JPH0656848A - 新規セフェム化合物およびその塩 - Google Patents

新規セフェム化合物およびその塩

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JPH0656848A
JPH0656848A JP5051475A JP5147593A JPH0656848A JP H0656848 A JPH0656848 A JP H0656848A JP 5051475 A JP5051475 A JP 5051475A JP 5147593 A JP5147593 A JP 5147593A JP H0656848 A JPH0656848 A JP H0656848A
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JP
Japan
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pyrrolo
methyl
nmr
amino
dmso
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Pending
Application number
JP5051475A
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English (en)
Inventor
Hideaki Yamanaka
秀昭 山中
Yoshiteru Nagahisa
良輝 永久
Takahiro Ogawa
恭弘 小川
Kazuo Sakane
和夫 坂根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１ はアミノ基または保護されたアミノ基、
Ｒ２ は水素または有機基、Ｒ３ は適当な置換基を有
していても良いピロロピリジニウム基、Ｒ４ は保護さ
れたカルボキシ基または式：−ＣＯＯ−で表される基、
ＸはＮまたはＣＨ、Ｙ− はアニオン、ｎは０または１
をそれぞれ意味する。ただし、Ｒ４ が式：−ＣＯＯ−
で表される基であるとき ｎは０であり、Ｒ４ が保
護されたカルボキシ基であるとき、ｎは１である。］で
示される新規セフェム化合物およびその塩。 【効果】 上記の化合物は優れた抗菌作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物およびその塩に関するものであ
り医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医療
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。
【０００４】
【発明の構成】この目的とするセフェム化合物は新規で
あり、下記一般式（Ｉ）で示すことができる。
【０００５】
【化２】 ［式中、Ｒ1 はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
2 は水素または有機基、Ｒ3 は適当な置換基を有してい
ても良いピロロピリジニウム基、Ｒ4 は保護されたカル
ボキシ基または式：−ＣＯＯ- で表される基、ＸはＮま
たはＣＨ、Ｙ- はアニオン、ｎは０または１をそれぞれ
意味する。ただし、Ｒ4 が式：−ＣＯＯ- で表される基
であるときｎは０であり、Ｒ4 が保護されたカルボキシ
基であるとき、ｎは１である。］
【０００６】この発明の新規セフェム化合物（Ｉ）は下
記に説明する製造法によって製造することができる。製造法１
【化３】 もしくはカルボキシ基 もしくはアミノ基 における反応性誘導体 における反応性誘導体 またはそれらの塩 またはそれらの塩
【化４】
【０００７】製造法２
【化５】
【０００８】製造法３
【化６】 ［式中、Ｒ1aは保護されたアミノ基、Ｒ4aは、カルボキ
シ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ5 は、適当な置
換基を有していてもよいピロロビリジン、Ｑは、脱離基
をそれぞれ意味し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ-
およびｎはそれぞれ前と同じ意味］一般式（Ｉ）の化合
物は上記の製造法以外でも製造することができ、それら
は例えば後述の実施例に記載の方法もしくはその類似の
方法によって製造することができる。
【０００９】原料化合物（III ）は新規であり、下記に
説明する製造法により製造することができる。製造法Ａ
【化７】 ［式中、Ｒ6 は保護されたアミノ基を意味し、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ4a、Ｒ5 、Ｑ、Ｙ- およびｎはそれぞれ前と同じ
意味］
【００１０】化合物（II）の一部は新規であり、後記製
造例に開示した方法によるかまたはこれらと同様にして
製造することができる。化合物（Ｉ）、(Ia)、(Ib)、(I
I)および（IV) については、それらの化合物にシン異性
体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれること
は容易に理解される。例えば、目的化合物（Ｉ）につい
て云えば、シン異性体とは下記式で示される部分構造を
有する一つの幾何異性体を意味し、
【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸはそれぞれ前と同じ意味）
アンチ異性体とは下記式で示される部分構造を有する別
の幾何異性体意味する。
【００１１】
【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸはそれぞれ前と同じ意
味）。上記化合物（Ｉ）以外のその他の化合物について
も、シン異性体およびアンチ異性体については、化合物
（Ｉ）について説明したような同じ幾何異性体を参照す
ればよい。
【００１２】さらに、化合物（Ｉ）中のＲ3 の適当な置
換基を有していてもよいピロロピリジニウム基は互変異
性の形として存在することもでき、そのような互変異性
平衡は、例えばＲ3 がＮ位に適当な置換基を有していて
もよい１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウム基の場
合下記式によって示すことができる。
【化１０】 （式中、Ｒは水素または適当な置換基を意味する）な
お、上記式中Ｒが水素であるとき、式（Ｂ）、（Ｄ）は
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル基であり、その場
合における化合物（Ｉ）中のＲ4 はカルボキシ基または
保護されたカルボキシ基であり、ｎは０であるが、この
ような場合も含め、互変異性体はすべてこの発明の範囲
内に含まれる。
【００１３】目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、慣用の医
薬として許容される無毒性の塩すなわち各種塩基との塩
ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的に
は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩，セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のよ
うな無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等）の
ような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸
付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等）、塩基性アミノ酸または酸性
アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等）等が挙げられる。
【００１４】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な
例と説明とを以下詳細に説明する。
【００１５】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子１ないし６個（好ましくは１ないし４個）を意味す
るものとする。
【００１６】「低級アルキル基」および「アシル（低
級）アルキル基」、「カルボキシ（低級）アルキル
基」、「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」、
「ヒドロキシ（低級）アルキル基」、「保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基」、「ハロ（低級）アルキル
基」、「ヒドロキシイミノ（低級）アルキル基」、「ア
ミノ（低級）アルキル基」の好適な「低級アルキル」部
分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等のような直鎖状もしくは分岐鎖
状の炭素数１ないし６のアルカンの残基を意味し、その
好ましい例としてはＣ1 −Ｃ4 アルキル基が挙げられ
る。
【００１７】好適な「保護されたアミノ基」としては、
アシルアミノ基、例えばベンジル、トリチル等の適当な
置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル基また
はホスホノ基のような常用の保護基で置換されたアミノ
基等が挙げられる。
【００１８】「アシル基」および「アシル（低級）アル
キル基」、「アシルオキシ基」、「アシルアミノ基」の
好適な「アシル」部分としては、カルバモイル基、置換
されたカルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香環ま
たは複素環を含むアシル基が挙げられる。前記アシル基
の好適な例としては、例えばメチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等のモノ−また
はジ（低級）アルキルカルバモイル基；カルバモイル
基；例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル等の低級アルカノイル基：例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル等の低級アルコキシカルボニル基：例えばメシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロ
パンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンス
ルホニル基：例えばベンゼンスルホニル、トシル等のア
レーンスルホニル基：例えばベンゾイル、トルオイル、
キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボ
ニル等のアロイル基：例えばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基：例え
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げ
られる。上記アシル部分は例えば塩素、臭素、沃素また
はフッ素のようなハロゲン等のような適当な置換基を有
していてもよい。
【００１９】好適な「有機基」としては、低級アルキル
基、ハロ（低級）アルキル基、例えばビニル、１−プロ
ペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２または
３−ブテニル、１または２または３または４−ペンテニ
ル、１または２または３または４または５−ヘキセニル
等の低級アルケニル基、例えばエチニル、１−プロビニ
ル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または
２または３−ブチニル、１または２または３または４−
ペンチニル、１または２または３または４または５−ヘ
キシニル等の低級アルキニル基、例えばフェニル、ナフ
チル等のアリール基、例えばベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロビル等のフェニル（低級）アルキル基のよう
なアル（低級）アルキル基、カルボキシ（低級）アルキ
ル基、アミノ基で置換されていてもよい保護されたカル
ボキシ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、ヒド
ロキシ保護基等が挙げられる。好適な「ハロ（低級）ア
ルキル基」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ
エチル、クロロエチル、トリクロロエチル、フルオロプ
ロピル、ペンタフルオロプロピル等が挙げられる。
【００２０】好適な「保護されたカルボキシ基」および
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」の好適な
「保護されたカルボキシ」部分としてはエステル化され
たカルボキシ基等が挙げられる。前記エステルの好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロビルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級ア
ルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステ
ル等の低級アルケニルエステル；例えばエチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；
例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシアルキルエステル；例えばメチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルオメチルエステル等の低級アルキ
ルチオアルキルエステル；例えば２−ヨードエチルエス
テル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステ
ル；例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−
アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエ
チルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル；例えばメシルメチルエステル、２−メシ
ルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）
アルキルエステル；例えばベンジルエステル、４−メト
キシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３．５−ジ第三級ブ
チルベンジルエステル等の適当な置換基１個以上を有し
ていてもよいフェニル（低級）アルキルエステルのよう
なアル（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエス
テル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフ
ェニルエステル等の置換されたまたは非置換フェニルエ
ステルのような適当な置換基１個以上を有していてもよ
いアリールエステル；トリ（低級）アルキルシリルエス
テル；例えばメチルチオエステル、エチルチオエステル
等の低級アルキルチオエステル等のようなものが挙げら
れる。
【００２１】好適な「ヒドロキシ保護基」としては、前
に例示したようなアシル基、等が挙げられる。「保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適な「保護さ
れたヒドロキシ」部分としては、アシルオキシ基等が挙
げられる。
【００２２】好適な脱離基としては、例えば塩素、臭
素、沃素等のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、トシルオキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ
基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低
級アルカノイルオキシ基等のようなアシルオキシ基等の
酸残基が挙げられる。
【００２３】好適な「ピロロピリジニウム基」として
は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニウム、１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニウム、１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニウム、１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジニウム、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジ
ニウム、１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］ピリジニウム等
が挙げられる。ピロロピリジニウム基および化合物
（Ｖ）のピロロピリジンは１個以上の適当な置換基を有
していてもよく、その「適当な置換基」の好適な例とし
ては例えば低級アルキル基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アル
コキシ基、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、第三級ブトキシメチル、ペンチル
オキシメチル、ヘキシルオキシメチル等の低級アルコキ
シ（低級）アルキル基、例えばメトキシメトキシ等の低
級アルコキシ（低級）アルコキシ基、例えばヒドロキシ
メトキシ、ヒドロキシエトキシ等の（低級）アルコキシ
基、ヒドロキシ例えば、フルオロメトキシ、フルオロエ
トキシ、ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロ
エトキシ等のハロ（低級）アルコキシ基、例えばメトキ
シカルボニルビニル等の低級アルコキシカルボニル（低
級）アルケニル基、例えばカルボキシビニル等のカルボ
キシ（低級）アルケニル基、アシル（低級）アルキル
基、カルボキシ（低級）アルキル基、保護されたカルボ
キシ（低級）アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシイ
ミノ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロ
（低級）アルキル基、アシル基、カルボキシ基、保護さ
れたカルボキシ基、アミノ、保護されたアミノ基、アミ
ノ（低級）アルキル、例えばホルミルアミノメチル、ア
セチルアミノメチル、プロピオニルアミノエチル等の低
級アルカノイルアミノ（低級）アルキル基等が挙げられ
る。
【００２４】好適な「アニオン」としては、ギ酸イオ
ン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、マレイン酸
イオン、酒石酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベン
ゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、塩
素イオン、臭素イオン、沃素イオン、硫酸イオン、りん
酸イオン等が挙げられる。
【００２５】化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、 Ｒ1 ： アミノ基、例えばホスホノアミノ基、アシルア
ミノ基［例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ等の低
級アルカノイルアミノ基等］、アル（低級）アルキルア
ミノ基［例えばトリチルアミノ等］等のような保護され
たアミノ基、 Ｒ2 ：水素、低級アルキル基［例えばメチル、エチル、
プロピル等］、ヒドロキシ（低級）アルキル基［例えば
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル等］、ハロ（低級）アルキル基［例えば、フルオロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フル
オロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、
フルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、クロロメ
チル、クロロエチル、ブロモメチル等］、低級アルケニ
ル基［例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メ
チルアリル、１または２または３−ブテニル、１または
２または３または４−ペンテニル、１または２または３
または４または５−ヘキセニル等］、カルボキシ（低
級）アルキル基［例えば、カルボキシメチル、カルボキ
シエチル、カルボキシプロピル、カルボキシイソプロピ
ル等］、アミノ基で置換された低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキル基［例えば２−メトキシカルボニル
−２−アミノエチル等］等、 Ｒ3 ：低級アルキル基［例えばメチル、エチル、プロピ
ル等］、アミノ基、アミノ（低級）アルキル基［例え
ば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル
等］、カルバモイル基、ウレイド基、モノ−またはジ
（低級）アルキルカルバモイル基［例えば、メチルカル
バモイル、ジメチルカルバモイル等］、モノ−またはジ
（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基［例
えば、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイ
ルエチル等］、カルバモイル（低級）アルキル基［例え
ば、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル等］、カ
ルバモイルオキシ（低級）アルキル基［例えば、カルバ
モイルオキシメチル、カルバモイルオキシエチル、カル
バモイルオキシプロピル等］、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基［例えば第三級ブトキシカルボニルアミノ
等］、低級アルカノイルアミノ基［例えばホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレ
リルアミノ、ピバロイルアミノ等］、低級アルカノイル
アミノ（低級）アルキル基［例えばホルミルアミノメチ
ル、アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノエチル
等］、低級アルカンスルホニルアミノ基［例えばメシル
アミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニル
アミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、ブタンスルホ
ニルアミノ等］、ハロ（低級）アルキル基［例えば、フ
ルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ク
ロロメチル、クロロエチル等］、ハロ（低級）アルコキ
シ基［例えば、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、
ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ
等］、低級アルコキシ基［例えば、メトキシ、エトキシ
等］、低級アルコキシ（低級）アルキル基［例えばメト
キシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、
第三級ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシ
ルオキシメチル等］、低級アルコキシ低級アルコキシ基
［例えば、メトキシメトキシ等］、カルボキシ基、エス
テル化されたカルボキシ基［例えばメチル、エチル等の
低級アルキル基でエステル化されたカルボキシ基］、エ
ステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基［例えば
メチル、エチル等の低級アルキル基でエステル化された
カルボキシメチル、エチルまたはプロピル基］、エステ
ル化されたカルボキシ（低級）アルケニル基［例えばメ
チル、エチル等の低級アルキル基でエステル化されたカ
ルボキシビニル、アリルまたは１−プロペニル基］、ヒ
ドロキシ基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基［例えば
ヒドロキシイミノメチル等］基、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基［例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル，ヒドロキシプロピル等］、ヒドロキシ（低級）アル
コキシ基［例えばヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエト
キシ等］等の置換基を有していてもよいピロロピリジウ
ム基、 Ｒ4 ：式：−ＣＯＯ- で表される基、および Ｘ：ＮまたはＣＨ が挙げられる。
【００２６】この発明の目的化合物の製造法を以下詳細
に説明する。製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）もしくはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物(III) もしくはアミノ基におけるその反応性
誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造す
ることができる。
【００２７】化合物（II) のカルボキシ基における好適
な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性
誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例え
ばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン
酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換され
たリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ
酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳
香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無
水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミ
ド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3 ）2 Ｎ+
＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または
例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は、使用すべき化合物（II) の種類に従って任意に選
択することができる。
【００２８】化合物（II）およびその反応性反応性誘導
体の好適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示
したものを参照すればよい。化合物（III ）のアミノ基
における好適な反応性誘導体としては、化合物（III ）
とアルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との
反応によって生成するシッフの塩基型イミノまたはその
エナミン型互変異性体；化合物（III ）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド、例えばＮ−（トリメチルシ
リル）アセトイミドのようなモノ（トリメチルシリル）
アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のよう
なシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導
体；化合物（III)と三塩化リンまたはホスゲンとの反応
によって生成する誘導体等が挙げられる。
【００２９】化合物（III)およびその反応性誘導体の好
適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示したも
のを参照すればよい。反応は、通常、水、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば、その他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことが
できる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用
してもよい。
【００３０】この反応において化合物 (II) を遊離酸の
形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル
−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリ
ン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリ
ル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；例
えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩
化リン等との反応によって調整したいわゆるビルスマイ
ヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行う
のが望ましい。
【００３１】反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【００３２】製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。化合物（Ｉａ) および（Ｉｂ）の好
適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示したも
のを参照すればよい。この脱離反応の好適な方法として
は加水分解、還元等のような常用の方法が挙げられる。
【００３３】（ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸（ルイス酸含む）の存在下に行
うのが望ましい。好適な塩基としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属それらの金属の水酸化
物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられ
る。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び例えば、塩酸、臭化水素酸、塩化水素、臭化水素等の
無機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸等のトリハロ酢酸等のようなルイス酸を使用す
る脱離は、例えばアニソ−ル、フェノ−ル等の陽イオン
捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。反応は通常、水、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物のような
溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことが
できる。液状の塩基または酸も溶媒として使用すること
ができる。反応温度は特に限定されないが、通常はは冷
却下ないし加温下に反応が行われる。
【００３４】（ii）還元 還元は化学的還元および接触還元を含む常法によって行
