Den omhandlede cefemforbindelse er hittil ukjent og kan
betegnes ved følgende generelle formel [I] (syn-isomer):
hvor R<1> er amino, trifenyl(c1_c4)alkylamino eller
(C1~C4) alkanoylamino,
R<2> er (C1~C4)alkyl, som kan bære 1-3 halogen-substituenter R3 er C00" eller difenyl(c1~c4)alkoksykarbonyl,
R4 er hydroksy(C1~C4)alkyl, (c1~c4)alkanoyloksy-
(c1~c4)alkyl eller karbamoyloksy-(c1~c4)alkyl,
R<5> er amino eller (c1~c4)alkanoylamino,
R6 er hydrogen eller (C1~C4)alkyl,
X" er trifluoracetat, og
n er 0 eller 1,
med det forbehold at
(i) når R<3> er C00"- er n = 0, og
(ii) når R<3> er difenyl(c1_c4)alkoksykarbonyl,
er n =1,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter de følgende fremgangsmåtealternativer:
hvor R1, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X" og n hver er som ovenfor definert.
R<x>a er trif enyl ( C^- C^) alkylamino eller ( C-^- C^) alkanoylamino, R3a er karboksy eller difenyl ( C^-- C^) alkoksykarbonyl,
R3b er difenyl ( C^- C^) alkoksykarbonyl,
R3C er C00"'
R4a er ( C-^- C^) alkanoyloksy ( C-^- C^) alkyl eller karbamoyloksy (CX-C4)alkyl,
R<*>b er hydroksy ( C-^- C^) alkyl,
R<5>a er (C1-C4) alkanoylamino, og
Y er en avspaltbar enhet.
Utgangsforbindelsen [II] eller et salt derav er hittil ukjent og kan fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjemaer.
hvor R<3>, R<3>b, R<3>C, R<4>, R\, R\, R5, R<5>a, R<6>, X" og n hver er som definert ovenfor,
R<7> er ( C^- C^)alkoksy-karbonylamino, og
Z er en avspaltbar enhet.
Noen av utgangsforbindelsene [V] eller salter derav er hittil ukjente og kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i de efterfølgende "fremstillings"-eksempler eller på lignende
måter.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse [I] er konvensjonelle ikke-toksiske mono- eller di-salter og omfatter et metallsalt så som et alkalimetallsalt [f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc] og et jordalkalimetallsalt [f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et salt med en organisk base [f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N-dibenzyletylendiaminsalt, etc], et organisk syreaddisjonssalt [f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc], et uorganisk syreaddisjonssalt [f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, etc], et salt med en aminosyre [f.eks. argininsalt, asparaginsyresalt, glutaminsyresalt, etc] og lignende.
I det som er forklart ovenfor og i det følgende beskrives de forskjellige definisjoner i detaljer ved egnede eksempler som følger: Egnede "trifenyl(C1-C4)alkylamino" kan omfatte tritylamino, og lignende.
Egnede "(C1-C4)alkanoylamino" kan omfatte formylamino, acetylamino, propionylamino og lignende, hvor den foretrukne kan være formamido eller acetamido. Egnede "(C1-C4)alkoksy-karbonylamino" kan omfatte metoksykarbonylamino, etoksy-karbonylamino, tert-butoksykarbonylamino og lignende.
Egnede "(C1-C4)alkyl" kan være lineære eller forgrenet og kan omfatte slike som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl eller lignende, hvor den foretrukne kan være metyl.
Egnede "hydroksy(C1-C4)alkyl" kan omfatte hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyety1, 3-hydroksypropyl, 1-
(hydroksymetyl)etyl, 1-hydroksybutyl, 1-hydroksymetyl-l-metyletyl og lignende, hvor den foretrukne kan være 2-hydroksyetyl.
Egnede "(C1-C4)alkanoyloksy(C1-C4)alkyl" kan omfatte formyloksymetyl, 1-formyloksyetyl, 2-formyloksyetyl, 2-acetoksyetyl, 3-acetoksypropyl, 1-(propionyloksymetyl)etyl, 1-butyryloksybutyl og lignende, hvor den foretrukne kan være 2-formyloksyetyl eller 2-acetoksyetyl.
Egnede "karbamoyloksy(C1-C4)alkyl kan omfatte
karbamoyloksymetyl, 1-karbamoyloksyetyl, 2-karbamoyloksyetyl, 3-karbamoyloksypropyl, 1-(karbamoyloksymetyl)etyl, 1-karbamoyloksybutyl, 1-karbamoyloksymetyl-l-metyletyl og lignende, hvor den foretrukne kan være 2-karbamoyloksyetyl.
Egnede "difenyl(C1-C4)alkoksykarbonyl" kan omfatte benzhydryloksykarbonyl og lignende.
Egnede "halogen" kan omfatte fluor, klor, brom og jod.
"En avspaltbar enhet" kan hensiktsmessig være halogen [f.eks. klor, brom, jod, etc], acyloksy så som sulfonyloksy [f.eks. benzensulfonyloksy, tosyloksy, mesyloksy, etc], ( C^- C^) alkanoyloksy [f.eks. acetyloksy, propionyloksy, etc] eller lignende.
Fremgangsmåtealternativene for fremstilling av den omhandlede forbindelse er beskrevet i detaljer i det følgende.
Fremgangsmåte 1
Den omhandlede forbindelse [I] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [II] eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse [III] eller dens reaktive derivat ved
karboksygruppen eller et salt derav.
Egnet reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen [II] kan f.eks. omfatte Schiffs base type imino eller dens tautomere enamine type isomer dannet ved omsetning av forbindelsen [II] med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen [II] med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urinstoff eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen [II] med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Egnede salter av forbindelsen [II] og dens reaktive derivat betegner slike som er angitt som eksempler på forbindelsen
[I].
Egnet reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen [III] kan f.eks. omfatte et syrehalogenid, en syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Egnede eksempler på de reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre [f.eks. metansulfonsyre, etc], alifatisk karboksylsyre [f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalin syre , pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, etc] eller aromatisk karboksylsyre [f.eks. benzoesyre, etc.]; et symmetrisk syreanhydrid; en aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol, tetrazol eller 1-hydroksy-lH-benzotriazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [(CH3) 2+N=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester,
fenyltioester,
p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc], eller en ester med en N-hydroksy forbindelse [f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges blant de som ifølge typen av forbindelsen [III] skal anvendes.
