NO864674L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser.

Info

Publication number
NO864674L
NO864674L NO864674A NO864674A NO864674L NO 864674 L NO864674 L NO 864674L NO 864674 A NO864674 A NO 864674A NO 864674 A NO864674 A NO 864674A NO 864674 L NO864674 L NO 864674L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
cephem
carboxylate
pyrazolio
spectrum
Prior art date
Application number
NO864674A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864674D0 (no
Inventor
Takao Takaya
Kazuo Sakane
Kenzi Miyai
Kohji Kawabata
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858528803A external-priority patent/GB8528803D0/en
Priority claimed from GB868610720A external-priority patent/GB8610720D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO864674D0 publication Critical patent/NO864674D0/no
Publication of NO864674L publication Critical patent/NO864674L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer spesielt angår oppfinnelsen fremstilling hittil ukjente cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som har antimikrobiell virkning, og som kan anvendes til behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker eller dyr.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er følgelig å fremstille cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilke forbindelser er særdeles aktive mot et antall patogene mikro-organismer.
Et farmasøytisk preparat, kan som aktiv bestanddel omfatte
cefemforbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter derav.
De kan anvendes til behandling av infeksjonssykdommer, som er forårsaket av patogene mikro-organismer, ved at cefemforbindelsene administreres til infiserte mennesker eller dyr.
De nye cefemforbindelser kan sees ved den nedenstående generelle formel I
hvor
R<1>er amino eller beskyttet amino,
R<2>er hydrogen, en hydroksybeskyttelsesgruppe, lavere alkyl,
dihalogenert lavere alkyl, cyklo(lavere)alkenyl, tietanyl, karboksy(lavere)alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)alkyl,R<3>er lavere alkyl,
R<4>ogR<5>hver især er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere) -
alkyl, lavere alkoksy, amino eller beskyttet amino,
R<6>erC00<e>, karboksy eller beskyttet karboksy,
X° er et anion, og
n er 0 eller 1,
med det forbehold at
i) når R<2>er karboksy(lavere)alkyl eller beskyttet karboksy-(lavere)alkyl, er R<4>hydrogen, og R<3>er amino,
ii) når R<6>er C00<9>, er n 0, og
iii) når R<6>er karboksy eller beskyttet karboksy, er n 1.
Med hensyn til de omhandlede forbindelser I skal følgende bemerkes: De omhandlede forbindelser I omfatter syn-isomerer, anti-isomerer og blandinger derav. En syn-isomer er en geometrisk isomer, som har følgende delformel
(hvor R<1>og R<2>har den ovenfor angitte betydning), og anti-isomeren er den andre geometriske isomer, som har den følgende delformel
(hvor R<1>og R<2>har den ovenfor angitte betydning) og fremstilling av alle sådanne geometriske isomerer og blandinger derav ligger innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelse.
I foreliggende oppfinnelse og krav er delformelen av disse geometriske isomerer og blandinger derav for letthets skyld angitt som følger:
(hvor R<1>og R<2>har den ovenfor angitte betydning).
Et annet punkt, som skal bemerkes, er at pyrazoliodelen i forbindelsene I også kan forekomme i tautomer form, og en sådan tautomer likevekt kan sees ved følgende skjema:
(hvor R3 , R<4>og R<3>har den ovenfor angitte betydning).
Fremstilling av begge ovennevnte tautomere isomerer ligger innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelse; i foreliggende beskrivelse og krav angis de beskrevne forbindelser I imidlertid for letthets skyld med det ene uttrykk for pyrazoliogruppen med formel A.
Cefemforbindelsene I kan fremstilles ved fremgangsmåter, som er vist i følgende reaksjonsskjemaer:
Fremgangsmåte 1
Fremgangsmåte 2
Fremgangsmåte 4 Fremgangsmåte 5
Fremgangsmåte 6
Fremgangsmåte 7 Fremgangsmåte 8
i hvilke formler R<1>, r<2>, r<3>r<4>r<5>r<6><©>n
'^f«,K,K,R,x og n hver har den ovenfor angitte betydning.
Rå er beskyttet amino
RS er en hydroksybeskyttelsesgruppe,
RS er beskyttet karboksy(lavere)alkyl,
R2 er karboksy(lavere)alkyl,
Ri er beskyttet amino,
Ri er karboksy eller beskyttet karboksy,
R6 er beskyttet karboksy,
R6 er C00<e>eller karboksy,
Y er en avspaltbar enhet, og
Z er en syrerest.
I ovenstående og etterfølgende beskrivelse er hensiktsmessig eksempler på de forskjellige definisjoner forklart nærmere som følger: Uttrykket "lavere" skal betegne 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
En hensiktsmessig beskyttelsesgruppe i den beskyttede aminogruppe kan omfatte ar(lavere)alkyl såsom mono- eller di-
eller trifenyl(lavere)alkyl (f.eks. benzyl, fenetyl, 1-fenetyl, benzhydryl, trityl, etc.) acyl som definert nedenfor og lignende.
Acyl kan hensiktsmessig være alifatisk acyl, aromatisk acyl, arylalifatisk acyl og heterocyklisk-alifatisk acyl avledet av karboksylsyre, karbonsyre, karbaminsyre, sulfonsyre og lignende.
Hensiktsmessige eksempler på således definerte acylgrupper
kan være lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, heksanoyl, pivaloyl, etc), mono- (eller di- eller tri)-halogen-(lavere)alkanoyl (f.eks. kloracetyl, trifluoracetyl, etc.),
lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert.butyoksykarbonyl, tert.pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, etc), mono- (eller di- eller tri)-halogen(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. klormetoksykarbonyl, dikloretoksykarbonyl, trikloretoksy-karbonyl, etc), aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, zyloyl, naftoyl, etc), ar (lavere) alkanoyl såsom f enyl (lavere) alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, etc), aryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl, naftyloksykarbonyl, etc), aryloksy(lavere)alkanoyl såsom fenoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. fenoksyacetyl, fenoksypro-pionyl, etc), arylglyoksyloyl (f.eks. fenylglyoksyloyl, naftyl-glyoksyloyl, etc), ar(lavere)alkoksykarbonyl, som kan ha én
eller flere hensiktsmessige substituenter så som fenyl(lavere)-alkoksykarbonyl, som kan ha nitro eller lavere alkoksy (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, etc), tienylacetyl, imidazolylacetyl, furylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazolylacetyl, tiadiazolylacetyl, tienylpropionyl, tiadiazolylpropionyl, lavere alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropyl-sulfonyl, pentylsulfonyl, butylsulfonyl, etc), arylsulfonyl, (f.eks. fenylsulfonyl, tolylsulfonyl, zylylsulfonyl, naftylsulfonyl, etc), ar(lavere)alkylsulfonyl såsom fenyl(lavere)alkylsulfonyl (f.eks. benzylsulfonyl, fenetylsulfonyl, benzhydrylsulfonyl,
etc.) og lignende.
Et foretrukket eksempel på en således definert beskyttet aminogruppe kan være ar(lavere)alkylamino og lavere alkanoylamino, mer foretrukket kan den være trifenyl(Ci - 4)-alkylamino og Ci - 4 - alkanoylamino, og den mest foretrukne kan være tritylamino og formamido.
En "hydroksybeskyttelsesgruppe" kan hensiktsmessig være acyl som eksemplifisert ovenfor, tetrahydropyranyl (f.eks. 2-tetrahydropyranyl, etc) og lignende, idet den mest foretrukne kan være 2-tetrahydropyranyl.
"Lavere alkyl" kan hensiktsmessig være lineær eller forgrenet så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, heksyl eller lignende, idet en mer foretrukken gruppe kan være Ci-4-alkyl, og den mest foretrukne være metyl og isopropyl.
"Cyklo(lavere)alkenyl" kan hensiktsmessig være cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl eller lignende, idet en foretrukken gruppe kan være cyklo(Cs - 6)-alkenyl, en mer foretrukken gruppe kan være cyklopentenyl, og den mest foretrukne gruppe kan være 2-cyklopenten-l-yl og 3-cyklopenten-l-yl.
"Dihalogenert lavere alkyl" kan hensiktsmessig være difluormetyl, diklormetyl, difluormetyl, dikloretyl, difluorpropyl, diklorbutyl, difluorheksyl eller lignende, idet en foretrukken gruppe kan være difluor(Ci - 4)-alkyl, og den mest foretrukne gruppe kan være difluormetyl.
"Tietanyl" kan hensiktsmessig være 2- eller 3-tietanyl.
"Hydroksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, hydroksypentyl,
hydroksyheksyl eller lignende, idet en foretrukken gruppe kan være hydroksy(Ci - 4)-alkyl, og den mest foretrukne gruppe kan være hydroksymetyl.
"Lavere alkoksy" kan hensiktsmessig være lineær eller forgrenet så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy,butoksy, tert.butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende, idet en foretrukken gruppe kan være Ci - 4-alkoksy, og den mest foretrukne gruppe kan være metoksy.
"Beskyttet karboksy" kan hensiktsmessig være en forestret karboksygruppe eller lignende, og konkrete eksempler på esterdelen i denne forestrede karboksygruppe kan f.eks. være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.butylester, pentylester, heksyl-ester, 1-cyklopropyletylester, etc), som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter, f.eks. lavere alkanoyloksy(lavere)-alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetyl-ester, 1-acetoksyetylester, 1-propionyloksyetylester, pivaloyloksy-metylester, 2-propionyloksyetylester, heksanoyloksymetylester, etc), lavere alkansulfonyl(lavere)alkylester (f.eks. 2-mesyletyl-ester, etc), eller mono- (eller di- eller tri)-halogen(lavere)-alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc), lavere alkenylester (f.eks. vinylester, alylester, etc), lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc), ar(lavere)-alkylester, som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester,
fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)metylester , 3-4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzyl-ester, etc), arylester, som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter (f.eks. fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, 4-tert.butylfenylester, xylylester, mesitylester, cumenylester, etc), eller lignende, idet de foretrukne grupper kan være mono-eller di- eller trifenyl(Ci - 4)-alkylester, og den mest foretrukne gruppe kan være benzhydrylester.
"Karboksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være karboksymetyl, 1-karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksy-l-metyletyl, 3-karboksypropyl, 2-karboksypropyl, 2-karboksymetylpropyl, 1-karboksybutyl, 2-karboksymetyl-2-metylpropyl, 5-karboksyheksyl
eller lignende, idet en foretrukken gruppe kan være karboksy-(Ci -4)-alkyl, og den mest foretrukne gruppe kan være karboksymetyl.
I uttrykket "beskyttet karboksy(lavere)alkyl" kan der hensiktsmessigt henvises til de eksempler på "beskyttet karboksy", som er nevnt ovenfor, og den foretrukne "beskyttet karboksy-(lavere)alkyl" kan være estrifisert karboksy(lavere)alkyl, idet en mer foretrukket gruppe kan være lavere alkoksykarbonyl(lavere)-alkyl så som metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, tert.-butoksykarbonylmetyl, 1-tert.butoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonyl-etyl, 1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletyl, 3-propoksykarbonylpropyl, 2-isopropoksykarbonylpropyl, 2-isobutoksykarbonylmetylpropyl, 1-tert.butoksykarbonylbutyl, 2-pentyloksykarbonylmetyl-2-metylpropyl, 5-heksyloksykarbonylheksyl eller lignende, og en meget mer foretrukket gruppe kan være (Ci - 4)alkoksykarbonyl(Ci - 4)-alkyl, idet den mest fortrukne gruppe kan vært tert.butoksykarbonyl-metyl.
En "avspaltbar enhet" kan hensiktsmessig være halogen,
(f.eks. klor, brom jod,, etc), acyloksy så som sulfonyloksy (f.eks. benzensulfonyloksy, tosyloksy, mesyloksy, etc), lavere alkanoyloksy (f.eks. acetyloksy, propionyloksy, etc) eller lignende.
Et hensiktsmessig "anion" kan være formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat eller lignende.
En "syrerest" kan hensiktsmessig være halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod) eller acyloksy som eksemplifisert ovenfor.
Hensiktsmessige farmasøytiske akseptable salter av den omhandlede forbindelse I er konvensjonelle ikke-toksiske mono-eller disalter og omfatter et metallsalt så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.) og et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et organisk basesalt (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, dicykloheksylsaminsalt, N,N-dibenzyl-etylendiaminsalt, etc), et organisk syreaddisjonssalt (f.eks. formiat, acetat, trifluoraceta, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc), et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, etc.), et salt med en aminosyre (f.eks. argininsalt, asparaginsyresalt, glutaminsyresalt, etc.) og lignende.
I dette henseende skal det bemerkes at forbindelsene Ia, Ib, Ic, Id, le, If, lg, Ih, li, Ij og Ik ligger innenfor rammene av forbindelsene I, og det henvises følgelig til de hensiktsmessige salter av disse forbindelser Ia-Ik på samme måte som de salter,
som er eksemplifisert ovenfor for de omhandlede forbindelser I.
Fremgangsmåtene til fremstilling av de omhandlede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er forklart nærmere i det følgende.
Fremgangsmåte 1
Den omhandlede forbindelse I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse II eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse III eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Et hensiktsmessig reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen II kan omfatte imino av Schiff's basetype eller dens isomer av tautomer enamin-type, som er dannet ved omsetning av forbindelsen II med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat, som er dannet ved omsetning av forbindelsen II med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)-acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urinstoff eller lignende; et derivat, som er dannet ved omsetning av forbindelsen II med fosfortriklorid eller fosgen, og lignende.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen II og dets reaktive derivat er de samme som eksemplifisert i forbindelse I.
Et hensiktsmessig reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen III kan omfatte et syrehalogenid, et syreanhydrid,
et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Hensiktsmessige eksempler på de reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid, et blandet syreanhydrid med ensyre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfos-forsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc), dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, etc), alifatisk karboksylsyre,
(f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre,
etc), eller aromatisk karboksylsyre (f. eks. benzoesyre, etc);
et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituerte imidazol, dimetylpyrazol, triazol, tetrazol eller 1-hydroksy-lH-benzotriazol; eller en aktivert ester (f.eks.cyano-metylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl t(CH3)2N<+>=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyl-tioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc), eller en ester med en N-hydroksyforbindelse (f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftal-amid, 1-hydroksy-lH-benzotriazo, etc.) og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges avhengig av arten av den forbindelse III, som skal anvendes.
Hensiktsmessige salter av forbindelsen III og det reaktive derivat derav er de samme som eksemplifisert for forbindelsen I.
Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc),
aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. Disse konvensjonelle opp-løsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
Når forbindelsen III anvendes i denne reaksjonen i fri syreform eller i saltform, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid; N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N'-karbonylbis-(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfit; etylpoly-fosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid), fosfortriklorid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkylhalogen-formiat (f.eks. etylklorformiat, isopropylklorformiat, etc); trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intrmolekylært salt; l-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; det såkalte Vilsmeier-reagens, som fremstilles ved omsetning av N,N-dimetyl-formamid med tionylklorid, fosgen, triklormetylklorformiat, fosforoksyklorid, metansulfonylklorid, etc; eller lignende.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallkarbonat, alkalimetallhydroggen-karbonat, tri(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser gående fra avkjøling til oppvarmning.
Fremgangsmåte 2
Den omhandlede forbindelse Ib eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindels ela eller et salt derav en elimineringsreaksjon av aminobeskyttelsesgruppen i Rå.
Denne reaksjon utføres ifølge en konvensjonell metode så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, herunder Lewis-syre. En hensiktsmessig base kan omfatte en uorganisk base og en organisk base så som et alkalimetall (f.eks. natriu, kalium, etc), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium, kalsium, etc.), hydroksydet eller karbonatet eller hydrogen-karbonatet derav, trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc), picolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en eller lignende.
En hensiktsmessig syre kan omfatte en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, etc). Elimineringen under anvendelse av en Lewis-syre så som trihalogeneddiksyre (f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc:9 eller lignende utføres fortrinnsvis i nærvær av kationopptagende midler (f.eks. anisol, f enol, etc).
