JPS6067484A - ピリダジニウムメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

ピリダジニウムメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体

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JPS6067484A
JPS6067484A JP17728083A JP17728083A JPS6067484A JP S6067484 A JPS6067484 A JP S6067484A JP 17728083 A JP17728083 A JP 17728083A JP 17728083 A JP17728083 A JP 17728083A JP S6067484 A JPS6067484 A JP S6067484A
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JP17728083A
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Junya Ide
井手 純也
Koichi Fujimoto
光一 藤本
Shigeki Muramatsu
村松 重基
Eiji Nakayama
英司 中山
Masayuki Iwata
正之 岩田
Hiroshi Misawa
洋 三澤
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不尖明は、〃を規なセファロスポリン化合物、特に3位
に特定のピリダジニウムメチル基または置換ピリダジニ
ウムメチル基で置換され、T位に1β−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2−it換オキ
シイミノアセトアミド」基を有し、グラム陽性2よびグ
ラム陰性菌に対してきわめて良好な抗菌作用を示し、細
菌感染の治療のための薬剤として適した極性セフェム誘
導体に関するものである。
本発明のセファロスポリン誘導体である一1σ式 におけるR1は、水素原子、1直換基を有してもよいア
ルキル基[アルキル基としては、−0H2X 。
”’20H2X+ −(CH2) 20H2X I (
CH2>、、CH2X + −aH2caxcn。
または−(OH2)20HXC:R3基である(式中、
又は水素原子、アルキル基(メチル、エチル、グロビル
またはブチル基)、ハロゲン原子(弗系、塩素または臭
素原子)、アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、プロポ
キシまたはインプロポキシ基)、アルキルチオ基(メチ
ルチオ、エチルチ第1プロピルチオまたはブチルチオ基
) −−NR2R’基(式中 R2およびR3は同一ま
たは異なる水素原子、メチル、エチル、プロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはR2とR3が一緒に
は、前述したものと同恩義を示す)、−@15基(式中
 R5は水嵩原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、エチルチオ、弗IA s 塩IX 、
臭素、シアン、メトキジカルボニル、またはエトキシカ
ルボニル基を示し、その置換基R5の恒直は特に限定が
ない。)、−Co2R基C式中 R4は前述したものと
同意義を示す。)、芳香族伏木壌基(チェニルまたはフ
リル基)、シアノ基または水酸基を示す。)]、アルケ
ニル基(アリル、2−ブテン−1−イルまたは3−メチ
ル−2−ブテン−1−イル基)、アルキニル基(グロパ
ルギルまたは2−ブチン−1−イル、2−ペンチか−1
−イルまたは3−ブチン−1−イル基)、シクロアルキ
ル基(シクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル
マタハシクロヘキシル基)または置換基を有してもよい
カルバモイル基−0ONR2R5基(式中 R2および
R5は前述したものと同意義を示す。)である〇これら
のR1のうち好適なものは、アルキル基(メチルまたは
エチル基)、アリル基、グロパルギル基、シクロアルキ
ル基(シクロプロピルまたはシクロペンチル基) 、−
0馬0H2X基(式中Xは、水酸基、弗素原子、塩素原
子、メトキシ基、メチルチオ基、アミン基、メチルアミ
ノ基、エチルアミン基、ジメチルアミノ基、ジエチルア
ミン基、アセトキシ基、カルバモイルオギシ基、メチル
カルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基ま
1ζはシアノ基)、−0H21基ゝ(式中又は、チオメ
チル基、シアノ基、4−メトキシフェニル基、4−メチ
ルフェニル基、4−フルオルフェニルik= i kは
2−フリル基)誠たは−CHC1(IC!H3基(式中
又は、弗素原子)である。
一般式(1)におけるAは、一般式 で表わされる置換ピリダジニウム基を示し、一般式(之
)におけるR6 、 R7およびR11+は、同一また
は異なる水素原子、置換されていてもよいアルキル基「
アルキル基としては、 −0H2Y。
−c■(2an2y、−(an2)2aH2y、−(a
H2)、、aH2y。
−0H20HYCH3’jたは−(CH2)20HYC
H3基である。(式中、Yは水素原子、アルキル基(メ
チル、エチル、プロピルまたはブチル基)、ハロゲン原
子(弗素、塩素または臭素原子)、−5R9基C式中R
9はメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル
、アリル、グロパルギル、シクロペンチル、フェニルま
たはベンジル基L −5n9aC式中R9は前述したも
のと同意義を示す。)、 % −8o2R’基(式中R
9は、前述したものと同意義を示す。)、OR9基(式
中R9は、前述したものと同意義ケ示す。)、−NR2
R’基c式中、R2およびR’ +ま、前述したものと