われる。化学的還元に使用される好適な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢
酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合せで
ある。接触還元に使用される好適な触媒は、例えば、白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白
金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸
バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸
化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば
還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー
銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものであ
る。還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に
悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物
中で行われる。さらに、化学的還元に使用する上記酸が
液体である場合には、それらを溶媒として使用すること
もできる。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶
媒としては、上記溶媒、ならびにジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のようなその他の常用
の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。この反応
の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
【００３５】製造法３ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）またはその
塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることにより
製造することができる。化合物（IV) および（Ｖ）の好
適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示したも
のを参照すればよい。この反応は水、リン酸塩緩衝液、
アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベン
ゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシドのような溶媒中で行ってもよいが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶
媒中で反応を行ってもよい。反応温度は特に限定されな
いが、通常は常温、加温下または加熱下に反応が行われ
る。
【００３６】原料化合物の製造法を以下に説明する。製造法Ａ− 化合物（VII ) またはその塩は、化合物（VI）またはそ
の塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。化合物（VI) の好適な塩類に
ついては、化合物（Ｉ）について例示した各種塩基との
塩を参照すればよい。化合物（VII)の好適な塩類につい
ては、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すれば
よい。この反応は前記製造法３と同様にして行うことが
でき、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温
度等の反応条件については製造法３の説明を参照すれば
よい。
【００３７】製造法Ａ− 化合物（III ）またはその塩は、化合物（VII ）または
その塩をＲ6 のアミノ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。この反応は前記製造法２と同
様にして行うことができ、従って使用すべき試薬および
例えば溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２
の説明を参照すればよい。
【００３８】目的化合物（Ｉ）およびその塩類は新規で
あり、強い抗菌作用を発揮してグラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌薬と
して有用である。
【００３９】
【発明の効果】ここに目的化合物（Ｉ）の有用性を示す
ために、この発明の代表的化合物のＭＩＣ（最小発育阻
止濃度）についての試験結果を以下に示す。試験法： 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法に
より測定した。各試験菌株をトリプトケース−ソイーブ
ロス中一夜培養してその１白金耳（生菌数１０6 個／ｍ
ｌ）を各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートイン
フュージョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２
０時間インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）をμｇ／ｍｌで表わした。 試験化合物： （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２
−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） （４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） （５）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体） （６）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）
【００４０】試験結果： ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）
【００４１】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物（Ｉ）およびその塩類は、経口投与、非経口
投与および外用（局所）投与に適した有機もしくは無機
固体状または液状賦形剤のような医薬として許容される
担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有する
常用の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒、粉剤、カプセルのような固体の形、または溶液、懸
濁液、シロップ、エマルジョン、レモネードのような液
体の形等とすればよい。必要に応じて、上記製剤中に助
剤、安定剤、湿潤剤およびその他乳糖、クエン酸、酒石
酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、
しょ糖、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン、寒
天、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ
ール等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
【００４２】化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条
件、疾患の種類、通用する化合物（Ｉ）の種類等によっ
て変化するが、一般的には１ｍｇと約４０００ｍｇとの
間の量またはそれ以上を１日当り投与してもよい。この
発明の目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量薬５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇを
病原菌感染症治療に使用すればよい。
【００４３】
【実施例】以下、製造例および実施例にしたがってこの
発明をさらに詳細に説明する。
【００４４】製造例１ 氷冷した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．０
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液
に、６０％水素化ナトリウム（８１２ｍｇ）を氷冷下に
加える。同温で１時間攪拌後、ヨードメタン（２．８８
ｇ）を加える。混合物を５〜８℃で２時間攪拌した後、
酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中に
注ぐ。水層を炭酸カリウムでｐＨ１０．５に調整後、水
層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で５回抽出する。抽出液を
合わせ、硫酸カリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をクロロホルムで４
回、トルエンで３回留去して、１−メチル−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．４０ｇ）を油状物とし
て得る。 NMR(DMSO-d6 δ):3.82(3H,s),6.54(1H,d,J=3.2Hz),7.13
(1H,dd,J=4.6Hz,J=8.3Hz),7.61(1H,d,J=3.2Hz),7.86(1
H,d,8.3Hz),8.33(1H,dd,J=4.6Hz)
【００４５】製造例２ 製造例１と同様にして下記化合物を得る。 （１）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン NMR(DMSO-d6,δ):3.83(3H,s),6.46(1H,d,J=3.4Hz),7.08
(1H,dd,J=4.6Hz,7.8Hz),7.51(1H,d,J=3.4Hz),7.96(1H,
d,J=7.8Hz),8.27(1H,d,J=4.6Hz) （２）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン NMR(DMSO-d6,δ):4.10(3H,s),6.56(1H,d,J=3.5Hz),7.49
(1H,d,J=5.7Hz),7.78(1H,d,J=3.5Hz),8.27(1H,d,J=5.7H
z),8.86(1H,s) （３）１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２
−ｂ］ピリジン NMR(DMSO-d6,δ):4.84(2H,s),6.55(1H,d,J=3.2Hz),7.12
(1H,dd,J=4.6Hz,J=8.3Hz),7.27(2H,s),7.60(1H,d,J=3.2
Hz),7.77(1H,dd,J=1.2Hz,J=8.3Hz),8.33(1H,dd,J=1.2H
z,J=4.6Hz) （４）１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン IR(ヌシ゛ョール): 3400,1772cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):4.74(2H,s),6.50(1H,d,J=3.5Hz),7.45
(2H,br,s),7.58(1H,d,J=7.5Hz),7.75(1H,d,J=3.5Hz),8.
27(1H,d,J=7.5Hz),8.84(1H,s) （５）１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジン NMR(DMSO-d6,δ):4.75(2H,dt,J=3.4Hz,J=15.9Hz),6.40
(1H,tt,J=3.4Hz,J=54.9Hz),6.65(1H,d,J=3.3Hz),7.17(1
H,dd,J=4.6Hz,J=8.3Hz),7.67(1H,d,J=3.3Hz),7.98(1H,
d,J=8.3Hz),8.38(1H,d,J=4.6Hz) （６）１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｃ］ピリジン NMR(CDCl3,δ):4.45(2H,dt,J=3.9Hz,J=13.2Hz),6.09(1
H,tt,J=3.9Hz,J=54.3Hz),6.51(1H,d,J=3.5Hz),7.30(1H,
d,J=3.5Hz),7.36(1H,d,J=5.8Hz),8.38(1H,d,J=5.8Hz),
8.89(1H,s)
【００４６】製造例３ 氷冷した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０
ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．６ｍｌ）
溶液に、７β−ホルムアミド−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（２．３３ｇ）を氷冷攪拌下
に加える。同温で１００分間攪拌後、混合物を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌する。生成す
る沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下に乾燥し
て、７β−ホルムアミド−３−［４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートを得る。該化合物（３．０ｇ）を
メタノール（３０ｍｌ）中に懸濁し、濃塩酸（７．７ｍ
ｌ）を加える。２時間攪拌後、生成する混合物をアセト
ン（７５ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）の混合物中に
注ぐ。生成する沈殿を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧
下に乾燥して、粗目的化合物（２．０ｇ）を得る。この
粗化合物を水に溶解し、水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ１．０
に調整し、ダイヤイオンＨＰ−２０（商標：三菱化成社
製）（２０ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、水で溶出する。目的化合物を含む画分（４５ｍ
ｌ）を集め、ジイソプロピルアルコール（４５０ｍｌ）
で氷冷攪拌下に徐々に希釈する。生成する沈殿を濾取
し、ジイソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下に五酸
化リンで乾燥して、７β−アミノ−３−［４−（１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート・二塩酸塩（０．８８ｇ）
を得る。 IR(ヌシ゛ョール): 3350,1790,1632,1580cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):3.30,3.42(2H,ABq,J=17.6Hz),5.19,5.
24(2H,ABq,J=5Hz),5.56,5.75(2H,ABq,J=15.0Hz),6.98(1
H,d,J=3.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.2Hz,8.2Hz),8.13(1H,d,J
=3.5Hz),8.53(1H,d,J=8.2Hz),8.60(1H,d,J=6.2Hz).
【００４７】製造例４ ヒドロキシイミノマロン酸ジメチル（２５８ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、１−
ブロモ−２−フルオロエタン（２０３ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（１６２ｍｇ）を加える。６０℃で２．５時
間攪拌後、溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）との混合物中に注ぐ。分取した有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマト
グラフィ−に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（３：１）で溶出して、２−フルオロエトキシイミノマ
ロン酸ジメチル（１５０ｍｇ）を得る。 IR(ニート):2960,1760,1700,1610,1440cm-1 NMR(CDCl3,δ):3.90(3H,s),3.91(3H,s),4.45-4.50(1H,
m),4.50-4.70(2H,m),4.75-4.85(1H,m)
【００４８】製造例５ ２−フルオロエトキシイミノマロン酸ジメチル（１２２
ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に２８％アンモ
ニア水（１４０ｍｌ）を氷冷下に加える。同温で３０分
間攪拌後、溶液を酢酸エチルと水との混合物中に注ぎ、
濃塩酸でＰＨ７．０に調整する。有機層を分取して、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去して、（Ｚ）−２−カルバモイル−２−
（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸メチル（９４ｍ
ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3450,3200,1740,1690cm-1 NMR(CDCl3,δ):3.92(3H,s),4.40-4.45(1H,m),4.50-4.60
(2H,m),4.75-4.80(1H,m),5.93(1H,br s),6.45(1H,br s)
【００４９】製造例６ （Ｚ）−２−カルバモイル−２−（２−フルオロエトキ
シイミノ）酢酸メチル（６０ｍｇ）のピリジン（６００
ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１２０ｍｌ）
を氷冷下に加える。室温で４０分間攪拌後、溶液を酢酸
エチルと水との混合物中に注ぐ。有機層を分取して、１
Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（Ｚ）−２−シアノ
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸メチル（８
８ｍｇ）を得る。 IR(ニート):2980,2260,1750,1560,1450cm-1 NMR(CDCl3,δ):3.92(3H,s),4.59(2H,s),4.70-4.75(1H,
m),4.80-4.85(1H,m)
【００５０】製造例７ （Ｚ）−２−シアノ−２−（２−フルオロエトキシイミ
ノ）酢酸メチル（１．７４ｇ）のメタノ−ル（４４ｍ
ｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシドのメタノ−ル
溶液（９６５ｍｌ）を加える。室温で３０分間攪拌後、
メタノ−ルを留去し、残渣を酢酸エチルと水との混合物
中に注ぐ。有機層を分取して、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（３：１）で溶出して、（Ｚ）−３−
イミノ−３−メトキシ−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）プロピオン酸メチル（０．８０ｇ）を得る。 IR(ニート):3320,2960,1740,1660cm-1 NMR(CDCl3,δ):3.90(3H,s),3.91(3H,s),4.35-4.40(1H,
m),4.45-4.55(2H,m),4.75-4.80(1H,m),8.26(1H,br s)
【００５１】製造例８ （Ｚ）−３−イミノ−３−メトキシ−２−（２−フルオ
ロエトキシイミノ）プロピオン酸メチル（７９０ｍｇ）
のメタノ−ル（１７．４ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウ
ム（６１５ｍｇ）を加える。還流下に５時間攪拌後、混
合物を酢酸エチル中に注ぐ。生成する沈殿を濾去し、濾
液の溶媒を減圧下に留去し、ジエチルエ−テルで粉砕し
て（Ｚ）−２−アミジノ−２−（２−フルオロエトキシ
イミノ）酢酸メチル・塩酸塩（６６０ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3100,1750,1680,1605cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):3.87(3H,s),4.50-4.55(1H,m),4.60-4.
70(2H,m),4.85-4.90(1H,m),9.66(3H,br s)
【００５２】製造例９ （Ｚ）−２−アミジノ−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）酢酸メチル・塩酸塩（６４０ｍｇ）のメタノ−ル
（８．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（６５４ｍ
ｇ）および臭素（４４９ｍｇ）を−１５℃で加える。同
温で１５分間攪拌後、混合物にチオシアン酸カリウム
（２７３ｍｇ）のメタノ−ル（３．０ｍｌ）溶液を−１
５℃で攪拌下に加える。−５℃で２時間攪拌後、メタノ
−ルを留去し、残渣を酢酸エチルと水との混合物中に注
ぐ。有機層を分取して、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ−に付し、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１：１）で溶出し
て、２−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾ−ル−
３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸
メチル（シン異性体）（３２０ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3400,3250,3100,1740,1620cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):3.83(3H,s),4.35-4.40(1H,m),4.50-4.
55(2H,m),4.75-4.80(1H,m),8.26(2H,s)
【００５３】製造例１０ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸メチ
ル（シン異性体）（１２．１ｇ）のメタノ−ル（３５０
ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１９５ｍ
ｌ）を加える。５０℃で３０分間攪拌後、メタノ−ルを
留去する。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよ
び水の混合物中に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整す
る。有機層を分取して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去し、ジイソプロピルエ−テルで粉砕し
て、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−
３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体）（９．３１ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3400,3150,1700,1620,1540cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):4.30-4.35(1H,m),4.45-4.55(2H,m),4.
75-4.80(1H,m),8.22(1H,s)
【００５４】製造例１１ 五酸化リン（２．８０ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）
溶液を室温で２０分間攪拌する。溶液に２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−
（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（３．０ｇ）を−５℃で攪拌下に加える。同温で１．５
時間攪拌後、混合物にジイソプロピルエ−テル（９０ｍ
ｌ）を加え、粉砕して、２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２−フルオロエ
トキシイミノ）アセチルクロリド・塩酸塩（シン異性
体）（２．２２ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3250,1780,1635cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):4.30-4.35(1H,m),4.45-4.55(2H,m),4.
75-4.80(1H,m),11.4(2H,br s)
【００５５】製造例１２ Ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５．５６ｇ）およ
び水（４２．７ｍｌ）の混合物に、２．２−ジフルオロ
エタノ−ル（１０．０ｇ）と水酸化ナトリウム（５．８
５ｇ）の水（２３．２ｍｌ）溶液を加える。５０℃で
１．５時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）中
に注ぐ。有機層を分取して、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去して、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２５．８
４ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1595,1180cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):2.44(3H,s),4.35(2H,dt,J=2.8Hz,15.1
Hz),6.25(1H,tt,J=2.8Hz,53.3Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.
83(2H,J=8.0Hz)
【００５６】製造例１３ Ｎ−ヒドロキシフタ−ルイミド（１６３ｍｇ）および
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（１６７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２．０ｍｌ）溶液に、Ｐ−トルエンスルホン酸２，２
−ジフルオロエチル（２６０ｍｇ）を加える。９０℃で
３時間攪拌後、溶液を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１
０ｍｌ）との混合物中に注ぐ。有機層を分取して、飽和
食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピルエ−テルか
ら再結晶して、Ｎ−（２，２−ジフルオロエトキシ）フ
タルイミド（１４１ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1800,1740,1720cm-1 NMR(CDCl3,δ):4.38(2H,dt,J=4.2Hz,12.7Hz),6.23(1H,t
t,J=4.2Hz,54.5Hz),7.7-8.0(4H,m)
【００５７】製造例１４ Ｎ−（２，２−ジフルオロエトキシ）フタルイミド（５
４５ｍｇ）のエタノ−ル（２．４ｍｌ）溶液に、ヒドラ
ジン水和物（１２０ｍｇ）を加える。混合物を還流下に
５分間攪拌後、生成する沈殿を濾取して、Ｏ−（２、２
−ジフルオロエチル）ヒドロキシルアミン（化合物Ａ）
を得る。一方、水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ）の水
（３．０ｍｌ）溶液に、２−（５−ホルムアミド−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−オキソチオ
酢酸Ｓ−メチル（７７６ｍｇ）を加える。室温で１時間
攪拌後、溶液を６Ｎ塩酸で氷冷下にｐＨ７．０に調整す
る。この冷溶液に上記で得られた化合物Ａのエタノール
溶液を加える。６Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整後、混合物
を室温で３．５時間攪拌する。生成する沈殿を濾去後、
エタノールを減圧下に留去し、得られた溶液をｐＨ７．
０で酢酸エチルで洗浄する。溶液を氷冷下に６Ｎ塩酸で
ｐＨ０．９に調整し、生成する沈殿を濾取し、冷水で洗
浄して、２−（５−ホルムアミド−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−（２、２−ジフルオロエト
キシイミノ）酢酸（シン異性体）（２２０ｍｇ）を得
る。 IR(ヌシ゛ョール):3400,1720,1685cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):3.50(1H,br s),4.53(2H,dt,J=3.6Hz,1
4.7Hz),6.29(1H,tt,J=3.6Hz,54.3Hz),8.85(1H,s),13.57
(1H,s)
【００５８】製造例１５ 水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液に
２−（５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾ−ル
−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体）（５６０ｍｇ）を加える。５０
℃で３０分間攪拌後、溶液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸
でｐＨ７．０に調整し、酢酸エチルで洗浄する。溶液を
１Ｎ塩酸でＰＨＯ．９に調整し、酢酸エチルで油出す
る。油出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去して、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体）（３７０ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3400,1720,1620cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):4.46(2H,dt,J=3.6Hz,14.7Hz),6.24(1
H,tt,J=3.6Hz,54.4Hz),8.24(2H,s)
【００５９】製造例１６ 製造例１１と同様にして下記化合物を得る。２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２
−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセチルクロ
リド・塩酸塩（シン異性体）。
【００６０】製造例１７ ジエチル２−（３−ニトロ−２−ピリジル）マロナート
（１５．０ｇ）と５０％ｗｅｔ１０％パラジウム−炭素
（２．０ｇ）とメタノール（１５０ｍｌ）の混合物を
１気圧の水素で２時間処理する。触媒を濾去した後、溶
媒を減圧下で濃縮乾固する。残渣を室温で４日間放置す
る。得られた生成物をメタノ−ルで粉末にし、２−ヒド
ロキシ−３−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカル
ボン酸エチル（８．２ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3080,1690,1588,1232,1072cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.