Egnede salter av forbindelsen [III] og dens reaktive derivat betegner slike som er angitt som eksempler på forbindelsen
[I].
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
I denne reaksjon, når forbindelsen [III] anvendes i fri syreform eller en saltform derav, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid; N,N'-karbonyl-bis-(2-metylimidazol) ; pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etyl polyfosfat; isopropyl polyfosfat; fosfor oksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkyl halogenformiat [f.eks. etylklor-formiat, isopropylklorformiat, etc]; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksa-zolium-hydroksyd intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzen-sulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; såkalt Vilsmeier reagens fremstilt ved omsetning av N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklormetylklorformiat, fosforoksyklorid, metansulfonylklorid, etc.; eller lignende.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallkarbonat, alkalimetall hydrogenkarbonat, tri( C^- C^)alkylamin, pyridin, N-(cl~c4) alkylmorfolin, N,N-di ( C-^- C^) alkylbenzylamin, eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Fremgangsmåte 2
Den omhandlede forbindelse [Ib] eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette en forbindelse [Ia] eller et salt derav for en reaksjon som fjerner aminobeskyttelsesgruppen i R<1>..
Denne reaksjon utføres i overensstemmelse med en konvensjonell metode så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre herunder Lewis syre. Egnet base kan f.eks. være en uorganisk base og en organisk base så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], hydroksydet eller karbonatet eller hydrogenkarbonatet derav, trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, eller lignende.
Egnet syre kan f.eks. være en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] og en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogen bromid, etc.]. Eliminering under anvendelse av Lewis syre så som trihalogeneddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende utføres fortrinnsvis i nærvær av kation innfangende midler [f.eks. anisol, fenol, etc.].
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. En vandig base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Den reaksjonsmetode, som kan anvendes til
eliminasjonsreaksjonen, kan f.eks. være kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler som skal anvendes i kjemisk reduksjon, er en kombinasjon av metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc] eller en metalllisk forbindelse [f.eks. kromiumklorid, kromiumacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, etc].
Egnede katalysatorer til anvendelse i den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer så som platinakatalysatorer [f.eks. platinaplater, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platina wire, etc], palladiumkatalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palla-diumsort, palladiumoksyd, palladiumkull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc], nikkelkatalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc.], koboltkatalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney kobolt, etc], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney jern, etc], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney kobber, Ullman kobber, etc] og lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. I tilfeller, hvor de ovennevnte syrer til anvendelse i den kjemiske reduksjon er væsker, kan disse også anvendes som oppløsningsmiddel. Dessuten kan et egnet oppløsningsmiddel til anvendelse i den katalytiske reduksjon være det ovennevnte oppløsningsmiddel samt andre konvensjonelle oppløsningsmidler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc, eller en blanding derav.
Denne reduksjons reaksjonstemperatur er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor dens rammer det tilfelle, hvor (C1-C4)alkanoylamino i R<5> omdannes til amino, det tilfelle hvor difenyl((^-04)alkoksykarbonyl i R<3> omdannes til C00~ og det tilfelle, hvor ( C^- C^)alkanoyloksy-( C^-C4) alkyl eller karbamoyloksy (C-l-C4) alkyl i R<4> omdannes til hydroksy ( C^ C^) alkyl.
Fremgangsmåte 3
Den omhandlede forbindelse [I] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [IV] eller et salt derav med en forbindelse [V] eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene [IV] kan være slike som er
angitt som eksempler på forbindelsen [I].
Egnede salter av forbindelsene [V] kan være et salt med en organisk syre [f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc], et uorganisk syresalt [f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc], eller lignende.
Den foreliggende reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel så som vann, fosfatbuffer, aceton, kloroform, acetonitril, nitrobenzen, metylenklorid, etylenklorid, formamid, N,N— dimetylformamid, metanol, etanol, dietyleter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har uønsket virkning på reaksjonen, idet reaksjonen fortrinnsvis kan utføres i oppløsningsmidler med sterk polaritet. Blant oppløsningsmidlene kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann. Når forbindelsen [V] er i væske, kan den også anvendes som et oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. uorganisk base så som alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat, alkalimetall-hydrogenkarbonat, organisk base så som trialkylamin og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur, under moderat oppvarmning eller under oppvarmning. Den foreliggende reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av alkalimetallhalogenid [f.eks. natriumjodid, kaliumjodid, etc], alkalimetalltiocyanat [f.eks. natriumtiocyanat, kaliumtiocyanat, etc] eller lignende.
Fremgangsmåte 4
Den omhandlede forbindelse [Id] eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette en forbindelse [Ic] eller et salt derav for en reaksjon som fjerner karboksybeskyttelsesgruppen i R<3>b.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet ovenfor i Fremgangsmåte 2, og derfor er
reaksjonsfremgangsmåten og reaksjonsforholdene [f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] ved denne reaksjon som beskrevet i Fremgangsmåte 2.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor dens rammer de tilfeller, hvor trif enyl ( C-^- C^) alkylamino eller (cl~c4)alkanoylamino i R<1>og/eller R<5>og/eller (C1-C4)alkanoyloksy(C1-C4)alkyl eller karbamoyloksy (cl~c4)alkyl i R<4> omdannes til henholdsvis amino og/eller hydroksy( C^- C^)alkyl under denne reaksjon.
Fremgangsmåte 5
Den omhandlede forbindelse [If] eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette en forbindelse [le] eller et salt derav for en reaksjon som fjerner hydroksybeskyttelsesgruppen i R*..
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet ovenfor i Fremgangsmåte 2, og derfor er
reaksjonsfremgangsmåten og reaksjonsbetingelsene [f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] ved denne reaksjon som beskrevet i Fremgangsmåte 2.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor dens rammer de tilfeller, hvor trif enyl ( C^ C^) alkylamino eller (cl~c4)alkanoylamino i R<1> og/eller R<5> og/eller difenyl (cl~c4)alkoksykarbonyl i R3 omdannes til henholdsvis amino og/eller C00~ under denne reaksjon.