同意義を示す。)、QC!OR基(式中R4は、前述し
たものと同意義を示す。)、−0CONR2R3基(式
中、R2およびR5は、nil述したものと同意義を示
す。)、−@fR5(式中R5は前述したものと同意義
を示す。)、−002R基(式中Rは、前述したものと
同意義を示す。)、シクロアルキル基(シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
基)、ニトリル、水酸基ま7ヒはトリフルオルメチル基
でめる)」、シクロアルキル基(シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基)、
アルフール基(アリル、3−メチル−2−ブテン−1−
イル、2−ペンテン−1(ル’jタハ4− メチル−2
−ヘンテン−1−イル基)、アルキニル基(グロパルキ
ル、l ’ −ブチン−1−イル、2−ペンチン−1−
イルまたは2−へキシル−1−イル基)、置換基全治し
てもよいアリール基(置換基としては、水素原子、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、弗素、jA’J1 ’%素、シアン
、メチルチオ、エチルチオまたはプロピルチオ基であり
、その置換基の位置は特に限定はない)置換基を有して
もよいアラルキル基(tR置換基、前述したアリール基
の置換基と同意践を示す。)、0R10基C式中R10
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、tert−ブチル、アリル、2−ブテン−1−イル、
2−ベンゾン−1−イル、フロノくルギル、2−プfン
ー1−イル、2−ペンチン−1−イルまたは置換基を有
してもよいフェニルもし゛くはベンジル基(置換基は、
前述したアリール基のそ7ムと同意義を示す。)、5R
10基C式中R10は、前述したものと同前義を示す。
)、s (0)R10基(式中R10は、前述したもの
と同意義を示す。)、5O2R10基(式中R10は、
前述したものと同意Wi k示す。) % −0OR1
1基(式中R11は、水素原子、メチル、エチル、プロ
ピル、インプロピル、ブチル、フェニル、ベンジル基、
またはこれらの基であってカルボニル基がエチレンジオ
ールもしくはエチレンジチオールで保論されていてもよ
い。)、−C)I=NOR’基(式中R9は、前述した
ものと同意義を示す)、−NHOOR’基(式中R4は
、前述したR4と同意妓を示す0)、−Co R’基(
式中R4は、前述したものと同君義を示す。)、−0O
NR2R1IC式中R2およびR5は、前述したものと
同意義を示す。)、ハロゲン原子(弗素、塩素または臭
素原子)、シアノ基、水酸基、メルカプト基またはRと
Rが−轄になって環を形成する基、形成される壌の中に
ヘテロ原子址たは、および二重結合を含んでもよい基(
−(CH2)2− 、−(OH2)う−、 −(CH2
)4− 、−(CH2)5−CH2SOH2−+ −(
CH2)2SOH210f(20CH2T (’jJ(
2)20CH2−1−OH−8−OH= 、−5−OH
=C!H−=C1HOOH= 、−00H=C!H−ま
たは−0H=CH−CH<H−基)でおる。
R、RおよびRの好適なものとして、R9R7およびR
8が同一または異なるアルキル基(メチル、エチル、プ
ロピルまたはイソプロピル基)、−CH2SH2Hal
基(式中Halは、弗素、塩素または臭素原子)1.R
10基(式中R10(よ、前述したものと同意義を示す
 ) 、 0RIG基(式中R10は、前述したものと
同意義を示す0)、−CH20R甘たは一0H20H2
0R”基(式中R10は、前述したものと同意義を示す
。) 、 −0H2SRまたは−0H20H2SR10
基(式中R10は、前述したものと同意義を示す。)、
−CH2SO2R10または−CH2CI(2SO2R
1基(式中R10は、前述したものと同意義を示す。)
、−QH2CJI2QC!OR4基(式中R4は前述し
たものと同意義を示す。)、−C!OR”基(式中R1
1は、前述したものと同rA I’2を示す。刀ルボニ
ル基かエチレンジオールまたはエチレンジチオールVこ
よって保躾きれていてもよい。)、−0H=NOR9基
(式中R9は、前述したものと同意義を示す。)−1:
た(ま)・ロゲン原子(弗素、塩素または臭素原子)、
あるいは、 R7とR8が一緒になって環を形成する基である場合、
一般式(↓)における好適なAは、次のような縮環ピリ
ダジニウム基である。
なおこわらのピリダジニウム環にハロゲン原子または一
0R10基(式中R10は、前述し5たものとS意義を
示す。)をゼするAも好適である。
本発明によって得られる一般式(↓)を有する化合物と
して例えば以下の第−表に示す化合物があけられる。
第1表 本発明の一般式(乏)を有する化合物はa −d−法に
よって製造される。
a伝: 一般式 はアセトキシ基、クロル、ブロム、ヨードの様な基を示
す。〕を有する化合物またはその塩をヒリダジン誘導体
と反応させる方法。
b法、 一般式 (式中、Aは前述したものと同意義を示す。)rゼする
化合物もしくは、その敵伺加塩を(式中R1は、前述し
たものと同意義を、R12は水素原子またはアミノ基の
保護恭(例えばホルミル基、クロルア七チル基、トリチ
ル基、t−ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカ
ルボニル基など)を示す。)勿有する化合物′またはそ
の塩類またはそれに対応する、アシル化剤でアシル化し
心安に′応じ保護基が存在する場合には、それを除去す
る方法。
C法二 一般式 (式中人は前述したものと同意義を示す。)を有する化
合物もしくは、その酸付加塩を一般式 (n+は前述したものと同意義全示し、R15はクロル
、ブロム、ヨードの様なノhロゲン原子まタハ、メタン
スルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基の様な各(■スルホン酸エス
テル基を示す。)を有する化合物(蓮)またはその塩類
、あるいはそれに対応するアシル化剤でアシル化し、一