1Hz),6.80(1H,dd,J=6.8Hz,7.0Hz),7.07(1H,d,J=6.8Hz),
10.36(1H,s),12.6(1H,br.s)
【００６１】製造例１８ ２−ヒドロキシ−３−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジンカルボン酸エチル（９．０ｇ）とオキシ塩化燐（９
０ｍｌ）の混合物を１００℃で４時間攪拌する。冷却
後、反応混合物を水（３００ｍｌ）に注入し、水酸化ナ
トリウムで中和する。目的化合物を酢酸エチル（３００
ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物で
ｐＨ８．０で抽出する。 分取した有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残
渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）−ジイソプロピルエ−テル
（５０ｍｌ）で粉砕して、２−クロロ−３−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エチル（８．４
ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3080,1665,1620,1601cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.35(3H,t,J=7.0Hz),4.35(2H,q,J=7.
0Hz),7.31(1H,dd,J=5.4Hz,7.5Hz),8.12(1H,d,J=7.5Hz),
8.27(1H,d,J=5.4Hz),13.6(1H,br.s)
【００６２】製造例１９ ２−クロロ−３−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
カルボン酸エチル（１２．０ｇ）、５０％ｗｅｔ１０％
パラジウム−炭素（４ｇ）およびメタノ−ルの混合物を
水素雰囲気中、室温で４時間攪拌する。触媒を濾去後、
有機溶媒を減圧下で濃縮する。残渣を水（６０ｍｌ）に
溶解し、水溶液を炭酸カリウムでｐＨ６．０に調整す
る。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、３
−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エチ
ル（９．２ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3510,1672(br)cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.32(3H,t,J=7Hz),4.32(2H,q,J=7H
z),7.22(1H,dd,J=4.5Hz,8.2Hz),7.87(1H,d,J=8.2Hz),8.
31(1H,s),8.50(1H,d,J=4.5Hz)
【００６３】製造例２０ ３−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エ
チル（４．０ｇ）、水素化リチウムアルミニウム
（２．０８ｇ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍ
ｌ）の混合物を２時間還流する。冷却後、水（１００ｍ
ｌ）を反応混合物に滴下し、沈殿を濾去する。濾液に水
（１００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、抽
出する。分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮する。残った油状物をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル−メタ
ノ−ル（２０ −１）の混合物で溶出し、３−メチル−１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．９ｇ）を得
る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:2.29(3H,s),7.06(1H,dd,J=4.5Hz,8.1
Hz),7.41(1H,s),7.69(1H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,d,J=4.5H
z),10.9(1H,br.s)
【００６４】製造例２１ ３−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エ
チル（２．０ｇ）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム （６０％油性）
（０．４６ｍｇ） を氷冷下で加える。同温で１時間攪
拌後、ヨー化メチル（０．６８６ｍｌ）を加える。反応
混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去す
る。得られた残渣を酢酸エチルで粉砕し、不溶性物質を
濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、１−メチル−
３−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エ
チル（２．１４ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.32(3H,t,J=7Hz),3.90(3H,s),4.32
(2H,q,J=7Hz),7.28(1H,dd,J=4.6Hz,8.3Hz),8.01(1H,d,J
=8.3Hz),8.36(1H,s),8.52(1H,d,J=4.6Hz)
【００６５】製造例２２ ３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（１．０ｇ）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液に、水素化ナトリウム （０．３２ｇ，６０％
油性）を氷冷下で加える。１時間攪拌後、ヨー化メチル
（０．５６ｍｌ）を加える。混合物を室温で３時間攪
拌する。得られた混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、酢
酸エチル（３０ｍｌ） で３回抽出する。有機層を合わ
せ、水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮し、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:2.27(3H,s),3.75(3H,s),7.11(1H,dd,
J=4.5Hz,8.3Hz),7.38(1H,s),7.78(1H,d,J=8.3Hz),8.30
(1H,d,J=4.5Hz)
【００６６】製造例２３ ３，５−ジニトロ−２−メチルピリジン（１．０ｇ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（１．３０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ｍｌ）を窒素雰囲気下で、室温で３時間攪拌し、混
合物を氷水（３０ｍｌ）に注入し、１時間攪拌する。沈
殿を濾取し、減圧下で乾燥し、３，５−ジニトロ−２−
（２−ジメチルアミノビニル）ピリジン（（Ｅ）異性
体）（０．７２ｇ）を粉末として得る。 IR(ヌシ゛ョール):1610,1560,1300cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.06(3H,s),3.32(3H,s),6.25(1H,d,J
=11.9Hz),8.52(1H,d,J=11.9Hz),8.77(1H,d,J=2.49Hz),
9.04(1H,d,J=2.49Hz)
【００６７】製造例２４ ２−（２−ジメチルアミノビニル）−３，５−ジニトロ
ピリジン（Ｅ 異性体）（１．９０ｇ）のメタノ−ル
（１９ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５７０
ｍｇ、５０％ｗｅｔ）を窒素雰囲気下で室温で加える。
混合物を１気圧、同温で７時間水素添加する。反応混合
物を濾過し、濾液の溶媒を留去して、６−アミノ−１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．９８ｇ）を粉末
として得る。 IR(ヌシ゛ョール):3150,1610,1400cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:4.82(2H,s),6.29(1H,d,J=3.08Hz),6.
89(1H,d,J=2.34Hz),7.21(1H,t,J=3.08Hz),7.81(1H,d,J=
2.34Hz),10.64(1H,s)
【００６８】製造例２５ ６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１
８３ｍｇ）の酢酸（０．６５ｍｌ）と水（１．３１ｍ
ｌ）中溶液に、シアン酸ナトリウム（１７９ｍｇ）の水
（１．３ｍｌ）溶液を室温で加える。反応混合物を同温
で３時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およ
び水（５ｍｌ）中に注ぐ。水層を炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ６．０に調整し、酢酸エチル（５ｍｌ）で、２回抽
出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下で留去する。調整した薄層クロマトグラフ
ィ−（５％メタノール−クロロホルム）で精製して、６
−ウレイド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（０．１４ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:6.47(1H,d,J=2.80Hz),6.70(1H,s),7.
30(1H,s),7.53(1H,t,J=2.80Hz),8.31(1H,d,J=2.30Hz),
8.32(1H,d,J=2.30Hz),10.12(1H,s),11.23(1H,s)
【００６９】製造例２６ 氷冷したメタンスルホニルクロリド（１．１１８ｇ）の
ピリジン（５．８ｍｌ）溶液に６−アミノ−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジン（６５０ｍｇ）を加える。同
温で２時間攪拌後、反応混合物を水（８０ｍｌ）中に注
ぎ、１６時間攪拌する。水層を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去
する。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍ
ｌ）に溶解し、室温で１６時間攪拌する。溶液に酢酸エ
チル（５ｍｌ）を加え、有機層を分取し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去し、６−メシルア
ミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４３０ｍ
ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3200,1440,1400,1310,1140cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:2.94(3H,s),6.53(1H,d,J=3.04Hz),7.
62(1H,t,J=3.04Hz),7.66(1H,d,J=2.20Hz),8.23(1H,d,J=
2.20Hz),9.62(1H,s),11.27(1H,s)
【００７０】製造例２７ ２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エ
チル（１．９ｇ）の２８％アンモニア水溶液（４０ｍ
ｌ）とエタノ−ルの混合物中を１５時間還流する。冷却
後、沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、２−カルバ
モイル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．５
５ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3480,1655,1615cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:7.19(1H,dd,J=4.5Hz,8.1Hz),7.28(1
H,s),7.57(1H,br.s),7.78(1H,d,J=8.1Hz),8.14(1H,br.
s),8.39(1H,d,J=4.5Hz),11.7(1H,br.s) 母液を減圧下濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルとメタノ
−ルで粉末にして、２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジンカルボキシラ−トアンモニウム塩（０．９７ｇ）
を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3150,1572cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:6.86(1H,s),7.12(1H,dd,J=4.5Hz,8.1
Hz),7.73(1H,d,J=8.1Hz),8.33(1H,d,J=4.5Hz)
【００７１】製造例２８ 製造例２７と同様にして以下の化合物を得る。 ２−（２−カルバモイルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，
２−ｂ］ピリジン IR(ヌシ゛ョール):3350,3150,1630,1440,1410cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:2.51(2H,t,J=7.31Hz),2.98(2H,t,J=
7.31Hz),6.28(1H,s),6.88(1H,s),6.98(1H,dd,J=4.65Hz,
8.09Hz),7.41(1H,s),7.62(1H,d,J=8.09Hz),8.21(1H,d,J
=4.65Hz),11.14(1H,s)
【００７２】製造例２９ ２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エ
チル（２．０ｇ）と５０％ジメチルアミン水溶液（３０
ｍｌ）の混合物を３時間還流し、冷却する。得られた沈
殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥して２−ジメチルカルバ
モイル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．３
８ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1602cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.08(3H,br.s),3.32(3H,br.s),7.00
(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.2Hz,4.5Hz),7.79(1H,d,J=8.2H
z),8.40(1H,d,J=4.5Hz)
【００７３】製造例３０ 製造例２９と同様にして以下の化合物を得る。 ２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル］
−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン IR(ヌシ゛ョール):1620,1400cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:2.76(2H,t,J=6.56Hz),2.84(3H,s),2.
98(2H,t,J=6.56Hz),2.99(3H,s),6.31(1H,s),6.98(1H,d
d,J=4.65Hz,8.09Hz),7.63(1H,d,J=8.09Hz),8.21(1H,d,J
=4.65Hz),11.14(1H,s)
【００７４】製造例３１ 水素化リチウムアルミニウム （１．３７ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（６８．４ｍｌ）中懸濁液に２−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エチル（５．０
ｇ）のテトラヒドロフラン（２７４ｍｌ）溶液を滴下す
る。混合物を３時間還流した後、氷水（４１０ｍｌ）と
酢酸エチル（３００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌す
る。得られた沈殿を濾取し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で洗浄する。沈殿を減圧下で乾燥して、
２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジン（２．８１ｇ）を結晶として得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:4.67(2H,d,J=4.90Hz),5.45(1H,t,J=
4.90Hz),6.40(1H,s),7.02(1H,dd,J=4.64Hz,8.11Hz),7.6
7(1H,d,J=8.11Hz),8.25(1H,d,J=4.64Hz),11.26(1H,s)
【００７５】製造例３２ 製造例３１と同様にして以下の化合物を得る。 （１） ２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジン IR(ヌシ゛ョール):3200,1540,1410,1270,1055cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.80-1.94(2H,m),2.81(2H,t,J=7.49H
z),3.49(2H,q,J=5.08Hz),4.62(1H,t,J=5.08Hz),6.28(1
H,s),6.99(1H,dd,J=4.66Hz,8.08Hz),7.62(1H,d,J=8.08H
z),8.22(1H,d,J=4.66Hz),11.17(1H,s) （２） １−（２，２−ジフルオロエチル）−２−ヒド
ロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン IR(ヌシ゛ョール):3150,1420,1050cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:4.73(2H,d,J=5.38Hz),4.76(2H,dt,J=
3.68Hz,15.4Hz),5.54(1H,t,J=5.38Hz),6.39(1H,tt,J=3.
68Hz,55.4Hz),6.57(1H,s),7.14(1H,dd,J=4.61Hz,8.31H
z),7.90(1H,d,J=8.31Hz),8.32(1H,d,J=4.61Hz) （３） ２−アミノメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジン NMR(DMSO-d6 ) δ:1.93(2H,s),3.88(2H,s),6.35(1H,s),
6.99(1H,dd,J=4.64Hz,8.09Hz),7.64(1H,d,J=8.09Hz),8.
21(1H,d,J=4.64Hz),11.16(1H,s)
【００７６】製造例３３ ２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）
中懸濁液に トリクロロアセチルイソシアナ−ト（４．
５５ｇ）を窒素雰囲気中室温で加える。混合物を同温で
３時間攪拌後、沈殿を濾過して、テトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）で洗浄し、２−トリクロロアセチルカルバ
モイルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン（４．５４ｇ）を粉末として得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:5.42(2H,s),6.72(1H,s),7.19(1H,dd,
J=4.77Hz,8.22Hz),7.88(1H,d,J=8.22Hz),8.32(1H,s),8.
37(1H,d,J=4.77Hz),11.76(1H,s)
【００７７】製造例３４ 製造例３３と同様にして以下の化合物を得る。 ２−（３−トリクロロアセチルカルバモイルオキシプロ
ピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン IR(ヌシ゛ョール):1770,1680,1630,1285,1220cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:2.04-2.18(2H,m),2.93(2H,t,J=7.69H
z),4.23(2H,t,J=6.35Hz),6.39(1H,s),7.10(1H,dd,J=4.8
9Hz,8.08Hz),7.78(1H,d,J=8.08Hz),8.28(1H,d,J=4.89H
z),8.42(1H,s),11.49(1H,s)
【００７８】製造例３５ テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の溶
液に、２−トリクロロアセチルカルバモイルオキシメチ
ル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．０ｇ）
と炭酸水素ナトリウム（４．５ｇ）を加え、混合物を室
温で１８時間攪拌する。不溶物を濾過して取り除き、濾
液の溶媒を留去し、生成する沈殿を濾取し、２−カルバ
モイルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン（１．３３ｇ）を粉末として得る。 IR(ヌシ゛ョール):3400,1690,1635,1570cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:5.57(2H,s),6.55(1H,s),6.73(2H,s),
7.16(1H,dd,J=4.65Hz,8.31Hz),8.33(1H,d,J=4.65Hz),8.
90(1H,d,J=8.31Hz)
【００７９】製造例３６ 製造例３５と同様にして以下の化合物を得る。２−（３
−カルバモイルオキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，
２−ｂ］ピリジン IR(ヌシ゛ョール):3400,3300,3200,1685,1415,1345cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.92-2.06(2H,m),2.82(2H,t,J=7.51H
z),3.97(2H,t,J=6.59Hz),6.30(1H,s),6.51(2H,s),6.99
(1H,dd,J=4.65Hz,8.08Hz),7.62(1H,d,J=8.08Hz),8.22(1
H,d,J=4.65Hz),11.20(1H,s)
【００８０】製造例３７ ２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジン（２．２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３３．７ｍｌ）に５０℃で溶解し、活性二酸化マンガ
ン（１３．２ｇ）を加える。混合物を５０℃で２時間攪
拌し、酸化剤を除去し、クロロホルム（３０ｍｌ）で５
回洗浄する。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧下で留去
し、残渣をキシレンで減圧下で、３回洗浄し、２−ホル
ミル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．７０
ｇ）を粉末として得る。 IR(ヌシ゛ョール):1660cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:7.34(1H,dd,J=4.40Hz,8.40Hz),7.52
(1H,s),7.88(1H,d,J=8.40Hz),8.52(1H,d,J=4.40Hz),9.9
8(1H,s),12.23(1H,s)
【００８１】製造例３８ ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ）をテトラヒド
ロフラン（１．０ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に溶解し、
トリエチルアミン（１０４ｍｇ）を加える。氷冷した溶
液に２−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ン（１５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪
拌し、酢酸エチル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）中に注ぐ。
ｐＨ６．５に炭酸水素ナトリウムで調整する。水層を酢
酸エチル（５ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を合わせ硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、２−
ヒドロキシイミノメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］
ピリジン（１５０ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3350,3100,1280cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:6.80(0.7H,s),7.03(0.3H,s),7.14(0.
7H,dd,J=4.51Hz,8.13Hz),7.18(0.3H,dd,J=4.46Hz,8.19H
z),7.67(0.3H,s),7.73(0.7H,d,J=8.13Hz),7.90(0.3H,d,
J=8.19Hz),8.25(0.7H,s),8.33(0.7H,d,J=4.51Hz),8.39
(0.3H,d,J=4.46Hz),11.53(0.7H,s),11.58(1H,s),12.12
(0.3H,s)
【００８２】製造例３９ ２−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（１２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０
ｍｌ）中氷冷懸濁液にメチル（トリフェニルホスホルア
ニリデン）アセタ−ト（２４．７ｇ）を加える。混合物
を室温で１６時間攪拌後、沈殿を濾過し、クロロホルム
で洗浄し、（Ｅ）−３−（２−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジン）アクリル酸メチル（８．６３ｇ）を粉末
で得る。 IR(ヌシ゛ョール):1700,1635,1440,1265,1190,1170cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.76(3H,s),6.69(1H,d,J=16.1Hz),7.
08(1H,s),7.20(1H,dd,J=4.50Hz,8.33Hz),7.72(1H,d,J=1
6.1Hz),7.79(1H,d,J=8.33Hz),8.38(1H,d,J=4.50Hz),11.
