CN102875572B

CN102875572B - 一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法

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Publication number: CN102875572B
Application number: CN201210418096.4A
Authority: CN
Inventors: 李重阳; 吴海龙; 李明验; 李文忠; 崔德修; 黄耀宗; 王利春; 沈鑫; 梁隆; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2032-10-26
Also published as: CN102875572A

Abstract

本发明提供了一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法，它包括如下操作步骤：取硫酸头孢噻利中间体粗品，即7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐，加水溶解后，加碱调节pH至1.0-2.0，活性炭吸附后，过滤，滤液中加入四氢呋喃析出固形物，取固形物，干燥，即得硫酸头孢噻利中间体精制品：7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐。本发明提供的硫酸头孢噻利中间体的精制方法，与现有方法相比，提高了目标产物的收率和纯度，为进一步合成高质量的硫酸头孢噻利提供了保障；同时，本发明方法无需使用大孔树脂精制，节省了过柱所需的大量洗脱溶剂和洗脱时间，降低了生产成本，其操作更为简便，有利于工业化大生产。

Description

一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法

技术领域

本发明涉及一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法。

背景技术

硫酸头孢噻利的化学名称：(6R,7R)-7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[5-氨基-1-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐。化学结构式如下：

硫酸头孢噻利是由日本藤泽制药公司研制开发的新型第四代注射用头孢菌素，为细胞壁合成抑制剂，与第三代头孢菌素相比较，易穿透细菌的细胞外膜，更多的进入细菌体内，对各种能产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌作用增强，因此抗菌作用增强，抗菌谱更广。本品对致病菌包括金葡菌和绿脓杆菌具有强效。由于本品具有优良的抗菌活性，因此在临床上得到广泛应用，是用来治疗中重度感染者的重要选择用药。

7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，是合成硫酸头孢噻利的最后一步中间体，其质量直接影响到合成得到的硫酸头孢噻利终产物的质量，因此，该中间体化合物的精制是硫酸头孢噻利合成工艺中一个十分重要的环节，该中间体化合物的结构见式Ⅰ：

式Ⅰ

目前该中间体多是从7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（式Ⅱ）精制得到：

式Ⅱ

专利CN1024669C、JP4173792、US4952578、US5108997和文献Bioorganic& Medicinal Chemistry，1997，5（8）：1685报道了上述硫酸头孢噻利中间体的精制方法。但是以上报道的精制方法，均采用将中间体粗品加水溶解后通过大孔吸附树脂去除杂质，过柱液再加入异丙醇、丙酮等有机溶剂析晶和过滤后的得到上述硫酸头孢噻利中间体精制品。这种方法，一方面析晶体系较大，需要使用的溶剂量较多，使得产物在树脂和母液中相对残留较多，因此收率偏低；另一方面，采用异丙醇或丙酮加入产物的水溶液中析晶，但是由于异丙醇和丙酮对该中间体中聚合物类型杂质的溶解性较差，导致析晶过程中很容易使产品包裹聚合物杂质呈油状物析出，精制方法稳定性较差，且达不到很好的纯化效果；第三，此方法物料成本较高，纯化周期长。

因此，迫切需要开发出一种操作简便、成本低和效率高的该硫酸头孢噻利中间体的精制方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法。该精制方法与现有方法相比较具有操作简便、收率较高、成本低和工艺稳定性好等优点。

本发明提供了一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法，它包括如下操作步骤：

取硫酸头孢噻利中间体粗品，即7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐，加水溶解后，加碱调节pH至1.0-2.0，活性炭吸附后，过滤，滤液中加入四氢呋喃析出固形物，取固形物，干燥，即得硫酸头孢噻利中间体精制品：7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐。