般式 し式中、R1,R1′およびAは前述したものと同意義
を示す。」を有する化合物を得、これに一般式 %式%() 「式中、R14は水嵩原子捷たはアミノ基の保畝基(ト
リチル、ホルミル、tert−ブチルオキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル%1)−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基)を示ス0」を有する化合物を反応させ
、弐〇よ)の化合物またはアミン基の保獲された(乏)
が得られ、必要に応じその保護基を除去して目的化合I
Iw (よ)を得る方法。
d法二 一般式 (式中R1,R12および2は前述したものと同意義を
、R15は水床原子またはカルボキシ基の保護基を示す
)を有する化合物またはその塩にピリダジン誘導体を反
応させ、心安に応じて保護基を除去して化合物(1)へ
尋〈方法a −d法で得られる化合物(1)は、必要に
応じて常法に従って生理学的に受答できる散伺加塩とす
ることができる。
化合物(1)の製造法a −d法を以下に詳述するO a法ニ一般式(3)の2は、低級カルボン敵(特に炭素
原子を1〜4個有するもの)のアシルオキシ基(例えば
アセトキシ基、グロピオニルオキシ基など)、置換され
たアシルオキシ基(例えば、クロルアセトキシ基など)
、カルノくモイルオキ7基、塩素、臭素、沃紫などのハ
ロゲン原子を表わし、特に好適には、アセトキシ基、ク
ロルアセトキシ基、塩素原子などでるる。
本発明において式(之)を有する化合物(特に2がアセ
トキシ基の場合)をピリダジン誘導体で核置換する場合
、出発原料として一般式(3)に示されるセファロスポ
リン誘導体もしくは、その塩(例えはナトリウム塩、カ
リウム塩など)を用いることができる。
反応は浴剤中で、特に水中でまたは水と容易VC混沌す
る有機浴剤(例えば、アセトン、アセトニトリル、ジオ
キサン、N、11−ジメチルホルムアミド、N、N−ジ
メチルアセクミド、ジメチルスルホキシド、エタノール
なと)と水との混合浴剤中で行なわれる0反応温度は一
般に室温〜100℃が常用され、奇に好適にシ130〜
80°Cの範囲で行なわれる。
また置換反応に使用されるピリダジン化合物は一般式(
見)を有する化合物と等モルから約10倍過剰モル用い
られ、特に3倍〜5倍過剰モルが好適である。
この置換反応に際し反応系中にヨウ化カリウム、ヨウ化
ナトリウムの様なヨウ素酸塩もしくは、チオシアン酸カ
リウム、チオシアン威ナトリウムのようなチオシアン酸
塩が存在すると、反応がすみやかに進行し且つ収率が向
上する。
好適には、一般式(蓮)の化合物の約10〜約3t1倍
当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオシアン
酸カリウムなどを用いて反応を行う。
反応は中性付近で行なわれるのが有利でありpH約5〜
8で反応を行い適宜、M暫などでpHを調節する。反応
時1141は反応温度、pH,などによシ異なるが数日
〜1時間以内で行い、生成物は、セファロスポリン化学
で常用される各他方法により反応溶液より採取される。
Zがカルバモイルオキシ基の場合全< l”J 様cC
目自勺9勿を得ることができる。
2がハロゲン原子(特に塩素、芙素)である場合には、
一般式(蓮)で示される化合物またはその塩(ナトリウ
ム塩、カリウム塩など)を有機溶剤(例えばN 、N−
ジメチルアセタミド、N。
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
)中、またはこれらの有機浴剤と水の混和物中で所望の
ピリダジン化合物と反応させることができる。
特に好適にはN、N−ジメチルアセタミド、N、N−ジ
メチルホルムアミドが用いられる。
丑だ、チアゾール訪導体は、式(蓮)の化合物と等モル
から約5倍過剰モルが常用される。
反応温度は0〜100℃が適当であシ、好適には20〜
60℃が用いられる0反応時間は10分から数日の範囲
で行なわれる。
b法ニー飯式(芝)またはその酸付加塩(例えば、基数
、美化水紮岐、硝酸、リン酸、硫改または有桟醗悟げな
わち、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
)または、それらの水和物を一般式(之)のカルボン酸
もしくは、その反応性誘導体でアシル化することが口」
能である。この場合、式(乏)のR12は°水素原子も
しくはアミン基の保護基を示し、Rが保護基でりる場合
には、トリチノり基、p−メトキシベンジル基、トリア
ルキルシリル基〔例えはトリメチルシリル基〕、必要に
応じ置換基を有してもよいアシ、ル基(ホルミル基、ク
ロルアセチル基、ブロムアセチル基、トリフルオルアセ
チル基など)、およびアルコキシカルボニル基(例えば
ベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
、)ljクロルエトキシカルボ王ル基、アリルオキ7カ
ルボニル基、4−メトキシヘンシルオキシカルボニル基
、ジフェニルメトキンカルボニル基など)などをあげる
ことができ、特に好適には、ホルミル基、トリチル基、
クロルアセチル基、 tert−ブチルオキシカルボニ
ル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基などである。
保荻基R12は、アシル化後それぞれ既知の方法(例え
ばホルミル基においては塩赦、トリチル基においては酢
酸または蟻酸、クロルアセチル基においてはチオ尿素な
ど)で容易に除去することが可能である。
アシル化の方法としては式(5)の化合物また〜 はその塙(ナトリウム塩、カリウム塩など)のアルカリ
金部、アルカリ土類金属塩もしくは、ジンクロヘキシル
アミン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの有イ幾塩基
の塩を適当な浴剤中(例えは、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢敲エテルなど)で等モルから1.2倍過