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser gående fra avkjøling til oppvarmning.
Den reduksjonsmetode, som kan benyttes til elimineringsreaksjonen, kan omfatte kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon.
Hensiktsmessige reduksjonsmidler til anvendelse ved den kjemiske reduksjon er en kombinasjon av metall (f.eks. tinn,
zink. jern, etc.) eller metallisk forbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat, etc.) og en organisk eller uorganisk ysre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogen, etc).
Hensiktsmessige katalysatorer til anvendelse ved den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer så som platinkatalysatorer (f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalplatina, platinaoksyd, platinatråd, etc), palladium-katalysatorer (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium/kull, kolloidalt palladium, palladium/bariumsulfat, palladium/bariumkarbonat, etc), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc), jernkatalysatorer (f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc), kobberkatalysatorer (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc.) og lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, så som vann,
metano, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Hvis de ovennevnte syrer, som skal anvendes ved den kjemiske reduksjon, er flytende, kan de også anvendes som oppløsningsmiddel. Et hensiktsmessigt oppløsningsmiddel til anvendelse ved den katalytiske reduksjon kan videre være de ovennevnte oppløsningsmidler og andre konvensjonelle oppløsnings-midler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen ved denne reduksjon er ikke kritisk,
og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser gående fra avkjøling til oppvarmning.
Innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelse ligger det tilfelle, at gruppen med formelen -O-R<2>(hvor R<2>er en hydroksybeskyttelsesgruppe eller cyklo(lavere)alkenyl) omdannes til hydroksy under reaksjonen, det tilfelle, at beskyttet amino i R<4>og/eller Rs omdannes til amino, det tilfelle, at beskyttet karboksy i R<6>omdannes til karboksy, og det tilfelle, at beskyttet karboksy(lavere)lkyl i R<2>omdannes til karboksy(lavere)alkyl.
Fremgangsmåte 3
Den omhandlede forbindelse I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse IV eller et salt derav med en forbindelse V eller et salt derav.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene IV er de samme som eksemplifisert for forbindelsen I.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene V kan være et organisk syresalt (f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat,
maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc), et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc), eller lignende.
Nærværende reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel så
som vann, fosfatbuffer, aceton, kloroform, acetonitril, nitrobenzen, metylenklorid, etylenklorid, formamid, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, dietyleter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, fortrinnsvis sterkt polære oppløsningsmidler. Blant oppløsningsmidlene kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann. Når forbindelsen V er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base så som alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat, alkalimetallhydrogenkarbonat, en organisk base så sm trialkylamin og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning. Nærværende reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av et alkali-metallhalogenid (f.eks. natriumtiocyanat, kaliumtiocyanat, etc.) eller lignende.
Anionet Xe kan stamme fra en avspaltbar enhet Y og kan være et anion, som er omdannet derfra ved en konvensjonell metode.
Fremgangsmåte 4
Den omhandlede forbindelse Id eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse Ic eller et salt derav en elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen i RB.
Denne reaksjonen kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 2 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 2 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc).
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sine rammer
de tilfeller, hvor beskyttet amino i R<1>og/eller R<4>og/eller R<3>og/eller gruppen med formelen -O-R<2>(hvor R<2>er en hydroksybeskyttelsesgruppe eller cyklo(lavere)alkenyl), og/eller beskyttet karboksy(lavere)alkyl i R<2>omdannes til henholdsvis amino og/eller hydroksy og/eller karboksy(lavere)alkyl under denne reaksjon.
Fremgangsmåte 5
Den omhandlede forbindelse If eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse le eller et salt derav en elimineringsreaksjon av hydroksybeskyttelsesgruppen i Ri.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 2 nevnt ovenfor, og det henvises til den under fremgangsmåte 2 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base,
syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc).
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sine rammer
de tilfeller hvor beskyttet amini i R<1>og/eller R<4>og/eller R<5>og/eller beskyttet karboksy(lavere)alkyl i R<2>og/eller beskyttet karboksy i R<6>omdannes til henholdsvis amino og/eller karboksy-(lavere)alkyl og/eller karboksy under denne reaksjon.
Fremgangsmåte 6
Den omhandlede forbindelse Ih eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse lg eller et salt derav en elimineringsreaksjon av aminobeskyttelsesgruppen i R8.
Denne reaksjonen kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 2 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base,
syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur etc.).
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sine rammer
de tilfeller, hvor beskyttet amino i R<1>og/eller R<4>og/eller beskyttet karboksy i R<6>og/eller beskyttet karboksy(lavere)alkyl 1 R<2>og/eller gruppen med formelen -O-R<2>(hvor R<2>er en hydroksybeskyttelsesgruppe eller cyklo(lavere)alkenyl) omdannes til henholdsvis amino og/eller karboksy og/eller karboksy(lavere)alkyl og/eller hydroksy under denne reaksjon.
Fremgangsmåte 7
Den omhandlede forbindelse Ij eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse li eller et salt derav en elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen i R£.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 2 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 2 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc).
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sine rammer
de tilfeller hvor beskyttet amino i R<1>omdannes til amino under reaksjonene.
Fremgangsmåte 8
Forbindelsen Ik eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette ne forbindelse VI eller et salt derav med en forbindelse
VII.
Egnede salter av forbindelsen VI kan omfatte de for forbindelsen I eksemplifiserte salter.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom etylacetat, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dioksan, vann, eddiksyre, maursyre, etc. eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning .
Fremgangsmåte 9
Den omhandlede forbindelse I eller et salt derav kan fremstilles ved å redusere forbindelsen VIII eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen VIII kan være de samme som eksemplifisert for forbindelsen I.
Denne reduksjon kan utføres ved en konvensjonell metode, som
anvendes til omdannelse av
til -S-,
f.eks. ved anvendelse av fosfortriklorid, en kombinasjon av stannoklorid og acetylklorid, en kombinasjon av et alkalimetalljodid (f.eks. natriumjodid, etc.) og trihalogeneddiksyreanhydrid (f.eks. trifluoreddiksyreanhydrid, etc.) og lignende.
Nærværende reduksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som aceton, dioksan, acetonitril, N,N-dimetylformamid, benzen, heksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel,
som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaskjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
Anionet av forbindelsen I kan utskiftes med et annet anion
ved en konvensjonell metode som beskrevet i nedenstående eksempler.
Når forbindelsen I, som oppnås ved ovenstående fremgangsmåter, er i form av et salt, kan dette omdannes til den frie form ved en konvensjonell metode, f.eks. omsetning med en base eller ved å
bli ledet gjennom en ikke-ionisk adsorpsjonsresin, etc.
Noen av utgangsforbindelsene II og III, som anvendes i fremgangsmåte 1, alle de i fremgangsmåte 8 anvendte utgangs-
forbindelser VI oa ano ^ • .=
forbindelser vin er Vl"""*""" 9 ut3a„3s-»t9,»SS£orfcindelse k ' 1 Uk3'""- °* • hitti! ukjente
-iser Kan representeres ved fogende forker
i hvilke formlene
R1 , R2 , R3 , R4 , Rs , R6 , X° , n og Z hver har den ovenfor angitte betydning,
Ri og RB hver er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl,
lavere alkoksy, amino eller beskyttet amino, med det forbehold, at RI og RB ikke samtidig er hydrogen.
De hittil ukjente utgangsforbindelser Ila, Illa, VI og VIII kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse Ila
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse Illa
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse VI
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse VIII
i hvilke formlene
R1 , R2 , R3 , R4 , Ri , R5 , RB , R6 , Xe , Z og n hver har den ovenfor
angitte betydning,
RS er en hydroksybeskyttelsesgruppe, lavere alkyl, dihalogenert lavere alkyl, cyklo(lavere)alkenyl, tietanyl, karboksy(lavere) alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)alkyl,
R<7>er beskyttet amino,
R<8>er karboksy eller beskytte karboksy.
Ri er beskyttet karboksy, og
Yi og Y2hver er en fraspaltelig enhet.
Metode A-D til fremstilling av utgangsforbindelsene Ila, Illa, VI og VIII forklares nærmere i det følgende.
Metode A
Trinn 1
Den omhandlede forbindelse XI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse IX med en forbindelse X eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene IX ig XI kan være de samme, som er eksemplifiset for forbindelse I, og salter av forbindelsen X kan være syreaddisjonssaltet av forbindelsen I.
denne reaksjon kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 3 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 3 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc).
Den i dette trinn oppnådde forbindelse XI kan anvendes i neste trinn med eller uten isolering eller opprensning.
Anionet Xe kan være et anion, som er avledet fra en avspaltbar enhet Yi , eller kan være et anion, som er omdannet derfra ved en konvensjonell metode.
Trinn 2
Den omhandlede forbindelse XII kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse XI.
Egnede salter av forbindelsen XII kan være de samme, som er eksemplifisert for forbindelse I.
Nærværende reduksjon kan utføres ved en konvensjonell
fremgangsmåte, som anvendes til omdannelse av
til -S-,
f.eks. ved anvendelse av fosfortriklorid, en kombinasjon av stannoklorid og acetylklorid, en kombinasjon av et alkalimetalljodid (f.eks. natriumjodid, etc.) og trihalogeneddiksyreanhydrid (f.eks. trifluoreddiksyreanhydrid, etc.) og lignende.
Denne reduksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som aceton, dioksan, acetonitril, N,N-dimetylformamid, benzen, heksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, . etylacetat eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel,
som ikke påvirker reaksjoene ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjølign eller ved omgivelsestemperatur.
Trinn 3
Den omhandlede forbindelse Ila eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse XII en eliminerings-reaks jon av aminobeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsen Ila kan være de samme, som er
eksemplifisert for forbindelse I.
Denne reaksjon kan utføres på lignede måte som fremgangsmåte
2 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 2 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur etc).
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sine rammer det tilfelle, at beskyttet karboksy i R<6>omdannes til karboksy under denne reaksjon.
Metode B
Den omhandlede forbindelse Illa eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse XIII eller et salt derav med 3-cyklopenten-l-yloksyamin eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene Illa og XIII kan være de samme som eksemplifisert for forbindelse III.
Egnede salter av 3-cyklopenten-l-yloksyamin kan være syreaddisjonssaltet som eksemplifisert for forbindelse I.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav eller i et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelse gående fra avkjøling til oppvarmning.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en konvensjonell syre eller base som eksemplifisert under fremgangsmåte 2.
Metode C
Trinn 1
Den omhandlede forbindelse XV eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse XIV eller et salt derav med anilin eller et salt derav.
Egnede salter av anilin kan være syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelse I.
Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av en syre så som eddiksyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under oppvarmning.
Trinn 2
Den omhandlede forbindelse XVI eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse XV en reaksjon til innføring av en gruppe RS.
Egnede salter va forbindelsen XVI kan være et salt med en
base som eksemplifisert for forbindelse I.
En egnet reaksjon til innføring av gruppen RS kan omfatte en substitusjonsreakson med en forbindelse med formelen RS-Y3(hvor RS har den ovenfor angitte betydning, og Y3er en fraspaltelig enhet som eksemplifisert ovenfor) og lignende.
Denne substitusjonsreaksjon kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 3 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 3 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.).
Hvis RS, som skal innføres, er lavere alkyl, kan det til
denne innføringsreaksjon anvendes di(lavere)alkylsulfat (f.eks. dimetylsulfat, dietylsulfat, etc.), diazo(lavere)alkan (f.eks. diazometan, etc), trihalogen(lavere)alkan (f.eks. difluorklormetan, etc). Denne reaksjon kan utføres på konvensjonell måte.
Trinn 3
Den omhandlede forbindelse XVII eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse XVI' eller et salt derav en elimineringsreaksjon av karbonylbeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene XVI' og XVII kan være et salt med en base som eksemplifisert for forbindelse I.
Elimineringsreaksjonen i dette trinn kan være hydrolyse, og denne hydrolyse kan utføres på lignende måte som beskrevet under fremgangsmåte 2.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sine rammer
det tilfelle, at beskyttet karboksy i R<8>også omdannes til karboksy under denne reaksjon.
Trinn 4
Den omhandlede forbindelse XVIII eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse XVII' eller et satl derav en elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsen XVII' kan være et salt med en base som eksemplifisert for forbindelse I.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 2 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 2 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc).
Det kan til denne reaksjon også anvendes et sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylklorid, etc). Denne reaksjon kan utføres på konvensjonell måte. I dette tilfelle kan det i neste trinn samtidig forekomme halogenering. Dette tilfelle er omfattet innenfor rammene av oppfinnelsen.
Trinn 5
Den omhandlede forbindelse XIX eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse XVIII eller et salt derav en halogeneringsreaksjon.
Egnede salter av forbindelsen XIX kan være et salt med en base som eksemplifisert for forbindelse I.
Halogeneringsreaksjonen i dette trinn kan omfatte reaksjon med et sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylklorid, etc) og lignende.
Reaksjonen med et sulfurylhalogenid utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som eddiksyre, tetraklormetan, metylenklorid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser gående fra avkjølign til oppvarmning.
Trinn 6
Den omhandlede forbindelse VI eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse II eller et salt derav med en forbindelse XIX eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelsen
XIX kan være de samme, som er eksemplifisert for forbindelse III
i fremgangsmåte 1.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som fremgangsmåte 1 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 1 beskrevne reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base, syre, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.).
Metode D
Den omhandlede forbindelse VIII eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse XX eller et salt derav med en forbindelse V eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene VIII og XX kan være de samme, som er eksemplifisert for forbindelse I.
Denne reaksjon kan utføres på lignede måte som fremgangsmåte
3 nevnt ovenfor, og det henvises derfor til den under fremgangsmåte 3 nevnte reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. oppløsnings-middel, reaks jonstemperatur, etc).
Anionet X<9>kan være det, som er avledet fra en fraspaltelig enhet Y2, og kan være et anion, som er omdannet derfra ved en konvensjonell metode.
Forbindelsene I, Ib, Id, If, Ih, Ij, Ik, Ila, Illa, VI, XI, XII, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX og VIII, som er oppnådd ved ovenstående fremgangsmåter og metoder, kan isoleres og opprenses på konvensjonell måte så som pulverisering, omkrystallisasjon, kolonnekromatografi, gjennutfelling eller lignende.
Det skal bemerkes, at forbindelsene I-VI, VIII-XII og XVI-XX, Ia-In, Ila og Illa kan inneholde én eller flere stereoimsomerer på grunn av asymmetriske karbonatomer, og fremstilling av alle sådanne isomerer og en blanding derav ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.
Forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav er hittil ukjente og har stor antimikrobiell virkning, idet de inhiberer veksten av en lang rekke patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative mikroorganismer, og er nyttige som antimikrobielle midler.
Blant de omhandlede forbindelser I kan den forbindelse, som har den kraftigste antimikrobielle virkning, angis med følgende formel
hvor
R<2>er hydrogen, lavere alkyl, dihalogenert lavere alkyl,
cyklo(lavere)alkenyl eller tietanyl,
R<3>er lavere alkyl,
R<4>og Rs hver er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl,
lavere alkoksy eller amino,
og farmasøytisk akseptable salter derav, idet den mest foretrukne forbindelse kan angis med følgende formel
hvor
R<z>er dihalogenert lavere alkyl, og
R<3>er lavere alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav, eller den kan angis med følgende formel
hvor
R<2>er lavere alkyl eller dihalogenert lavere alkyl,R<3>er lavere alkyl,
R<4>er lavere alkyl, og
Rs er amino
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Til påvisning av de omhandlede forbindelser I's anvendelighet er det i det følgende anført testdata med hensyn til MIC (minimal hemmende konsentrasjon) for representative forbindelser I fremstilt ifølge oppfinnelsen
Testmetode
In vitro antibakteriell virkning ble bestemt ved den dobbelte agarplate-fortynningsmetode som beskrevet nedenfor.
Et podeøyefull av en kultur, som var dyrket natten over, av hver teststamme i Trypticase/soyabønnevæske (IO<6>levedyktige celler pr. ml) ble utstrøket på en hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende gradvis stigende konsentrasjoner av en representativ testforbindelse, og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som pg/ml efter inkubasjon ved 37°C i 20 timer.