84(1H,s)
【００８３】製造例４０ （Ｅ）−３−（２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ル）アクリル酸メチル（５．０ｇ）のメタノ−ル（５０
０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素 （５０％ ｗ
ｅｔ）（５．０ｇ）を加える。常圧下、混合物を室温で
３時間水素添加後、パラジウム−炭素を濾去し、濾液の
溶媒を留去し、３−（２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］
ピリジル）プロピオン酸メチル（３．３５ｇ）を粉末と
して得る。 IR(ヌシ゛ョール):1715,1240,1220cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:2.80(2H,t,J=6.87Hz),3.05(2H,t,J=
7.09Hz),3.62(3H,s),6.31(1H,s),7.00(1H,dd,J=4.65Hz,
8.10Hz),7.65(1H,d,J=8.10Hz),8.24(1H,d,J=4.65Hz),1
1.23(1H,s)
【００８４】製造例４１ １ｍｏｌ／ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（１９．１ｍ
ｌ）に１−メチル−２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジンカルボン酸エチル（１．９５ｇ）のエタノ−ル
（８ｍｌ）中を室温で加え、混合物を同温で２５時間攪
拌する。水（１０ｍｌ）に注ぎ、３ｍｏｌ／ｌ 塩酸で
ｐＨ２．０に調整し、塩化ナトリウムで飽和する。水層
をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で５回抽出し、抽出
液を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去 し、１−メチル−２−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジンカルボン酸（０．４３ｇ）を粉末として得
る。 IR(ヌシ゛ョール):1680cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:4.05(3H,s),7.26(1H,s),7.33(1H,dd,
J=4.46Hz,8.52Hz),8.08(1H,d,J=8.52Hz),8.49(1H,d,J=
4.46Hz)
【００８５】製造例４２ １−メチル−２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
カルボン酸（１．０７ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノ−ル
（２５ｍｌ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド
（２．０１ｇ）とトリエチルアミン（０．７３８ｇ）を
室温で加える。混合物を２時間還流し、冷却し、溶媒を
留去する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出する。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン（１．１３ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1720,1570,1530,1230,1150cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.50(9H,s),3.63(3H,s),6.37(1H,s),
7.03(1H,dd,J=4.70Hz,8.15Hz),7.72(1H,d,J=8.15Hz),8.
22(1H,d,J=4.70Hz),9.58(1H,s)
【００８６】製造例４３ 無水酢酸（１．５５ｇ）とギ酸（１．４０ｇ）の混合物
を５０℃で２時間加温する。溶液を室温に冷却後、２−
アミノメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（５６０ｍｇ）をそれに加える。反応混合物を同温で３
０分間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍ
ｌ）中に注ぐ。水層を炭酸カリウムでｐＨ８に調整した
後、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出する。抽
出液を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で留去し、２−ホルミルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジン（６１０ｍｇ）を油状物として
得る。 IR(ヌシ゛ョール):3250,1625cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:4.50(2H,d,J=5.23Hz),6.39(1H,s),7.
03(1H,dd,J=4.61Hz,8.13Hz),7.68(1H,d,J=8.13Hz),8.17
(1H,s),8.25(1H,d,J=4.61Hz),8.75(1H,s),11.43(1H,s)
【００８７】製造例４４ 製造例４３と同様にして以下の化合物を得る。 ６−ホルムアミド−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ン IR(ヌシ゛ョール):3200,1670,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:6.50(1H,d,J=2.82Hz),7.58(1H,t,J=
2.82Hz),8.30(1H,d,J=1.5Hz),8.35(1H,s),8.36(1H,d,J=
1.5Hz),10.34(1H,s),11.22(1H,s)
【００８８】製造例４５ 氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍｌ）
溶液にオキシ塩化燐（１．０４４ｇ）を加える。同温で
１時間攪拌後、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジン（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０．５２ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を８
０℃で４．５時間加熱する。氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、
炭酸カリウムでｐＨ１０に調整する。水層を酢酸エチル
（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を分取し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をキシレ
ンで減圧下で３回濃縮し、薄層クロマトグラフィ−（５
％メタノ−ル−クロロホルム）により精製して、３−ホ
ルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン（０．２３ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.93(3H,s),7.33(1H,dd,J=4.64Hz,8.
34Hz),8.04(1H,d,J=8.34Hz),8.44(1H,s),8.54(1H,d,J=
4.64Hz),10.18(1H,s)
【００８９】製造例４６ ３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ）のメタノ−ル（４．０ｍ
ｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ）を−３
０℃で加える。混合物を同温で３０分攪拌後、水（４．
０ｍｌ）を加える。１０℃で３０分攪拌後、酢酸エチル
（６．０ｍｌ）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、３−ヒドロキシメチ
ル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（２２０ｍｇ）を粉末で得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.79(3H,s),4.71(2H,d,J=4.90Hz),4.
82(1H,t,J=4.90Hz),7.13(1H,dd,J=4.58Hz,8.27Hz),7.52
(1H,s),7.82(1H,d,J=8.27Hz),8.32(1H,d,J=4.58Hz)
【００９０】製造例４７ １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３５４ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍｌ）溶液にヨ
−ドメタン（８５１ｍｇ）を室温でゆっくりと加える。
反応混合物を同温で２時間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）中に攪拌しながら滴下する。沈殿を濾取し、酢酸エ
チル（１０ｍｌ）で洗浄する。４−メチル−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジニウムヨ−ジド（０．６１ｇ）
を粉末として得る。 IR(ヌシ゛ョール):1590cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:4.44(3H,s),7.10(1H,d,J=2.88Hz),7.
70(1H,dd,J=6.05Hz,8.38Hz),8.34(1H,t,J=2.88Hz),8.60
(1H,d,J=8.38Hz),8.76(1H,d,J=6.05Hz),12.86(1H,s)
【００９１】製造例４８ 氷冷した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３５４
ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶
液に６０％水素化ナトリウム （４．０６ｇ）を加え
る。同温で１時間攪拌後、ヨ−ドメタン（１５．８５
ｇ）を加える。混合物を５−８℃で２時間攪拌し、酢酸
エチル（２５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）中に注ぐ。水
層を炭酸カリウムでｐＨ１０．５に調整した後、水層を
酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出する。抽出液を合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去
する。残渣をキシレンで３回濃縮し、シリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１、シリカゲル １２０ｇ）により精製して、１
−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．
８０ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.36(3H,t,J=7.21Hz),4.23(2H,q,J=
7.21Hz),6.55(1H,d,J=3.25Hz),7.12(1H,dd,J=4.55Hz,8.
27Hz),7.69(1H,d,J=3.25Hz),7.90(1H,d,J=8.27Hz),8.36
(1H,d,J=4.55Hz)
【００９２】製造例４９ 製造例４８と同様にして以下の化合物を得る。 （１） １−（２，２−ジフルオロエチル）−２−１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンカルボン酸エチル IR(ヌシ゛ョール):1680,1430,1410,1240,1180,1060,1040cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.36(3H,t,J=7.08Hz),4.37(2H,q,J=
7.08Hz),5.11(2H,dt,J=3.55Hz,15.2Hz),6.40(1H,tt,J=
3.55Hz,55.2Hz),7.39(1H,dd,J=4.43Hz,8.53Hz),7.40(1
H,s),8.16(1H,d,J=8.53Hz),8.54(1H,d,J=4.43Hz) （２） １−メチル−２−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］
ピリジンカルボン酸エチル IR(ヌシ゛ョール):1710,1670cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.36(3H,t,J=7.06Hz),4.04(3H,s),4.
36(2H,q,J=7.06Hz),7.30(1H,s),7.34(1H,dd,J=4.42Hz,
8.53Hz),8.07(1H,d,J=8.53Hz),8.51(1H,d,J=4.42Hz) （３） １−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3 ) δ:4.38(2H,dt,J=26.6Hz,4.5Hz),4.69(2H,
dt,J=46.9Hz,4.5Hz),6.63(1H,d,J=3.5Hz),7.07(1H,dd,J
=4.5Hz,8.3Hz),7.35(1H,d,J=3.5Hz),7.65(1H,d,J=8.3H
z),8.46(1H,d,J=4.5Hz)
【００９３】（４） １−メトキシメチル−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3 ) δ:3.56(3H,s),5.41(2H,s),6.55(1H,d,J=
3.5Hz),7.71(1H,dd,J=4.5Hz,8.4Hz),7.63(1H,d,J=3.5H
z),7.81(1H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,d,J=4.5Hz) （５） １−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジン NMR(DMSO-d6 ) δ:3.71(2H,dt,J=5.3Hz,5.3Hz),4.23(2
H,t,J=5.3Hz),4.90(1H,t,J=5.3Hz),6.53(1H,d,J=3.5H
z),7.10(1H,dd,J=4.6Hz,8.3Hz),7.64(1H,d,J=3.5Hz),7.
90(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,d,J=4.6Hz) （６） １−メチル−２−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］
ピリジン IR(ニート):1600,1500,1470,1320,1250,815cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.91(3H,s),6.48(1H,d,J=3.0Hz),7.5
2(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=3.0Hz),8.12(1H,d,J=5.5
Hz),8.83(1H,s)
【００９４】製造例５０ ２−（２−ジメチルアミノビニル）−３−ニトロピリジ
ン（２．０ｇ）と酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）の酢酸
エチル（２０ｍｌ）とメタノ−ル（２０ｍｌ）中混合物
を水素雰囲気下で１．５時間攪拌する。触媒を濾去した
後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣にテトラヒド
ロフラン（８ｍｌ）、ジイソプロピルエ−テル（８ｍ
ｌ）および水（７ｍｌ）を加え、混合物を１Ｎ水酸化ナ
トリウムでｐＨ１０．０に調整する。水層を分取し、酢
酸エチルで洗浄し、１Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整し、食
塩で飽和させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）とテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）の混合物で抽出する。分取した有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン（１．１８ｇ）得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:6.44(1H,d,J=3.4Hz),7.16(1H,dd,J=
4.5Hz,8.3Hz),7.76(1H,d,J=3.4Hz),7.81(1H,d,J=8.3H
z),8.34(1H,d,J=4.5Hz),11.66(1H,br.s)
【００９５】製造例５１ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．１８ｇ）を冷却下で
加える。１時間攪拌後、ヨウ化メチル（１．０ｇ）を混
合物に加える。反応混合物を同じ条件下で２時間攪拌す
る。得られた混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、酢酸エ
チル（５０ｍｌ）で抽出する。分取した有機層を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、１
−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（０．８８ｇ）得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:4.10(3H,s),6.52(1H,d,J=3.6Hz),7.2
1(1H,dd,J=4.5Hz,8.4Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,
d,J=3.6Hz),8.39(1H,d,J=4.5Hz)
【００９６】製造例５２ 製造例５１と同様にして以下の化合物を得る。 （１）１−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン NMR(DMSO-d6 ) δ:1.31(3H,t,J=7.05Hz),4.34(2H,q,J=
7.05Hz),6.52(1H,d,J=3.53Hz),7.21(1H,dd,J=4.59Hz,8.
26Hz),7.89(1H,d,J=8.26Hz),7.92(1H,d,J=3.53Hz),8.35
(1H,d,J=4.59Hz) （２）１−フルオロメトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジン NMR(CDCl3 ) δ:5.74(2H,d,J=53.8Hz),6.62(1H,d,J=3.6
Hz),7.12(1H,dd,J=4.6Hz,8.2Hz),7.50(1H,d,J=3.6Hz),
7.76(1H,d,J=8.2Hz),8.45(1H,d,J=4.6Hz) （３）１−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3 ) δ:4.40(1H,m),4.52(2H,m),4.80(1H,m),6.
59(1H,d,J=3.6Hz),7.11(1H,dd,J=4.7Hz,8.2Hz),7.49(1
H,d,J=3.6Hz),7.76(1H,d,J=8.2Hz),8.87(1H,d,J=4.7Hz) （４）１−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3 ) δ:4.44(2H,dt,J=4.0Hz,13.1Hz),6.09(1H,
tt,J=4Hz,54.3Hz),6.61(1H,d,J=3.5Hz),7.19(1H,dd,J=
4.6Hz,8.3Hz),7.53(1H,d,J=3.5Hz),7.73(1H,d,J=8.3H
z),8.49(1H,d,J=4.6Hz)
【００９７】（５）１−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3 ) δ:3.96(2H,t,J=4.6Hz),4.38(2H,t,J=4.6H
z),6.57(1H,d,J=3.5Hz),7.14(1H,dd,J=4.7Hz,8.3Hz),7.
51(1H,d,J=3.5Hz),7.81(1H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,d,J=4.
7Hz) （６）１−メトキシメトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジン NMR(CDCl3 ) δ:3.66(3H,s),5.16(2H,s),6.59(1H,d,J=
3.6Hz),7.14(1H,dd,J=4.7Hz,8.3Hz),7.45(1H,d,J=3.6H
z),7.72(1H,d,J=8.3Hz),8.46(1H,d,J=4.7Hz)
【００９８】製造例５３ 氷冷した１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン（１２．９ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２
０．８ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１６５ｍｌ）溶
液に７β−ホルムアミド−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（３３ｇ）を加える。同温で１．
５時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（１．６５ｌ）に注
ぎ、３０分間激しく攪拌する。得られた沈殿を濾取し、
減圧下で乾燥する。粗製物（３５ｇ）をメタノ−ル（３
５０ｍｌ）で懸濁し、濃塩酸（９０ｍｌ）を加える。室
温で２時間攪拌後、反応混合物をアセトン（１．７５
ｌ）と酢酸エチル（１．７５ｌ）の混合物中に注入す
る。得られた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し減圧下
で乾燥する。粗製目的化合物（２６．５ｇ）を、冷水
（２６０ｍｌ）に溶解し、ＨＰ−２０のカラムクロマト
グラフィ−（２６０ｍｌ）に付し、冷水で溶出する。目
的化合物を含む画分を合わせ（２６０ｍｌ）、１／３ま
で濃縮する。水溶液にイソプロパノ−ル（５６０ｍｌ）
を５℃で攪拌しながらゆっくり加える。得られた沈殿を
濾取し、イソプロパノ−ルで洗浄し、減圧下で、乾燥
し、７β−アミノ−３−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラ−ト２塩酸塩（９．７ｇ）を得
る。 NMR(D2 O) δ:3.33,3.50(2H,ABq,J=17.8Hz),4.09(3H,
s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.74(2H,br.
s),6.96(1H,d,J=3.5Hz),7.71(1H,dd,J=4.6Hz,8.3Hz),8.
08(1H,d,J=3.5Hz),8.58(1H,d,J=8.3Hz),8.62(1H,d,J=4.
6Hz)
【００９９】製造例５４ 塩化アセチル（７．６ｍｌ）をメタノ−ル（１００ｍ
ｌ）に氷冷下で加え、混合物を３０分攪拌する。塩化水
素のメタノ−ル溶液に （Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−イソキサゾリジノン（４．６
ｇ）を加え、５℃で１６時間攪拌する。得られた溶液を
中和し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で冷却下ｐＨ５．
０に調整する。有機溶媒を減圧下で除去する（溶液
ａ）。Ｓ−メチル２−（５−トリチルアミノ−１，２，
４−チアジアゾ−ル−３−イル）グリオキシラ−ト
（７．０８ｇ）のアセトン（３５ｍｌ）とテトラヒドロ
フラン（３５ｍｌ）の混合物中溶液に、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１６ｍｌ）を−２０℃でゆっくり加え、
反応混合物を３０分間攪拌する。得られた溶液を減圧下
で濃縮乾固する。残ったテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）溶液に前述の用意された溶液（ａ）を加え、混合物
をｐＨ５．０を保ちながら、３時間攪拌する。得られた
溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチル（５
０ｍｌ）で抽出する。分取した有機層を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシ
リカゲル（５０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィ
−に付し、酢酸エチルで溶出し、２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−
（（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノエトキシイミノ）酢酸（シン異
性体）（０．５８ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.37(9H,s),3.59(3H,s),4.22(2H,m),
4.30(1H,m),7.3(15H,m)
【０１００】製造例５５ Ｓ−メチル（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）グリオキシラ−ト（７．０ｇ）の
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）とジオキサン（７０ｍ
ｌ）の混合物中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１５．７ｍｌ）を−１５℃〜−１０℃で攪拌しながら
加える。３０分後、１Ｎ塩酸（１５．７ｍｌ）を同温で
ゆっくりと加える。得られた混合物に３−ヒドロキシプ
ロポキシアミン（１．４ｇ）を加え、混合物を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨ４．０に保ちながら、２時
間攪拌する。水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加えた後、反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２．０に
調整する。分取した有機層をｐＨ７．５で水で抽出す
る。分取した水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出す
る。分取した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）イミノ酢酸（シン異
性体）（５．３６ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.76(2H,m),3.52(2H,t,J=6.3Hz),4.2
0(2H,t,J=6.4Hz),7.3(15H,m)
【０１０１】製造例５６ ２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−
ル−３−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ
イミノ）酢酸（シン異性体）（５．２ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、無水１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾ−ル（１．４４ｇ）、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（２．２ｇ）およびジメチルアミ
ノピリジン（６５ｍｇ）を加える。室温で２時間攪拌
後、反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３
００ｍｌ）の混合物中に注ぐ。分取した有機層を水で３
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮す
る。残渣をジイソプロピルエ−テルで粉末にして、１−
［２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
−ル−３−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピルオキ
シイミノ）アセチル］ベンゾトリアゾル−３−オキシド
（６．６ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:1.70(2H,m),4.25(2H,t,J=6.3Hz),4.4
5(2H,t,J=5.1Hz),7.2(15H,m),7.76(1H,dd,J=7.3Hz,8.3H
z),7.99(1H,dd,J=7.3Hz,8.3Hz),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.