剰モルのオキシ塩化リンを用いて室温から一5〜0℃で
処理し、これと一般式(芝)、またはその酸付加塩もし
くは、それらの水オロ物とを適当な塩基(例えはジエチ
ルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジンなど)の存在
下に適当な有機溶剤(例えばN、N−ジメチルホルムア
ミド、N、N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキ
シドなど)lたはこれら有機浴剤と水、または適当な有
機浴剤(テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサンな
ど水と混和する有機溶剤)と水の混オlJq勿もしくは
水の中で反応し目的のアシル体r得心方法がある。
また、一般式(連)を有する化合物、もしくはその酸付
加塩または、それらの水和物と縮合する方法は好適には
一般式(之)で示されるカルボン酸の塩(ナトリウム塩
、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩
など)を塩化オキザリル、五塩化リンなどを用いて低温
で処理し、次いで一般式(4)を有する化合物もしくは
その酸付加塩または、それらの水和物を適描な塩基(例
えはジエチルアニリン、ピリジンなど)の存在下にアシ
ル化する方法により目的物を合成することができる。
一般式(之)のカルボン酸の活性化法としては以下に述
べるような方法がある。
一般式(之)のカルボン酸もしくは、その塩(前述に同
じ)を既知のホスゲン、五JJL化リン、塩化チオニル
、塩化オキザリルなどを用いて法性化することができる
址だ、さらに一般式(之)のカルボン酸の活性誘導体と
しては、混合叡無水物、アジド、活性エステルなどをめ
けることができる。
活性ナエステルとしては(1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、N−ヒドロキシフタリミド、N−ヒドロキシフ
タリミド、6−クロル−1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノ
ールとの活性エステル(公知の方法に従って容易に合成
できる)、特に好適には、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、6−クロル−1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾ
ールなどの活性エステルをあげることができる。
混合酸無水物としてはアミノ基の保mされた式(乏)の
カルボン酸とトリクロロ酢敵、ピバリン酸、シアノ[l
I’li #鋏など置換された目1三ばとの7昆合酸無
水物、わるいは、クロル蟻酸インブチル、クロルd4 
f p−ニトロベンジル、クロル蟻酸ベンジルなとと、
一般式(之)のカルボン酸(但しRがアミノ基の保護基
である場合)より通常の条件で合成される混合敲無水w
をあ幻ることができる。
これらの活性化された一般式(之)に示されるカルボン
酸の誘導体は場合により適宜、単離M製し、あゐいは反
応生成混合物をそのままっぎの縮合に用いることができ
る。
一般式(連)のセフェム銹導体と一般式(之)のカルボ
ン酸または、その活性誘導体との縮合は通常不活性な浴
剤中で行なわれる。特に環化メチレン、クロロホルム、
1.2−’;クロルエクンナトノハロゲン化炭化水素、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、アセトン、メチルエチルヶトンリよ
うなり−トン期、酢酸エチルのようなエステル類、ジメ
チルスルホキシド、N、N−ジメチルアセタミド、N、
N−ジメチルホルムアミド、ヘギサメチルシん酸トリア
ミドまたは水などが適している。さらに、これらの溶剤
の混合物も適宜使用することができる。
式(連)ヲ有スるセフェム化合物、またはその塩もしく
はそれらの水和物と式(之)のカルボン酸もしくは、そ
の活性化された誘導体との反応は、約−50℃〜約80
℃で行うことができ、好適には一20°C〜室温の範囲
で行うことができる。
反応時間は、反応1= 、反応温度、反応に使用した浴
剤などに依存するが通常10分〜3日間でるる。
式(之)のカルボン酸の活性誘m体として酸ハロゲンへ
化物ま/ζは混合酸無水物を用いたり一式(連)のセフ
ェム誘導体の酸付加塩を使用する場合に、反応系に生じ
るあるいは存在する酸を捕捉した方が反応に有利な場合
、適宜その捕捉剤を加えることができる。
捕捉剤としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ジエチルアニリンなどのような3級アミン、ピリジン
、キノリンなどのような芳香族塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、型費などの無イ幾塩基、グロビレンオキ
サイドなどのオキサイドのに捕捉剤などをあげることが
できる。
マタ、一般式(連)で示される化合物もしくはその酸付
加塩または、それらの水和物と一般式(之)を有するカ
ルボン酸もしくは、その塩を逸尚な縮合剤、例えばカル
ボジイミド類(例えばN、N’−ジシクロへキシルカル
ボジイミドなと)の存在下に既知の方法で縮合すること
ができる。
こうして合成した化合物は心安に応じ保妓基を有するも
のはそれを除去し、セファロスポリン化合物一般の精製
法(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、イオン交
換クロマトグラフィー、再結晶など)で精製し目的とす
る化合物(1)勿得ることができる。
C法 一般式(蓮)のR15は、クロル、ブロム、ヨー
ドのようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、
エタンヌルホニルオキシ基% p−トルエンスルホニル
オキシ基、ペンセンスルホニルオキシaのようす有機ス
ルホン酸エステルをりられす。好適には、R15として