进一步地，加碱调节pH至1.2-2.0。当pH=1.2-2.0时，目标产物的收率即高于现有大孔吸附树脂精制法。

进一步优选地，加碱调节pH至1.5-1.8。当pH=1.5-1.8时，目标产物收率不仅显著高于大孔吸附树脂精制法，还明显优于该范围以外的其他pH条件。

其中，所述碱为氨水、碳酸氢铵、碳酸铵、三乙胺的一种或两种以上的组合。

其中，中间体粗品与水的重量比为1:（1～5），水与四氢呋喃的重量比为1:(1～4)。

进一步地，水与四氢呋喃的重量比为1:(1.5～3.6)。

其中，活性炭与中间体粗品的重量比为1:（5～50）。

进一步地，活性炭与中间体粗品的重量比为1:（5～20）。

其中，活性炭的吸附温度为10～30℃。

其中，析出固形物后，依次用四氢呋喃和丙酮洗涤。

本发明提供的硫酸头孢噻利中间体的精制方法，与现有方法相比，目标产物的收率提高了至少20%，纯度也能够达到98%以上，为进一步合成高质量的硫酸头孢噻利提供了保障；同时，本发明方法无需使用大孔树脂精制，节省了过柱所需的大量洗脱溶剂和洗脱时间，降低了生产成本，其操作更为简便，有利于工业化大生产。

具体实施方式

实施例1 7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的精制方法

于反应瓶加入7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（100g,下简称硫酸头孢噻利中间体粗品），加入纯化水（100g），搅拌溶解后，用浓度为25～28%的氨水调节pH至1.57，加入活性炭（5g），于20～25℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃THF（150g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色中间体精制品68.7g（7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐），HPLC纯度为98.7%，收率：74.9%。所得样品的元素分析和氢谱数据如下所示：

样品元素分析数据表

¹H-NMR(27℃，DMSO-d₆，300Hz)：δ3.16~δ3.32ppm(2H,ABq，J＝18.0Hz)，δ3.59ppm(2H，brs)，δ4.11~4.42ppm(4H，m)，δ4.85ppm(1H，d，J＝6.0Hz)，δ5.02ppm(1H，d，J＝6.0Hz)，δ5.08~δ5.31ppm(2H,ABq，J＝15.0Hz)，δ5.88ppm(d,1H,J＝3.0Hz)，δ7.46ppm(2H，s)，δ8.05ppm(1H,d，J＝3.0Hz)。

从以上的检测数据与文献值对比可知，本发明精制得到的目标化合物与式Ⅰ所示的分子结构的二水合物（C₁₃H₁₈ClN₅O₄S·2H₂O）相符，证明本发明精制所得的目标化合物即为硫酸头孢噻利中间体精制品——7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，结构式如下：

实施例2

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（300g），搅拌溶解后，用浓度为25～28%的氨水调节pH至1.63，加入活性炭（10g），于15～20℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（600g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品66.3g，HPLC纯度为99.1%，收率：72.2%。

实施例3

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（500g），搅拌溶解后，用浓度为25～28%的氨水调节pH至1.75，加入活性炭（15g），于10～15℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（1500g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，依次用四氢呋喃（20g）和丙酮（20g）淋洗，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品65.2g，HPLC纯度为99.2%，收率：收率：71.0%。

实施例4

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（200g），搅拌溶解后，用浓度为20%的碳酸氢铵溶液调节pH至1.60，加入活性炭（8g），于25～30℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（350g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品67.5g，HPLC纯度为99.1%，收率：，收率：73.6%。

实施例5

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（400g），搅拌溶解后，用浓度为20%的碳酸氢铵溶液调节pH至1.72，加入活性炭（12g），于20～25℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（1000g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，依次用四氢呋喃（20g）和丙酮（20g）淋洗，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品66.8g，HPLC纯度为99.3%，收率：72.8%。

实施例6

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（500g），搅拌溶解后，用浓度为20%的碳酸氢铵溶液调节pH至1.78，加入活性炭（15g），于10～15℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（1800g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品65.6g，HPLC纯度为99.2%，收率：71.5%。

实施例7

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（120g），搅拌溶解后，用浓度为30～35%的碳酸铵溶液调节pH至1.55，加入活性炭（6g），于20～25℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（180g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品67.1g，HPLC纯度为98.6%，收率：73.1%。

实施例8

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（240g），搅拌溶解后，用浓度为30～35%的碳酸铵溶液调节pH至1.65，加入活性炭（10g），于15～20℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（500g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品68.9g，HPLC纯度为99.2%，收率：75.1%。