Testforbindelser
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer; i det følgende betegnet forbindelse A).
73—[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-siomer; i det følgende betegnet forbindelse B).
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer; i det følgende betegnet forbindelse C).
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer; idet følgende betegnet som forbindelse D).
Testresultater
Til terapeutisk administrering anvendes de omhandlede forbindelser I og farmasøytisk akseptable salter derav iflge oppfinnelsen i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat, som inneholder forbindelsen som aktiv bestanddel i blanding med farmasøytisk akseptable bærere så som en organisk eller uorganisk, fas eller flytende eksipiens, som er egnet til oral, parenteral og ekstern administrering. De farmasøytiske preparater kan være i fast form eller flytende form så som oppløsning, suspensjon, sirup, emulsjon, limonade og lignende.
Det kan om nødvendig i disse preparater inkluderes hjelpe-stoffer, stabilisatorer, fuktemidler og andre almineligt anvendte additiver så som laktose, sitronsyre, vinsyre, stearingsyre, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, maisstivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør, etylenglykol og lignende.
Mens dosen av forbindelsen I kan variere alt efter og også avhenge av pasientens alder og tilstand, sykdommens art, arten av den forbindelse I, som skal anvendes, etc, kan det generelt til en pasient administreres mengder på mellom 1 mg og ca. 4000 mg eller enda mer pr. dag. En gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg av den omhandlede forbindelse I ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling av sykdommer, som skyldes infeksjon med patogene mikroorganismer.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående fremstillinger og eksempler.
Fremstilling 1
En blanding av 18,5 g benzhydryl 7B-tert.butoksykarbonylamino-3-jodmetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd og 37 ml N-metylpyrazol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Efter tilsetning av reaksjonsblandingen til 500 ml diisopropyleter ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter, hvilket ga 20,3 g benzhydryl 7|3-tert. butoksykarbonylamino-3- (2-metyl-l-pyrazolio) -metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksydjodid.
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3400, 1800, 1720, 1630 og 1500cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 6 (ppm)=l,45 (7H, s), 3,72, 4,05 (2H, ABq, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,32, 5,55 (2H, ABq, J=14Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,52 (1H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, t, J=3Hz), 7,00 (1H, s), 7,42 (10H, m), 8,33 (lH,d, J=3Hz), 8,53 (1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 2
Benzhydryl 7p-tert.butoksykarbonylamino-3-<2,5-dimetyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksydjodid ble fundet på lignende måte som beskrevet i fremstilling 1.
IR-spektrum (Nujol): nmaks=1795, 1715 og 1630cirn<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 6 (ppm)=l,43 (9H, s), 2,41
(3H, s), 3,58, 3,97 (2H,ABq, J=18Hz), 3,69 (3H, s), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (2H, bred s), 5,86 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,47 (1H,
d, J=8Hz), 6,71 (1H, d, J=3Hz), 6,93 (1H, s,), 7,15-7,60 (10H,
m), 8,15 (1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 3
En oppløsning av 20 g benzhydryl 7B-tert.butoksykarbonylamino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-l-okydjodid og 100 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved -35°C. 7,8 g fosfortriklorid-ble tilsatt, og ble omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til 600 ml vann.
Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann,
hvilket ga 15,4 benzhydryl 7(5-tert. butoksykarbonylamino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid.
IR-spektrum (Nujol): nmakS=3300, 1780, 1710 og 1500 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 1,48 (9H, s), 3,60
(2H, bred s), 3,87 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,53 (2H, bred,
s), 5,63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, t, J=3Hz), 6,97 (1H, s), 7,43 (10H, m), 7,92 (1H, d, J=8Hz), 8,45 (1H, d, J=3Hz), 8,55
(1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 4
Benzhydryl 7B-tert.butoksykarbonylamino-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid ble funnet på
lignende måte som beskrevet i fremstilling 3.
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3 300, 1780, 1710 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)=l,44 (9H, s), 2,44
(3H, s), 4'3,43 (2H, bred s), 3,71 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,48 (2H, bred s), 5,63 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,74 (1H, d,
J=3Hz), 6,94 (1H, s), 7,10-7,60 (10H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz),
8,30 (1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 5
Til en oppløsning av 22,3 g benzhydryl 73_tert.butoksy-karbonylamino-3- (2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylatjodid og 22 ml anisol i 66 ml metylenklorid settes under isavkjøling 44 ml trifluoreddiksyre. Efter 1 times omrøring av blandingen ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til 600 ml diisopropyleter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 16,83 g bis(trifluoreddiksyre)-salter av 7(J-amino-3- (2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cef em-4-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): nmaks=i770 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d.6) : 5 (ppm)= 3,50 (2H, bred s) , 4,11 (3H, s), 5,26 (2H, s), 5,60 (2H, bred s), 6,94 (1H, t, J=3Hz), 8,48 (1H, d, J=3Hz), 8,62 (1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 6
Bis(trifluoreddiksyre)salter av 7B-amino-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat ble funnet på lignende måte som beskrevet i fremstilling 5.
IR-spektrum (Nujol): nraaks=i775, 1670 og 1620 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 6 (ppm)= 2,49 (3H, s), 3,49 (2H, bred s), 3,92 (3H, s), 5,28 (2H, bred s), 5,58 (2H, bred s), 6,79 (1H, d, J=3Hz), 8,38 (1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 7
Til en oppløsning av 1,46 g natriumjodid i 5 ml aceton settes ved omgivelsestemperatur 5 g benzhydrol 7p-tert.butoksy-karbonylamino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter, og ble tilsatt 5 ml N-metylpyrazol. Den reulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 24 timer og hellet i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran, 25 ml etylacetat og 25 ml vann. Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga 6,46 g benzhydryl 73_tert.butoksykarbonylamino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylatjodid, hvis fysiske data var identisk med dataene for den ifølge fremstilling 3 fremstillede forbindelse.
Fremstilling 8
Benzhydryl 73-tert.butoksykarbonylamino-3-(2-metyl-l-pyrazolio) -metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1780, 1720 og 1620 cm-<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 3,45 (2H, bred s), 3,88 (3H, s), 512 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, bred s), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,83 (1H, t, J=3Hz), 6,94 (1H, s), 7,12-7,66 (14H, m), 8,37 (1H, d, J=3Hz), 8,43 (1H, d, J=3Hz), 8,81 (1H, s),.
Fremstilling 9
Til en oppløsning av 1 g benzhydryl 7B-tert.butoksykarbonyl-amino-3- (2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid i 20 ml tetrahydrofuran og 3 ml etanol ble det ved omgivelsestemperatur satt 0,14 ml konsentrert saltsyre. Efter 1 times omrøring ved samme temperatur ble blandingen hellet i 20 ml tetrahydrofuran. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,65 g av saltsyresaltet av benzhydryl 73-tert .butoksykarbonylamino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid.
IR-spektrum (Nujol): nn,ak3 = 1785 og 1720 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 6 (ppm)= 3,47 og 3,83 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,39 (1H, d, J=5Hz), 5,66 (2H, bred s), 6,87 (1H, t, J=3Hz), 6,96 (1H, s), 7,10-7,57 (10H, m), 8,65 (2H, d, J=3Hz).
Fremstilling 10
En blanding av 7 g benzhydryl 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-jodmetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (syn-isomer) og 17,5 ml N-metylpyrazol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 500 ml etylacetat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat og diisopropyleter, hvilket ga 5,4 g benzhydryl 73-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksydjodid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n«ka= 3300, 1800, 1720, 1670 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 2,15 (2H, m), 2,33 (2H, m), 3,53, 3,80 (2H, ABq, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (3H, m), 6,10 (2H, m), 6,90 (1H, t, J=2Hz), 7,00
(1H, s), 7,10-7,60 (10H, m), 7,48 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=2Hz), 8,54 (1H, s) 8,54 (1H, m), 9,15 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 11
Til en oppløsning av 15,3 g 3-cyklopenten-l-ol, 29,7 g N-hydroksy-ftalimid og 47,7 g trifenylfosfin i 250 ml tetrahydrfuran settes 31,7 g dietylazodikarboksylat ved 40-50°C. Efter 2 timers omrøring ved 45° C ble reaksjonsblandingen hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble suksessivt vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble avdampet i vakuum, og den resterende olje ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel. Detønskede produkt ble eluert med 15% etylacetat i n-heksan, hvilket ga 25,6 g N-(3-cyklopenten-1-yloksy)ftalimid.
IR-spektrum (Nujol): nmeks = 1790 og 1730 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 2,6-2,9 (4H, m);
5,30 (1H, m), 5,80 (2H, s), 7,85 (4H, m).
Fremstilling 12
En blanding av 5,0 g N-(3-cyklopenten-l-yloksy)ftalamid og 1,32 g hydrazinhydrat, 10 ml metanol og 50 ml metylenklorid ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Bunnfallet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med vann. Den fraskilte organiske fase ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet settes 3,50 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)glyoksylsyre,
3,5 ml pyridin, 35 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times omrøring ved omgivelsestemperatur ble blandingen hellet i 100 ml vann og innstillet på pH 8,0 med en 5% vandig oppløsning
av natriumhydrogenkarbonat. Den vandige fase ble vasket to ganger med etylacetat, surnet til pH 2,0 med 10% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 4,65 g 2-(3-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 160-161°C.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3200, 1720 og 1545 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 6 (ppm)= 2,4-2,8 (4H, m), 5,0 (1H, m), 5,77 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,57 (1H, s), 12,5 (bred s).
Fremstilling 13
En blanding av 2,4 g 2-(2-tritylaminotiazol-4~yl)-2-difluor-metoksy-iminoeddiksyre (syn-isomer) og 1,29 g diisopropyletylamin i 35 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølet til -30°C, og 1,15 g mesylklorid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved - 20°C til -30°C i 30 minutter til dannelse av en aktivert syreopp-løsning. Samtidig ble en blanding av 2,18 g benzhydryl 7B-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat og 5,25 g N-trimetylsilylacetamid i 20 ml metyelnklorid omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur til dannelse av en klar oppløsning, hvorefter den ble avkjølt til - 20°C. Til denne oppløsning settes den ovenfor fundne aktiverte syreoppløsning i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -15°C til -10°C, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket tre ganger med vann, tørret over magnesium-sulf at og inndampet under redusert trykk. Residuet ble triturert i diisopropyleter, hvilket ga 4,64 g benzhydryl 7B-[2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 1780, 1720, 1670, 1590 og 1520 cm"<1>.
Fremstilling 14
En blanding av 38,86 ml eddiksyreanhydrid og 15,54 maursyre ble omrørt ved 45°C i 45 minutterl Til denne blanding settes 10 g 5-amino-l-metylpyrazol under isavkjøling, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Den resulterende blanding ble hellet i en blanding av vann og etylacetat, og den resulterende oppløsning ble innstillet på pH 8 med kaliumkarbonat. Den organiske fase ble skilt fra, og den vandige fase ble ekstrahert seks ganger med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 12,88 g 5-formamido-l-metylpyrazol, smeltepunkt 71-73°C.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 3200, 1705 og 1590 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 3,69 og 3,74 (3H, hver s), 6,04 og 6,23 (1H, hver d, J=3Hz), 7,34 (1H, s), 8,21
(1H, s) .
Fremstilling 15
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 14:
1) 4-formamido-l-metylpyrazol, smeltepunkt 44-45°C.
IR-spektrum (Nujol): nmak3= 3250, 1665 og 1585 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 3,83 (3H, s), 7,33 (1H, s), 7,83 (1H, s) , 8,17 (1H, s) .
2) 5-formamido-1,4-dimetylpyrazol.
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3200, 1665 og 1585 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 6 (ppm)= 1,90 og 1,98 (3H, hver s), 3,64 og 3,72 (3H, hver s), 7,29 og 7,31 (1H, hver s), 8,10 (1H, bred s), 8,33 og 9,03 (1H, hver s).
Fremstilling 16
Til en blanding av 15 g Benzhydryl 73-tert.butoksykarbonyl-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat og 4,37 g natriumjodid i 15 ml aceton settes 15 g 5-formamido-l-metylpyrazol ved omgivelsestemperatur. Efter 40 timers omrøring ved samme temperatur ble blandingen hellet i en blanding av vann og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra og vasket med vann og vandig natriumkloridoppløsning og tørret magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga 20,95 g benzhydryl 73-tert.-butoksykarbonylamino-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1780, 1710 og 1580 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 1,40 (9H, s), 3,41 (2H, bred s), 3,65 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, bred s) , 5,57 (1H, dd, J=8Hzog 5Hz) , 6,88 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,10-7,48 (10H, m), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, d, J=3Hz),
8,45 (1H, s).
Fremstilling 17
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 16: 1) Benzhydryl 73_tert.butoksykarbonylamino-3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1785, 1720 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)=l,39 (9H, s), ,3,42 (2H, bred s), 3,77 (3H, s), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (2H, bred s), 5,60 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 6,89 (1H, s), 7,18-7,52 (10H,
m), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,57 (1H, s). 2) Benzhydryl 73-tert.butoksykarbonylamino-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1780 og 1705 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 6 (ppm)= 1,42 (9H, s), 1,98
(3H, s), 3,45 (2H, bred s), 3,63 (3H, s), 5,19 (1H, d,
J=5Hz), 5,40 (2H, bred s), 5,61 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 6,95 (1H, s), 7,21-7,58 (10H, m), 8,00 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, s) .
Fremstilling 18
Til en oppløsning av 20,9 benzhydryl 73-tert.butoksykarbonyl-amino-3- (3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4--karboksylatjodid og 20 ml anisol i 40 ml metylenklorid settes dråpevis under isavkjøling 40 ml trifluoreddiksyre. Efter omrøring i 1,5 time ved omgivelsestemperatur ble blandingen hellet i en blanding av 300 ml diisopropyleter og 300 ml etylacetat. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket
ga 16,20 bis(trifluoreddiksyre)salter av 73_amino-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): nn.aks= 3350, 1770 og 1660 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 3,45 (2H, s), 3,87
(3H, s) , 5,18 (2H, s) , 5,47 (2H,vs), 6,95 (1H, d, J=3Hz), 8,33
(1H, d, J=3Hz), 8,47 (1H, s).
Fremstilling 19
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 18: 1) Bis(trifluoreddiksyre)salter av 73-amino-3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3400, 1780, 1660 og 1605 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d.6) : 6 (ppm)= 3,51 (2H, bred s) ,
4,06 (3H, s), 5,23 (2H, s), 5,55 (2H, bred s), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, s). 2) Bis(trifluoreddiksyre)salter av 73-amino-(3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 2,01 (3H, s), 3,48
(2H, bred s), 3,83 (3H, s), 5,24 (2H, s), 5,50 (2H, bred s), 8,26 (1H, s), 8,41 (1H, s).
Fremstilling 20
4,09 g konsentrert saltsyre ble satt til en oppløsning av
27 g benzhydryl 73-tert.butoksykarbonylamino-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid i 108 ml maursyre og ble omrørt i 2,5 time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av 720 ml acetone og 1440 ml etylacetat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og suksessivt vasket med etylacetat, hvilket ga 15,3 g 73~amino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydrokiorid-hydrojodid.
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3350, 3100, 1780, 1710 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 6 (ppm)= 3,42 og 3,56 (2H, ABq,
J=18Hz), 4,10 (3H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,22 (1H, d,
J=5Hz), 5,27 og 5,52 (2H, ABq, J=14Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 8,23 (2H, d, J=3Hz).
Fremstilling 21
En blanding av 10 g 73-amino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid-hydrojodid i 70 ml vann og 130 ml aceton ble omrørt ved 0-5°C i 1,5 time. Det bunnfall som ble utkrystallisert fra oppløsningen, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en blanding av 24 ml aceton og 6 ml vann og derefter med aceton, hvilket ga 6,6 g 73-amino-(3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid-tetrahydrat.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3350, 3100, 1800, 1780 (skulder),
1600 og 1510 cm-1 .