はクロル、ブロム、メタンスルホニルオキシALp−)
ルエンスルホニルオキ7基が使用されるo 一般式(e
)を有するカルボン酸の塩はナトリウム塩、カリウム塩
のようなアルカリ金属との塩、マグネ/ラム塩、カルシ
ウム塩のようなアルカリ土類金属との塩、ジンクロー・
ヤシルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、
キノリンなどのような有機垣基との塩を意味する。
一般式(6)で示されるカルボン酸の塩としては好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、ジエチルアニリン塩1トリエチルアミン塩、ピリ
ジン垣などが用いられる。
一般式(A)!i:たはその酸付加塩(例えは、塩酸、
臭化水嵩耶、硝眼、リン酸、硫酸またを1有機酸すなわ
ち、メタンスルホンW、p 、 トiレニンスルホンば
など)または、それらの水1物を一般式(蓮)で示さ扛
るカルボン酸もしくは、その塩(前述したもの)、また
はその反応性誘導体でアシル化する方法でるる。アシル
化の結果得られる一般式 0式中、R1,RlAおよびAは、6iJ述したものと
同意義を示す。)を有する化合物(j)をチオ尿素また
は保護されたチオ尿素(蓮)で閉壊し一般式(1)で示
される化合物またはそのアミノ基の保護基を有する化合
物に尋びくことかできる。
一般式C走)で示される化合物のア二ノ基の保護基を有
する化合物はその保該基?適宜除去すること1tこよシ
化合物(J−)VC4びくことかできる。
C法におけるアシル化法はb法におけるアシル化法と全
く同様に行うことができる。すなわちb法VCおいて使
用される一般式(之)で示されるカルボン酸をC法にお
いては一般式(蓮)で示されるカルボン酸に変えること
で全く同様にア/ル化することができる。
一般式(蓮)を有する化合物のチオ尿素または保護され
たチオ尿素によるアミノチアゾール化合物への閉環反応
は通常の溶媒中で行うことができる。すなわち水、メタ
/−ル、エタノール、N、Nジメチル7おルムアミド、
N、N−ジメチルアセタミド、ジメチルヌルホキシト、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはそれらの混合
物、あるいはこれらとアセトン、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの有機溶剤との混合物中で行うことがで
きる。1だ反応系中に生成する酵を捕捉するグζめに軍
曹、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基や、
トリエチルアミン。
ピリジンなどの有機塩示を加えることは有用であるOl
だ肴にリン酸−カリウムとリン酸二ナトリウムから成る
緩衝歓や、その他各種組み合わせによるpH緩衝敢中で
pI(を4〜Bに保ちつつ灰石を付うことは有利である
また、ここでどう保謔されたチオ尿素としま、N−1−
リテルナオ尿索、N−ホルミルチオN − tert−
ブチルオキシカルボニルチオ尿素、N − アIJ k
オキシカルボニルチオ尿素、N p−二トロベンジルオ
キシカルボニルチオ尿素すど一般有機化学上知られたH
の保画基で1つのNを保蝕されたチオ尿素を詠味する。
これらはチオ尿素を直接、対応するハロゲン化炭酸エス
テル(例えば、クロル炭叡tertブチル、アリル、p
−ニトロベンジル)、アジド化炭酸エステル(例えば、
BOC−アジド)、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、酸
無水物、ある(八は置換きれたアルキルハライド(例え
ばトリナルクロンイド、トリチルブロマイド)との反応
または通常のチオシアン酸あるいはその塩とアミン頬し
こよるナオ尿素合成法により容易に合成できる。
保護されたチオ尿素誘導体を用いてチアゾール環に閉環
した場合には、それら保躾基は既知の方法で除去するこ
とができる。(例えばトリチル基は酢酸または蟻酸、ホ
ルミル基は塩赦、tert−ブチルオキシカルボニル基
はトリフルオル酢酸など) C法によシ得られる一般式(↓)で示される化合物はセ
ファロスポリン化合物一般の梢製法(クロマトグラフィ
ー、再結晶など)で精製することができる。
d法ニー収式(且)においてRは水素、もしくは容易に
脱離し得るエステル保肢基であって、セファロスポリン
類の4位のカルボキシ基を一時的Vこ保映するのに用い
る既知のカルボキシ保護基、例えばベンジル及び置換ベ
ンジルC例えばp−メトキシベンジル、p−二トロベン
ジルなど)、ジフェニルメナル、4−メトキ7ジフェニ
ルメチル、4.4’−ジメトキシジフェニルメチル、t
ert−ブチル、ハロゲン置換アルキル保題基(例えば
、2−ヨードエチル、2,2.2−トリクロロエチル%
 21212−トリクロロエチル々ど)址たはトリアル
キルシリル基(例えばトリメチルシリル基)であり、好
祉しくはジフェニルメチル基、もしくはトリメチルシリ
ル基を示し、R1,R12およびZは前述したものと同
意筏を示す。
式(9)ヲ有する化合物まブこはそれらの塩を出発原料
として使用する0 式(z)のR12および、またはR15が保峡基、2が
ハロゲン原子またはアシルオキシ基である化合物の場合
には、A法によりピリダジン誘導体と反応させ、ついで
R12および、またはR15の保映基を常法に従って除
去して一般式(↓)田イ」する化合物が得られる。
特に一般式(9)(R15は水素原子、2はアシルオキ
シ、好ましくはアセトキシ、Rは水素原子を示す。)を
有する化合物の場合その分子中に存在する反応性カルボ
キシ奔基とアミノ基を保獲するためにシリル化する。シ
リル化剤は、通常使用されるシリル化剤(例えはモノも
しくはビストリメチルシリルアセトアミド、あるいは、
モノもしくはビス−トリメチルシリルトリプルオルアセ
トアミド、N−メチル−14−トリメチル7リルトリフ
ルオルアセトアミドなどで好ましくはモノもしくはビス
ートリノナルンリルトリフルオルアセトアミドあるい+
i N−メナルーN−)リンチルシリルトリフルオルア