29(1H,d,J=8.3Hz)
【０１０２】製造例５７ ベンズヒドリル７β−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボキシラ−ト（１２．１ｇ）とモノ
トリメチルシリルアセトアミド（１７．１ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１７０ｍｌ）溶液に、２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−
（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセチルクロリ
ド塩酸塩（１０．０ｇ）を冷却下攪拌しながら加える。
同条件で、１時間攪拌後、反応混合物を水（２００ｍ
ｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物中に注ぐ。分
取した有機層を２％炭酸水素ナトリウム水溶液と水（２
回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で溶媒
を留去する。残渣に塩化メチレン（６０ｍｌ）、アニソ
−ル（２１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（６３ｍｌ）
を氷冷下に加える。１時間攪拌後、反応混合物をジイソ
プロピルエ−テル（４００ｍｌ）に注入する。得られた
沈殿を濾取し、ジイソプロピルエ−テルで洗浄し、減圧
下で乾燥し、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオ
ロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）（１８．０ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.51,3.72(2H,ABq,J=18.2Hz),4.42(2
H,dt,J=3.3Hz,14.3Hz),4.56(2H,s),5.19(1H,d,J=5.0H
z),5.86(1H,dd,J=5.0Hz,8.4Hz),6.26(1H,tt,J=3.3Hz,5
4.6Hz),9.70(1H,d,J=8.4Hz)
【０１０３】製造例５８ 製造例５７と同様にして以下の化合物を得る。 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） NMR(DMSO-d6 ) δ:3.50,3.76(2H,ABq,J=17.8Hz),4.52(2
H,s),5.15(1H,d,J=5.0Hz),5.65(2H,d,J=54.7Hz),5.84(1
H,dd,J=5.0Hz,8.5Hz),9.71(1H,d,J=8.4Hz) （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1750,1620cm-1 NMR(DMSO-d6 ) δ:3.51,3.72(2H,ABq,J=18.0Hz),4.38(2
H,td,J=3.53Hz,29.8Hz),4.55(2H,s),4.66(2H,td,J=3.53
Hz,47.8Hz),5.20(1H,d,J=4.82Hz),5.85(1H,dd,J=4.82H
z,8.49Hz),8.18(2H,s),9.65(1H,d,J=8.47Hz)
【０１０４】実施例１ ７β−アミノ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート・二塩酸塩（０．１９ｇ）の水（１０ｍｌ）
およびアセトン（１０ｍｌ）の溶液に、２−（２−アミ
ノチアゾ−ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ルクロリド・塩酸塩（シン異性体）（０．１６ｇ）を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５〜６に保持しなが
ら徐々に加える。得られた混合物を水（５０ｍｌ）で希
釈し、アセトンを減圧下に留去する。水溶液を１Ｎ塩酸
でｐＨ２．０に調整し、ダイヤイオンＨＰ−２０を使用
するカラムクロマトグラフィ−に付し、２５％メタノー
ル水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、
凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾ−ル−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性
体）（０．１３ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1760,1652,1603,1525 cm-1 NMR(D2O,δ):3.21,3.34(2H,ABq,J=17.6Hz),3.97(3H,s),
5.17(1H,d,J=5Hz),5.51,5.74(2H,ABq,J=14.7Hz),5.83(1
H,d,J=5Hz),6.98(1H,s),6.99(1H,d,J=3.4Hz),7.65(1H,d
d,J=6.2Hz,8.2Hz),8.13(1H,d,J=3.4Hz),8.52(1H,d,J=8.
2Hz),8.59(1H,d,J=6.2Hz)
【０１０５】実施例２ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1767,1660,1610,1523 cm-1 NMR(D2O-DCl,δ):3.24,3.57(2H,ABq,J=18.3Hz),4.56(2
H,dt,J=3.7Hz,11Hz),5.29(1H,d,J=5Hz),5.71,5.91(2H,A
Bq,J=14.8Hz),5.90(1H,d,J=5Hz),6.17(1H,tt,J=3.7Hz,5
3.6Hz),6.98(1H,d,J=3.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.2Hz,8.2H
z),8.14(1H,d,J=3.5Hz),8.54(1H,d,J=8.2Hz),8.57(1H,
d,J=6.2Hz). （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1770,1660,1608,1512 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):2.97,3.32(2H,ABq,J=17.4Hz),4.32(2
H,dt,J=29.7Hz,3.2Hz),4.61(2H,dt,J=47.9Hz,4.1Hz),5.
01(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,dd,J=5Hz,8Hz),5.69(2H,s),7.
38(1H,d,J=3.1Hz),7.70(1H,dd,J=6.1Hz,8.1Hz),8.18(2
H,br s),8.29(1H,d,J=3.1Hz),8.63(1H,d,J=8.1Hz),9.10
(1H,d,J=6.1Hz),9.56(1H,d,J=8Hz). （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−（１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1770,1658,1600,1515 cm-1 NMR(D2O-NaHCO3, δ):1.51(6H,s),3.17,3.33(2H,ABq,J=
17.7Hz),5.19(1H,d,J=5Hz),5.51,5.71(2H,ABq,J=14.9H
z),5.87(1H,d,J=5Hz),6.94(1H,d,J=3.2Hz),7.57(1H,dd,
J=6.0Hz,8.2Hz),8.11(1H,d,J=3.2Hz),8.46(1H,d,J=8.2H
z),8.55(1H,d,J=6.0Hz).
【０１０６】（４）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−フルオロメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1770,1668,1610,1522 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):2.99,3.34(2H,ABq,J=17.3Hz),5.04(1
H,d,J=5Hz),5.71(1H,dd,J=5Hz,8Hz),5.72(2H,br s),5.7
2(2H,d,J=54.9Hz),7.34(1H,d,J=3.2Hz),7.70(1H,dd,J=
6.0Hz,8.1Hz),8.23(2H,br s),8.29(1H,d,J=3.2Hz),8.63
(1H,d,J=8.1Hz),9.05(1H,d,J=6.0Hz),9.73(1H,d,J=8H
z).
【０１０７】実施例３ オキシ塩化リン（０．１１４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（０．１０５ｍｌ）で調整したビルス
マイヤ−試薬のテトラヒドロフラン（６．８ｍｌ）中懸
濁液に、２−（２−トリチルアミノチアゾ−ル−４−イ
ル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体）（０．５１ｇ）を氷冷攪拌下に加える。
同温で４０分間攪拌後、得られた活性酸溶液を、７β−
アミノ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−
トニ塩酸塩（０．３５ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）およ
び水（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下に滴下する。滴下中、
反応混合物のｐＨを５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ５〜６の間に維持する。得られた混合物を水（４０ｍ
ｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エ
チル（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の
混液で２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（１５
ｍｌ）とジイソプロピルエ−テル（３０ｍｌ）の混液で
粉砕する。不溶物資を濾取し、減圧下に乾燥して、７β
−［２−（２−トリチルアミノチアゾ−ル−４−イル）
−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−
ト（シン異性体）（０．３ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d6,δ):3.02,3.31(2H,ABq,J=17.2Hz),4.28(2
H,dt,J=3.7Hz,11Hz),5.02(1H,d,J=5.0Hz),5.65(1H,dd,J
=5.0Hz,8.0Hz),5.70(2H,s),6.14(1H,tt,J=3.7Hz,53.6H
z),6.82(1H,s),7.2-7.5(17H,m),7.71(1H,dd,J=6.2Hz,8.
2Hz),8.31(1H,d,J=3.5Hz),8.61(1H,d,J=8.2Hz),9.01(1
H,d,J=6.2Hz),9.60(1H,d,J=8.0Hz).
【０１０８】実施例４ ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾ−ル−４−イ
ル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］
ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラ−ト（シン異性体）（０．３０ｇ）およびアニソ−ル
（０．５ｍｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液に、
トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を氷冷攪拌下に加え
る。同温で２時間攪拌後、反応混合物をジイソプロピル
エ−テル（５０ｍｌ）中に注ぐ。生成する沈殿を濾取
し、水（５０ｍｌ）に溶解する。水溶液をｐＨ２．０に
調整後、ダイヤイオンＨＰ−２０を使用するカラムクロ
マトグラフィ−に付し、４０％メタノ−ル水溶液で溶出
する。目的化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、
７β−［２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２
−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体）（６６ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1770,1661(sh),1605cm-1 NMR(D2O,δ):3.21,3.36(2H,ABq,J=17.4Hz),4.44(2H,dt,
J=3.7Hz,14.4Hz),5.18(1H,d,J=5.0Hz),5.52,5.75(2H,AB
q,J=15.0Hz),5.84(1H,d,J=5.0Hz),6.16(1H,tt,J=3.7Hz,
54.6Hz),6.98(1H,d,J=3.5Hz),7.03(1H,s),7.65(1H,dd,J
=6.0Hz,8.1Hz),8.83(1H,d,J=3.5Hz),8.51(1H,d,J=6.0H
z),8.59(1H,d,J=8.1Hz).
【０１０９】実施例５ 氷冷した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０
ｇ）および２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．９２
４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液
に、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸・モノトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（１．８９
ｇ）を氷冷下に加える。同温で２時間攪拌後、反応混合
物を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に注ぐ。生成する沈殿
を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下に乾燥する。沈
殿を水（１００ｍｌ）にｐＨ３．０で溶解する。不溶物
資を濾去し、水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０を使用す
るカラムクロマトグラフィ−に付し、３０％メタノール
水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、１
００ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥して、７β−［２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）（０．４
３３ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1760,1660,1600cm-1 NMR(D2O-DCl,δ):1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.27,3.59(2H,AB
q,J=18.5Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),5.32(1H,DOHと重な
る),5.71,5.93(2H,ABq,J=15.4Hz),5.91(1H,d,J=4.8Hz),
7.01(1H,d,J=3.4Hz),7.67(1H,dd,J=6.2Hz,8.1Hz),8.16
(1H,d,J=3.4Hz),8.56(1H,d,J=8.1Hz),8.60(1H,d,J=6.2H
z).
【０１１０】実施例６ 実施例５と同様にして下記化合物を得る。 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1770,1665,1620,1512 cm-1 NMR(D2O-NaHCO3, δ):1.27(3H,t,J=7Hz),3.15,3.51(2H,
ABq,J=17.8Hz),4.30(2H,q,J=7Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.
20,5.33(2H,ABq,J=14.6Hz),5.88(1H,d,J=5Hz),6.79(1H,
d,J=3.4Hz),7.57(1H,d,J=3.4Hz),7.61(1H,d,J=7.2Hz),
8.00(1H,d,J=7.2Hz),8.84(1H,s). （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1750,1665,1620 cm-1 NMR(D2O-NaHCO3, δ):1.27(3H,t,J=7.0Hz),3.14,3.51(2
H,ABq,J=17.7Hz),4.29(2H,q,J=7.0Hz),5.24(1H,d,J=5H
z),5.11,5.33(2H,ABq,J=16.5Hz),5.88(1H,d,J=5Hz),6.7
9(1H,d,J=3.4Hz),7.56(1H,d,J=3.4Hz),7.61(1H,d,J=7.2
Hz),8.01(1H,d,J=7.2Hz),8.83(1H,s).
【０１１１】（３）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１−メチル−４−（１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):3300,1750,1665,1600cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.93,3.27(2H,AB
q,J=17.4Hz),4.03(3H,s)4.11(2H,q,J=7.0Hz),4.97(1H,
d,J=4.9Hz),5.61-5.66(3H,m),7.40(1H,d,J=3.2Hz),7.78
(1H,dd,J=6.1Hz,8.2Hz),8.16(2H,s),8.29(1H,d,J=3.2H
z),8.74(1H,d,J=8.2Hz),9.19(1H,d,J=6.1Hz),9.48(1H,
d,J=8.5Hz). （４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):3250,1760,1650,1610cm-1 NMR(D2O,δ):1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.29,3.73(2H,ABq,J=
17.7Hz),4.24(3H,s)4.35(2H,q,J=7.1Hz),5.35(1H,d,J=
5.0Hz),5.93(1H,d,J=5.0Hz),5.95,6.18(2H,ABq,J=15.4H
z),6.91(1H,d,J=3.6Hz),7.52(1H,d,J=3.6Hz),7.58(1H,d
d,J=7.7Hz,J=6.1Hz),8.28(1H,d,J=6.1Hz),8.61(1H,d,J=
7.7Hz).
【０１１２】（５）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１−メチル−４−（１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1760,1668,1612,1590 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):2.99,3.51(2H,ABq,J=17.5Hz),3.84(3
H,s),4.22(3H,s),5.06(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,dd,J=5Hz,
8Hz),5.12,5.71(2H,ABq,J=16.6Hz),7.10(1H,d,J=3.5H
z),8.21(1H,d,J=7.5Hz),8.23(2H,br s),8.34(1H,d,J=3.
5Hz),9.17(1H,d,J=7.5Hz),9.51(1H,d,J=8Hz),9.83(1H,
s) （６）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−カルバモイルメチル−４−（１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):3300,1760,1650,1600cm-1 NMR(D2O-DCl,δ):1.05(3H,t,J=7.1Hz),3.03,3.37(2H,AB
q,J=18.5Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),5.05(1H,d,J=4.8Hz),
5.07(2H,s),5.48,5.71(2H,ABq,J=15.9Hz),5.63(1H,d,J=
4.8Hz),6.86(1H,d,J=3.3Hz),7.49(1H,dd,J=6.2Hz,J=8.2
Hz),7.89(1H,d,J=3.3Hz),8.32(1H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,
d,J=6.2Hz)
【０１１３】（７）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１−カルバモイルメチル−
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニオ）］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性
体）。 IR(ヌシ゛ョール):1770,1670,1602cm-1 NMR(D2O,δ):1.28(3H,t,J=7Hz),3.19,3.59(2H,ABq,J=1
7.8Hz),4.30(2H,q,J=7Hz),5.02(2H,s),5.26(1H,d,J=5H
z),5.34,5.51(2H,ABq,J=14.6Hz),5.87(1H,d,J=5Hz),7.0
0(1H,d,J=3.5Hz),8.00(1H,d,J=3.5Hz),8.07(1H,d,J=7.5
Hz),8.50(1H,d,J=7.5Hz),9.24(1H,s). （８）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1760,1660,1600cm-1 NMR(D2O,δ):1.31(3H,t,J=7.1Hz),3.29,3.64(2H,ABq,J=
18.6Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),4.97(1H,dt,J=3.0Hz,J=1
3.9Hz),5.32(1H,d,J=4.9Hz),5.73,5.96(2H,ABq,J=15.4H
z),5.89(1H,d,J=4.9Hz),6.40(1H,tt,J=3.0Hz,J=54.1H
z),7.13(1H,d,J=3.4Hz),7.78(1H,dd,J=6.3Hz,J=8.3Hz),
8.21(1H,d,J=3.4Hz),8.68(1H,d,J=8.3Hz),8.71(1H,d,J=
6.3Hz).
【０１１４】（９）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１−（２，２−ジフルオロ
エチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体）。 IR(ヌシ゛ョール):1770,1668,1610cm-1 NMR(D2O-DCl,δ):3.06,3.49(2H,ABq,J=18.9Hz),3.83(3
H,s),4.60(2H,dt,J=1.5Hz,J=14.6Hz),5.09(1H,d,J=5H
z),5.65(1H,d,J=5Hz),5.14,5.63(2H,ABq,J=16.5Hz),6.0
9(1H,tt,J=1.5Hz,53.3Hz),6.78(1H,d,J=3.5Hz),7.79(1
H,d,J=3.5Hz),7.80(1H,d,J=7.5Hz),8.28(1H,d,J=7.5H
z),8.99(1H,s).