NMR-spektrum (DzO): 5 (ppm)= 3,33 og 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, J=5Hz), ,532 og 5,53 (2H, ABq, J=14Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 8,23 (2H, d, J=3Hz).
Fremstilling 22
0,353 ml konsentrert saltsyre ble satt til en blanding av 0,565 g av bis(trifluoreddiksyre)saltet av 73~amino-3-(3formamido-2- metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat i 3 ml tetrahydrofuran og 3 ml metanol ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved samme temperatur i 12 timer ble blandingen dråpevis satt til 100 ml etylacetat. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 292 mg 73~amino-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)=3,31 og 3,56 (2H,
ABq, J=18Hz), 3,67 (3H, s), 5,20 (2H, bred s), 5,29 (2H, bred s), 5,87 (1H, d, J=3Hz), 8,12 (1H, d, J=3Hz).
Fremstilling 23
En oppløsning av 130 g tert.butyl 2-hydroksyimini-3-oksobutyat, 76 ml anilin og 14 ml eddiksyre i 1,2 1 benzen ble tilbakeløpskjølt i en Dean Startk vannseparator i 5 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og vasket med 5& vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann. Efter tørring over magnesiumsulfat ble det organiske oppløsningsmiddel avdampet i vakuum. Residuet ble triturert med en blanding av 300 ml n-heksan og 100 ml diisopropyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med n-heksan. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med n-heksan, hvilket ga 71,2 g tert.butyl 2-hydroksyimino-3- fenyliminobutyrat.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3380, 1722 og 1625 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm) = 1,50 (9H, s), 2,12 (3H, s), 6,5-7,3 (5H, m).
Fremstilling 24
Etyl 2-hydroksyimino-3-fenyliminobutyrat ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 23.
IR-spektrum (film): ftmaks= 3550, 1735, 1639 og 1598 cm-<1>.
Fremstilling 25
Til en oppløsning av 2,0 g tert.butyl 2-hydroksyimino-3-fenylimino-butyrat i en blanding av 50 ml 1,4-dioksan og 10 ml etanol ble det boblet difluorklormetan under isavkjøling og omrøring inntil oppløsningen var mettet med gassen. Til blandingen ble det dråpevis satt 19 ml 4N natriumhydroksydoppløsning ved 15°C under forsiktig tilbobling av difluorklormetan. Efter tilsetningen ble blandingen omrørt under samme betingelser i 2 timer. Den resulterende blanding ble nøytralisert til pH 7,0 med 6N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble vasket tre ganger med 5% vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 2,03 g av en olje. Den resterende olje ble underkastet kolonnekromatografi på 20 g silikagel og eluert med en blanding av n-heksan og dietyleter (15:1), hvilket ga 0,80 g tert.butyl 2-difluormetoksyimino-3-fenyliminobutyrat.
IR-spektrum (film): nmaks= 1740, 1639 og 1598 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 1,50 (9H, s), 2,10 (3H, s), 6,60 (1H, t, J=72Hz), 6,7-7,3 (5H, m).
Fremstilling 26
Etyl 2-difluormetoksyimino-3-fenyliminobutyrat ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 25.
IR-spektrum (film): nmaks = 1755, 1640 og 1598 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 1,35 (3H, t, J=7Hz), 2,08 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 6,62 (1H, t, J=72Hz), 6,6-7,5 (5H, m) .
Fremstilling 27
1) Til en oppløsninga av 0,76 g tert.butyl 2-difluormetoksyimino-3-fenyliminobutyrat i 3,8 ml tetrahydrofuran ble det under isavkjøling satt 3,64 ml IN saltsyre. Efter 1,5 timers omrøring ved 20°C ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble vasket tre ganger med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsetrert under redusert trykk, hvilket ga 0,55 g tert.butyl 2-difluormetoksyimino-3-oksobutyrat.
IR-spektrum (film): nmaks = 1750 og 1715 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 6 (ppm)=l,40 (9H, s), 2,39 (3H, s), 6,57
(1H, t, J=72Hz).
2) til en oppløsning av 5,0 g tert.butyl 2-difluormetoksyimino-3-okso-butyrat i 5 ml eddiksyre ble det satt 8,5 ml sulfurylklorid. Blandingen ble omrørt ved 60-63°C i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga 4,5 g 4-klor-2-difluormetoksy-imino-3-oksosmørsyre som en glassaktig masse.
IR-spektrum (film): Smaks= 1710-1750 (bred) cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 4,62 (2H, s), 6,73 (1H, t, J=72Hz).
Fremstilling 28
Etyl 2-dilfuormetoksyimino-3-oksobutyrat ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 27 1).
IR-spektrum (film): nmaks= 1755 og 1715 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCls): 5 (ppm)= 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,43 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,65 (1H, t, J=72Hz).
Fremstilling 29
Til en oppløsningav 9,4 g tert.butyl 2-difluormetoksyimino-3-oksobutyrat i 9,4 ml eddiksyre ble under isavkjøling satt 2,55 ml sulfurylklorid. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Den resterende olje ble oppløst i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert av diisopropyleter, hvilket ga 4,73 (Z)-2-difluormetoksyimino-3-oksosmøresyre, smeltepunkt 118-120°C.
IR-spektrum (Nujol): nmak3= 2660, 1730 og 1710 cm"<1.>
NMR-spektrum (CDC13+ dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 2,45 (3H,
s) , 6,42 (1H, t, J=70,4Hz) .
Fremstilling 30
Til en oppløsning av 1,0 g tert.butyl 2-hydroksyimino-3-fenylimino-butyrat i 10 ml aceton settes 0,63 g kaliumkarbonat og 0,43 ml dimetylsulfat under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Den resulterende suspensjon ble hellet i isvann og ekstrahert med diisopropyleter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Den resterende olje ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 0,68 g tert.butyl 2-metoksyimino-3-fenyliminobutyrat.
IR-spektrum (film): rima ks =1735, 1632 og 1592 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 6 (ppm)= 1,54 (9H, s), 2,00 (3H, s), 4,01
(3H, s), 6,7-6,9 (2H, m) , 7,0-7,5 (3H, m) .
Eksempel 1
Et Vilsmeier-reagens ble fremstilt av 0,36 ml N,N-dimetyl-formamid og 0,42 ml fosforylklorid på vanlig måte. Vilsmeier-reagenset ble suspendert i 7,5 ml etylacetat, og 0,88 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) ble tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter til dannelse av en aktivert syreoppløsning. En oppløsning av 2 g bis(trifluoreddiksyre)salter av 73~amino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 3,79 ml N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid i 20 ml tetrahydrofuran ble satt til ovennevnte aktiverte syreoppløsning ved -30°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C til -10°C i 30 minutter.
Blandingen ble dråpevis satt til 300 ml dietyleter, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 2,25 g av trifluoreddiksyresaltet av 73-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn isomer).
IR-spektrum (film): nmaks= 1785 og 1675 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 3,42 (2H, bred s), 3,89 (3H, s), 4,10 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,56 (2H, bred s), 5,89 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,93 (1H, t, J=3Hz), 7,41 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=3Hz), 8,52 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=3Hz), 9,70 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 2
0,61 ml metansulfonylklorid ble satt til en oppløsning av 0,99 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tietanyloksyimino)eddiksyre (syn-isomer) og 1,33 ml N,N-diisopropyl-N-etylamin i 20 ml N,N-dimetylformamid ved -55°C til -50°C, og blandingen ble omrørt i 10 minutter til dannelse av en aktivert syreoppløsning. Til en oppløsning av 2 g bis(trifluoreddiksyre)salter av 73-amino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 3,79 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid i 20 ml tetrahydrofuran ble under isavkjøling satt til ovennevnte aktiverte syreoppløsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble hellet i dietyleter, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble suspendert i 20 ml vann, og suspensjonen ble innstilt på pH5 med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og underkastet kolonnekromatografi på en makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" (varemerke, forhandles av Mitsubishi Chemical Industries) under eluering med en 10% vandig oppløsning av isopropylalkohol. De fraksjoner, som inneholdt denønskede forbindelse, ble oppsamlet, inndampet i vakuum for å fjerne isopropylalkohol og lyofilisert, hvilket ga 0,5 g 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tietanyloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1770, 1660 og 1605 er1.
NMR-spektrum (DzO): 5 (ppm)= 3,2-3,8 (4H, m), 3,22, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (3H, s), 5,10-5,32 (1H, m), 5,20, 5,54 (2H, ABq, J=15Hz), 5,34 (1H, d, J=5Hz), 5,89 (1H, d, J=5Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 7,03 (1H, s), 8,16-8,23 (2H, m).
Eksempel 3
Trifluoreddiksyresalt av 73-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksymiminoacetamido]-3-(2-metyl-2-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3400, 1770 og 1650 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 1,28 (6H, d, J=6Hz), 3,28, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 3,50 (1H, m), 4,13 (3H, s), 5,17
(1H, d, J=5Hz), 5,45, 5,72, (2H, ABq, J=15Hz), 5,78 (1H, dd,
J=5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, t, J=3Hz), 7,40 (1H, s), 8,52 (2H, m),
9,62 (lH,d, J=8Hz).
Eksempel 4
Trifluoreddiksyresalt av 7B-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3350, 1770 og 1670 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 1,80-2,40 (4H, m), 2,48 (3H, s), 3,37 (2H, bred s), 3,90 (3H, s), 5,18 (1H, d,
J=5Hz), 5,30 (1H, m), 5,50 (2H, bred s), 5,80-6,22 (2H, rn), 5,82 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,77 (1H, d, J=3Hz), 7,35 (1H, s), 8,32
(1H, d, J=3Hz), 8,48 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 5
Trifluoreddiksyresalt av 73-[2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmakS = 3300, 3150, 1775 og 1675 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)=1,50-1,93 (6H, m),
3,40 (2H, bred s), 3,50 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,20 (1H, d,
J=5Hz), 5,25 (1H, m), 5,53 (2H, bred s), 5,78 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 6,74'5 (1H, d, J=2Hz), 7,15-7,60 (16H, m), 8,43 (1H, d, J=2Hz), 8,56 (1H, d, J=2Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 6
Trifluoreddiksyreslat av 73-[2-difluormetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido<1->3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n.as= 1780 og 1660 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6) : 5 (ppm)=2,43 (3H, s) , 3,30-3,61 (2H, m), 3,84 (3H, s), 5,13 (2H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, bred s), 5,70 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,60-7,35 (18H, m), 8,27 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz) .
Eksempel 7
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3400, 1770, 1660, 1600 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)=3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,10 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, t, J=72Hz), 7,20 (1H, s), 8,17 (2H, m).
Eksempel 8
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nB,ak3 = 3300, 1770, 1650, 1610 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (DaO-NaHCOa): 5 (ppm)= 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,30, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,12 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,15-5,60 (3H, m), 5,80-6,30 (3, m), 6,80 (1H, t, J=2Hz), 7,00
(1H, s), 8,23 (2H, m).
Eksempel 9
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n.aks= 1775, 1660 og 1600 er1.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,21 og 3,53 (2H, ABq, J=17Hz), 4,01 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,52 (2H, ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), ,680 (1H, t, J=3Hz), ,699 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=3Hz), 8,24 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 10
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1660, 1610 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 6 (ppm)=.l,27 (6H, d, J=6Hz), 3,22, 3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 3,80 (1H, m), 4,12 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 6,98 (1H, s), 8,23 (2H, m).
Eksempel 11
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nrnaka= 3300, 1775, 1680 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,40-1,95 (6H, m), 3,28, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,53-3,82 (2H, m), 4,09 (3H, s), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,26, 5,48 (2H, ABq, J=15Hz), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, t, J=2Hz), 6,99 (1H, s), 8,16 (2H, bred s). Eksempel 12 73 - [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2 - (2-cyklopenteri-l-yloksyimino) - acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1660 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,83-2,58 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,12, 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,17, 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,80-6,27 (2H, m), 6,58 (1H, d, J=3Hz), 6,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 13
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3320, 1775, 1660, 1620 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,20, 3,51 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, t, J=2Hz), 6,94 (1H, s), 8,18 (2H, d, J=2Hz) .
Eksempel 14
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): ria a k s =3300, 1770, 1670 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 2,43 (3H, s), 3,13, 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,18, 5,43 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,56 (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1H, t, J=78Hz), 7,18 (1H, s), 8,14 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 15
73- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):fimaks=3250, 3100, 1770, 1662 og 1608 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHCO3): 5 (ppm)= 2,65 (4H, m), 3,14, 3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 5,0 (1H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,21, 5,47 (2H, ABq, J=16Hz), 5,68 (sH, s), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,13 (2H, m).
Eksempel 16
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3260, 1765, 1660 og 1605 cm-<1>.
NMR-spektrum (D2O): 5 (ppm)= 1,87-2,52 (4H, m), 3,27, 3,47 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, m), 5,39 (2H, bred s), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,82-6,23 (2H, m), 6,90 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Eksempel 17
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3200, 1765, 1660 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (DaO): 6 (ppm)= 3,18, 3,49 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,20 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, s), 8,18 (2H, s).
Eksempel 18
Svovelsyresalt av 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) -acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,33 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15 (3H, s), 5,20 (lH,d, J=5,47 (2H, bred s), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz), 7,40 (1H, s), 8,20-8,35
(2H, m).
Eksempel 19
Til en oppløsning av 2,2 g av trifluoreddiksyresaltet av 7B-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefe-4-karboksylat (syn-isomer) i 11 ml metanol settes 0,78 ml konsentrert saltsyre ved stuetemperatur,
og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 300 ml dietyleter, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i 20 ml vann, og oppløsningen ble innstilt på pH 5 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" og eluert med en 15% vandig oppløsning av isopropylalkohol. De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse,
ble oppsamlet og inndampet i vakuum.for å fjerne isopropylalkohol. Oppløsningen ble lyofilisert, hvilket ga 0,78 g 7B-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1775, 1660 og 1600 cm-<1.>
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,21 og 3,53 (2H, ABq, J=17Hz), 4,01 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,52 (2H,
ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 680 (1H, t, J=3Hz), 6,99 (1H,
s), 8,22 (1H, d, J=3Hz), 8,24 (1H, d, J=3Hz).
Følgende forbindelser (eksempel 20-28) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 19.
Eksempel 20
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1650, 1610 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (Dz0-NaHC03): 5 (ppm)= 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,30, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,12 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,15-5,60 (3H, m), 5,80-6,30 (3H, m), 6,80 (1H, t, J=2Hz), 7,00 (1H, s) , 8,23 (2H, m) .
Eksempel 21
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3400, 1770, 1660, 1600 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,10
(3H, s),.5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, t, J=72Hz), 7,20 (1H, s), 8,17 (2H, m).
Eksempel 22
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1660, 1610 og 1530 enn<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHCOs): 5 (ppm)= 1,27 (6H, d, J=6Hz), 3,22, 3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 3,80 (1H, m), 4,12 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), ,698 (1H, s), 8,23 (2H, m).
Eksempel 23
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1775, 1680 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (DzO): 5 (ppm)= 1,40-19,5 (6H, m), 3,28, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,53-3,82 (2H, m), 4,09 (3H, s), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,26, 5,48 (2H, ABq, J=15Hz), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d, J=5Hz), ,673 (1H, t, J=2Hz), 6,99 (1H, s), 8,16 (2H, bred s).
Eksempel 24
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1660 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,83-2,58 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,12, 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,17, 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,80-6,27 (2H, m), 6,58 (1H, d, J=3Hz), 6,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 25
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tietanyloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nn.aks= 1770, 1660 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (D2O): 5 (ppm)= 3,2-3,8 (4H, m), 3,22, 3,63, (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (3H, s), 5,10-5,32 (1H, m), 5,20, 5,54 (2H, ABq, J=15Hz), 5,34 (1H, d, J=5Hz), 5,89 (1H, d, J=5Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 7,03 (1H, s), 8,26-8,23 (2H, m).