セトアミドである)を用いて行う。シリル化反応はハロ
ゲン化炭化水嵩浴媒(例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、クロロエタンナト、)アルイは他の有根俗媒(例
えば、アセトニ) IJル、グロピオニトリルなど)中
で行なう。反応温度は一般に0〜100℃が常用され、
特に好適V′cは20〜50℃の範囲で行なわれる。生
成したシリル肪尋体は次いで沃化トリメチルシリルと反
応せしめて、対応する3−ヨードメチル誘導体とする。
このシリル化された3−ヨードメチル誘導体を含む反応
混合物たら浴媒を留去し、濃縮物をア七ト二トl)ルに
浴解し、少過剰のテトラヒドロフランを加えて過剰の沃
化トリメチルシリルを分解後ピリダジン訪導体を加え、
本発明化合物のシリル化合物を製造する。反応温度は一
般に0〜80℃が常用きれ、好適には、20〜50℃の
J地回で行なわれる。反応時間は、1〜30時間で行う
。反応後、混合物に水を刃口え保護基を除去した後シリ
カゲルカラムクロマドグ2フイー(展開剤 アセトニト
リル、水の遊合溶媒)で精製し本発明化合物を製造する
。又必仮に応じて、保護基を有するものはそれを除去し
+i++記le4製法により精製し、目的とする本発明
化合物を得ることができる。
一般式(↓)の化合物の生理学的に受容できる成性加塩
としては、たとえは塩酸、英化水パ改、硝酸、リン酸な
どの無機酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸などの有機酸とり塩があげられる。
本発明において(0られる一般式C走)で示される化合
物および生理学的に受容できるその酸付加塩はダラム附
性、グラム陰性菌に広く良好な抗菌作用を示す。
従って、前記一般式(1)を有する化合物はii”ll
l菌性疾恵全治療する場合に使用する医薬として有用で
おる。この目的のための投与形態としては一般に静脈内
または筋内内注射等による非柱口投与または錠剤、散剤
、カプセル剤、/ロツプ剤等による経口投与によって投
与される。ての使用音は症状、年令、体重、投与形態台
ICよって異汝るが、通常は成人に対して1日約250
lψ乃至30004で必9,1回または数回に分けて投
与することができる。
実施例1 4−カルがキシレート 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) ’−
(Z) −2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−ア
セトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(45
61ng)、重炭酸ナトリウム(101■)、ピリダジ
ン(240〜)、沃化ナトリウム(2,25f)を水(
2づ)に溶解し、55〜60℃の水浴上で4.5時間加
熱する。冷後反応液を5Ofのシリカダルとアセトニト
リル−水の混合溶媒(4:1〜1:1)を用いてカラム
クロマトグラフィーを行い、目的物を得た。これを水約
1−に溶解し、アセトン60 nd2を加えて目的物を
沈澱させ、これをろ取し、82mgの表題化合物を得た
NMRスペクトル(90R4Hz) (D20) ’ 
ppm (δ):4.0 (d、IH,J=16.5H
z)4.23(d、IH,J=16.5Hz)4.43
 (s 、3 H,0CH3)5.71 (d 、 I
H、J =4.5Hz )6.17(g、2H) 6.30(d、IH,J=4.5Hz)7.41(s、
IH) 8.9〜9.22 (m 、2 H) 9.99.(br、s 、 IH) 10.34(br、[1’、IH) IRスペクトル(KBr) van−’ : 2700
〜3700+1775.1665,1610.1528
実施例2 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−(2−フルオロエトキシ)イミノアセトア
ミドツー3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 トリフ0口酢酸塩(601rng)、重炭酸
ナトリウム(1s4.smg)、ピリダジン(240m
y)および沃化ナトリウム(225り)を水(2−)に
溶解し、55〜60℃の水浴上で5時間加熱する。今後
、反応液を522のシリカダルとアセトニトリル−水の
混合溶媒(4:1〜1:1)を用いて、カラムクロマト
グラフィーを行い、目的物を採集する。これを水約1.
5 niに溶解し、アセトン70−を加えて沈澱を析出
させ、ろ取し、72■の表題化合物を得た。
NMRスペクトル(90MHz ) (D20) pp
m(δ):3.95(d、IH,J=16.0Hz)4
.25(d 、IH,J =16.0Hz )4.67
−5.60 (rn 、 4H)5.78 (d 、 
L H、J 〜4.5Hz )6.20(br、 s 
、2H) 6.34(d 、 IH、J=4.5Hz)7.50 
(s 、 IH) 8.9〜9.2 (m 、 2H) 10.0 (br、 a 、 IH) 10.33(br、s、IH) 実施例3 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z
)−2−プロノ々ルギルオキシイミノアセトアミド]−
3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルビン酸
 トリフロロ酢酸塩(500mg)、重炭酸ナトリウム
(156yy)、ピリダジン(200■)、沃化ナトリ
ウム(2,Of )を水(2−)に溶解し、55〜60
℃の水浴上で5時間加熱する。
冷後反応液を実施例1と同様に処理して、24■の表題
化合物を得た。
NMRスペクトル(400MF(z ) (D20) 
ppm (δ):2.76 (br、、 s 、 I 
H、−C=C−H)3.38 (d 、 IH、J 〜
18Hz )3.58(d、IH,J=18Hz) 4、67 (br、s 、 2 H、−0−CH2C:
: )5.09 (d 、 LH、J=4Hz )5.