【０１１５】実施例７ ３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
（０．６８ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．９
０ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に、
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
（２．８８ｇ）を氷冷下攪拌しながら加える。同温で２
時間攪拌後、反応混合物をテトラヒドロフラン（１５０
ｍｌ）に注入する。得られた沈殿を濾取し、テトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥する。乾
燥した沈殿を水（１００ｍｌ）にｐＨ１．５で溶解し、
水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０（商標：三菱化成社
製）（４０ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラフィ−
に付す。カラムを水（２００ｍｌ）で洗浄する。目的化
合物を３０％メタノ−ル水溶液で溶出する。目的化合物
を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、７β−［２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［３−メチル
−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性
体）（０．４５ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1760,1652(sh),1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.57(3H,s),3.0
1,3.62(2H,ABq,J=17.7Hz),4.13(2H,q,J=7.0Hz),5.13(1
H,d,J=5.0Hz),5.74(2H,br.s),5.74(1H,dd,J=5.0Hz,8.5H
z),7.60(1H,dd,J=6.1Hz,8.1Hz),8.02(1H,s),8.20(2H,b
r.s),8.51(1H,d,J=8.1Hz),9.00(1H,d,J=6.1Hz),9.55(1
H,d,J=8.5Hz)
【０１１６】実施例８ 実施例７と同様にして以下の化合物を得る。 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２−エトキシカルボニル−４−（１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3350(br),1770,1711,1660,1602cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.87(3H,t,J=7.5Hz),1.36(3H,t,J=7.1
Hz),2.99,3.41(2H,ABq,J=17.6Hz),4.11(2H,q,J=7.5Hz),
4.39(2H,q,J=7.1Hz),5.04(1H,d,J=5.0Hz),5.63,5.77(2
H,ABq,J=15.2Hz),5.70(1H,dd,J=5.0Hz,8.0Hz),5.78(1H,
dd,J=4.7Hz,8.5Hz),7.96(1H,s),8.15(2H,br.s),8.65(1
H,d,J=8.5Hz),9.33(1H,d,J=4.7Hz),9.50(1H,d,J=8.0Hz) （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２−カルバモイル−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3350(br),1760,1667,1603cm-1 NMR(D2 O-DCl)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),3.31,3.71(2H,AB
q,J=18.9Hz),4.41(2H,q,J=7.1Hz),5.36(1H,d,J=5.0Hz),
5.78,6.02(2H,ABq,J=15.4Hz),7.61(1H,s),7.58(1H,dd,J
=5.7Hz,8.4Hz),8.69(1H,d,J=8.4Hz),8.77(1H,d,J=5.7H
z)
【０１１７】（３）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２−カルボキシ−４−（１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250(br),1768,1760(sh),1610cm-1 NMR(D2 O-NaHCO3 )δ:1.06(3H,t,J=7.0Hz),2.93,3.14(2
H,ABq,J=17.8Hz),4.08(2H,q,J=7.0Hz),4.98(1H,d,J=5.0
Hz),5.29,5.44(2H,ABq,J=15.3Hz),5.65(1H,d,J=5.0Hz),
7.01(1H,s),7.38(1H,dd,J=4.5Hz,8.3Hz),8.20(1H,d,J=
8.3Hz),8.33(1H,d,J=4.5Hz) （４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２−ジメチルカルバモイル−４−（１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1760,1652(sh),1610cm-1 NMR(D2 O)δ:1.26(3H,t,J=7.0Hz),3.16(3H,s),3.33(3H,
s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),5.19(1H,d,J=5.0Hz),5.60,5.78
(2H,ABq,J=15.5Hz),5.83(1H,d,J=5.0Hz),7.39(1H,s),7.
77(1H,dd,J=4.6Hz,8.3Hz),8.57(1H,d,J=8.3Hz),8.74(1
H,d,J=4.6Hz)
【０１１８】（５）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［３−エトキシカルボニル−
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性
体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1760,1660(sh),1598cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.34(3H,t,J=7.0
Hz),3.00,3,47(2H,ABq,J=17.8Hz),4.11(2H,q,J=7.0Hz),
4.25(2H,q,J=7.0Hz),5.13(1H,d,J=5.0Hz),5.77(1H,dd,J
=5.0Hz,8.5Hz),5.92,6.57(2H,ABq,J=14.2Hz),7.73(1H,d
d,J=6.2Hz,7.9Hz),8.61(1H,d,J=7.9Hz),8.79(1H,s),9.0
8(1H,d,J=6.2Hz),9.54(1H,d,J=8.5Hz) （６）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−メチル−３−エトキシカルボニル−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3300(br),1765,1660(sh),1605cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.32(3H,t,J=7.0
Hz),3.02,3.50(2H,ABq,J=17.7Hz),3.88(3H,s),4.12(2H,
q,J=7Hz),4.23(2H,q,J=7.0Hz),5.15(1H,d,J=5.0Hz),5.7
5(1H,dd,J=5.0Hz,8.5Hz),5.90,6.55(2H,ABq,J=14.0Hz),
7.26(1H,dd,J=4.6Hz,8.0Hz),7.97(1H,d,J=8.0Hz),8.16
(2H,br.s),8.33(1H,s),8.50(1H,d,J=4.6Hz),9.50(1H,d,
J=8.5Hz)
【０１１９】（７）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１，３−ジメチル−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250,1760,1650(sh),1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.57(3H,s),2.9
0,3.62(2H,ABq,J=17.4Hz),3.95(3H,s),4.12(2H,q,J=7.0
Hz),5.07(1H,d,J=5.0Hz),5.58,5.78(2H,ABq,J=14.1Hz),
5.72(1H,dd,J=5.0Hz,8.5Hz),7.71(1H,dd,J=6.1Hz,8.3H
z),8.09(1H,s),8.21(2H,br.s),8.66(1H,d,J=8.3Hz),9.1
9(1H,d,J=6.1Hz),9.52(1H,d,J=8.5Hz) （８）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−メトキシメチル−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3150(br),1750,1652(sh),1595cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.10,3.40(2H,AB
q,J=17.5Hz),3.23(3H,s),4.12(2H,q,J=7.0Hz),5.00(1H,
d,J=5.0Hz),5.65(1H,dd,J=5.0Hz,8.4Hz),5.70(2H,br.
s),5.78(2H,s),7.52(1H,d,J=3.2Hz),7.81(1H,dd,J=6.0H
z,8.2Hz),8.19(2H,br.s),8.37(1H,d,J=3.2Hz),8.84(1H,
d,J=8.2Hz),9.22(1H,d,J=6.0Hz),9.50(1H,d,J=8.4Hz)
【０１２０】（９）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１−（２−フルオロエチ
ル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1750,1655(sh),1597cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.97,3.31(2H,AB
q,J=17.2Hz),4.11(2H,q,J=7.0Hz),4.51(2H,dt,J=26.5H
z,4.5Hz),4.85(2H,m),5.00(1H,d,J=5.0Hz),5.63(1H,dd,
J=5.0Hz,8.5Hz),5.69(2H,br.s),7.49(1H,d,J=3.4Hz),7.
80(1H,dd,J=6.0Hz,8.3Hz),8.17(2H,br.s),8.35(1H,d,J=
3.4Hz),8.81(1H,d,J=8.3Hz),9.18(1H,d,J=6.0Hz),9.49
(1H,d,J=8.5Hz) （１０）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−フルオロメトキシ−４−（１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3100(br),1750,1651(sh),1595cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),3.00,3.36(2H,AB
q,J=17.4Hz),4.12(2H,q,J=7.0Hz),5.00(1H,d,J=5.0Hz),
5.62,5.71(2H,ABq,J=14.0Hz),5.64(1H,dd,J=5.0Hz,8.6H
z),6.07(2H,d,J=53.0Hz),7.56(1H,d,J=3.7Hz),7.91(1H,
dd,J=5.9Hz,8.2Hz),8.22(2H,br.s),8.67(1H,d,J=3.7H
z),8.75(1H,d,J=8.2Hz),9.32(1H,d,J=5.9Hz),9.51(1H,
d,J=8.6Hz)
【０１２１】（１１）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１−（２，２−ジフルオロ
エトキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1754,1657(sh),1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.95,3.34(2H,AB
q,J=17.3Hz),4.11(2H,q,J=7.0Hz),4.85(2H,dt,J=3.4Hz,
22.2Hz),4.99(1H,d,J=5.0Hz),5.65,5.75(2H,ABq,J=14.1
Hz),5.66(1H,dd,J=5.0Hz,8.5Hz),6.54(1H,tt,J=3.1Hz,5
3.4Hz),7.49(1H,d,J=3.7Hz),7.89(1H,dd,J=6.0Hz,8.2H
z),8.17(2H,br.s),8.68(1H,d,J=3.7Hz),8.76(1H,d,J=8.
2Hz),9.30(1H,d,J=6.0Hz),9.48(1H,d,J=8.5Hz) （１２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−（２−フルオロエトキシ）−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250(br),1755,1650(sh),1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.97,3.34(2H,AB
q,J=17.4Hz),4.12(2H,q,J=7.0Hz),4.67(2H,br.s),4.86
(2H,m),4.99(1H,d,J=4.9Hz),5.65(1H,dd,J=4.9Hz,8.5H
z),5.69(2H,br.s),7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.87(1H,dd,J=
6.0Hz,8.3Hz),8.19(2H,br.s),8.68(1H,d,J=3.6Hz),8.73
(1H,d,J=8.3Hz),9.27(1H,d,J=6.0Hz),9.49(1H,d,J=8.5H
z)
【０１２２】（１３）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［１−メトキシメトキシ−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250(br),1755,1657(sh),1597cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.96,3.32(2H,AB
q,J=17.3Hz),3.66(3H,s),4.12(2H,q,J=7.0Hz),4.99(1H,
d,J=5.0Hz),5.37(2H,s),5.65(1H,dd,J=5.0Hz,8.5Hz),5.
66(2H,br.s),7.48(1H,d,J=3.6Hz),7.85(1H,dd,J=5.9Hz,
8.3Hz),8.15(2H,br.s),8.56(1H,d,J=3.6Hz),8.74(1H,d,
J=8.3Hz),9.27(1H,d,J=5.9Hz),9.48(1H,d,J=8.5Hz) （１４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1750,1652(sh),1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),3.00,3.35(2H,AB
q,J=17.2Hz),3.71(2H,m),4.12(2H,q,J=7.0Hz),4.46(2H,
m),5.00(1H,d,J=5.0Hz),5.65(1H,dd,J=5.0Hz,8.5Hz),5.
67(2H,br.s),7.43(1H,d,J=3.6Hz),7.85(1H,dd,J=6.0Hz,
8.2Hz),8.20(2H,br.s),8.64(1H,d,J=3.6Hz),8.78(1H,d,
J=8.2Hz),9.23(1H,d,J=6.0Hz),9.50(1H,d,J=8.5Hz)
【０１２３】（１５）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノ］アセトアミド−３−［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1750,1650(sh),1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.99,3.33(2H,AB
q,J=17.5Hz),3.78(2H,m),4.13(2H,q,J=7.0Hz),4.51(2H,
m),5.01(1H,d,J=5.0Hz),5.68(2H,br.s),5.69(1H,dd,J=
5.0Hz,8.5Hz),7.41(1H,d,J=3.6Hz),7.74(1H,dd,J=6.0H
z,8.3Hz),8.22(2H,br.s),8.31(1H,d,J=3.6Hz),8.81(1H,
d,J=8.3Hz),9.10(1H,d,J=6.0Hz),9.52(1H,d,J=8.5Hz) （１６）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3150(br),1755,1650(sh),1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),3.00,3.25(2H,AB
q,J=17.7Hz),4.13(2H,q,J=7.0Hz),5.01(1H,d,J=4.9Hz),
5.38,5.54(2H,ABq,J=13.9Hz),5.71(1H,dd,J=4.9Hz,8.4H
z),6.61(1H,d,J=3.2Hz),7.49(1H,dd,J=6.0Hz,8.2Hz),8.
16(2H,br.s),8.16(1H,d,J=3.2Hz),8.56(1H,d,J=8.2Hz),
8.59(1H,d,J=6.0Hz),9.55(1H,d,J=8.4Hz)
【０１２４】（１７）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−
ジフルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［２
−カルバモイル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250(br),1758,1662,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:3.05,3.47(2H,ABq,J=17.7Hz),4.35(2
H,dt,J=3.8Hz,14.0Hz),5.05(1H,d,J=4.9Hz),5.54,5.73
(2H,ABq,J=14.1Hz),5.71(1H,dd,J=4.9Hz,8.4Hz),6.16(1
H,tt,J=3.8Hz,54.6Hz),7.79(1H,dd,J=6.0Hz,8.1Hz),7.8
2(1H,s),8.00(1H,s),8.20(2H,br.s),8.55(1H,d,J=8.1H
z),8.65(1H,s),9.24(1H,d,J=6.0Hz),9.63(1H,d,J=8.4H
z) （１８）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［３−メチル−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1758,1651,1595cm-1 NMR(D2 O)δ:2.56(3H,s),3.12,3.48(2H,ABq,J=17.8Hz),
4.52(1H,dt,J=3.8Hz,14.1Hz),5.25(1H,d,J=4.7Hz),5.6
7,5.85(2H,ABq,J=15.0Hz),5.84(1H,d,J=4.7Hz),6.17(1
H,tt,J=3.8Hz,54.6Hz),7.55(1H,dd,J=6.0Hz,8.2Hz),7.8
7(1H,s),8.39(1H,d,J=8.2Hz),8.46(1H,d,J=6.0Hz)
【０１２５】（１９）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−フルオロメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［１−メトキシ−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1752,1650(sh),1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:2.45,3.50(2H,ABq,J=17.3Hz),4.25(3
H,s),5.01(1H,d,J=4.8Hz),5.38,5.66(2H,ABq,J=14.8H
z),5.65(1H,dd,J=4.8Hz,8.3Hz),5.69(1H,d,J=54.9Hz),
7.46(1H,d,J=3.8Hz),7.85(1H,dd,J=6.0Hz,8.2Hz),8.25
(2H,br.s),8.69(1H,d,J=3.8Hz),8.79(1H,d,J=8.2Hz),9.
28(1H,d,J=6.0Hz),9.70(1H,d,J=8.3Hz) （２０）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−メトキシ−
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性
体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1752,1655(sh),1597cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:2.95,3.34(2H,ABq,J=17.3Hz),4.25(3
H,s),4.35(2H,dt,J=3.3Hz,14.3Hz),4.99(1H,d,J=4.9H
z),5.62,5.72(2H,ABq,J=14.2Hz),5.65(1H,dd,J=4.9Hz,
8.4Hz),6.16(1H,tt,J=3.3Hz,54.6Hz),7.45(1H,d,J=3.6H
z),7.85(1H,dd,J=5.9Hz,8.2Hz),8.21(2H,br.s),8.69(1
H,d,J=3.6Hz),8.80(1H,d,J=8.2Hz),9.28(1H,d,J=5.9H
z),9.59(1H,d,J=8.4Hz)
【０１２６】（２１）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−アリルオキ
シイミノアセトアミド］−３−［１−メトキシ−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1750,1652(sh),1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:2.96,3.22(2H,ABq,J=17.3Hz),4.25(3
H,s),4.60(2H,d,J=5.2Hz),4.99(1H,d,J=5.0Hz),5.20(2
H,m),5.63(1H,dd,J=5.0Hz,8.5Hz),5.77(2H,br.s),5.95
(1H,m),7.45(1H,d,J=3.6Hz),7.83(1H,dd,J=6.0Hz,8.2H
z),8.20(2H,br.s),8.69(1H,d,J=3.6Hz),8.74(1H,d,J=8.
2Hz),9.27(1H,d,J=6.0Hz),9.54(1H,d,J=8.5Hz) （２２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−（２−フルオロエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［１−メトキシ−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3100(br),1758,1657(sh),1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:2.96,3.33(2H,ABq,J=17.3Hz),4.24(3
H,s),4.30(2H,dt,J=29.7Hz,3.3Hz),4.62(2H,dt,J=48.0H
z,4.1Hz),4.99(1H,d,J=5.0Hz),5.65(1H,dd,J=5.0Hz,8.4
Hz),5.66(1H,br.s),7.45(1H,d,J=3.6Hz),7.85(1H,dd,J=
5.9Hz,8.2Hz),7.19(2H,br.s),8.69(1H,d,J=3.6Hz),8.79
(1H,d,J=8.2Hz),9.27(1H,d,J=5.9Hz),9.54(1H,d,J=8.4H
z)
【０１２７】（２３）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２−フル
オロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２
−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1755,1657(sh),1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:2.95,3.32(2H,ABq,J=17.3Hz),3.77(2
H,m),4.31(2H,dt,J=29.8Hz,3.4Hz),4.50(2H,m),4.53(2
H,dt,J=47.9Hz,4.2Hz),5.00(1H,d,J=4.9Hz),5.67(2H,b
r.s),5.67(1H,dd,J=4.9Hz,8.5Hz),7.43(1H,d,J=3.6Hz),
7.74(1H,dd,J=6.1Hz,8.3Hz),8.20(2H,br.s),8.31(1H,d,
J=3.6Hz),8.79(1H,d,J=8.3Hz),9.13(1H,d,J=6.1Hz),9.5
6(1H,d,J=8.5Hz)
【０１２８】実施例９ 氷冷したナトリウム２−エチルヘキサノアート（６８１
ｍｇ）および１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−
ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ン（８７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８
ｍｌ）溶液に、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノア
セトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（１．１
５ｇ）を加える。同温度で２時間攪拌後、反応混合物を
テトラヒドロフラン（２３０ｍｌ）中に注ぐ。生成する
沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。沈殿をｐＨ２．
５で水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）
に溶解する。水層を酢酸エチル（８０ｍｌ）で３回洗浄
し、水層を分取し、有機溶媒を留去する。ダイヤイオン
ＨＰ−２０を使用するカラムクロマトグラフィ−に付
し、カラムを水（３００ｍｌ）で洗浄し、目的化合物を
３５％メタノ−ル水溶液で溶出する。目的化合物を含む
画分を合わせ、１２０ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥して、
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−ヒド
ロキシメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−
ト（シン異性体）（０．４６ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3200,1755,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=6.96Hz),2.93,3.35(2H,A
Bq,J=17.4Hz),4.11(2H,q,J=6.96Hz),4.87(2H,s),5.00(1
H,d,J=4.93Hz),5.02(2H,dt,J=2.88Hz,13.8Hz),5.55,5.6
3(2H,ABq,J=12.6Hz),5.66(1H,dd,J=4.93Hz,8.46Hz),6.5
1(1H,tt,J=2.88Hz,54.6Hz),7.45(1H,s),7.76(1H,dd,J=
6.11Hz,8.21Hz),8.14(2H,s),8.70(1H,d,J=8.21Hz),9.18
(1H,d,J=6.11Hz),9.48(1H,d,J=8.46Hz)
【０１２９】実施例１０ 実施例９と同様にして以下の化合物を得る。 （１） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−（６−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):1760,1655,1600cm-1 NMR(D2 O-DCl)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.30,3.71(2H,AB
q,J=18.7Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),5.33(1H,d,J=4.9Hz),
5.37,5.84(2H,ABq,J=14.2Hz),5.89(1H,d,J=4.9Hz),6.95
(1H,d,J=2.9Hz),8.06(1H,d,J=6.8Hz),8.15(1H,d,J=2.9H
z),8.26(1H,d,J=6.8Hz),9.14(1H,s) （２） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｃ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):1760,1660,1605cm-1 NMR(D2 O-DCl)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),3.30,3.74(2H,AB
q,J=18.7Hz),4.05(3H,s),4.41(2H,q,J=7.1Hz),5.35(1H,
d,J=4.8Hz),5.39,5.88(2H,ABq,J=14.8Hz),5.85(1H,d,J=
4.8Hz),6.91(1H,d,J=2.9Hz),8.02(1H,d,J=6.8Hz),8.07
(1H,d,J=2.9Hz),8.27(1H,d,J=6.8Hz),9.20(1H,s)
【０１３０】（３） ７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２−ヒドロキシメチル−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1750,1650,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.03Hz),2.99,3.37(2H,A
Bq,J=17.3Hz),4.12(2H,q,J=7.03Hz),4.82(2H,s),5.03(1
H,d,J=4.95Hz),5.62(2H,s),5.69(1H,dd,J=4.95Hz,8.45H
z),7.16(1H,s),7.60(1H,dd,J=6.11Hz,8.02Hz),8.17(2H,
s),8.42(1H,d,J=8.02Hz),9.00(1H,d,J=6.11Hz),9.52(1
H,d,J=8.45Hz) （４） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（カルバモイルオキシメチル）−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1755,1720,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.04Hz),2.99,3.36(2H,A
Bq,J=17.4Hz),4.12(2H,q,J=7.04Hz),5.02(1H,d,J=4.94H
z),5.27(2H,s),5.61(2H,s),5.69(1H,dd,J=4.94Hz,8.46H
z),6.85(2H,s),7.29(1H,s),7.69(1H,dd,J=6.01Hz,8.13H
z),8.14(2H,s),8.51(1H,d,J=8.13Hz),9.09(1H,d,J=6.01
Hz),9.50(1H,d,J=8.46Hz)
【０１３１】（５） ７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２−ヒドロキシイミノメチ
ル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異
性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1760,1660,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.06Hz),3.01,3.39(2H,A
Bq,J=17.4Hz),4.12(2H,q,J=7.06Hz),5.03(1H,d,J=4.92H
z),5.54-5.72(3H,m),7.52(0.7H,s),7.66(0.3H,s),7.67
(1H,dd,J=6.10Hz,8.08Hz),7.87(0.3H,s),8.14(2H,s),8.