Fremgangsmåte 6
Den omhandlede forbindelse [Ih] eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette en forbindelse [lg] eller et salt derav for en reaksjon som fjerner aminobeskyttelsesgruppen i R<5>a.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet ovenfor i Fremgangsmåte 2, og derfor er
reaksjonsfremgangsmåten og reaksjonsbetingelsene [f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] ved denne reaksjon som beskrevet i Fremgangsmåte 2.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor dens rammer de tilfeller, hvor trifenyl( C^- C^)alkylamino eller (C1-C4)-alkanoyl-amino i R<1>, og/eller difenyl ( C-^- C^) alkoksykarbonyl i R3 og/eller ( C-^- C^) alkanoyloksy ( C^- C^) alkyl eller karbamoyloksy(C1-C4)alkyl i R4 omdannes til henholdsvis amino, og/eller C00~ og/eller hydroksy ( C-^- C^) alkyl under denne reaksjon.
Reaksjonene i Fremgangsmåter A til C for fremstilling av utgangsforbindelsen [II] eller et salt derav kan utføres på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåter 2 til 6 for fremstilling av forbindelsen [I] eller et salt derav.
For å vise anvendeligheten av den omhandlede forbindelse [I], vises i det følgende analysedata for MIC (minimal inhiberende konsentrasjon) for en representativ forbindelse [I] fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Testfremgangsmåte:
In vitro antibakteriell aktivitet ble bestemt ved 2-ganger fortynningsagarplate-metoden som beskrevet nedenfor.
Med en podenål ble en kultur av hver teststamme som var blitt dyrket natten over i Trypticase-soya næringsvæske (IO<8> leve-dyktige celler pr. ml), utstrøket på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av den represen-tative testforbindelse, og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som /xg/ml efter inkubasjon ved 37"C i 20 timer.
Testforbindelse
(1) 7)8- [ 2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] - 3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (forbindelsen ifølge eksempel 4)
Testresultat
Sammenligningsforsøk
Prøveforbindelser
Forbindelse (1): 7)3 [2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamid]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]mety1-3-cephem-4-karboksylat (syn isomer) (forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen
Forbindelse (X): 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamid]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cephem-4-karboksylat trihydroklorid (syn isomer) (forbindelse fremstilt ifølge ansøkning 86.4674)
Resultater
Mens doseringen av forbindelsen [I] kan variere, og også er avhengig av pasientens alder og tilstand, sykdomstypen, typen av forbindelsen [I] som skal anvendes etc, administreres den normalt i mengder mellom 1 mg og ca. 4.000 mg eller enda mer pr. dag pr. pasient. En gjennomsnitts-engangsdose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg av den omhandlede forbindelse [I] fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av sykdommer forårsaket av infeksjon av patogene mikroorganismer.
De følgende Fremstillinger og Eksempler er gitt for å illustrere den foreliggende oppfinnelse mer detaljert.
Fremst i11ing 1
En blanding av eddiksyreanhydrid (11,13 ml) og maursyre
(5,93 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Til denne oppløsning ble satt 5-amino-l-(2-hydroksyetyl)pyrazol (5 g) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 3 0-40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av vann, tetrahydrofuran og etylacetat og innstilt til pH 6 med vandig natrium-hydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert 3 ganger med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat. De organiske lag ble samlet, tørret over magnesiumsulfat og ble inndampet i vakuum for å oppnå 5-formamido-l-(2— formyloksyetyl)pyrazol (5,18 g).
IR (Nujol) : 3180, 1705, 1660 cm"<1>
NMR (DMSC~d6) : S (ppm) = 4,21-4,61 (4H, m) , 6,11 og 6,34 (1H,
hver d, J=3Hz), 7,47 (1H, d, J=3Hz), 8,00 (1H, s), 8,33 (1H, s)
Fremstilling 2
Til en blanding av benzhydryl 7/3-tert .butoksykarbonylamino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (20 g) og natriumjodid (5,82 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble satt 5-formamido-1-(2-formyloksyetyl)pyrazol (21,34 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 24 timer ved samme temperatur ble blandingen hellet i en blanding av vann og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med vann, vandig natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet i vakuum for å oppnå benzhydryl 7/3-tert .butoksykarbonylamino-3-[3-f ormamido-2- (2-formyloksyetyl) - l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat jodid (29,6 g).
IR (Nujol): 1780, 1720 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : 6* (ppm) = 1,49 (9H, s), 3,43 (2H, bred s),
4,14-4,38 (2H, m), 4,52-4,73 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, bred s), 5,67 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 6,88
(1H, s), 7,02 (1H, d, J=3Hz), 7,18-7,52 (10H, m), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=3Hz), 8,51 (1H, bred s)
Fremstilling 3
Til en oppløsning av benzhydryl 70-tert.butoksykarbonylamino-3- [3-formamido-2-(2-formyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4- karboksylat jodid (29,5 g) og anisol (30 ml) i metylenklorid (90 ml) ble trifluoreddiksyre (60 ml) satt dråpevis under isavkjøling. Efter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur
ble blandingen hellet i en blanding av diisopropyleter
(600 ml) og etylacetat (600 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå bis(trifluoreddik-syresalter) av 7/3-amino-3-[3-formamido-2-(2-formyloksyetyl) -1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (22,7 g) .
IR (Nujol): 1780, 1715, 1660 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,53 (2H, bred s), 4,28-4,56 (2H, m),
4,78-4,99 (2H, m), 5,29 (2H, bred s), 5,53 (2H, bred s), 7,14 (1H, d, J=3HZ), 8,22 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=3Hz), 8,63 (1H, s)
Fremstilling 4
Konsentrert saltsyre (5,67 ml) ble satt til en blanding av bis (trif luoreddiksyresalter) av 7/3-amino-3-[3-formamido-2-(2-formyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (10 g) i metanol (50 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved samme temperatur i 3 timer ble blandingen satt dråpevis til etylacetat (500 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå 7/?-amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat trihydroklorid (6,1 g).