47(d、LH,J=15I−Tz )a56(d、I
H,J=15Hz ) 5.67 (d 、 IH、J=4Hz )6.88(
a、IH) 8.34(br、s 、 IH) 8.43(br、a、IH) 9.30(br、 s 、 IH) 9.65 (brJ8. I H) IRスペクトル(KBr) I/cIrL−’ : 2
700〜3700.。
2110.1775,1675,1610.1530実
施例4 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルがン酸(456
m9)、重炭酸ナトリウム(101■)、フタラジン(
390〜)、沃化すl・リウム(2,251を水(2,
0〜6 )に溶解し、実施例1と同様に加熱、後処理を
行い、64rn9の表題化合物を得た。
NMRヌベクトル(90MHz ) (D20) pp
m (δ):4.02(d、LH,J=16.5Hz)
4.23(d、IH,J=16.5Hz)4−44 (
s 、3 H,0CHs )5.73 (d 、 LH
、J=4.5Hz)6.09(d、LH,J=16Hz
) 6.25.(d 、 111. J=4.5’Hz )
6.27 (d、 LH、J=16Hz )7.23 
(s 、 IH) 8.7〜9.15 (m 、 4H) 10.24(s’、IH) 10.86(tI、IH)’ IRスペクトル(KBr)シミm−’ : 2700〜
3700 。
1778.1665.1610.1533実施例5 −ト 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
z) −2−(2−フルオロエトキシ)イミノアセトア
ミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボンe ト+)70ロ酢酸塩(601my)、重炭酸
ナトリウム(202m9)。
フタラジン(390mg)、沃化ナトリウム(2,25
2)を水(2,0mg)に溶解し、実施例1と同様に加
熱、後処理を行ない、82〜の表題化合物を得た。
NMRスペクト# (90Ml(z ) (D20) 
ppm (δ):4.05(cl、LH,J=16.5
Hz)4.27(d、IH,J=16.5Hz)4.8
3 (d 、 2H、J、F=21 Hz )5.19
 (d 、 2H、JH,=42Hz )5.73(d
、IH,J=4.5Hz)6.18(a、2H) 6.29(d、IH,J=4.5Hz)7.30(II
、IH) 8.7〜9.12(m、4H) 10.27(s 、IH) 10.85(g、LH) IRスペクトル(KBr) vtx−’ : 2700
〜3700 。
1775.1663,1610.1535実施例6 7−[:2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −
(Z) −2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−ア
セトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(45
6〜)、重炭酸ナトリウム(1(111ψ)、シンノリ
ン(390rn9)、沃化ナトリウム(2,25S’)
を水(2,0rJ)に溶解し、実施例1と同様に加熱、
後処理を行い、36mgの表題化合物を得た。
1’l1MRスペクトル(400MFIZ ) (D2
o) ppm (δ):3.35 (d lI H、J
=18.3Hz )3.58(d、IH,J=18.3
Hz)3.77(s、3H1−OCH3) 5.07 (d 、 IH、J=4.0Hz )5.6
5 (d 、 IH,J=4.0Hz )5.72(a
、IH,J=16Hz) 5.80(d、IH,J−16Hz) 6.78(s、IH) 8.08〜8.2 (m 、 3 H)8.4 (m、
IH) 8.91 (d 、 IH、、L=6Hz )9.55
(d、IH,J=6Hz) IRスペクトル(KBr) vC−rrL−’ : 2
700〜3700 。
1775.166.5,1610.1535実施例7 7−C2−C2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルrlf 7酸(
455Ing)、重炭酸ナトリウム(92,4mg)、
3−クロロ−5,6−シクロペンテノピリダジン(42
5m9)、沃化ナト!J ラム(2,251%l)、を
水1rn1.に溶解し、55℃〜60℃で5.5時間加
熱、攪拌した。冷却後反応液をシリカダルカラムクロマ
ト(展開剤 アセトニトリル:水4二1〜1:1)で精
製し目的物を得た。これを本釣1−に溶解し、アセトニ
トリル100 mlを加え目的物を沈澱させ、ろ取し8
7 mgの表題化合物を得た。
NMRスペクトル(601vlHz、 ) (、CF3
CO0H) ppm (δ):2.30〜2.95 (
m 、 2 H)3.15〜4.10(m、6H) 4、23 (s 、 3 Hl0CHs )5.35 
(d 、 L H、J =、4.0Hz )5.40〜
6.OO(m、2H) 6.05 (d 、 I H、J =4.0Hz )7
.36 (s 、 LH) 8.05(s、LH) IRスペクト# (KBr) νcTrL” :177
0.1665,1610.1535実施例8 ド) −3−(5,6−シクロベンテノビリダジニレー
ト(B) (B) 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセトアミド]−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(455