实施例9

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（400g），搅拌溶解后，用浓度为30～35%的碳酸铵溶液调节pH至1.71，加入活性炭（18g），于15～20℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（1200g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品65.7g，HPLC纯度为99.3%，收率：71.6%。

实施例10

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（150g），搅拌溶解后，用三乙胺调节pH至1.57，加入活性炭（8g），于25～30℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（300g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品67.8g，HPLC纯度为98.7%，收率：73.9%。

实施例11

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（350g），搅拌溶解后，用三乙胺调节pH至1.67，加入活性炭（12g），于20～25℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（800g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品68.1g，HPLC纯度为99.1%，收率：74.2%。

实施例12

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（500g），搅拌溶解后，用三乙胺调节pH至1.71，加入活性炭（17g），于15～20℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（1600g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品65.9g，HPLC纯度为99.3%，收率：71.8%。

实施例13

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（300g），搅拌溶解后，用浓度为25～28%的氨水调节pH至1.20，加入活性炭（10g），于15～20℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（600g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品49.5g，HPLC纯度为98.9%，收率：53.9%。

实施例14

于反应瓶加入硫酸头孢噻利中间体粗品（100g），加入纯化水（300g），搅拌溶解后，用浓度为25～28%的氨水调节pH至1.98，加入活性炭（10g），于15～20℃搅拌脱色30分钟。过滤，搅拌下向滤液中缓慢加入四氢呋喃（600g）。加毕，搅拌2小时，待大量淡黄色固体析出后，过滤，干燥得淡黄色硫酸头孢噻利中间体精制品53.9g，HPLC纯度为99.0%，收率：58.7%。

对比例1

于反应瓶中加入100g硫酸头孢噻利中间体粗品，加入100g纯化水搅拌溶解完全后，过一根装有处理好的长400mm（d=80mm）的HP-20大孔树脂柱，收集目标组分约500ml，于0～5℃滴加5000ml异丙醇。加毕，保温0～5℃搅拌析晶1.5～2小时，过滤，少量异丙醇和水（10:1）的混合溶剂淋洗固体，干燥得黄色硫酸头孢噻利中间体精制品45.2g，HPLC纯度为97.1%，收率：49.3%。

为了明确本发明的有益效果，将上述各实施例和对比例的数据作如下统计，参见表1：

表1

由表1可知：

（1）与现有的大孔吸附树脂精制法相比，本发明精制工艺方法可以显著提高产品收率至少20%，同时，还能将中间体纯度提高至98%以上。

（2）由实施例1-14可知,pH值对本发明目标产物的收率和纯度有较大影响。其中，当pH=1.2-2.0时，目标产物的收率即高于现有大孔吸附树脂精制法；当pH=1.5-1.8时，目标产物收率不仅显著高于大孔吸附树脂精制法，还明显优于该范围以外的其他pH条件。

综上所述，本发明提供的硫酸头孢噻利中间体的精制工艺方法，提高了目标产物的收率和纯度，为进一步合成高质量的硫酸头孢噻利提供了保障；同时，本发明方法无需使用大孔树脂精制，节省了过柱所需的大量洗脱溶剂和洗脱时间，降低了生产成本，其操作更为简便，有利于工业化大生产。

Claims

1.一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：取硫酸头孢噻利中间体粗品，即7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐，加水溶解后，加碱调节pH至1.5-1.8，活性炭吸附后，过滤，滤液中加入四氢呋喃析出固形物，取固形物，干燥，即得硫酸头孢噻利中间体精制品：7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述碱为氨水、碳酸氢铵、碳酸铵、三乙胺的一种或两种以上的组合。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：中间体粗品与水的重量比为1∶(1～5)，水与四氢呋喃的重量比为1∶(1～4)。

4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于：水与四氢呋喃的重量比为1∶(1.5～3.6)。

5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：活性炭与中间体粗品的重量比为1∶(5～50)。

6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于：活性炭与中间体粗品的重量比为1∶(5～20)。

7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：活性炭的吸附温度为10～30℃。

8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：析出固形物后，依次用四氢呋喃和丙酮洗涤。