IR (Nujol): 3250, 1770, 1700, 1625 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6" (ppm) = 3,43 (2H, bred s) , 3,52-3,88 (2H, m) ,
4,18-4,48 (2H, m), 5,28 (2H, bred s), 5,37 (2H, bred s), 5,97 (1H, d, J=3Hz), 8,18 (1H, d, J=3Hz)
EKSEMPEL 1
En blanding av N,N-dimetylformamid (0,41 ml) og fosforylklorid (0,49 ml) i etylacetat (2 ml) ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter for fremstilling av Vilsmeier reagens. 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre (1,02 g) ble satt til ovenstående oppløsning ved 0-5°C, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter for å danne en aktivert syreoppløsning. Denne aktiverte syreoppløsning ble satt til en oppløsning av 7/3-amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat trihydroklorid (2 g) og N-(trimetylsilyl)acetamid (5,85 g) i tetrahydrofuran (40 ml) under isavkjøling, og derefter ble blandingen omrørt ved 10-15°C i 1 time. Den resulterende blanding ble hellet i dietyleter (500 ml) , og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå 7/3-[2-(2-f ormamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyety1)-1-pyra z olio]mety1-3-cefem-4-karboksylat dihydroklorid (syn-isomer) (2,55 g).
IR (Nujol): 1770, 1660 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6* (ppm) = 3,30 (2H, m) , 3,68 (2H, m) , 3,92 (3H,
s), 4,31 (2H, m) , 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (2H, m), 5,88 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 5,99 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (1H, S), 8,12 (1H, d,
J=3Hz), 8,59 (1H, s), 9,81 (1H, d, J=8Hz)
Følgende forbindelser (Eksempler 2 og 3) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
EKSEMPEL 2
7)8- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1640 cm"<1>
EKSEMPEL 3
7/3- [2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (dif luormetoksyimino) acetamido] -
3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm"<1>
EKSEMPEL 4
Til en oppløsning av 7)3-[2-(2-formamidotiazol-4-yl) -2-metoksy-iminoacetamido] -3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat dihydroklorid (syn-isomer) (2,5 g) i metanol (12,5 ml) ble satt konsentrert saltsyre (0,88 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved samme temperatur i 2 timer ble blandingen hellet i etylacetat (500 ml), og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i vann (100 ml) og innstilt til pH 2 med 5% vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Denne oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP-20" (Varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries). Den omhandlede forbindelse ble eluert med 10% diisopropylalkohol og lyofilisert for å oppnå 7/3- [2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,43 g).
IR (Nujol): 3300, 1770, 1640 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 3,00 og 3,30 (2H, ABq, J=18Hz) , 3,60
(2H, m), 3,83 (3H, s), 4,37 (2H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, bred s), 5,65 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 5,84
(1H, d, J=3Hz), 6,71 (1H, s), 7,18
(2H, bred s), 7,38 (2H, bred s), 8,08 (1H, d, J=3Hz), 9,52 (1H, d,
J=8Hz).
Følgende forbindelse (Eksempel 5) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 4.
EKSEMPEL 5
7/3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (difluormetoksyimino) acetamido] - 3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm"<1>
EKSEMPEL 6
Til en suspensjon av benzhydryl 7/3-[2-(dif luormetoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (5 g) og natriumjodid (0,856 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble satt 5-formamido-1-(2-formyloksyetyl)pyrazol (4,18 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 24 timer ble blandingen hellet i en blanding av etylacetat og vann. Det fraskilte organiske lag ble vasket med vann og natriumklorid vandig oppløsning, tørret over
■magnesiumsulfat, og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran og underkastet kolonnekromatografi på en ionbytteharpiks Amberlite IRA 400 (CF3C00" type) (Varemerke: fremstilt av Rohm and Haas Co.). Den omhandlede forbindelse ble eluert med tetrahydrofuran og inndampet i vakuum for å oppnå trifluoreddiksyresalt av benzhydryl 7/3-[2-(difluormetoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3- [3-formamido-2-(2-formyloksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer) (4,80 g).
IR (Nujol): 1780, 1720, 1675 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 3,50 (2H, m) , 3,65 (2H, m), 4,35 (2H,
m), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (2H, bred s), 5,88 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 6,91 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,04-7,70 (27H, m) , 8,08 (1H, s) , 8,33 (1H, d, J=3Hz), 8,67 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,05 (1H, d, J=5Hz)
Følgende forbindelse (Eksempel 7) ble oppnådd på lignende måte
som beskrevet i eksempel 6.
EKSEMPEL 7
7/9- [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1640 cm"<1>
EKSEMPEL 8
Til en oppløsning av trifluoreddiksyresalt av benzhydryl 7/3-[2-(difluormetoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[3-formamido-2-(2-formyloksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (4,7 g) i metylenklorid (15 ml) og anisol (5 ml) ble satt trifluoreddiksyre (10 ml) under isavkjøling. Efter omrøring i halvannen time ble blandingen hellet i diisopropyleter, og det resulterende bunnfall ble- oppsamlet- ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i vann, innstilt til pH 12 med IN natrium-hydroksyd vandig oppløsning under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter og innstilt til pH 2 med IN saltsyreoppløsning. Denne oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP-20". Den- omhandlede forbindelse ble eluert med 10% diisopropylalkohol og lyofilisert for å oppnå 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-(difluormetoksyimino) acetamido] -3-[3-formamido-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,80 g).
IR (Nujol): 3250, 1770, 1665 cm"<1>
NMR (D20 og DMSO-d6) : (ppm) = 3,11 og 3,50 (2H, ABq,
J=18Hz), 3,85 (2H, m), 4,60
(2H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, bred s), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,91
(1H, t, J=71Hz), 7,05 (1H, d, J=3Hz), 7,18 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=3Hz), 8,44
(1H, s)
EKSEMPEL 9
Til en suspensjon av 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(dif luormetoksyimino) acetamido]-3-[3-formamido-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,7 g) i metanol (3,5 ml) ble satt konsentrert saltsyre (0,42 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved samme temperatur i 2 timer ble blandingen hellet i etylacetat. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i vann, og innstilt til pH 2 med 5% vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Denne oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP20". Den omhandlede forbindelse ble eluert med 10% diisopropylalkohol og lyofilisert for å oppnå 7)3-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,41 g).