+ダ)、重炭酸ナトリウム(92,4■)、3,4−シ
クロペンテノビリダヅン(360〜)、沃化ナトリウム
(2,25f、)を水1−に溶解し、55℃〜60℃の
水浴上で4時間加熱攪拌した。冷却後、反応液をシリカ
ダルカラムクロマト(展開剤ニアセトニトリル:水 3
:1〜1:1)で精製し、TLC(シリカダルプレート
、展開溶媒: Cl−13CN/H20= 3 / 1
 ) テR,0,20の表題化合物(A)とR,0,1
3Q表題化合物CB)とを得た。各々を水−アセトニト
リルよυ沈澱させろ取し、25〜の表題化合物(4)と
29mgの表題化合物(B)とを得た。
A(R,0,20): NMRスペクトル(400MHz ) (DMSO−d
6) ppm(δ):2.02〜2.10 (m 、 
2 H)2.95〜3.65 (m 、 6 H)3.
83いh3H,0CH3) 5.02(d、IH,J=4.5Hz)5.65(dd
、IH,J=4.5+8.0Hz)5.05〜5.95
 (m 、 2H)6.70 (a 、 IH) 7.20(br、 a 、 2H) 8.47(d、IH,J=6.0Hz)9.49 (d
 、 I H、J=8.0Hz 、−CON旦−)10
.21(d、IH+J=6.0Hz)IRスペクトル(
KB r )シCrrL−’ :1770.1665,
1610.1535B(R,0,13): NMR、(ペクトk (400Laz ) (D20)
 ppm (δ):2.17(br、 s 、 2H) 3.11 (br、 s 、 2H) 3.20〜3.55(m、4H) 379 (a 、3 H,0CR3) 5.02 (br、 s 、 1’H)5.26 (d
 、 IH、J=5.0Hz )5.58(d、IH,
J=5.0Hz)5.65 (br、 a 、 IH) 6.81(s、IH) 7.99 (br、s 、 IH) 8.90 (br、 s 、 IH) IRスペクトル(KBr)να 。
17.70,1670.1610.1535実施例9 −3−(3−クロロ−5,6−シクロへ゛キセノビアー
(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(Z)
 −2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(45fM+
2)、重炭酸ナトリウム(92,4mJj)、3−クロ
ロ−5,6−シクロヘキセツビリダジン(590mp)
、ヨウ化ナトリウム(2,25f)を実施例7と同様に
反応、精製し57mfi’の表題化合物を得た。
NMRスペクトル(60MI(z ) (OF 3CO
OH) pp” (δ):1.76〜2.47 (m 
、 4 H)2.84〜3.75 (m 、 4 H)
3.75〜4.22 (m 、 2’H)4.29 (
s 、 3 H,0CH−、)5.45(d、IH,、
J=5.0Hz)6.24(d、IH,J=5.0H2
)5.20〜6.20 (m 、 2H)7.53(g
、IH) 8.17(β、IH) IRスペクトル(KBr)ν儂 。
1765.1665.1610.1535実施例10 レート(B) (B) 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −(
Z) −2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルxyfM (6
zonry)、重炭酸ナトIノウム(1261%lL3
.4−シクロヘキセノピリダジン(571nq ) 、
沃化ナトリウム(3,o6f)を実施例8と同様に反応
、箱製し、TLC(シリカグルプV−ト、展開溶媒: 
CH3CN/H20=3/1 )上でRfO,24の表
題化合物(5)または(B) 43■とR,0,19の
表題化合物(Nまたは(B) 37 nりとを得た。
(4)または(B) (R,0:2’4 ) :NMR
スペクトル(60MH2) (D20) pprn(δ
):1.45〜2.40 (m 、 4 B )2.8
(1〜2.90(m、6H) 4−03 (a 、3 Hl0CHs )5.00〜6
.21 (m 、 4 H)7.05(a、IH) 8.17 (br、 s 、 LH) 9.38(br、s、IH) IRスペクトル(KBr) 9cm−’ :1770.
1665,1610.1535外)または(B)(R,
0,19): NMR2ベクトル(D20) ppm (δ):1.5
4〜2.36(m、4H) 2.72〜3.93 (m 、 6 H)4.04 (
s 、3 H,0CHs )5.08〜6.04 (m
 、 4 H)7.06(a、IH) 8.17(br、 s 、 IH) 9.18 (br−s 、 IH) IRスペクトル(KBr)νの 。
1770,1670,1610.1535出願人三共株
式会社 代理人 9F理士り出庄治 第1頁の続き 0発 明 者 岩 1) 正 之 東京部品用区広U所
内 0発 明 者 三 澤 洋 東京部品用区広■所内 丁1丁目2番露号 三共株式会社生物研究丁1丁目2番
謔号 三共株式会社生物研究手続補正書(自発) 昭和59年10月3日 特許庁長官 志 賀 学殿 昭和58年特許願第177280号 2、発明の名称 ピリダジニウムメチル置換基を有するセファロスポリン
誘導体 3、補正をする者 事件との関係 、特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 5、補正により増加する発明の数 なし1、 明細書第
6頁下から第1行の 「2−へキシル−1−イル基)、」を「2−ヘキシン−
1−イル基λ」と訂正する。
2、 明細書第17頁第4行の 「 と訂正する。
3、明細書第28頁下から第3行の 「チルりん酸トリアミド」を「チルリン酸トリアミド」
と訂正する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 「式中 R1は水素原子、置換基を有してもよいアルキ
    ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
    または置換基を有してもよいカルバモイル基を、Aは置
    換されていてもよいピリダジニウム基を示す。」を有す
    るセファロスポリンMj5導体およびそれらの生理学的
    に受容できる散村加塩。
JP17728083A 1983-09-26 1983-09-26 ピリダジニウムメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 Pending JPS6067484A (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60155183A (ja) * 1984-01-16 1985-08-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
JPS6236385A (ja) * 1985-08-05 1987-02-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7−ジ置換−3−セフエム化合物およびその製造法
US4960766A (en) * 1985-11-22 1990-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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