Eksempel 26
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3260, 1765, 1660 og 1605 er1 .
NMR-spektrum (D2O): 5 (ppm)= 1,87-2,52 (4H, m), 3,27, 3,47 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, m), 5,39 (2H, bred s), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,82-6,23 (2H, m) 6,90 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Eksempel 27
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(4-hydroksy-metyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n0aks= 3200, 1765, 166C og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,18, 3,49 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,20, 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, s), 8,18 (2H, s).
Eksempel 28
Svovelsyresalt av 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluor-metoksyimino) -acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NMR-spektrum (DN2o): 5 (ppm)= 3,33 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, bred s), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz), 7,40 (1H, s), 8,20-8,35 (2H, m).
Eksempel 29
Til en oppløsning av 25,9 g av trifluoreddiksyresaltet av 7B-[2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 25 ml anisol og 75 ml metylenklorid settes 50 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling og under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble blandingen hellet i 3500 ml diisopropyleter.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter, og det fundne faste stoff ble oppløst i 700 ml vann. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs adsorpsjonsresin. "Diaion HP-20" og eluert med en 30% vandig oppløsning av metanol. De fraksjoner, som inneholdt denønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 3,90 g 73~ [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmak3 = 3320, 1775, 1660, 1620 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,20, 2,51 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, t, J=2Hz), 6,94 (1H, s), 8,18 (2H, d, J=2Hz) .
Eksempel 30
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble fremstilt ut fra trifluoreddiksyresaltet av 7B-[2-difluormetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 29.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1670 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 2,43 (3H, s), 3,13, 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,18, 5,43 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,56, (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1H, t, J=78Hz), 7,18 (1H, s), 8,14 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 31
2,0 g 2-(3-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer) i 20 ml tetrahydrofuran ble aktivert med et Vilsmeier-reagens fremstilt ut fra 0,66 ml N,N-dimetyl-formamid og 0,72 ml fosforoksyklorid. Til en oppløsning av 3,70 g bis(trifluoreddiksyre)salter av 7p-3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 18,6 g N-mono(trimetylsilyl)acetamid i 37 ml tetrahydrofuran settes den ovenfor fundne aktiverte syreoppløsning under isavkjøling. Efter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av 200 ml etylacetat og 200 ml diisopropyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved dekantering. Den resterende glassaktige masse ble vasket med etylacetat ved dekantering og derpå oppløst i 40 ml metanol. 8,2 ml konsentrert saltsyre ble satt til opp-løsningen, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 80 ml vann. Opp-løsningen ble vasket 2 ganger med etylacetat og innstilt på
pH 2,0 med fortynnet saltsyre. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20", vasket med vann og eluert med en blanding av 40% vandig metanol. De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 1,12 g 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3250, 3100, 1770, 1662 og 1608 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 5 (ppm)= 2,65 (4H, m), 3,14, 3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 5,0 (1H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,21, 5,47 (2H, ABq, J=16Hz), 5,68 (2H, s), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,13 (2H, m).
Eksempel 32
En blanding av 2 g 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluor-metoksyimino) acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer), 0,67 g N-metylpyrazol, 4,2 g natriumjodid, 0,7 ml vann og 2,1 acetonitril ble omrørt ved 63-65°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 130 ml vann og innstilt på pH 2,0 med 10% saltsyre. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på 100 ml makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" og eluert med en 30% vandig oppløsning av metanol. De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 0,15 g 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3400, 1770, 1660, 1600 og 1530 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm)= 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,10 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, t, J=72Hz), 7,20 (1H, s), 8,17 (2H, m).
Følgende forbindelser (eksempel 33-44) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 33
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1650, 1610 og 1530 cm"<1>
NMR-spektrum (Dz0-NaHC03): 5 (ppm)= 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,30, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,12 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,15-5,60 (3H, m), 5,80-6,30 (3H, m), 6,80 (1H, t, J=2Hz), 7,00 (1H, s), 8,23 (2H, m).
Eksempel 34
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmak9= 1775, 1660 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,21 og 3,53 (2H, ABq, J=17Hz), 4,01 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,52 (2H, ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 6,99 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=3Hz), 8,24 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 35
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tietanyloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1770, 1660 og 1605 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,2-3,8 (4H, m), 3,22, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (3H, s), 5,10-5,32 (1H, m), 5,20, 5,54 (2H, ABq, J=15Hz), 5,34 (1H, d, J=5Hz), 5,89 (1H, d, J=5Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 7,03 (1H, s), 8,16-8,23 (2H, m).
Eksempel 36
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1660, 1610 og 1630 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 5 (ppm)= 1,27 (6H, d, J=6Hz), 3,22, 3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 3,80 (1H, m), 4,12 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 6,98 (1H, s), 8,23 (2H, m).
Eksempel 37
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1775, 1680 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,40-1,95 (6H, m), 3,28, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,53-3,82 (2H, m), 4,09 (3H, s), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,26, 5,48 (2H, ABq, J=15Hz), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, t, J=2Hz), 6,99 (1H, s), 8,16 (2H, bred s).
Eksempel 38
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): næaks = 3300, 1770, 1660 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,83-2,58 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,12, 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,17, 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,80-6,27 (2H, m), 6,58 (1H, d, J=3Hz), 6,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 39
73-[2-(2-aminotiaz61-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3320, 1775, 1660, 1620 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)=3,20, 3,51 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, t, J=2Hz), 6,94 (1H, s), 8,18 (2H, d, J=2Hz).
Eksempel 40
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1770, 1670 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm)= 2,43 (3H, s), 3,13, 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,18, 5,43, (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H,
d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,56 (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1H, t, J=78Hz), 7,18 (1H, s), 8,14, (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 41
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3250, 3100, 1770, 1662 og 1608 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 5 (ppm)= 2,65 (4H, m), 3,14, 3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 5,0 (1H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz),
5,21, 5,47 (2H, ABq, J=16Hz), 5,68 (2H, s), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,13 (2H, m).
Eksempel 42
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3260, 1765, 1660 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,87-2,52 (4H, m), 3,27, 3,47 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz),
5,30 (1H, m), 5,39 (2H, bred s), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,82-6,23
(2H, m), 6,90 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Eksempel 43
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3200, 1765, 1660 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,18, 3,49 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07
(3H, s), 4,56 (2H, s), 5,20, 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, s), 8,18 (2H, s).
Eksempel 44
Svovelsyresalt av 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino )-acetamido-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,33, 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15
(3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, bred s), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz), 7,40 (1H, s), 820-8,35 (2H, m) .
Eksempel 45
Til en oppløsning av 3,6 benzhydryl 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopenten-l-yloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat-klorid (syn-isomer), 3,6 ml anisol og 15 ml metylenklorid settes 7,2 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling og under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble blandingen hellet i 500 ml diisopropyleter.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter, og det faste stoff ble oppløst i 100 ml vann. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" og eluert med en 30% vandig oppløsning av metanol. De fraksjoner som inneholdt denønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 1,05 g 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksy-imino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1650, 1610 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 5 (ppm)= 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,30, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,12 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,15-5,60 (3H, m), 5,80-6,30 (3H, m), 6,80 (1H, t, J=2Hz), 7,00 (1H, s), 8,23 (2H, m).
De følgende forbindelser (eksempel 46-55) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 45.
Eksempel 46
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmak3= 3400, 1770, 1660, 1600 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D2O): 5 (ppm)= 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,10 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, t, J=72Hz), 7,20 (1H, s), 8,17 (2H, m).
Eksempel 47
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1775, 1660 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (D2O): 6 (ppm)= 3,21 og 3,53 (2H, ABq, J=17Hz), 4,01 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,52 (2H, ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 6,99 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=3Hz), 8,24 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 48
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tietanyloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1770, 1660 og 1605 cm-<1.>
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm)= 3,2-3,8 (4H, m), 3,22, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (3H, s), 5,10-5,32 (1H, m), 5,20, 5,54 (2H, ABq, J=15Hz), 5,34 (1H, d, J=5Hz), 5,89 (1H, d, J=5Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 7,03 (1H, s), 8,16-8,23 (2H, m).
Eksempel 49
73-C 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1660, 1610 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 5 (ppm)= 1,27 (6H, d, J=6Hz), 3,22, 3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 3,80 (1H, m), 4,12 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 6,98 (1H, s), 8,23 (2H, m).
Eksempel 50
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1775, 1680 og 1620 cm-<1.>
NMR-spektrum (D2O): 5 (ppm)= 1,40-1,95 (6H, m), 3,28, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,53-3,82 (2H, m), 4,09 (3H, s), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,26, 5,48 (2H, ABq, J=15Hz), 5,40 (1H, m), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, t, J=2Hz), 6,99 (1H, s), 8,16 (2H, bred s).
Eksempel 51
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1660 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (Dz0): 5 (ppm)= 1,83-2,58 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,12, 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,17, 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,80-6,27 (2H, m), 6,58 (1H, d, J=3Hz), 6,93 (1H, s), 8,05 (1H,
d, J=3Hz).
Eksempel 52
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3320, 1775, 1660, 1620 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,20, 3,51 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11
(3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,50 (2H, ABq, J=15Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, t, J=2Hz), 6,94 (1H, s), 8,18 (2H, d, J=2Hz).
Eksempel 53
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1670 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 2,43 (3H, s), 3,13, 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,91 (3H, s), 5,18, 5,43 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,56 (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1H, t, J=78Hz), 7,18 (1H, s), 8,14 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 54
7(5- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (3-cyklopenten-l-yloksyimino) - acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n,aks= 3250, 3100, 1770, 1662 og 1608 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 6 (ppm)= 2,65 (4H, m), 3,14, 3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 5,0 (1H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz),
5,21, 5,47 (2H, ABq, J=16Hz), 5,68 (2H, s), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,13 (2H, m).
Eksempel 55
Svovelsyresalt av 73_[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) -acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (sym-isomer).
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,33 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, breds), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz), 7,40 (1H, s), 8,20-8,35 (2H, m).
Eksempel 56
Til en oppløsning av 1,9 g benzhydryl 73~ [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
2 ml anisol og 6 ml metylenklorid settes 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling og under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble blandingen oppløst i vann, og oppløsningen ble innstilt på pH 4 med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på"makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" og eluert med en 3% vandig oppløsning av isopropylalkohol. De fraksjoner, som inneholdt denønskede forbindelse, ble oppsamlet, kombinert, konsentrert og til slutt lyofilisert, hvilket ga
0,32 g 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksy-imino)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3200, 1765, 1660 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm)= 3,18, 3,49 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,20, 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, s), 8,18 (2H, s).
Den ovenfor nevnte kolonne ble videre kontinuerlig eluert
med en 10% vandig oppløsning av isopropylalkohol. De fraksjoner, som inneholdt den annen ønskede forbindelse, ble oppsamlet, kombinert, konsentrert og til slutt lyofilisert, hvilket ga 0,32 g 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks=3260, 1765, 1660 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (DzO): 5 (ppm)= 1,87-2,52 (4H, m), 3,27, 3,47 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, m), 5,39 (2H, bred s), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 5,82-6,23 (2H, m), 6,90 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Eksempel 57
En blanding av 8,76 g benzhydryl 73~[2-difluormetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 8,76 g N-metylpyrazol, 1,5 g natriumjodid og 9 ml aceton ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og til residuet settes 200 ml etylacetat og en 5% vandig oppløsning av natriumtiosulfat. Den organisk fase ble fraskilt, og 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet, og residuet ble oppløst i en blanding av 200 ml tetrahydrofuran og 65 ml vann. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på en ionbytterresin "Amberlite IRA-400" (Cl- -form) og eluert med en blanding av tetrahydrofuran og vann (15:1 v/v). De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet, kombinert og inndampet. Residuet ble triturert med diisopropyleter, hvilket ga 8,0 g benzhydryl 73-[2-difluormetoksy-imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat-klorid (syn-isomer).
En oppløsning av 7,3 g benzhydryl 73~ [2-difluormetoksyimino-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 28 ml metylenklorid ble omrørt ved 0-5°C. 7 ml anisol og 28 ml trifluoreddiksyre ble tilatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur.
Til reaksjonsblandingen settes diisopropyleter, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoff ble vasket med diisopropyleter og oppløst i 100 ml vann. Den vandige oppløsning ble innstilt på pH 2,0 med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" og eluert med en 30% vandig oppløsning av metanol.
De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble
kombinert og konsentrert. Til denresterende vandige oppløsning settes 2,2 ml IM svovelsyresaltet av 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,33 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15 (3H, s), 5,30 (1H, d J=5Hz), 5,47 (2H, bred s), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz, 7,40 (1H, s), 8,20-8,35 (2H, m).
Eksempel 58
Til en oppløsning av 2,0 g 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer) i 100 ml vann settes 3,5 ml IM svovelsyre ved omgivelsestemperatur, og oppløsningen ble lyofilisert, hvilket ga 2,25 g av svovelsyresaltet av 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
2,1 g av dette produkt ble omkrystallisert av en blanding av 8,4 ml vann og 33,6 ml aceton, hvilket ga 1,3 g opprensede krystaller av ovennevnte forbindelse.
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3220, 3075, 1790, 1690, 1665, 1640, 1610, 1600 og 1550 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,33 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15 (3, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, bred s), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz), 7,40 (1H, s), 8,20-8,35 (2H, m).
Eksempel 59
Til en oppløsning av 2,1 g benzhydryl 73~[2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-difluormetoksyiminoacetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-trifluoracetat (syn-isomer), 2 ml anisol og 6 ml metylenklorid settes 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling og under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble blandingen hellet i dietyleter.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, og det faste stoff ble oppløst i vann, hvorefter oppløsningen ble innstilt på pH 4 med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning.
Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på 30 ml makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" og eluert med en 5% vandig oppløsning av isopropylalkohol. De fraksjoner, som inneholdt denønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 0,63 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksyiminoacetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1775, 1675 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (DzO): 5 (ppm)= 3,18, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,84 (3H, s), 4,04 (3H, s), 5,16 og 5,44 (2H, ABq, J=15Hz), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, t, J=78Hz), 7,16 (1H, s), 7,96 (2H, bred s).
Eksempel 60
Til en oppløsning av 2,5 g benzhydryl 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)acetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer), 2,5 ml anisol og 7,5 ml metylenklorid settes 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling og under omrøring. Efter omrøring ved samme temperatur i 1,5 time ble blandingen hellet i dietyleter.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, og det faste stoff ble oppløst i vann, hvorefter oppløsningen ble innstilt på pH 4 med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning.
Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på 50 ml makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20" og først eluert med en 3% vandig oppløsning av isopropylalkohol. De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 0,345 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3250, 1765, 1660 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,17 og 3,47 (2H, ABq, J=18Hz), 3,81 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,12 og 5,41 (2H, ABq, J=16Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=5Hz), 6,84 (1H, s), 7,97 (2H, s).
Derefter ble det utført eluering med en 15% vandig oppløsning av isopropylalkohol. De fraksjoner, som inneholdt denønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 0,162 g 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) -acetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1675 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (D2O): 6 (ppm)= 1,69-2,56 (4H, m), 3,16, 3,46 (2H, ABq, J=18Hz), 3,74 (3H, m), 4,03 (3H, m), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (3H, m), 5,76 (1H, d, J=5Hz), 5,77-6,22 (2H, m), 6,87 (1H, s) , 7,97 (2H, s) .
Følgende forbindelser (eksempel 61-78) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 61
73~[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): hmaks= 3350, 1775, 1660 og 1580 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 6 (ppm)= 3,34 (2H, bred s), 3,77 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (2H, bred s), 5,69 (1H, d, J=8Hz og 5Hz), 6,94 <1H, d, J=3Hz), 7,00-7,60 (16H, m), 8,32 (1H, d, J=3Hz), 8,47 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,47 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 62
73-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksy-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nfflaks= 1770, 1670 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (D2O + dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 1,43 (9H, s), 3,07 og 3,38 (2H, ABq, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,20 og 5,44 (2H, ABq, J=16Hz), 5,74 (1H, d, J=5Hz), 6,87 (1H, m), 7,45 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=3Hz), 8,43 (1H, s) , 8,47 (1H, s) .