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm"<1>
NMR (D20) : S (ppm) = 3,02 og 3,35 (2H, ABq, J=18Hz) , 3,78
(2H, m), 4,28 (2H, m), 4,95 og 5,16 (2H, ABq, J=16HZ), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, d, J=5Hz), 5,92
(1H, d, J=3Hz), 6,86 (1H, t, J=69Hz), 7,16 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=3Hz)
Følgende forbindelse (Eksempel 10) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
EKSEMPEL 10 7/3- [ 2- (.2 -aminot iazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [ 3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1640 cm"<1>
EKSEMPEL 11
Til en oppløsning av 7)8-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2 — metoksyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1— pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (6,5 g) i vann (6,5 ml) ble satt 2N-svovelsyre (6,5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur til utfellning av krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med isvann og derefter aceton for å oppnå svovelsyresalt av 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (5,92 g). NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,13-3,83 (2H, m) , 3,40-3,83 (4H, m) , 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,05 og 5,30 (2H, ABq, J=13Hz), 5,79 (1H, d-d, J=5Hz og 8Hz), 5,88 (1H, d, J=3Hz), 6,71 (1H, s), 7,28 (2H, bred S), 7,95 (1H, d,J=3Hz), 9,57 (1H, d, J=8Hz)
Fremstilling 5
7)3-amino-3- [3-amino-2- (2-hydroksyetyl) -l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (66 g) ble oppløst i vann (264 ml). Den vandige oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på "Diaion HP-2 0" under anvendelse av vann som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet, og til denne samlede oppløsning ble isopropylalkohol (1,15 1) satt dråpevis under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i halvannen time under isavkjøling til bundfellning av krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en blanding av isopropylalkohol og vann (10:1) under isavkjøling og tørret over fosforpentoksyd for å oppnå 7/3-amino-3 - [ 3 -amino-2 - (2 -hydroksyetyl) -1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat»hydroklorid»dihydrat (29,95 g).
IR (Nujol): 3270, 1790, 1560-1635 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,43-3,77 (2H, m) , 4,47-5,07 (4H, m) ,
5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,12 og 5,38
(2H, ABq, J=16Hz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, bred s), 8,11 (1H, d, J=3Hz).
Analyse (%) for C13H17N50AS»HCl»2H2O
Beregnet: C:37,90, H:5,38, N:17,00, Cl:8,60
Funnet: C:37,82, H:5,56, N:16,73, Cl:8,60
Fremstilling 6
En blanding av eddiksyreanhydrid (44,5 ml) og maursyre
(22,3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i en time. Til denne blanding ble satt 5-amino-l-(2-hydroksyetyl)pyrazol (30 g) ved 0-10°C, og blandingen ble omrørt under is-avkjøling i 30 minutter. Blandingen ble hellet i isavkjølt vann, innstilt til pH 10,5 med 40% kaliumkarbonatoppløsning og omrørt under isavkjøling i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat 6 ganger. Det organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum for å oppnå 5-formamido-l-(2-hydroksyetyl)pyrazol (30,8 g), smp. 109-112°C
IR (Nujol): 3230, 1695, 1570, 1540 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 3,62-3,95 (2H, m), 3,98-4,32 (2H, m) ,
6,22 og 6,36 (1H, hver d, J=3Hz), 7,42 (1H, d, J=3HZ), 8,32 og 8,36
(1H, hver s).
Fremstilling 7
Til en suspensjon av 5-formamido-l-(2-hydroksyetyl)pyrazol (lg) i acetonitril (50 ml) ble klorsulfonylisocyanat (0,77 ml) satt dråpevis ved -15°C"-20°C.
Blandingen ble omrørt i 3 timer under isavkjøling. Til reaksjonsblandingen ble satt vann (1 ml), og blandingen fikk lov å stå natten over. Oppløsningen ble innstilt til pH 7,5 med 5N-natrium-hydroksydoppløsning og derefter innstilt til pH 8,5 med lN-natrium-hydroksydoppløsning. Det organiske lag ble adskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med tetrahydrofuran. Ekstrakten og det organiske lag ble samlet og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble krystallisert fra etylacetat for å oppnå 5-amino-l-(2-karbamoyloksyetyl)pyrazol (0,60 g).
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,83-4,35 (4H, m) , 4,80-5,18 (2H,
bred s), 5,32 (1H, d, J=3Hz), 6,33-6,87 (2H, bred s), 7,08 (1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 8
5-formamido-l-(2-karbamoyloksyetyl)pyrazol (3,69 g) ble oppnådd fra 5-amino-l-(2-karbamoyloksyetyl)pyrazol (3,3 g) på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 6.
NMR (DMS0-d6) : 6" (ppm) = 4,22 (4H, s) , 6,17-6,40 (1H, m) ,
6,40-6,63 (2H, m), 7,30-7,53 (1H, m) , 8,13-8,47 (1H, m).
EKSEMPEL 12
Til en oppløsning av benzhydryl-7)3-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (1,5 g) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble satt natriumjodid (0,36 g) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter.
Derefter ble 5-formamido-l-(2-karbamoyloksyetyl)pyrazol
(1,42 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 24 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt en blanding av etylacetat (50 ml) og isvann (30 ml). Det fraskilte organiske lag ble vasket med vann og vandig natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å oppnå benzhydryl- 7/3-[2- (2-formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karbamoyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat trifluoracetat (syn-isomer) (1,60 g).
EKSEMPEL 13
7)3- [2- (2-f ormamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [ 3-f ormamido-2-(2-karbamoy1oksyety1)-1-pyra z olio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (1,10 g) ble oppnådd fra benzhydryl-7)S- [2 - (2-formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3 - [3-formamido-2-(2-karbamoyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer) (1,6 g) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 8. EKSEMPEL 14 7)3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [ 3-amino-2-(2-karbamoyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,10 g) ble oppnådd fra 7)8-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karbamoyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i Eksempel 9.
IR (Nujol): 3200-3300, 1760, 1710, 1650 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,0-3,90 (2H, m) , 3,90-4,27 (4H, m),
3,82 (3H, s), 4,40-5,47 (5H, m), 5,47-5,77 (1H, m), 5,81 (1H, d, J=3Hz), 6,71 (1H, s), 6,90-7,57 (4H, m), 7,97 (1H, d, J=3Hz), 9,51 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 9
5-formamido-4-metyl-l-(2-formyloksyetyl)pyrazol ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 1.