35(0.7H,s),8.46(0.7H,d,J=8.08Hz),8.60(0.3H,d,J=8.0
8Hz),9.09(0.7H,d,J=6.10Hz),9.21(0.3H,d,J=6.10Hz),
9.51(1H,d,J=8.46Hz),12.43(1H,s) （６） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル
ビニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1760,1620,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=6.90Hz),3.13,3.42(2H,A
Bq,J=17.3Hz),3.73(3H,s),4.13(2H,q,J=6.90Hz),5.06(1
H,d,J=4.95Hz),5.55,5.63(2H,ABq,J=12.6Hz),5.70(1H,d
d,J=4.95Hz,8.50Hz),6.93(1H,d,J=16.1Hz),7.64(1H,d,J
=16.1Hz),7.70(1H,dd,J=6.11Hz,8.17Hz),7.72(1H,s),8.
14(2H,s),8.60(1H,d,J=8.17Hz),9.06(1H,d,J=6.11Hz),
9.52(1H,d,J=8.50Hz)
【０１３２】（７） ７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−
ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250,1760,1730,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.04Hz),2.88(2H,t,J=7.
15Hz),3.01,3.35(2H,ABq,J=17.3Hz),3.19(2H,t,J=7.15H
z),3.59(3H,s),4.12(2H,q,J=7.04Hz),5.03(1H,d,J=4.94
Hz),5.59(2H,s),5.68(1H,dd,J=4.94Hz,8.45Hz),7.15(1
H,s),7.60(1H,dd,J=6.11Hz,7.99Hz),8.15(2H,s),8.48(1
H,d,J=7.99Hz),9.01(1H,d,J=6.11Hz),9.51(1H,d,J=8.45
Hz),13.76(1H,s) （８） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1755,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.04Hz),1.86-1.96(2H,
m),2.95(2H,t,J=7.50Hz),3.03,3.33(2H,ABq,J=17.6Hz),
3.47(2H,t,J=6.18Hz),4.13(2H,q,J=7.04Hz),5.02(1H,d,
J=4.94Hz),5.59(2H,s),5.68(1H,dd,J=4.94Hz,8.50Hz),
7.12(1H,s),7.58(1H,dd,J=6.17Hz,8.01Hz),8.15(2H,s),
8.44(1H,d,J=8.01Hz),8.97(1H,d,J=6.17Hz),9.51(1H,d,
J=8.50Hz)
【０１３３】（９） ７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）エチル］−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250,1760,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.04Hz),2.82(3H,s),2.8
4-3.16(4H,m),2.99(3H,s),3.07,3.31(2H,ABq,J=17.8H
z),4.12(2H,q,J=7.04Hz),5.01(1H,d,J=4.92Hz),5.57(2
H,s),5.67(1H,dd,J=4.92Hz,8.44Hz),7.15(1H,s),7.58(1
H,dd,J=6.13Hz,7.97Hz),8.15(2H,s),8.44(1H,d,J=7.97H
z),9.00(1H,d,J=6.13Hz),9.50(1H,d,J=8.44Hz) （１０） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［２−（２−カルバモイルエチル）−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1755,1640,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.21(3H,t,J=7.02Hz),2.55-2.61(2H,
m),3.05-3.25(4H,m),4.13(2H,q,J=7.02Hz),4.93(1H,d,J
=4.94Hz),5.47,5.74(2H,ABq,J=13.9Hz),5.75(1H,dd,J=
4.94Hz,8.57Hz),6.93(1H,s),7.16(1H,s),7.58(1H,dd,J=
6.16Hz,8.00Hz),7.98(1H,s),8.16(2H,s),8.43(1H,d,J=
8.00Hz),8.92(1H,d,J=6.16Hz),9.49(1H,d,J=8.57Hz),1
3.43(1H,s)
【０１３４】（１１） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［２−（３−カルバモイ
ルオキシプロピル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1750,1680,1650,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=6.97Hz),1.98-2.10(2H,
m),2.97(2H,t,J=7.69Hz),3.00,3.30(2H,ABq,J=17.4Hz),
3.99(2H,t,J=6.38Hz),4.12(2H,q,J=6.97Hz),5.00(1H,d,
J=4.80Hz),5.59(2H,s),5.67(1H,dd,J=4.80Hz,8.45Hz),
6.53(2H,s),7.16(1H,s),7.59(1H,dd,J=6.13Hz,8.00Hz),
8.15(2H,s),8.43(1H,d,J=8.00Hz),9.00(1H,d,J=6.13H
z),9.50(1H,d,J=8.45Hz),13.46(1H,s) （１２） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［３−ヒドロキシメチル−１−メチル−
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性
体） IR(ヌシ゛ョール):3300,1750,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.18(3H,t,J=7.05Hz),2.82,3.53(2H,A
Bq,J=17.3Hz),3.99(3H,s),4.11(2H,q,J=7.05Hz),4.81(2
H,s),5.08(1H,d,J=4.94Hz),5.64,5.84(2H,ABq,J=14.05H
z),5.70(1H,dd,J=4.94Hz,8.48Hz),7.81(1H,dd,J=6.10H
z,7.92Hz),8.13(2H,s),8.26(1H,s),8.71(1H,d,J=7.92H
z),9.24(1H,d,J=6.10Hz),9.50(1H,d,J=8.48Hz)
【０１３５】（１３） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［６−ホルムアミド−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250,1750,1660,1580cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.02Hz),3.03,3.35(2H,A
Bq,J=17.6Hz),4.12(2H,q,J=7.02Hz),5.01(1H,d,J=4.88H
z),5.65(1H,dd,J=4.88Hz,8.46Hz),5.75(2H,s),7.31(1H,
d,J=3.12Hz),8.14(2H,s),8.20(1H,d,J=3.12Hz),8.46(1
H,s),8.92(1H,s),9.32(1H,s),9.52(1H,d,J=8.46Hz),11.
54(1H,s),13.14(1H,s) （１４） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［６−ウレイド−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1755,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.06Hz),3.02,3.32(2H,A
Bq,J=17.5Hz),4.12(2H,q,J=7.06Hz),4.98(1H,d,J=4.94H
z),5.65(1H,dd,J=4.94Hz,8.39Hz),5.76(2H,s),7.31(1H,
d,J=3.13Hz),8.14(2H,s),8.18(1H,d,J=3.13Hz),8.85(1
H,s),9.22(1H,s),9.49(1H,d,J=8.39Hz),11.03(1H,s),1
2.98(1H,s)
【０１３６】（１５） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［６−メシルアミノ−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1750,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.05Hz),3.08,3.31(2H,A
Bq,J=17.3Hz),3.09(3H,s),4.13(2H,q,J=7.05Hz),4.99(1
H,d,J=4.93Hz),5.68(1H,dd,J=4.93Hz,8.48Hz),5.73(2H,
s),7.30(1H,d,J=3.04Hz),8.14(3H,s),8.21(1H,d,J=3.04
Hz),8.42(1H,s),8.92(1H,s),9.52(1H,d,J=8.48Hz) （１６） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［７−アセトアミド−４−（１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250,1750,1640,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.22(3H,t,J=7.01Hz),2.32(3H,s),2.9
3,3.27(2H,ABq,J=17.0Hz),4.15(2H,q,J=7.01Hz),5.06(1
H,d,J=4.95Hz),5.44,5.72(2H,ABq,J=15.5Hz),5.73(1H,d
d,J=4.95Hz,8.45Hz),7.06(1H,d,J=3.10Hz),8.00(1H,d,J
=3.10Hz),8.14(2H,s),8.28(1H,d,J=7.06Hz),8.68(1H,d,
J=7.06Hz),9.54(1H,d,J=8.45Hz),12.06(1H,s),13.75(1
H,s)
【０１３７】（１７） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3150,1740,1720,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.04Hz),1.46-1.55(9H,
m),2.89,3.44(2H,ABq,J=17.7Hz),3.83(3H,s),4.11(2H,
q,J=7.04Hz),5.02(1H,d,J=4.93Hz),5.34,5.57(2H,ABq,J
=13.9Hz),5.68(1H,dd,J=4.93Hz,8.38Hz),7.15(1H,s),7.
49(1H,dd,J=6.31Hz,7.87Hz),8.13(2H,s),8.37(1H,d,J=
7.87Hz),9.00(1H,d,J=6.31Hz),9.48(1H,d,J=8.38Hz) （１８） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［２−ホルムアミドメチル−４−（１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1760,1650,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.08Hz),2.98,3.30(2H,A
Bq,J=17.5Hz),4.12(2H,q,J=7.08Hz),4.65(2H,d,J=5.88H
z),5.03(1H,d,J=4.93Hz),5.55,5.65(2H,ABq,J=14.0Hz),
5.69(1H,dd,J=4.93Hz,8.44Hz),7.17(1H,s),7.62(1H,dd,
J=6.00Hz,8.06Hz),8.14(2H,s),8.22(1H,s),8.44(1H,d,J
=8.06Hz),9.00(1H,t,J=5.88Hz),9.04(1H,d,J=6.00Hz),
9.50(1H,d,J=8.44Hz)
【０１３８】（１９） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［１−メトキシ−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1750,1650,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.04Hz),2.96,3.33(2H,A
Bq,J=17.3Hz),4.12(2H,q,J=7.04Hz),4.25(3H,s),4.99(1
H,d,J=4.93Hz),5.63,5.72(2H,ABq,J=14.0Hz),5.68(1H,d
d,J=4.93Hz,8.47Hz),7.45(1H,d,J=3.67Hz),7.85(1H,dd,
J=6.05Hz,8.22Hz),8.15(2H,s),8.69(1H,d,J=3.67Hz),8.
80(1H,d,J=8.22Hz),9.27(1H,d,J=6.05Hz),9.48(1H,d,J=
8.47Hz) （２０） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［１−エトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1755,1660,1620,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.04Hz),1.36(3H,t,J=6.
98Hz),2.98,3.33(2H,ABq,J=17.5Hz),4.12(2H,q,J=7.04H
z),4.48(2H,q,J=6.98Hz),4.99(1H,d,J=4.93Hz),5.63,5.
72(2H,ABq,J=14.0Hz),5.68(1H,dd,J=4.93Hz,8.45Hz),7.
44(1H,d,J=3.64Hz),7.84(1H,dd,J=5.98Hz,8.25Hz),8.15
(2H,s),8.66(1H,d,J=3.64Hz),8.80(1H,d,J=8.25Hz),9.2
5(1H,d,J=5.98Hz),9.48(1H,d,J=8.45Hz)
【０１３９】（２１） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［１−エチル−４−（１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250,1750,1660,1625,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.19(3H,t,J=7.01Hz),1.44(3H,t,J=7.
17Hz),2.96,3.30(2H,ABq,J=17.1Hz),4.12(2H,q,J=7.01H
z),4.46(2H,q,J=7.17Hz),4.99(1H,d,J=4.93Hz),5.64(1
H,dd,J=4.93Hz,8.48Hz),5.66(2H,s),7.42(1H,d,J=3.18H
z),7.77(1H,dd,J=5.98Hz,8.27Hz),8.15(2H,s),8.38(1H,
d,J=3.18Hz),8.81(1H,d,J=8.27Hz),9.15(1H,d,J=5.98H
z),9.49(1H,d,J=8.48Hz) （２２） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロ
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［２−ヒドロキ
シイミノメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3150,1750,1660,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:3.00,3.39(2H,ABq,J=17.3Hz),4.35(2
H,dt,J=3.84Hz,14.1Hz),5.03(1H,d,J=4.92Hz),5.58,5.7
1(2H,ABq,J=14.8Hz),5.72(1H,dd,J=4.92Hz,8.45Hz),6.1
6(1H,tt,J=3.84Hz,54.6Hz),7.51(1H,s),7.70(1H,dd,J=
6.09Hz,8.14Hz),8.19(2H,s),8.35(1H,s),8.46(1H,d,J=
8.14Hz),9.09(1H,d,J=6.09Hz),9.62(1H,d,J=8.45Hz),1
2.41(1H,s)
【０１４０】（２３） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，
２−ジフルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［１−（２，２−ジフルオロエチル−４−（１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3250,1760,1650,1600cm-1 NMR(D2 O+NaHCO3 )δ:3.17,3.35(2H,ABq,J=17.6Hz),4.5
2(2H,dt,J=3.63Hz,14.4Hz),4.82(2H,dt,overlapped wit
h D2 O),5.17(1H,d,J=4.78Hz),5.53,5.73(2H,ABq,J=15.
0Hz),5.83(1H,d,J=4.78Hz),6.16(1H,tt,J=3.63Hz,54.4H
z),6.34(1H,tt,J=3.55Hz,54.0Hz),7.06(1H,d,J=3.41H
z),7.72(1H,dd,J=6.19Hz,8.39Hz),8.14(1H,d,J=3.41H
z),8.62(1H,d,J=8.39Hz),8.66(1H,d,J=6.19Hz) （２４） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ル−３−イル）−２−（２−フルオロエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［１−エチル−４−
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1740,1650,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.44(3H,t,J=7.13Hz),2.93,3.31(2H,A
Bq,J=17.3Hz),4.32(2H,td,J=3.53Hz,29.8Hz),4.44(2H,
q,J=7.13Hz),4.61(2H,td,J=3.53Hz,47.8Hz),4.99(1H,d,
J=4.92Hz),5.64(1H,dd,J=4.92Hz,8.44Hz),5.66(2H,s),
7.43(1H,d,J=3.31Hz),7.77(1H,dd,J=6.14Hz,8.27Hz),8.