Eksempel 63
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3350, 1770, 1660 og 1610 cm-<1>.
Eksempel 64
76-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nn>aks = 1775, 1675 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 65
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1770 og 1665 cm"<1>.
Eksempel 66
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-trihydroklorid (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1660 og 1630 cm-1.
Eksempel 67
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-{3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1765 og 1660 cm-<1>.
Eksempel 68
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= i760, 1660 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 69
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): rimaks = 3300, 1775, 1715, 1670 og 16 30 cm"<1>.
Eksempel 70
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= i 795, 1725, 1675 og 1615 er1 .
Eksempel 71
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3200, 1790, 1720 og 1680 cm"<1>.
Eksempel 72
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1760 og 1650 cm"<1>.
Eksempel 73
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido] - 3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3 300, 1760, 1660 og 1605 cnr 1 .
Eksempel 74 7 3- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1640 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 75
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1785, 1720 og 1675 cm"<1>.
Eksempel 76
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks=3250, 1765, 1665 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 77
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3 300, 1765, 1640 og 1600 cnr1.
Eksempel 78
Trifluoreddiksyreslat av 7p-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3350, 1770 og 1655 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 2,50 (3H, s), 3,40 (2H, bred s), 3,88 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,52 (2H, bred s), 5,88 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 6,77 (1H, bred s), 7,39 (1H, s), 8,37 (1H, bred s), 8,50 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 79
Det ble fremstilt et Vilsmeier-reagens på vanlig måte. 1,19 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) ble aktivert med Vilsmeier-reagens i 3 ml etylacetat og 6 ml tetrahydrofuran under isavkjøling i 30 minutter. Denne aktiverte syreoppløsning ble satt til en oppløsning av 3 g bis(trifluoreddiksyre)salter av 7p-amino-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 5,12 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 30 ml tetrahydrofuran under is-avkjøling. Efter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til 300 ml dietyleter, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 3,10 g av trifluoreddiksyresaltet av 7p-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido]-2,4-dimetyl-l-pyrazolio )metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1780 og 1650 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 1,99 (3H, s), 3,41 (2H, bred s), 3,83 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz),
5,46 (2H, bred s), 5,88 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 7,38 (1H, s),
8,27 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,49 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=5Hz).
Eksempel 80
2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) aktivert med 1-hydroksy-lH-benzotriazol ble fremstilt ved vanlig måte ved å omsette 24,14 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-eddiksyre (syn-isomer), 24,76 g dicykloheksylkarbodiimid, 16,12 g 1-hydroksy-lH-benzotriazol og 733 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. 1,04 g av den således fundne aktiverte syre ble satt til en oppløsning av 1,5 g av bis(trifluoreddiksyre)saltet av 7B-amino-3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat i 40 ml tetrahydrfuran og 20 ml vann ved omgivelsestemperatur.
Blandingen ble omrørt i 4 timer, mens pH ble holdt på 7-7,5 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og blandingen
ble vasket med etylacetat. Den vandige fase ble innstilt på pH 3
med IN saltsyre og ekstrahert fem ganger med etylacetat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin
"Diaion HP-20". Den ønskede forbindelse ble eluert med en 5%
vandig isopropylalkoholoppløsning og lyofilisert, hvilket ga 407,5 mg 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido ]-3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nu jol) : fima k s = 3300, 1770,- 1665 og 1605 cm"<1.>
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 5 (ppm)= 3,20 og 3,57 (2H, ABq,
J=18Hz), 3,98 (3H, s), 4,10 (3H, s), 5>26 (1H, d, J=5Hz), 5,27 og 5,51 (2H, ABq,.- J=15Hz) , 5,85 (1H, d, J=5Hz), 7,00 (1H, s), 8,34
(-1H, s), 8,48 (1H, s), 8,50 (1H, s). f Eksempel 81
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l^pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 80.
IR-spektrum (Nujol): n,8ks= 3300, 1765, 1665 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 2,04 (3H, s), 3,20 og 3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 3,88 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,23 og 5,47 (2H, ABq,
J=15Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 6,99 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,43 (1H, s).
Følgende forbindelser (eksempel 82-87) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 19.
Eksempel 82
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-R
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1760, 1660 og 1605 cnr<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 2,54 (3H, s), 3,0-3,6 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,08 (3H, s), 5,1-5,7 (2H, m), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,63 (1H, bred s), 7,00 (1H, s), 8,09 (1H, bred s).
Eksempel 83
73- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1760 og 1650 cnr 21.
Eksempel 84
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1770, 1660 og 1630 cm"<1>.
Eksempel 85
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido] - 3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) . ,
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1765 og 1660 cm"<1>.
Eksempel 86
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-amino-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= i760, 1660 og 1600 cm"<1.>
Eksempel 87
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3 300, 1765, 1640 og 1600 cnr<1>.
Eksempel 88
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylattrihydroklorid (syn-isomer) ble fremstilt ut fra 73-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 19.
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1774, 1715, 1670 og 1630 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,48 (9H, s), 3,25-3,50 (2H, m),
3,68 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,21 (2H, bred s) 5,24 (1H, d,
J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 7,19 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 89
Til en oppløsning av 3 g av trifluoreddiksyresaltet av 7B-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,4-dimetyl-3-formamido-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 15 ml metanol settes 1,57 ml konsentrert saltsyre ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved samme temperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til dietyleter, og det resulterende bunnfall bleoppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble innstilt på pH 2 med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20". Den ønskede forbindelse ble eluert med en vandig 5% isopropylalkoholoppløsning. Deønskede fraksjoner ble oppsamlet, og isopropylalkoholen ble avdampet. Den resulterende vandige oppløsning ble lyofilisert, hvilket ga 763,5 mg 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nDaks= 3300, 1770, 1640 og 1600 cm"<1.>
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 1,93 (3H, s), 3,08 og 3,33 (2H, ABq, J=18Hz), 3,65 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,88 og 5,21 (2H, ABq, J=15Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,97 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Følgende forbindelser (eksempel 90-95) ble fremstilt på lignende måte som eksempel 29.
Eksempel 90
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer ) . i
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3350, 1770, 1660 og 1610 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,17 og 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,93 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,20 og 5,44 (2H, ABq, J=16Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,96 (1H, m), 6,97 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=3Hz), 8,43 (1H, s).
Eksempel 91
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770 og 1665 cnr<1>.
NMR-spektrum (DzO): 5 (ppm)= 3,12 og 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 5,15 og 5,42 (2H, ABq, J=16Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, d, J=3Hz), 6,84 (1H, t, J=77Hz), 7,11 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=3Hz), 8,43 (1H, s).
Eksempel 92
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1775, 1675 og 1605 cnr<1.>
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,20 og 3,50 (2H, ABq, J=17Hz), 4,09 (3H, s), 5,22 og 5,50 (2H, ABq, J=15Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,87 (1H, t, J=77Hz), 7,13 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,39 (2H, s).
Eksempel 93
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-
3- (3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3250, 1765, 1665 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 2,03 (3H, s), 3,21 og 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,83 (3H, s), 5,19 og 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,93 (1H, t, J=71Hz), 7,26 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Eksempel 94
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1665 og 1605 cm"<1.>
Eksempel 95
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1765, 1665 og 1600 cm"<1>.
Følgende forbindelser (eksempel 96-116) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 96
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(3-formamido-2-metyll-pyrazolio)metyl-3-cefem-4- karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3200, 1790, 1720 og 1680 cnr<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 3,41 (2H, M), 3,67 (3H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, m), 5,82 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 6,90 (1H, s), 6,93 (1H, s) 6,97 (1H, s), 7,02 (1H, t, J=77Hz), 7,02-7,63 (25H, m), 8,22 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,85 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 97
Benzhydryl 70-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmans= 1795, 1725, 1675 og 1615 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm)= 3,40 (2H, bred s), 3,83 (3H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,41 (2H, bred s), 5,81 (1H, dd, J=5Hzog 8Hz), 6,91 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,01 (1H, t, J=78Hz), 7,03-7,63 (25H, m), 8,27 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,88 (1H, d, J=8Hz), 10,81 (1H, s).
Eksempel 98
Benzhydryl 7B-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=1785, 1720 og 1675 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 1,98 (3H, s), 3,43 (2H, bred s), 3,64 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,44 (2H, bred s), 5,85 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 6,94 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,12-7,64 (25H, m), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,95 (1H, d, J=5Hz).
Eksempel 99
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-
formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3350, 1775 ', 1660 og 1580 cm"<1>.
Eksempel 100
7B-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyl-metoksyimino-acetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 1770, 1670 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 101
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3350, 1770, 1660 og 1610 cm"<1>.
Eksempel 102
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1775, 1675 og 1605 cnr<1>.
Eksempel 103
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=330, 1770 og 1665 cm-<1>.
Eksempel 104
7B-[2-{2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= s 300, 1770, 1660 og 1630 cm"<1.>
Eksempel 105
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1765 og 1660 cm-<1>.
Eksempel 106
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]3-(4-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1760, 1660 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 107
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3 300, 1775, 1715, 1670 og 1630 cm"<1>.
Eksempel 108
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3 300, 1760 og 1650 cm-1 .
Eksempel 109
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3 300, 1760, 1660 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 110
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1640 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 111
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3 250, 1765, 1665 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 112
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1765, 1640 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 113
Trifluoreddiksyresalt av 73~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3350, 1770 og 1655 cm"<1>.
Eksempel 114
Trifluoreddiksyresalt av 7B-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1780 og 1650 cm-<1>.
Eksempel 115
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1770, 1665 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 116
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3 300, 1765, 1665 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 117
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksumino)acetamido]-3(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble fremstilt ut fra benzhydryl 73-[2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamdio -3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 45.
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770 og 1665 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,12 og 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 5,15 og 5,42 (2H,ABq, J=16Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, d, J=3Hz), 6,84 (1H, t, J=77Hz), 7,11 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=3Hz), 8,43 (1H, s).
Eksempel 118
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)-acetamido]-3-(4-formamido-2,4-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble fremstilt ut fra benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 45.
IR-spektrum (Nujol): fimaks= i775, 1675 og 1605 cm"<1>.
NMR-spektrum (D2O): 6 (ppm)= 3,20 og 3,50 (2H, ABq, J=17Hz), 4,09 (3H, s), 5,22 og 5,50 (2H, ABq, J=15Hz), 5,23 (1H, d J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,87 (1H, t, J=77Hz), 7,13 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,39 (2H, s).
Eksempel 119
73-t2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)-acetamido]-3-(3-formamido-2,4-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble fremstilt ut fra benzhydryl 73~[2-(2-tritylamino tiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2,4 dimety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 45.
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3250, 1765, 1665 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 2,03 (3H, s), 3,21 og 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,83 (3H, s), 5,19 og 5,45 (2H, ABq, J=15Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,93 (1H, t, J=71Hz), 7,26 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Følgende forbindelser (eksempel 120-131) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 45.
Eksempel 120
73~ [2 - (2-aminotiazol-4-yl).-2-metoksyiminoacetamido] -3- ( 3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3350, 1770, 1660 og 1610 cnr<1.>
Eksempel 121
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1770, 1660 og 1630 cm"<1>.
Eksempel 122
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1765 og 1660 cm-<1>.
Eksempel 123
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-amino-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= i 760, 1660 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 124
7(3- [2 - (2-aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido] - 3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1760 og 1650 cnr<1>.
Eksempel 125
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1760, 1660 og 1605 cnr<1>.
Eksempel 126
7B- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1770, 1640 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 127
7B - [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksyimino)acetamido]-3- (3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1765, 1640 og 1600 cm"<1.>
Eksempel 128
Trifluoreddiksyreslt av 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3350, 1770 og 1655 cm-<1>.
Eksempel 129
Trifluoreddiksyresalt av 7B-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-{3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3 300, 1780 og 1650 cm-<1.>
Eksempel 130
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3 300, 1770, 1665 og 1605 cm~21.
Eksempel 131
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1765, 1665 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 132
0,136 ml konsentrert saltsyre ble satt til en suspensjon av 0,2 g 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 1 ml metanol ved omgivelsestemperatur. Efter 3 timers omrøring ved samme temperatur ble blandingen dråpevis satt til 100 ml dietyleter, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i vann og underkastet kolonnekromatografi
på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20". Det ønskede produkt ble eluert med vann og lyofilisert, hvilket ga 71,20 mg 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1770, 1660 og 1630 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,17 og 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,66 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,18 (2H, bred s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 7,08 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=3Hz>.
Eksempel 133
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble fremstilt av trifluoreddiksyresaltet av 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 132.
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1770, 1640 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm)= 1,93 (3H, s), 3,08 og 3,33 (2H, ABq, J=18Hz), 3,65 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,88 og 5,21 (2H, ABq, J=15Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,97 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Følgende forbindelser (eksempel 134-136) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 132.
Eksempel 134
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1765 og 1660 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 2,94 og 3,22 (2H,ABq, J=18Hz), 3,68 (3H, s), 4,96 og 5,27 (2H, ABq, J=15Hz), 5,00 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 5,75 (1H, d, J=3Hz), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, t, J=77Hz), 7,26 (2H, bred s), 8,01 (1H,
d, J=3Hz), 9,76 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 135
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= i 760, 1660 og 160 cm-<1>.
NMR-spektrum (DaO): 5 (ppm)= 3,13 og 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,93 (3H, s), 5,06 og 5,34 (2H, ABq, J=15Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz),
5,76 (1H, d, J=5Hz), 6,86 (1H, t, J=77Hz), 7,13 (1H, s), 7,70
(2H, s),.
Eksempel 136
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1760 og 1650 cm"<1>.
Eksempel 137
432,3 mg 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksyimino)-acetamido]-3-(3-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble fremstilt ved å omsette 923 mg 73-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) med 0,57 ml konsentrert saltsyre i 5 ml metanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 132.
IR-spektrum (Nujol): nmaks= a300, 1765, 1640 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)=193 (3H, s), 3,08 og 3,31 (2H, Abq, J=18Hz), 3,64 (3H, s), 4,88 og 5,23 (2H, ABq, J=15Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), ,690 (1H, t, 78Hz), 7,19 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Eksempel 138
Til en suspensjon av 1,2 g 73-[2-(2-tert.butoksykarbonyl-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (syn-isomer) i 1,2 ml anisol og 3,6 ml metylenklorid settes dråpevis under isavkjøling 2,4 ml trifluoreddiksyre. Efter 3 timers omrøring ved omgivelsestemperatur ble blandingen dråpevis satt til 200 ml isopropyleter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i 30 ml vann, og oppløsningen ble innstilt på pH 2
med 5% vandig o'natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20". Det ønskede produkt ble eluert med 5% bandig isopropylalkoholoppløsning, og isopropylalkoholen ble avdampet. Den vandige fase ble lyofilisert, hvilket ga 131,3 mg 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3300, 1760 og 1650 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,16 og 3,32 (2H, ABq, J=18Hz), 3,62 (3H, s), 4,51 (2H, s), 4,93 og 5,21 (2H, ABq, J=15Hz), 5,14 (1H,
d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J=3Hz), 6,95 (1H,
s), 7,77 (1H, d, J=3Hz).
Eksempel 139
Til en suspensjon av et Vilsmeier-reagens fremstilt av
0,158 ml N,N-dimetylformamid og 0,187 ml fosforylklorid i 1 ml tetrahydrofuran settes en oppløsning av 0,4 g 4-klor-2-difluor-metoksyimino-3-oksosmørsyre i 4 ml tetrahydrofuran under isavkjøling og omrøring. Efter 30 minutters omrøring ved samme temperatur ble denne aktiverte syreoppløsning satt til en oppløsning av 0,80 g av bis{trifluoreddiksyre)saltet av 73~3-(2-metyl-l-
pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat og 2,9 g N-(trimetylsilyl)-acetamid i 20 ml tetrahydrofuran under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1,5 time. Til den resulterende blanding settes en oppløsning av 230 mg tiourinstoff i 2,3 ml N,N-dimetylacetamid ved omgivelsestemperatur. Efter 4 timers omrøring ved 30-35°C ble den resulterende oppløsning hellet i en blanding av 30 ml n-heksan og 50 ml diisopropyleter. Den utfelte masse ble triturert i etylacetat og tørret under redusert trykk. Den tørrede glassaktige masse ble oppløst i 20 ml vann, og den vandige oppløsning ble vasket to ganger med etylacetat, innstilt på pH 2,0 med 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-20". Kolonnen ble vasket med vann,
og den ønskede forbindelse ble eluert med 30% vandig metanol.