IR (Nujol): 3180, 1715, 1660 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,81 og 1,86 (3H, hver s), 4,01-4,48
(4H, m), 7,25 og 7,40 (1H, hver s), 8,06 (1H, s), 8,22 og 9,13 (1H, hver s)
Fremstilling 10
5-amino-l-(2-hydroksyetyl)pyrazol (5 g) ble satt til eddiksyreanhydrid (14,7 ml) under omrøring og isavkjøling. Pyridin (6,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25°C.
Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat (50 ml) og vandig natriumkloridoppløsning (50 ml) . Derefter ble en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt til innstilling av oppløsningen til pH 7,0. Det vandige lag ble ekstrahert med blanding av etylacetat og tetrahydrofuran. Ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å oppnå 5-acetamido-l-(2-acetoksyetyl)pyrazol (5,98 g).
smp. 83-84°C
IR (Nujol): 3270, 1750, 1670, 1565 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 4,22 (4H,
br s), 6,13 (1H, d, J=2Hz), 7,32 (1H, d, J=2Hz), 9,76 (1H, s)
Følgende forbindelser (Fremstillinger 11 til 13) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 2.
Fremstilling 11
Benzhydryl-7/3-tert.butoksykarbonylamino-3- [4-metyl-3-formamido-2-(2-formyloksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylatj odid
IR (Nujol): 3250, 1780, 1710, 1680 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 1,53 (9H, s), 1,97 (3H, s), 3,51 (2H,
bred s), 4,04-4,42 (2H, m), 4,52-4,78 (2H, m), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,39
(2H, bred s), 5,61 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 6,86 (1H, s), 7,08-7,52 (10H, m) , 7,93 (1H, s) , 8,18 (1H, s), 8,34 (1H, s), 9,12 (1H, s)
Fremstilling 12
Benzhydryl-7/3-tert.butoksykarbonylamino-3-[3-acetamido-2 - (2-acetoksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid IR (Nujol): 1780, 1720, 1230 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 1,41 (9H, s), 1,86 (3H, s) , 2,25 (3H,
s), 3,40 (2H, br s), 4,0-4,4 (4H, m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 6,85
(1H, s), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,1-7,6
(10H, m) , 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,21
(1H, d, J=3Hz), 11,17 (1H, s)
Fremstilling 13
Benzhydryl-7/3-tert. butoksykarbonylamino-3-[ 3-f ormamido-2 - (2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid IR (Nujol): 3300, 1780, 1710, 1560, 1150 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,43 (9H, s), 3,53 (2H, br s), 4,0-4,5 (4H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 5,55 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=3Hz), 7,1-7,5 (10H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz), 8,28 (,1H, d, J=3Hz) , 8,50
(1H, s)
Følgende forbindelser (Fremstillinger 14 til 16) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3.
Fremstilling 14
Bis (trif luoreddiksyresalter) av 7/3-amino-3-[4-metyl-3-formamido-2-(2-formyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
IR (Nujol): 1780, 1710, 1670 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 1,98 (3H, s), 3,49 (2H, bred s),
4,22-4,48 (2H, m), 4,61-4,87 (2H, m), 5,18 (2H, bred s), 5,46 (2H, bred s), 8,05 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,35 (1H, s)
Fremstilling 15
Bis (trif luoreddiksyresalter) av 7/3-amino-3-[3-acetamido-2-(2-acetoksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat IR (Nujol): 1780, 1660, 1190 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6* (ppm) = 1,95 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,46 (2H,
bred s), 4,1-4,4 (4H, m), 5,20 (2H, m) , 5,46 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=3Hz), 8,27 (1H, d, J=3Hz), 11,17
(1H, s)
Fremstilling 16
Bis (trif luoreddiksyresalter) av 7/3-amino-3-[3-f ormamido-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat IR (Nujol): 3400, 1780, 1680, 1580, 1200, 1140
cm"1
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,70 (2H, bred s) , 4,2-4,7 (4H, m) ,
5,23 (2H, m), 5,50 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=3Hz), 8,35 (1H, d, J=3Hz), 8,53
(1H, s)
Følgende forbindelser (Fremstillinger 17 og 18) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 4.
Fremstilling 17
7/3-amino-3-[4-metyl-3-amino-2- (2-hydroksyetyl) -1-pyrazolio] - metyl-3-cefem-4-karboksylattrihydroklorid
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 1,94 (3H, s) , 3,39 (2H, bred s) ,
3,47-3,78 (2H, m), 4,06-4,42 (2H, m), 5,21 (4H, bred s), 7,87 (1H, s)
Fremstilling 18 7/3-amino-3- [ 3-amino-2-(2-hydroksyetyl) -l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylattrihydroklorid
IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1710, 1640, 1580
cm"1
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,60 (2H, br s) , 4,1-4,5 (4H, m) ,
5,23 (2H, m) , 5,30 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J=3Hz), 8,07 (1H, d, J=3Hz)
Følgende forbindelser (Eksempler 15 til 18) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
EKSEMPEL 15
7)0-[2- (2-formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[4-metyl-3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3150, 1770, 1650 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,94 (3H, s), 3,32 (2H, bred s),
3,52-3,68 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,12-4,39 (2H, m), 5,14 (2H, bred s), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 7,36 (1H, s), 7,83
(1H, s), 8,47 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 16
7/9- [2 - (2-formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[ 3-acetamido-2-(2-acetoksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 1780, 1660, 1550 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 1,96 (3H, s) , 2,27 (3H, s) , 3,2-3,6
(2H, m), 3,87 (3H, s), 4,1-4,5 (4H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,43 (2H, s), 5,90 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 7,00
(1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, s), 8,29
(1H, d, J=3HZ), 8,43 (1H, s), 9,62
(1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 17
7/3- [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-metyl-3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1605 cm"<1>
EKSEMPEL 18
7/3- [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [3-acetamido-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1600 cm"<1>
EKSEMPEL 19
7/3- [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-metyl-3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 4.
IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1605 cm"<1>
NMR (D20) : S (ppm) = 1,97 (3H, s) , 3,06 og 3,37 (2H, ABq,
J=18Hz), 3,73-3,93 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,19-4,43 (2H, s), 5,09 (2H, bred s), 5,19 (1H, d, J=5HZ), 5,89 (1H, d, J=5HZ), 6,96 (1H, s), 7,71 (1H, s)
EKSEMPEL 20
Til en suspensjon av 7/3-[2-(2-f ormamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3- [3-acetamido-2- (2-acetoksyetyl) -1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (1,46 g) i metanol (7,3 ml) ble satt konsentrert saltsyre (0,51 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble satt til etylacetat under omrøring og isavkjøling. Det fremstillte amorfe faste stoff ble tørret i vakuum og ble oppløst i vann (40 ml). Den vandige oppløsning ble innstilt til pH 13 med IN vandig natrium-hydroksydoppløsning under omrøring ved -3 0°C og omrørt i 2 timer ved samme temperatur. Den vandige oppløsning ble innstilt til pH 2 med IN saltsyre og underkastet kolonnekromatografi på "Diaion HP-20" og eluert med 10% vandig isopropylalkohol. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert til fjernelse av isopropylalkohol og lyofilisert for å oppnå 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-acetamido-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (159 mg).
smp. 160°C (spaltning)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1600 cm"<1>
NMR (D20) : 6* (ppm) = 2,26 (3H, s) , 3,10 (1H, d, J=18Hz) ,
3,47 (1H, d, J=18HZ), 3,8-4,1 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (2H, s), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 6,93 (1H, d, J=3Hz), 6,94
(1H, s), 8,16 (1H, d, J=3Hz)
Følgende forbindelser (Eksempler 21 og 22) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 6.
EKSEMPEL 21
7)8- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-metyl-3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyraz o1io]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1660, 1605 cm"<1>
EKSEMPEL 22
7/3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-acetamido-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1600 cm"<1>
Følgende forbindelser (Eksempler 23 til 27) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 8.
EKSEMPEL 23
7/3- [ 2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [ 3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1640 cm"<1>
EKSEMPEL 24
7/3-[2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (dif luormetoksyiminoacetamido] -3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-1-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm"<1>
EKSEMPEL 25
7/0- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [3-amino-2-(2-karbamoyloksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200-3300, 1760, 1710, 1650 cm"<1>
EKSEMPEL 26
7)3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[4-metyl-3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1605 cm"<1>
EKSEMPEL 27
7/3- [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [3-acetamido-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1600 cm"<1>
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv cefemforbindelse med formelen (syn-isomer):
hvor R<1> er amino, trifenyl(c1~c4)alkylamino eller
(C1~C4) alkanoylamino,
R2 er (c1~c4)alkyl, som kan bære 1-3 halogen-substituenter R3 er C00" eller difenyl(C1~C4)alkoksykarbonyl,
RA er hydroksy(c1_c4)alkyl, (c1~c4)alkanoyloksy-(C1-C4)alkyl eller karbamoyloksy-(C1~C4)alkyl,
R5 er amino eller (c1~c4)alkanoylamino,
R6 er hydrogen eller (c1~c4)alkyl,
X" er trifluoracetat, og
n er 0 eller 1,
med det forbehold at (i) når R<3> er C00"- er n = 0, og (ii) når R<3> er difenyl(c1~c4)alkoksykarbonyl,
er n =1,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at i) en forbindelse med formelen:
(hvor R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning)
eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen:
(hvor R<1> og R2 hver har den ovenfor angitte betydning) eller den reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav eller ii) en forbindelse med formelen:
(hvor R<2>, R<3>, R<*>, R<5>, R<6>, X og n hver har den ovenfor angitte betydning, og
R<1>a er trifenyl(c1"c4)alkylamino eller (C^-C^) alkanoylamino eller et salt derav utsettes for en reaksjon som fjerner aminobeskyttelsesgruppen i R<1>a, for å danne en forbindelse med formelen:
(hvor R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller iii) en forbindelse med formelen:
i 2 «i OR a
(hvor R<1> og R<2> hver har den ovenfor angitte betydning,
R<3>a er karboksy eller difenyl(c1~c4)alkoksykarbonyl, og Y er en avspaltbar enhet)
eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen:
(hvor R<4>, R<5> og R<6> hver har den ovenfor angitte betydning) eller et salt derav eller iv) en forbindelse med formelen:
(hvor R<1>, R<2>, R<4>, R5, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning, og
R<3>b er difenyl(C1~C4)alkoksykarbonyl)
eller et salt derav utsettes for en reaksjon som fjerner karboksybeskyttelsesgruppen i R <3>b, for å danne en forbindelse med formelen:
(hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning, og
R<3>C er C00"
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller v) en forbindelse med formelen:
(hvor R<1>, R<2>, R3, R5, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning, og
R<4>a er (C1~C4)alkanoyloksy(C1-C4)alkyl eller karbamoyloksy (C1-C4)alkyl)
eller et salt derav utsettes for en reaksjon som fjerner hydroksybeskyttelsesgruppen i R<4>a, for å danne en forbindelse med formelen:
(hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning, og
R<4>b er hydroksy(C1~C4)alkyl)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller vi) en forbindelse med formelen:
(hvor R1, R2, R<3>, RA, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning, og
R<5>a er (c1~c4) alkanoylamino)
eller et salt derav utsettes for en reaksjon som fjerner aminobeskyttelsesgruppen i R<5>a, for å danne en forbindelse med formelen:
(hvor R1, R2, R3, R4, R<6>, X" og n hver har den ovenfor angitte betydning)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
idet to eller flere av fremgangsmåtealternativene ii), iv), v) og vi) eventuelt kan kombineres med de andre fremgangsmåtealternativer i) - vi).