17(2H,s),8.38(1H,d,J=3.31Hz),8.81(1H,d,J=8.27Hz),
9.17(1H,d,J=6.14Hz),9.55(1H,d,J=8.44Hz)
【０１４１】（２５） ７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−［１−エチル−４−（１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1750,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.44(3H,t,J=7.14Hz),2.94,3.32(2H,A
Bq,J=17.4Hz),3.85(3H,s),4.46(2H,q,J=7.14Hz),4.98(1
H,d,J=4.91Hz),5.63(1H,dd,J=4.91Hz,8.43Hz),5.66(2H,
s),7.43(1H,d,J=3.15Hz),7.77(1H,dd,J=6.02Hz,8.24H
z),8.15(2H,s),8.39(1H,d,J=3.15Hz),8.81(1H,d,J=8.24
Hz),9.16(1H,d,J=6.02Hz),9.50(1H,d,J=8.43Hz)
【０１４２】実施例１１ 氷冷した４−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジニウムヨージド（１．４０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１８ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウ
ム（２３７ｍｇ）ジイソプロピルエチルアミン（１．３
９ｇ）、および７β［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・モノトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）
（３．０２ｇ）を加える。同温度で３０分間攪拌後、反
応混合物をテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中に注
ぐ。生成する沈殿を濾取し、水（６０ｍｌ）および酢酸
エチル（６０ｍｌ）に加える。水層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸
でｐＨ２．５に調整後、酢酸エチル（６０ｍｌ）で３回
洗浄し、水層を分取し、有機溶媒を留去する。水溶液を
ダイヤイオンＨＰ−２０を使用するカラムクロマトグラ
フィ−に付し、カラムを水（３００ｍｌ）で洗浄し、３
５％メタノ−ル水溶液で溶出する。目的化合物を含む画
分を合わせ、５０ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥して、 ７
β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル
−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−［４−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
−ト（シン異性体）（８０ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3250,1750,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.18(3H,t,J=7.05Hz),2.76,3.29(2H,A
Bq,J=17.3Hz),4.10(2H,q,J=7.05Hz),4.39(3H,s),4.97(1
H,d,J=4.87Hz),5.23,5.45(2H,ABq,J=14.3Hz),5.61(1H,d
d,J=4.87Hz,8.54Hz),7.08(1H,d,J=3.25Hz),7.72(1H,dd,
J=5.96Hz,8.49Hz),8.15(2H,s),8.51(1H,d,J=3.25Hz),8.
74(1H,d,J=5.96Hz),9.37(1H,d,J=8.49Hz),9.45(1H,d,J=
8.54Hz)
【０１４３】実施例１２ 氷冷した７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［６−ホルムアミド−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体）（１．５２ｇ）の
メタノール（１２．２ｍｌ）溶液に、濃塩酸（２．２２
ｍｌ）を加える。混合物を室温で２時間攪拌後、水（２
０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加え、１ｍｏ
ｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ２．８に調整す
る。溶液からメタノールを留去後、不溶物質を濾去し、
濾液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回洗浄し、水層を分
取し、有機溶媒を留去する。水溶液をダイヤイオンＨＰ
−２０を使用するカラムクロマトグラフィ−に付し、カ
ラムを水（３００ｍｌ）で洗浄し、３５％メタノ−ル水
溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、７０
ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥して、７β−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−
エトキシイミノアセトアミド］−３−［６−アミノ−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）
（０．２２ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3200,1750,1640,1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.05Hz),2.92,3.31(2H,A
Bq,J=17.3Hz),4.12(2H,q,J=7.05Hz),4.99(1H,d,J=4.92H
z),5.57,5.64(2H,ABq,J=14.0Hz),5.65(1H,dd,J=4.92Hz,
8.47Hz),5.95(2H,s),7.07(1H,d,J=3.29Hz),7.69(1H,s),
7.85(1H,d,J=3.29Hz),8.15(2H,s),8.46(1H,s),9.49(1H,
d,J=8.47Hz),12.35(1H,s)
【０１４４】実施例１３ 実施例１２と同様にして以下の化合物を得る。 ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−［２−アミノメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２
−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラ−ト塩酸塩（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200,1760,1650,1600cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.29(3H,t,J=7.09Hz),3.21,3.35(2H,A
Bq,J=17.8Hz),4.31(2H,q,J=7.09Hz),4.58(2H,s),5.18(1
H,d,J=4.83Hz),5.55,5.79(2H,ABq,J=14.9Hz),5.85(1H,
d,J=4.83Hz),7.07(1H,s),7.70(1H,dd,J=5.98Hz,8.27H
z),8.53(1H,d,J=8.27Hz),8.64(1H,d,J=5.98Hz)
【０１４５】実施例１４ 氷冷した７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
−ト（シン異性体）（３７０ｍｇ）のメチルフェニルエ
ーテル（０．７４ｍｌ）および塩化メチレン（１．５ｍ
ｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４８ｍｌ）を加
える。混合物を室温で２時間攪拌後、ジイソプロピルエ
ーテル（３０ｍｌ）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取す
る。沈殿を水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）に溶解し、ｐＨ２．５に調整する。不溶物質を濾去
し、水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０を使用するカラム
クロマトグラフィ−（２０ｍｌ）に付し、カラムを水
（３００ｍｌ）で洗浄し、３５％メタノ−ル水溶液で溶
出する。目的化合物を含む画分を合わせ、５０ｍｌまで
濃縮し、凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［２−アミノ−１−メチ
ル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異
性体）（９２．０ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3150,1745,1650,1630,1540cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7.04Hz),2.98,3.28(2H,A
Bq,J=17.4Hz),3.62(3H,s),4.13(2H,q,J=7.04Hz),5.02(1
H,d,J=4.89Hz),5.22,5.36(2H,ABq,J=14.4Hz),5.70(1H,d
d,J=4.89Hz,8.50Hz),5.98(1H,s),7.00(1H,dd,J=6.57Hz,
7.62Hz),7.77(1H,d,J=7.62Hz),7.89(2H,s),8.16(2H,s),
8.24(1H,d,J=6.57Hz),9.51(1H,d,J=8.50Hz)
【０１４６】実施例１５ ７−アミノ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］
ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラ−ト・２塩酸塩（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン
（１６ｍｌ）および水（１６ｍｌ）の混合物中に、２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセチルクロリド・塩酸
塩（６７０ｍｇ）を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で
混合物のｐＨを５．０−５．５に保ちながら１０℃で徐
々に加える。３０分間攪拌後、混合物を水（１００ｍ
ｌ）で稀釈し、有機溶媒を減圧下に留去する。得られた
水層をｐＨ１．０に調整し、ダイヤイオンＨＰ−２０を
使用するカラムクロマトグラフィ−に付し、３０％メタ
ノ−ル水溶液で溶出する。メタノ−ルを除去後、目的化
合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性
体）（０．４７ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3150(br),1753,1652(sh),1595cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:3.01,3.32(2H,ABq,J=17.4Hz),4.61(2
H,d,J=5.2Hz),5.03(1H,d,J=4.9Hz),5.14(1H,d,J=10.5H
z),5.29(1H,d,J=4.9Hz),5.70(1H,dd,J=4.9Hz,8.4Hz),5.
72(2H,br.s),5.94(1H,m),7.35(1H,d,J=3.0Hz),7.70(1H,
dd,J=6.0Hz,8.1Hz),8.19(2H,br.s),8.29(1H,d,J=3.0H
z),8.67(1H,d,J=8.1Hz),9.06(1H,d,J=6.0Hz),9.57(1H,
d,J=8.4Hz)
【０１４７】実施例１６ 実施例１５と同様にして以下の化合物を得る。 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
ニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1755,1650(sh),1592cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:3.02,3.36(2H,ABq,J=17.3Hz),3.86(3
H,s),5.04(1H,d,J=5.0Hz),5.70(1H,dd,J=5.0Hz,8.3Hz),
5.73(2H,br.s),7.36(1H,d,J=2.6Hz),7.70(1H,dd,J=5.9H
z,8.1Hz),8.22(2H,br.s),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.69(1H,
d,J=8.1Hz),9.07(1H,d,J=5.9Hz),9.56(1H,d,J=8.3Hz) （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−プロポキシイミノアセトア
ミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシラ−
ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1754,1648(sh),1598cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.61(2H,m),3.0
3,3.31(2H,ABq,J=17.4Hz),4.03(2H,t,J=6.7Hz),5.03(1
H,d,J=5.0Hz),5.72(2H,br.s),5.74(1H,dd,J=5.0Hz,8.4H
z),7.34(1H,d,J=3.0Hz),7.70(1H,dd,J=6.0Hz,8.1Hz),8.
19(2H,br.s),8.29(1H,d,J=3.0Hz),8.67(1H,d,J=8.1Hz),
9.05(1H,d,J=6.0Hz),9.53(1H,d,J=8.4Hz)
【０１４８】（３）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−
ジフルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−［１−
メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体） NMR(DMSO-d6 )δ:2.98,3.30(2H,ABq,J=17.4Hz),4.03(3
H,s),4.35(2H,dt,J=4.0Hz,13.1Hz),5.00(1H,d,J=5.0H
z),5.65(2H,br.s),5.64(1H,dd,J=5.0Hz,8.0Hz),6.16(1
H,tt,J=4.0Hz,54.3Hz),7.34(1H,d,J=3.5Hz),7.78(1H,d
d,J=4.6Hz,8.3Hz),8.29(2H,br.s),8.34(1H,d,J=3.5Hz),
8.76(1H,d,J=8.3Hz),9.11(1H,d,J=4.6Hz),9.62(1H,d,J=
8.0Hz) （４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド］−３−［１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体） IR(ヌシ゛ョール):3150(br),1740,1660(sh),1592cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:2.93,3.31(2H,ABq,J=17.4Hz),4.03(3
H,s),5.00(1H,d,J=5.0Hz),5.65(2H,d,J=54.9Hz),5.67(1
H,dd,J=5.0Hz,8.3Hz),5.69(2H,br.s),7.39(1H,d,J=3.0H
z),7.77(1H,dd,J=6.0Hz,8.2Hz),8.26(2H,br.s),8.29(1
H,d,J=3.0Hz),8.74(1H,d,J=8.2Hz),9.17(1H,d,J=6.0H
z),9.71(1H,d,J=8.3Hz)
【０１４９】（５）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２−フル
オロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−メチ
ル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異
性体） IR(ヌシ゛ョール):3250(br),1740,1655(sh),1592cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:2.94,3.21(2H,ABq,J=17.4Hz),4.03(3
H,s),4.32(2H,dt,J=28.9Hz,3.3Hz),4.61(2H,dt,J=47.8H
z,3.7Hz),4.99(1H,d,J=5.0Hz),5.67(1H,dd,J=5.0Hz,8.4
Hz),5.69(2H,br.s),7.40(1H,d,J=3.0Hz),7.77(1H,dd,J=
6.0Hz,8.2Hz),8.23(2H,br.s),8.29(1H,d,J=3.0Hz),8.74
(1H,d,J=8.2Hz),9.18(1H,d,J=6.0Hz),9.56(1H,d,J=8.4H
z)
【０１５０】実施例１７ ２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−
ル−３−イル）−２−（（Ｒ）−２−メトキシカルボニ
ル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ
イミノ）酢酸（シン異性体）（０．５６ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム
（１８５ｍｇ）を氷冷下に加える。メタンスルホニルク
ロリド（０．２１ｍｌ）を加え、混合物を同温で２時間
攪拌する。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）、氷
水（５０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（１ｍｌ）の混合物中に
注ぎ、混合物を１０分間攪拌する。有機層を分取し、水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮する。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、
７β−アミノ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラ−ト・２塩酸塩（０．５４ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物中溶液に、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５．０−６．０に
保ちながら滴下する。得られた混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ
２．０に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。
分取した有機層を水で洗浄し、、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去して残渣（０．５ｇ）を得
る。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）および
アニソール（１ｍｌ）で室温で２時間で脱アシル化す
る。得られた混合物をジイソプロピルエーテル（５０ｍ
ｌ）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取し、ｐＨ３．５でダ
イヤイオンＨＰ−２０を使用するカラムクロマトグラフ
ィ−（２０ｍｌ）に付し、３０％メタノ−ル水溶液で溶
出する。目的化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥し
て、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾ−ル−３−イル）−２−（（Ｒ）−２−メトキシカル
ボニル−２−アミノエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト
（シン異性体）（４０ｍｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1750,1655(sh),1600cm-1 NMR(D2 O)δ:3.20,3.41(2H,ABq,J=17.9Hz),3.85(3H,s),
4.59(2H,m),4.70(1H,m),5.19(1H,d,J=5.0Hz),5.65,5.82
(2H,ABq,J=16.7Hz),5.89(1H,d,J=5Hz),6.98(1H,d,J=3.3
Hz),7.65(1H,dd,J=6.2Hz,8.2Hz),8.13(1H,d,J=3.3Hz),
8.52(1H,d,J=8.2Hz),8.59(1H,d,J=6.2Hz)
【０１５１】実施例１８ ７β−アミノ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラ−ト・２塩酸塩（０．８０ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１６ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合溶液に、１
−［２−（５−トリチルアミ−１，２，４−チアジアゾ
−ル−３−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピルオキ
シイミノ）アセチル］ベンゾトリアゾール−３−オキシ
ド（１．３ｇ）を加える。混合物を室温で６時間攪拌す
る。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水
（１００ｍｌ）中に注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ６．５に調整する。分取した有機層をＳＰ−２
０５（商標：三菱化成社製）を使用するカラムクロマト
グラフィ−（２０ｍｌ）に付す。カラムを水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、１５％イソプロパノール水溶液で溶出
し、凍結乾燥する。得られた残渣（９５０ｍｇ）を冷却
したアニソール（４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（４
ｍｌ）の混合物中に溶解する。室温で２時間攪拌後、反
応混合物をジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）中に注
ぐ。生成する沈殿を濾取し、水（８０ｍｌ）中に懸濁す
る。混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６．
５に調整し、不溶物質を濾去する。水溶液を６Ｎ塩酸で
ｐＨ２．０まで酸性にし、ＳＰ−２０５を使用するカラ
ムクロマトグラフィ−（２０ｍｌ）に付す。水でカラム
を洗浄した後、１５％イソプロパノール水溶液で溶出す
る。目的化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、７
β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル
−３−イル）−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラ−ト（シン異性体）（１３０ｍｇ）を
得る。 IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1752,1655(sh),1590cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:1.75(3H,m),3.00,3.30(2H,ABq,J=17.2
Hz),3.44(2H,t,J=6.3Hz),4.14(2H,t,J=6.8Hz),5.00(1H,
d,J=5.0Hz),5.67(1H,dd,J=5.0Hz),5.69(2H,br.s),7.34
(1H,d,J=3.0Hz),7.70(1H,dd,J=6.1Hz,8.1Hz),8.14(2H,b
r.s),8.29(1H,d,J=3.0Hz),8.62(1H,d,J=8.1Hz),9.06(1
H,d,J=6.1Hz),9.49(1H,d,J=8.4Hz)
【０１５２】実施例１９ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−
イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）酢
酸（１．０ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中懸濁液
に、五塩化燐（２．３４ｇ）を加え、混合物を室温で
２．５時間攪拌する。得られた溶液を７β−アミノ−３
−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ−ト・２塩酸
塩（０．７６ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）お
よび水（１５ｍｌ）の混合溶液に、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ５．０−５．５に保ちながら加える。
３０分後に、反応混合物に水（１００ｍｌ）および酢酸
エチル（１００ｍｌ）を加える。混合物を５％炭酸カリ
ウム水溶液でｐＨ７．５に調整し、分取した水層を同条
件で１．５時間攪拌し、６Ｎ塩酸でｐＨ１．０した後、
有機溶媒を留去する。得られた水層をダイヤイオンＨＰ
−２０を使用するカラムクロマトグラフィ−（１００ｍ
ｌ）に付し、カラムを水（３００ｍｌ）で洗浄し、目的
化合物を３０％メタノ−ル水溶液で溶出し、凍結乾燥し
て、７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−
チアジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオ
ロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−（１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体）（０．９
４ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):3200(br),1770,1655cm-1 NMR(DMSO-d6 )δ:3.17,3.36(2H,ABq,J=17.8Hz),4.38(2
H,dt,J=4Hz,13.1Hz),5.11(1H,d,J=5Hz),5.71(2H,br.s),
5.86(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.16(1H,tt,J=4.0Hz,54.3Hz),
7.10(1H,d,J=3.5Hz),7.72(1H,dd,J=4.6Hz,8.3Hz),8.32
(1H,d,J=3.5Hz),8.67(1H,d,J=8.3Hz),8.77(1H,d,J=4.6H
z),9.50(1H,br.s),9.68(1H,d,J=8Hz),13.67(1H,br.s)
【０１５３】実施例２０ 実施例１９と同様にして以下の化合物を得る。 ７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チア
ジアゾ−ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−メチル−４
−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラ−ト（シン異性体） NMR(DMSO-d6 )δ:3.12,3.30(2H,ABq,J=18Hz),4.02(3H,
s),4.37(2H,dt,J=4.2Hz,13.1Hz),5.12(1H,d,J=5Hz),5.7
0(2H,br.s),5.88(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.20(1H,tt,J=4.2H
z,54.1Hz),7.12(1H,d,J=3.5Hz),7.72(1H,dd,J=4.5Hz,8.
3Hz),8.29(1H,d,J=3.5Hz),8.77(1H,d,J=8.3Hz),8.83(1
H,d,J=4.5Hz),9.45(1H,br.s),9.68(1H,d,J=8Hz)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ2 は水素または有機基、 Ｒ3 は適当な置換基を有していても良いピロロピリジニ
    ウム基、 Ｒ4 は保護されたカルボキシ基または式：−ＣＯＯ- で
    表される基、 ＸはＮまたはＣＨ、 Ｙ- はアニオン、 ｎは０または１をそれぞれ意味する。ただし、Ｒ4 が
    式：−ＣＯＯ- で表される基であるときｎは０であり、
    Ｒ4 が保護されたカルボキシ基であるとき、ｎは１であ
    る。］で示される新規セフェム化合物およびその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US9724353B2 (en) 2011-09-09 2017-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating intrapulmonary infections
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