Den fraksjon, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble lyofilisert, hvilket ga 0,25 g 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks=3400, 1770, 1660, 1600 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D2O); 5 (ppm)= 3,20 og 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,10 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,25 og 5,50 (2H, ABq, J=14Hz),
5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, t, J=72Hz), (1H, s), 8,17 (2H, m).
Eksempel 140
4-klor-2-metoksyimino-3-oksosmørsyre, som på forhånd var fremstilt av tert.butyl 2-metoksyimino-3-fenyliminobutyrat på lignende måte som beskrevet i fremstilling 27, ble omsatt med 73-3- (2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat på lignende måte som beskrevet i eksempel 139, hvilket ga 73~[2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1775, 1660 og 1600 cm-<1>.
Følgende forbindelser (eksempel 141-177) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 139.
Eksempel 141
Trifluoreddiksyresalt av 73-[2-(2-formaminotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmak3= 1785 og 1675 cnr<1>.
Eksempel 142
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-3-tietanyloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1770, 1660 og 1605 cnr<1>.
Eksempel 143
Trifluoreddiksyresalt av 73~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3400, 1700 og 1650 cm"<1.>
Eksempel 144
Trifluoreddiksyresalt av 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3350, 1770 og 1670 cm-<1>.
. Eksempel 145
Trifluoreddiksyresalt av 73-[2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)- 2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nniaks=3300, 3150, 1775 og 1675 cm"<1>.
Eksempel 146
Trifluoreddiksyresalt av 73~[2-(2-difluormetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1780 og 1660 cm-<1>.
Eksempel 147
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fima k s =3300, 1770, 1650, 1610 og 1530 cm-<1>.
Eksempel 148
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1650, 1610 og 1530 cm-<1>.
Eksempel 149
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks=3300, 1775, 1680 og 1620 cm"<1>.
Eksempel 150
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (2-cyklopenten-l-yloksyimino) - acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fiin a k s = 3300, 1770, 1660 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 151
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(2metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3320, 1775, 1660, 1620 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 152
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3- (2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1670 og 1610 cm"<1>.
Eksempel 153
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3250, 3100, 1770, 1662 og 1608 cm"<1>.
Eksempel 154
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmakS = 3260, 1765, 1660 og 1605 cm<1>.
Eksempel 155
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(4hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn isomer).
IR-spektrum (Nujol): fin.aks = 3200, 1765, 1660 og 1600 cm"<1.>
Eksempel 156
Svovelsyresalt av 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) -acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NMR-spektrum (DzO): 5 (ppm)= 3,33 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz),
4,15 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, bred s), ,587 (1H,
d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz), 7,40 (1H, s), 8,20-83,5.
Eksempel 157
73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks=3350, 1775, 1660 og 1580 cm"<1>.
Eksempel 158
73-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonymetoksy-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fim a k 3 =1770, 1670 og 1605 cm-<1>.
Eksempel 159
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): n.9k3= 3350, 1770, 1660 og 1610 cm"<1>.
Eksempel 160
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1775, 1675 og 1605 cm-<1.>
Eksempel 161
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770 og 1665 cm"<1>.
Eksempel 162
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770 og 1665 cm-<1>.
Eksempel 162
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nnaks= 3300, 1770, 1660 og 1630 cm"<1>.
Eksempel 163
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaus=3300, 1765 og 1660 cnr<1>.
Eksempel 164
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3- (4-amino-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1760, 1660 og 1600 cnr<1>.
Eksempel 165 73 - [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1775, 1715, 1670 og 1630 cm-21.
Eksempel 166
Benzhydryl 73~[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino- acetamido] -3-(4-formamido-2-mety-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimak3= 1795, 1725, 1675 og 1615 cm"<1>.
Eksempel 167
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3200, 1790, 1720 og 1680 cm"<1>.
Eksempel 168
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyacetamido]-3-(3-amino-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1760 og 1650 cm"<1>.
Eksempel 169
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1760 og 1650 cm"<1>.
Eksempel 170
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1640 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 171
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1785, 1720 og 1675 cm"<1>.
Eksempel 172
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3250, 1765, 1665 og 1600 cnr21.
Eksempe 173
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3- (3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1765, 1640 og 1600 cnr<1>.
Eksempel 174
Trifluoreddiksyresalt av 73~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3350, 1770 og 1655 cm"<1>.
Eksempel 175
Trifluoreddiksyresalt av 73-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1780 og 1650 .cnr1..
Eksempel 176
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1770, 1665 og 1605 cnr21.
Eksempel 177
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1765, 1665 og 1600 cnr 21.
Følgende forbindelser (eksempel 178-185) ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 178
Benzhydryl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylatklorid (syn-isomer).
Eksempel 179
Benzhydryl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1785, 1720, 1675 og 1630 cnr 21.
Eksempel 180
Benzhydryl 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmak3 = 1780, 1720, 1670, 1625 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 181
Benzhydryl 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido- tiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-hydroksyrnety1-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
Eksempel 182
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksy-imino-acetamido]-3-(4-metoksy-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1790, 1720, 1685 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 183
Benzhydryl 73~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3- cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n«ks= 1785, 1720, 1680 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 184
Benzhydryl 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylatjodid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): rimak9 = 3300, 1780, 1720, 1670 og 1540 cnr21.
Eksempel 185
Benzhydryl 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksy)-2-(2-formamidotiazol-4- yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
Eksempel 186
Til en blanding av 4,9 g benzhydryl 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksy imino-2- (2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer) til en blanding av 50 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran ble satt til 2,13 g konsentrert saltsyre, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. 50 ml vann og 50 ml etylacetat ble tilsatt, og blandingen bel innstilt på pH 7,0 med en 5%
vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Den fraskilte organisk fase ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 3,66 benzhydryl 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yl-oksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1785, 1720, 1670, 1620 og 1530 cm- 1 .
Eksempel 187
Benzhydryl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatklorid (syn-isomer) ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i eksempel 186.
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1785, 1720, 1675 og 1630 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 6 (ppm)) = 1,82-2,48 (4H, m), 3,48 (2H, bred s9; 3,83 (3H, s), 4,49 (2H, s), 5,28 (1H, d,
J=5Hz), 5,30 (1H, m), 5,48 (2H, bred s), 5,90-6,18 82H, m), 5,93 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz) , 6,86 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,1,8-7,57 (10H, m), 8,33 (1H, s), 8,43 (1H, s), 9,74 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 188
Benzhydryl 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino )acetamido]-3(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat-trif luoracetat (syn-isomer) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 186
IR-spektrum (Nujol): nmakS= 1780, 1720, 1670, 1625 og 1600 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d.6 ) : 5 (ppm)= 1,72-2,53 (4H, m=, 3,50 (2H, bred s), 3,79 (6H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H,
m), 5,47 (2H, bred s), 5,80-6,18 (3H, m), 6,86 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,12-7,56 (10H, m), 8,33 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 186
2,5 ml 4-hydroksymetyl-l-metylpyrazol ble satt til en oppløsning av 2,5 g benzhydryl 7B-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 0,553 g natriumjodid i 2,5 ml aceton ved omgivelsestemperatur. Efter 12 timers omrøring ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av etylacetat, tetrahydrofuran og vann. Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltvann,
tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran, og oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på Amberlite IRA-400 (CF3COO--form) og eluert med tetrahydrofuran. De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble
oppsamlet og inndampet, hvilket ga 2,25 g 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) -2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-hydroksy-mety1-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trifluracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1785, 1720, 1685 og 1670 cm".
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 6 (ppm)= 1,87-2,52 (4H, m), 3,83 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,42 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz),
5,30 (1H, m), 5,43 (2H, bred s), 5,87 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,88-6,18 82H, m), 6,93 (1H, s), 7,18-7,52 (11H, m), 8,26 (1H, s),
8,40 (1H, s), 8,48 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=8Hz).
Følgende forbindelser (eksempel 190-198) ble fremstilt på lignende måte som beskreve i eksempel 189.
Eksempel 190
Benzhydryl 73-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksy-imino-acetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmak9= 1790, 1720, 1685 og 1605 cm-21.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 3,49 og 3,76 (2H, ABq, J=18Hz), 3,74 (6H, s), 5,19 (lH,k d, J=5Hz), 5,24 og 5,49 (2H, ABQ, J=16Hz), 5,77 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,86 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,97 (1H", t, J=79Hz), 7,01-7,56 (25H, m) , 8,13 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 191
Benzhydryl 73~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-1-yloksy-imino)acetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoraceat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1785, 1720, 1680, 1600 cm~21.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 1,72-2,50 (4H, m), 3,40 (2H, bred s), 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,10-5,51 (3H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,75-6,12 (3H, m), 6,87 (1H, s), 7,10-7,52 (11H, m), 8,13 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,42 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 192
Benzhydryl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(2-mey11-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylatklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaka = 3300, 1785, 1720, 1670, 1620 og
1530 cm"<1>.
Eksempel 193
Benzhydryl 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-hydroksymety1-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylatklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1785, 1720, 1675 og 1630 cm-<1>.
Eksempel 194
Benzhydryl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nraaks= 1780, 1720, 1670, 1625 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 195
Benzhydryl 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1780, 1720, 1670 og 1540 cm"<1>.
Eksempel 196
Benzhydryl 73-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3200, 1780, 1720, 1670 og 1540 cm"<1>.
Eksempel 197
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3250, 1765, 1660 og 1600 cm"<1.>
Eksempel 198
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1675 og 1605 cnr<1>.
Følgende forbindelser (eksempel 199-208) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 139.
Eksempel 199
Benzhydryl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylatklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1785, 1720, 1670, 1620 og
1530 cm-1.
Eksempel 200
Benzhydryl 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1785, 1720, 1675 og 1630 cm"<1>.
Eksempel 201
Benzhydryl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 1780, 1720, 1670, 1625 og 1600 er<1>.
Eksempel 202
Benzhydryl 7B-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3- cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n,.ks= 1785, 1720, 1685 og 1670 cm"<1>.
Eksempel 203
Benzhydryl 73-[2-(2-tritrylaminotiazol-4-yl)-2-difluormetoksy-imino- acetamido] -3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4- karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1790, 1720, 1685 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 204
Benzhydryl 73-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) acetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoraceat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1785, 1720, 1680 og 1600 cnr<1>.
Eksempel 205
Benzhydryl 73-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-2-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1780, 1720, 1670 og 1540 cm"<1>.
Eksempel 206
Benzhydryl 73-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido93-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n.aks= 3200, 1780, 1720, 1670 og 1540 cm"<1>.
Eksempel 207
7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3250, 1765, 1660 og 1600 cm-<1>.
Eksempel 208
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3300, 1675 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 209
En blanding av 5,3 g benzhydryl 7B-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) -2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyll-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-1-oksydjodid (syn-isomer)
og 50 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved -33_C, og 1,68 g fosfortriklorid ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved samme temperatur og hellet i 400 ml vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved samme temperatur og vasket med vann, hvilket ga 4,85 g benzhydryl 7p-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) -2-(2-formamido-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylatjodid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1780, 1720, 1670 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 2,20 (2H, m), 2,32
(2H, m), 3,30-3,75 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,30-6,27 (5H, m), 6,90 (1H, t, J=2Hz), 6,98 (1H, s), 7,43 (11H,
m), 8,45 (1H, d, J=2Hz), 8,54 (1H, s), 8,54 (1H, m), 9,68 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 210
4,9 g benzhydryl 73-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat jodid (syn-isomer) ble oppløst i 18,75 ml tetrahydrofuran og 1,25 ml vann, og oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på en ionebytterresin "Amberlite IRA-400"
(varemerke, forhandles av Rohm og Haas Co.) (CF3COO--form) og eluert med en blanding av vann og tetrahydrofuran (1:15). De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble triturert med diisopropyleter,hvilket ga 5,0 g benzhydryl 73~[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cef em-4-karboksylat-trif luoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3200, 1780, 1720, 1670 og 1540 cnr<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 2,17 (2H, m), 2,33 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,33-6,25 (5H, m), 6,85 (1H, t, J=2Hz), 7,37 (11H, m), 8,32 (1H, d, J=2Hz), 8,47 (1H, bred s), 8,47 (1H, m), 9,62 (1H, d, J=8Hz).
Følgende forbindelser (eksempel 211-231) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 209.
Eksempel 211
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): n,akS= 3400, 1770, 1660, 1600 og 1530 cm"<1>.
Eksempel 212
Trifluoreddiksyresalt av 73~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1785 og 1675 cm-<1>.
Eksempel 213
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tietanyloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmak3 = 1770, 1660 og 1605 cm"<1>.
Eksempel 214
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): fimaks: 3300, 1770, 1650, 1610 og 1530 cm"<1.>
Eksempel 215
73_[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1660, 1610 og 1530 cm"<1>.
Eksempel 216
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tetrahydropyranyloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmakS = 3300, 1775, 1680 og 1620 cm"<1>.
Eksempel 217
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-
acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): n.akS= 3300, 1770, 1660 og 1600 -i.
Eksempel 218
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2,5-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1670 og 1610 cm"<1>.
Eksempel 219
73-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-(3-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nnaks = 3250, 3100, 1700, 1662 og 1608 cm"<1>.
Eksempel 220
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetamido]-3-(4-hydroksy-metyl-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cfem-4-karboksylat (syn-isomer)..
IR-spektrum (Nujol): nmakS= 3200, 1765, 1660 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 221
Svovelsyresalt av 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluor-metoksyimino) -acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,33 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,47 (2H, bred s), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,73-6,90 (1H, m), 7,0 (1H, t, J=71Hz), 7,40 (1H, s), 8 , 20-8,35 (2H, m) .
Eksempel 222
73- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) - acetamido]-3-(4-metoksy-2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1675 og 1605 er•1
Eksempel 223
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1675 og 1605 cm-<1.>
Eksempel 224
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3350, 1770, 1660 og 1610 cm"<1>.
Eksempel 225
73-[2(2-aminotiazol-4-yl) —2-(difluormetoksyimino)acetamido]3-(4-formamido-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 1775, 1675 og 1605 er1 .
Eksempel 226
73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1775, 1715, 1670 og 1630 cm"<1.>
Eksempel 227
Benzhydryl 73_[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(4-formamido-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 1795, 1725, 1675 og 1615 cm"<1>.
Eksempel 228
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksyl (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1760 og 1650 cm"<1>.
Eksempel 229
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksyl (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1770, 1640 og 1600 cnr<1.>
Eksempel 230
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3250, 1765, 1665 og 1650 cm"<1>.
Eksempel 231
7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1765, 1640 og 1600 cm-<1>.
Følgende forbindelser (eksempel 232 og 233) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 232
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3250, 1765, 1660 og 1600 cm"<1>.
Eksempel 233
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(4-metoksy-2-mety1-1-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3300, 1675 og 1605 cm-<1>.
Eksempel 234
6,06 g natriumkarbonat ble satt til en suspensjon av 35 g av svovelsyresaltet av 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-imino) acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 105 ml vann, hvorefter oppløsningen stod ved 3-5°C
i 14 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 50 ml kaldt vann og tørret, hvilket ga 23,8 g krystaller av 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksy-
imino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydrat (syn-isomer), smeltepunkt 249-251°C.
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3480, 3150, 1775, 1650, 1610 og
1530 cm-1.