2. Fremgangsmåte ifølge 1 for fremstilling av
7/3-[2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksyetyl)-l-pyrazolio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) eller dens svovelsyresalt, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878721568A GB8721568D0 (en) | 1987-09-14 | 1987-09-14 | Cephem compounds |
| GB888815361A GB8815361D0 (en) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | New cephem compound & process for preparation thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884058D0 NO884058D0 (no) | 1988-09-13 |
| NO884058L NO884058L (no) | 1989-03-15 |
| NO171853B true NO171853B (no) | 1993-02-01 |
| NO171853C NO171853C (no) | 1993-05-12 |
Family
ID=26292732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884058A NO171853C (no) | 1987-09-14 | 1988-09-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(tiazol-4-yl)-2-alkoksyiminoacetamido)-3-((1-pyrazolio)metyl)-3-cefem-4-karboksylat-forbindelser |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952578A (no) |
| EP (1) | EP0307804B1 (no) |
| JP (1) | JPH01151589A (no) |
| KR (1) | KR0133560B1 (no) |
| CN (1) | CN1024669C (no) |
| AU (1) | AU617358B2 (no) |
| CA (1) | CA1338842C (no) |
| DE (1) | DE3885688T2 (no) |
| DK (1) | DK509988A (no) |
| ES (1) | ES2061581T3 (no) |
| FI (1) | FI92322C (no) |
| HK (1) | HK18396A (no) |
| HU (1) | HU211830A9 (no) |
| IE (1) | IE63094B1 (no) |
| IL (1) | IL87731A (no) |
| NO (1) | NO171853C (no) |
| NZ (1) | NZ226143A (no) |
| OA (1) | OA09014A (no) |
| PH (1) | PH24719A (no) |
| PT (1) | PT88481B (no) |
| RU (1) | RU1787158C (no) |
| UA (1) | UA41865C2 (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194432A (en) * | 1985-11-22 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US5162520A (en) * | 1986-09-22 | 1992-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for cephem compounds |
| CA1293719C (en) * | 1986-09-22 | 1991-12-31 | Takao Takaya | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US5663163A (en) * | 1987-09-07 | 1997-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| GB8905301D0 (en) * | 1989-03-08 | 1989-04-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compound and a process for preparation thereof |
| EP0517041A1 (en) * | 1991-06-07 | 1992-12-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New Cephem Compounds |
| NZ529887A (en) * | 2001-05-01 | 2005-05-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| KR100463920B1 (ko) * | 2002-10-18 | 2004-12-30 | 제일약품주식회사 | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 |
| JP4448821B2 (ja) * | 2002-10-30 | 2010-04-14 | アステラス製薬株式会社 | セフェム化合物 |
| AU2003902380A0 (en) * | 2003-05-16 | 2003-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE602004026451D1 (de) * | 2003-09-18 | 2010-05-20 | Astellas Pharma Inc | Cephem-verbindungen |
| CN1321109C (zh) * | 2003-11-07 | 2007-06-13 | 天津药物研究院 | 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法 |
| CN101747348B (zh) * | 2008-12-11 | 2013-02-06 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种硫酸头孢噻利晶型及其制备方法 |
| CN101781318B (zh) * | 2010-02-26 | 2013-07-31 | 烟台宝华生物技术有限公司 | 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 |
| CN101830913B (zh) * | 2010-04-09 | 2012-10-31 | 烟台宝华生物技术有限公司 | 头孢母核衍生化合物、由其制备的头孢烯类鎓盐化合物及采用其制备硫酸头孢吡唑的方法 |
| CN101993450B (zh) * | 2010-11-03 | 2011-11-30 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种硫酸头孢噻利的制备方法 |
| CN102336771A (zh) * | 2011-07-11 | 2012-02-01 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法 |
| JP6151257B2 (ja) | 2011-09-09 | 2017-06-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 肺内感染症の治療方法 |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| CN102875572B (zh) * | 2012-10-26 | 2014-07-30 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274993A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| EP3100732A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| GB2037281B (en) * | 1978-11-15 | 1983-01-19 | Glaxo Group Ltd | 7( -(2-amino-4-thiozolyl)-2-hydroximino-acetanuds)-cephalosporins |
| JPS584789A (ja) * | 1981-04-03 | 1983-01-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
| EP0062321B1 (en) * | 1981-04-03 | 1989-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds |
| US4401668A (en) * | 1981-10-02 | 1983-08-30 | Eli Lilly And Company | Pyrazinium substituted cephalosporins |
| ATE82976T1 (de) * | 1985-09-03 | 1992-12-15 | Otsuka Kagaku Kk | Cephalosporinderivate. |
| DE3539901A1 (de) * | 1985-11-11 | 1987-05-14 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CN86107947A (zh) * | 1985-11-22 | 1987-05-27 | 藤沢药品工业株式会社 | 新的头孢烯化合物及其制备方法 |
-
1988
- 1988-09-06 IE IE269288A patent/IE63094B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 US US07/241,419 patent/US4952578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 PH PH37528A patent/PH24719A/en unknown
- 1988-09-09 DE DE88114722T patent/DE3885688T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 EP EP88114722A patent/EP0307804B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 ES ES88114722T patent/ES2061581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 IL IL87731A patent/IL87731A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 KR KR1019880011743A patent/KR0133560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 NZ NZ226143A patent/NZ226143A/en unknown
- 1988-09-13 CN CN88106644A patent/CN1024669C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-13 FI FI884193A patent/FI92322C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NO NO884058A patent/NO171853C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 CA CA000577194A patent/CA1338842C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-13 PT PT88481A patent/PT88481B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 DK DK509988A patent/DK509988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-13 RU SU4356636A patent/RU1787158C/ru active
- 1988-09-14 JP JP63233183A patent/JPH01151589A/ja active Granted
- 1988-09-14 AU AU22271/88A patent/AU617358B2/en not_active Ceased
- 1988-09-14 OA OA59431A patent/OA09014A/xx unknown
-
1992
- 1992-02-24 UA UA5010902A patent/UA41865C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00350P patent/HU211830A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 HK HK18396A patent/HK18396A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171853B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(tiazol-4-yl)-2-alkoksyiminoacetamido)-3-((1-pyrazolio)metyl)-3-cefem-4-karboksylat-forbindelser | |
| JP4448821B2 (ja) | セフェム化合物 | |
| FI87925B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening | |
| US5401734A (en) | Cephem compounds | |
| US5302712A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| JP2009530228A (ja) | セフェム化合物および抗菌薬としての利用 | |
| US5173485A (en) | Cephem compounds | |
| US7179801B2 (en) | Cephem compounds | |
| NO172893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser | |
| WO1992021683A1 (en) | New cephem compounds | |
| HU188586B (en) | Process for producing new cepheme derivatives | |
| JPH05178862A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH0733777A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH04288086A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH06135972A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH05222058A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| NO862910L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. | |
| RU2081874C1 (ru) | Соединения цефема и их фармацевтически приемлемые соли | |
| JPH0656848A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| JPH06306081A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH05202061A (ja) | 新規セフェム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2003 |