Eksempel 235
3,9 ml IN saltsyre ble satt til en oppløsning av 2 g 73~[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydrat (syn-, isomer) i 50 ml vann. Den resulterende vandige oppløsning ble lyofilisert, hvilket ga 2,1 g 7p-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3120, 1780, 1670, 1630 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 (ppm)= 3,28 og 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,35 og 5,53 (2H, ABq, J=14Hz),
5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, t, J=3Hz), 6,87 (1H, t, J=72Hz), 7,37 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=3Hz).
Eksempel 236
1,02 g 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (syn-isomer) ble fremstilt ved å behandle 1 g 73~
[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydrat (syn-isomer) med 3,9 ml IN saltsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 235.
IR-spektrum (Nujol): n<naks = 3200 (bred), 1780, 1670, 1630 og
1540 cm-<1>.
Fremstilling 31
En blanding av 100 g 2-(2-formamdiotiazo-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) eddiksyre (syn-isomer) (RS-blanding), 38,8 g (R)-(+)-1-fenyletylamin og 100 ml etanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Det bunnfall, som ble krystallisert ut fra oppløsning, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol og diisopropyleter, hvilket ga 50 g av det rå salt. Saltet ble oppløst i 750 ml etanol under tilbakeløpskjøling og avkjølt.
Det første bunnfall ble frafiltrert, og filtratet stod i omgivelsestemperatur i 4 dager. Bunnfallet, som ble utkrystallisert fra oppløsningen, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol og diisopropyleter, hvilket ga 17,3 g av (R)-(+)-1-fenyletylamin-saltet av den ene isomer av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-eddiksyre (syn-isomer).
7,1 g natriumhydrogenkarbonat ble satt til en oppløsning av
17 g av det ovenfor fundne salt i 200 ml etylacetat og 200 ml vann, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3
timer. Den fraskilte vandige fase ble innstilt på pH 2,5 med 6N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvilket ga 11,2 g av den ene isomer av 2-(2-formamidotiazo-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 160°C (sønderdeling).
[a]D= -25,5° (c = 1,0 MeOH: H2 0=1:1)
IR-spektrum (Nujol): nmaks= 3200, 3100, 3050, 2570, 2400, 1705, 1690, 1590 og 1550 cm1 .
Fremstilling 32
En blanding av 100 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)eddiksyre (syn-isomer, RS-blanding) og 38,8 g (S)-(-)-1-fenyletylamin i 500 ml etanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Det bunnfall, som ble utkrystallisert fra oppløsningen, ble oppsamlet ved filtrering og vaskset med etanol og diisopropyleter, hvilket ga 71,7 g av det rå salt. 70 g av saltet ble oppløst i 1050 ml etanol under tilbakeløps-kjøling og derefter avkjølt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol og diisopropyleter, hvilket ga 31,5 g av (S)-1-{-)-1-fenyletylaminsalt av den annen isomer av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) eddiksyre.
30 g av dette salt ble omdannet til den frie syre på
lignende måte som beskrevet i fremstilling 31, hvilket ga 19,36
av den annen isomer av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 164°C (sønder-deling).
[gc]d= +22,3° (c = 1,0, MeOH:H2 0=1:1)
IR-spektrum (Nujol): nmak3= 3200, 3100, 3050, 2570, 2400, 1715, 1710, 1595 og 1560 cm"1 .
I det følgende betegnes denne isomer "B-isomer", og en forbindelse, som er avledet av denne isomer, betegnes også "B-isomer".
Eksempel 237
0,75 g N,N-dimetylformamid og 1,57 ml fosforylklorid ble blandet til fremstilling av et Vilsmeier-reagens på vanlig måte,
og det resulterende Vilsmeier-reagens ble suspendert i 22 ml tørt etylacetat. Til suspensjonen ble satt 2,3 g 2-(2-formamidtiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)eddiksyre (A-isomer) (syn-isomer) under isavkjøling og omrøring, og blandingen ble derefter omrørt i 1 time til fremstilling av en aktivert syreoppløsning.
Til en oppløsning av 4,7 g bis(trifluoreddiksyre)salter av 73-amino- 3- (2-metyl-l-pyrazolio)mety1-3-cefem-4-karboksylat og 11,8
g N-mono(trimetylsilyl)acetamido i 50 ml etylaccetat ble satt den ovenfor fremstilte aktiverte syreoppløsning ved 3°C. Efter 1 times omrøring ved samme temperatur ble blandingen hellet i 500
ml diisopropyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og suksessivt vasket med diisopropyleter, hvilket ga 6,02 g av trifluoreddiksyresaltet av 73~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-
cyklopenten-l-yloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (A-isomer) (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): nraaks= 3100, 1780, 1660 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-db): 5 (ppm)= 2,07 (2H, ), 2,30 (2H, m), 3,38 (2H, bred s), 4,03 (3H, s), 5,17 81H, d, J=5Hz), 5,40 (1H, m), 5,53 (2H, bred s), 5,87 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 5,95 (2H, m), 6,87 (1H, t, J=3Hz), 7,32 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=3Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 238
Trifluoreddiksyresaltet av 7P~[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat (B-isomer) (syn-isomer) ble fremstilt av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-eddiksyre (B-isomer) (syn-isomer) og bis(trifluoreddiksyre)saltet av 7p-amino-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat på lignende måte som beskrevet i eksempel 237.
IR-spektrum (Nujol): nmak3 = 3150, 1780, 1660 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-de): 5 (ppm)= 2,10 (2H, m), 2,33 (2H, m), 3,40 (2H, bred s), 4,07 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,22 (1H, m), 5,57 (2H, bred s), 5,93 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 5,80-6,20 (2H, m), 6,90 (1H, t, J=3Hz), 7,35 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,67 (1H, d, J=3Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 239
4,10 konsentrert saltsyre ble satt til en oppløsning av 5,8
g av trifluoreddiksyresaltet av 7p-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)-metyl-3-cefem-4-karboksylat (A-isomer) (syn-isomer) i 60 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen settes 60 ml vann, og den ble innstilt på pH 2,0 med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogen-
karbonat. Den fraskilte vandige oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på 120 ml makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsresin "Diaion HP-2o" og eluert med en 30% vandig oppløsning av metanol. De fraksjoner, som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet, konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 1,1 g 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (A-isomer) (syn-isomer).
[cx]d= +38.5° (c 0 1,0 MeOH:H20=1:1)
IR-spektrum (Nujol): nmaks = 3300, 1770, 1660, 1610 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHCOa): 5 (ppm)= 2,10 (2H, m), 2,34 (2H, m), 3,13 og 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 4,06 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, m), 5,18 og 5,48 (2H, ABq, J=14Hz), 5,75 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (lH, m), 6,10 (1H, m), 6,70 (1H, t, J=3Hz), 6,86 (lH, s), 8,10 (2H, m).
Eksempel 240
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (B-isomer) (syn-isomer) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 239.
[a]D= +64° (c =1,0 MeOH:H20=1:1)
IR-spektrum (Nujol): fimaks= 3250, 1760, 1660, 1600 og 1615 cnr<1>.
NMR-spektrum (D20-NaHC03): 5 (ppm)= 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, m), 3,13 og 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 4,06 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, m), 5,20 og 5,43 (2H, ABq, J=14Hz), 5,75 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, m), 6,10 (1H, m), 6,70 (1H, t, J=3Hz), 6,87 (1H, "s) , 8,10 (2H, m) .

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
hvor R <1> er amino eller beskyttet amino, R <2> er hydrogen, en hydroksybeskyttelsesgruppe, lavere alkyl, dihalogenert lavere alkyl, cyklo(lavere)alkenyl, tietanyl, karboksy(lavere)alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)alkyl, R <3> er lavere alkyl, R <4> og Rs hver især er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere)- alkyl, lavere alkoksy, amino eller beskyttet amino, R<6> er COO <0> , karboksy eller beskyttet karboksy, X <9> er et anion, og n er 0 eller 1, med det forbehold at i) når R <2> er karboksy(lavere)alkyl eller beskyttet karboksy-(lavere)alkyl, er R <4> hydrogen, og R <5> er amino, ii) når R <6> er C00°, er n 0, og iii) når R <6> er karboksy eller beskyttet karboksy, er n 1, eller salter derav, karakterisert ved at
1) en forbindelse med den generelle formel II
hvorR 3, R <4> , R <9> , R <6> , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R <1> og R <2> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, eller
2) en forbindelse med formel Ia
hvorR 2, R <3> , R <4> , R <5> , R5 , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, og Rå er beskyttet amino, eller et salt derav underkastes en elimineringsreaksjon av aminobeskyttelsesgruppen i Rå for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ib
hvorR 2, R3 ,R 4,R<5> , R6, Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
3) en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R <1> og R <2> hver har den ovenfor anførte betydning, Ri er karboksy eller beskyttet karboksy, og Y er en avspaltbar enhet, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
hvorR<3> ,R<4> og R <5> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav for dannelse av en forbindelse med den generelle formel I
hvorR 1,R 2,R 3, R <4> , Rs, R <6> , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
4) en forbindelse med den generelle formel Ic
hvorR 1, R <2> , R3 , R <4> , Rs og Xe hver har den ovenfor angitte betydning, RB er beskyttet karboksy, og n er 1, eller et salt derav underkastes en elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen i RB til dannelse av en forbindelse med den generelle formel Id
hvor R1 , R2 , R3 , R4 , R <3> og Xe hver har den ovenfor angitte betydning, og Rg er C00 <9> eller karboksy, med det forbehold at i) når R6 er C00 <9> , er n 0, og ii) når R6 er karboksy, er n 1, eller et salt derav, eller
5) en forbindelse med den generelle formel le
hvorR 1, R <3> , R4 , R3 , R <6> , X <9> og n hver har den ovenfor angitte betydning, og Rå er en hydroksybeskyttelsesgruppe, eller et salt derav underkastes en elimineringsreaksjon av hydroksybeskyttelsesgruppen i RS for dannelse av en forbindelse med den generelle formel If
hvor R <1> , R3, R4 , R <5> , R6 , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
6) en forbindelse med den generelle formel lg
hvor R <1> , R <2> , R3 , R <4> , R <6> , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, og R3 er beskyttet amino, eller et salt derav underkastes en elimineringsreaksjon av aminobeskyttelsesgruppen i R3 til dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ih
hvor R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , X° og n hver den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
7) en forbindelse med den generelle formel li
hvor R1 , R3 , R6 , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, og R8 er karboksy(lavere)alkyl, eller et salt derav underkastes en elimineringsreaksjon av karboksybeskyttelsesgruppen i R8 for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ij
hvor R1 , R3 , R6 , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, og R? er karboksy(lavere)alkyl, eller et salt derav, eller
8) en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R <2> , R <3> , R <4> , R <5> , R <6> , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, og Z er en syrerest, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ik hvor R1, R2, R3, R <4> , R3 , R6 , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller
9) en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R1 , R2 , R3 , R4 , R3 , R6 , Xe og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav reduseres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av syn-isomeren av forbindelsen med formel I.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <2> er hydrogen, en hydroksybeskyttelsesgruppe, lavere alkyl, dihalogenert lavere alkyl, cyklo(lavere)alkenyl eller tietanyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R1 er amino, R <2> er lavere alkyl eller dihalogenert lavere alkyl, R<4> og R <3> hver er hydrogen, lavere alkyl eller amino, ogR6 er C00° .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <2> er dihalogenert lavere alkyl, og R 4 og R <3> hver er hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved fremstilling av 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)acetamido]-3-(2-metyl-l-pyrazolio) metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) eller svovelsyresaltet derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<4> er lavere alkyl, og R3 er amino.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse valgt blant 7B-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(difluormetoksyimino)-acetamid]-3-(3-amino-2,4-dimetyl-l-pyrazolio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
NO864674A 1985-11-22 1986-11-21 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser. NO864674L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858528803A GB8528803D0 (en) 1985-11-22 1985-11-22 Cephem compounds
GB868610720A GB8610720D0 (en) 1986-05-01 1986-05-01 Cephem compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO864674D0 NO864674D0 (no) 1986-11-21
NO864674L true NO864674L (no) 1987-05-25

Family

ID=26290033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864674A NO864674L (no) 1985-11-22 1986-11-21 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4960766A (no)
EP (1) EP0223246B1 (no)
JP (1) JPH07116201B2 (no)
KR (1) KR940000111B1 (no)
CN (1) CN86107947A (no)
AU (1) AU6556186A (no)
DE (1) DE3689684T2 (no)
DK (1) DK560486A (no)
FI (1) FI864658A (no)
HU (1) HUT43079A (no)
IL (1) IL80669A0 (no)
NO (1) NO864674L (no)
OA (1) OA08444A (no)
PT (1) PT83794B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194432A (en) * 1985-11-22 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
IL86941A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Gist Brocades Nv Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process
US5210080A (en) * 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US5663163A (en) * 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof
GB8905301D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
EP0517041A1 (en) * 1991-06-07 1992-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Cephem Compounds
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
DE602004028111D1 (de) 2003-04-16 2010-08-26 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von cefepim
US7847093B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
WO2005019227A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cephalosporin antibiotic
CN102336771A (zh) * 2011-07-11 2012-02-01 珠海联邦制药股份有限公司 一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法
EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2017-11-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Способы лечения пневмонии
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
NZ700372A (en) 2013-03-15 2016-01-29 Merck Sharp & Dohme Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
ES485439A1 (es) * 1978-10-27 1980-07-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina
JPS5566591A (en) * 1978-11-15 1980-05-20 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotic
AT366387B (de) * 1978-11-15 1982-04-13 Glaxo Group Ltd Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika
AT367766B (de) * 1979-02-23 1982-07-26 Glaxo Group Ltd Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika
GR78245B (no) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
DE3279470D1 (en) 1981-04-03 1989-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
US4401668A (en) * 1981-10-02 1983-08-30 Eli Lilly And Company Pyrazinium substituted cephalosporins
US4616081A (en) * 1982-07-07 1986-10-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Cephalosporin compounds
GB2125033B (en) * 1982-07-23 1985-08-29 Servipharm Ltd Cephalosporins
DE3330605A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6067483A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Sankyo Co Ltd チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体
JPS6067484A (ja) * 1983-09-26 1985-04-17 Sankyo Co Ltd ピリダジニウムメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体
DE3336755A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3336757A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT83794A (en) 1986-12-01
NO864674D0 (no) 1986-11-21
EP0223246A3 (en) 1988-11-23
KR940000111B1 (ko) 1994-01-05
HUT43079A (en) 1987-09-28
DK560486A (da) 1987-05-23
JPH07116201B2 (ja) 1995-12-13
PT83794B (en) 1988-10-19
JPS62174085A (ja) 1987-07-30
DE3689684D1 (de) 1994-04-07
CN86107947A (zh) 1987-05-27
OA08444A (fr) 1988-06-30
DK560486D0 (da) 1986-11-21
FI864658A (fi) 1987-05-23
EP0223246A2 (en) 1987-05-27
IL80669A0 (en) 1987-02-27
KR870004995A (ko) 1987-06-04
DE3689684T2 (de) 1994-06-23
EP0223246B1 (en) 1994-03-02
AU6556186A (en) 1987-05-28
US4960766A (en) 1990-10-02
FI864658A0 (fi) 1986-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO864674L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser.
US4927818A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5401734A (en) Cephem compounds
US4952578A (en) Cephem compound and a process for preparation thereof
US5663163A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
JP2817203B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
US5187160A (en) Cephem compound
WO1992021683A1 (en) New cephem compounds
US4515788A (en) Cephem compounds
EP0237735B1 (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and process for production of the same
US5210080A (en) Cephem compounds
US20050004094A1 (en) Cephem compounds
US5194432A (en) Cephem compounds
US4332800A (en) Cephem compounds
US5162520A (en) Intermediates for cephem compounds
US4563524A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
NO862910L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.
EP0306863B1 (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
US4408042A (en) Cephem compounds
JPS62135478A (ja) 新規セフエム化合物ならびにその製造法